JP2002356471A - 脂肪族含窒素五員環化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 優れたＤＰＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪
族含窒素五員環化合物を提供する。 【解決手段】下式〔Ｉ〕 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、Ｒ^１は水素
原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は
低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｘは−Ｎ
（Ｒ^３）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−を表し、Ｒ^３は水素
原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ^２は（１）置換され
ていてもよい環式基、又は（２）置換されていてもよい
アミノ基を表す。）で示される脂肪族含窒素五員環化合
物又はその薬理的に許容しうる塩、及び前記化合物の製
造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れたジぺプチジル
ぺプチダーゼＩＶ（ＤＰＰＩＶ）阻害作用を有し、医薬
として有用な新規な脂肪族含窒素五員環化合物に関す
る。

【０００２】

【従来の技術】ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ
ＩＶ）は、ポリペプチド鎖のＮ末端からＸａａ−Ｐｒｏ
又はＸａａ−Ａｌａ（Ｘａａはいかなるアミノ酸であっ
てもよい）のジペプチドを特異的に加水分解するセリン
プロテアーゼの１種である。

【０００３】ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６とも称される）の生
体内での役割、疾患との関係について、種々の報告があ
る。（Holstら、Diabetes、第47巻、第1663-1670頁、19
98年；Augustynsら、Current Medicinal Chemistry、第
6巻、第311-327頁、1999年；Meesterら、Immunol. Toda
y、第20巻、第367-375頁、1999年；Fleicherら、Immuno
l. Today、第15巻、第180-184頁、1994年） ＧＬＰ−１（グルカゴン様ペプチド１）は、主にグルコ
ース依存的にインスリン分泌を増幅する働きを有するペ
プチドホルモンであり、主として小腸下部から食後に分
泌され膵臓で作用する。また、ＧＬＰ−１が摂食抑制作
用を有することを示唆する報告もある。ＤＰＰＩＶは、
このＧＬＰ−１を加水分解し、不活性化するとともに、
ＧＬＰ−１のアンタゴニストとして作用するペプチドを
生じさせる。ＤＰＰＩＶの酵素活性を阻害する物質は、
その阻害作用を介して内在性ＧＬＰ−１の作用を高める
ことにより、経口グルコース負荷に対するインスリン分
泌応答を高め、損なわれた耐糖能（impaired glucose t
olerance）を改善する。

【０００４】このため、ＤＰＰＩＶ阻害薬は、糖尿病
（特に２型糖尿病）等の予防・治療に有用であると考え
られている。また、損なわれた耐糖能によって誘発もし
くは増悪されるその他の疾患〔過血糖（例えば、食後の
過血糖）、高インスリン血症、糖尿病合併症（例えば、
腎障害、神経障害）、脂質代謝異常、肥満等〕の予防・
治療における効果が期待されている。さらに、ＧＬＰ−
１の摂食抑制作用を増強することにより改善が見込まれ
る疾患（過食、肥満等）の予防・治療における効果も期
待される。

【０００５】また、Ｔ細胞表面などに存在するＤＰＰＩ
Ｖ（ＣＤ２６）は、免疫系細胞においてはＴ細胞の活性
化にともなって発現が誘導され、Ｔ細胞の活性化と増殖
に重要な役割をはたしている。このＤＰＰＩＶ（ＣＤ２
６）を抗体や阻害物質によってブロックするとＴ細胞の
活性化が抑制されることが知られている。また、コラー
ゲン代謝異常や免疫異常疾患において本酵素と病態との
関連性に興味がもたれている。たとえば、リウマチ患者
においては末梢血Ｔ細胞のＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）陽性
率が上昇しており、腎炎患者尿中には高いＤＰＰＩＶ活
性が検出されている。 さらに、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２
６）は、ＨＩＶのリンパ細胞への進入にも重要な役割を
担うと考えられている。

【０００６】このため、ＤＰＰＩＶ（ＣＤ２６）を阻害
する物質は、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節
リウマチ）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、移植臓器・組織の拒絶反応などに対しても予防ま
たは治療効果が期待されている。

【０００７】一方、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する化合物
として、国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８及びＷＯ０
０／３４２４１には、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有する２−
シアノピロリジン誘導体が記載されている。

【０００８】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたＤＰ
ＰＩＶ阻害作用を有する新規脂肪族含窒素五員環化合物
を提供するものである。

【０００９】

【課題を解決するための手段】課題を解決するために本
発明者等は、鋭意研究の結果、ＤＰＰＩＶ阻害作用を有
する新規な脂肪族含窒素五員環化合物を見出して本発明
を完成した。

【００１０】すなわち、本発明は、一般式［Ｉ］

【００１１】

【化１１】

【００１２】（式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表
し、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級
アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を表し、
Ｘは−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−を表し、Ｒ
^３は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ^２は（１）
置換されていてもよい環式基であって該環式基部分が
（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基 又は（ｉ
ｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は
（２）置換されていてもよいアミノ基 を表す。）で示
される脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容
しうる塩に関する。

【００１３】本発明の目的化合物［Ｉ］には、不斉炭素
に基づく光学異性体が存在しうるが、本発明はこれらの
光学異性体のいずれをも含み、また、その混合物をも含
むものである。また、環式基の基準平面に対する置換基
の相対位置に基づく異性体（シス体又はトランス体）が
存在するが、本発明はこれらの異性体のいずれをも含
み、またそれらの混合物も含む。

【００１４】本発明において、低級アルキル基、低級ア
ルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルコ
キシ基、低級アルキルアミノ基としては、炭素数１〜６
の直鎖状または分岐鎖状のものが挙げられ、とりわけ炭
素数１〜４のものが挙げられる。また、低級アルカノイ
ル基、低級アルカノイルアミノ基としては、炭素数２〜
７、とりわけ炭素数２〜５の直鎖状または分岐鎖状のも
のが挙げられる。低級シクロアルキル基、低級シクロア
ルケニル基としては、炭素数３〜８、とりわけ炭素数３
〜６のものが挙げられる。低級アルキレン基としては、
炭素数１〜６、とりわけ炭素数１〜４の直鎖状または分
岐鎖状のものが挙げられる。低級アルケニル基、低級ア
ルケニレン基としては、炭素数２〜７、とりわけ炭素数
２〜５のものが挙げられる。さらに、ハロゲン原子とし
ては、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素が挙げられる。

【００１５】

【発明の実施の形態】本発明の目的化合物［Ｉ］におい
て、Ｒ^３で表される水素原子又は低級アルキル基の具体
例としては、例えば水素原子およびメチル基などがあげ
られる。このうち水素原子がより好ましい。

【００１６】本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ^１で表
される「水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級ア
ルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基」の具体例
としては、例えば、水素原子、メチル基、ヒドロキシメ
チル基およびメトキシメチル基などが挙げられる。この
うち、水素原子が好ましい。

【００１７】本発明の化合物［Ｉ］において、Ｒ^２で表
される「置換されていてもよい環式基」の環式基部分と
しては、（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基
及び（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基 が
挙げられる。

【００１８】かかる単環、二環もしくは三環式炭化水素
基としては、一部又は全部が飽和していてもよい、炭素
数３〜１５のものが挙げられる。

【００１９】単環式炭化水素基としては、炭素数３〜７
のものが挙げられ、具体的には、フェニル基、シクロへ
キシル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロ
プロピル基、などが挙げられる。

【００２０】二環式炭化水素基としては、炭素数９〜１
１のものが挙げられ、具体的には、インダニル基、イン
デニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチル基、およ
びこれらの一部又は全部が飽和している環式基などが挙
げられる。

【００２１】三環式炭化水素基としては、炭素数１２〜
１５のものが好ましく、具体的には、フルオレニル基、
アントリル基、フェナントリル基、およびこれらの一部
又は全部が飽和している環式基などが挙げられる。

【００２２】単環、二環もしくは三環式複素環基として
は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ば
れる１〜４個の異項原子を含み、その一部又は全部が飽
和していてもよい、単環、二環もしくは三環式の複素環
基が挙げられる。

【００２３】単環式複素環基としては、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を含
む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環から
なる複素環基が挙げられ、具体的には、ピロリジニル
基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、オキソラ
ニル基、チオラニル基、ピロリニル基、イミダゾリニル
基、ピラゾリニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピ
ラゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサジア
ゾリル基、チエニル基、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、チアジアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダ
ジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼ
ピニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和している
環式基などが挙げられる。

【００２４】二環式複素環基としては、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含
む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が２
個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、イン
ドリニル基、イソインドリニル基、インドリル基、イン
ダゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル
基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾ
ジオキソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル
基、チエノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピ
リジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イ
ソキノリル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フ
タラジニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソク
ロマニル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又
は全部が飽和している環式基などが挙げられる。

【００２５】三環式複素環基としては、窒素原子、酸素
原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の異項原子を含
む複素環基であって、飽和又は不飽和の５〜７員環が３
個縮合してなる複素環基が挙げられ、具体的には、ベン
ゾオキソラノピリミジニル基、β−カルボリニル基、カ
ルバゾリル基、フェノチアジニル基、フェノキサジニル
基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基
などが挙げられる。

【００２６】これら環式基（単環、二環もしくは三環式
炭化水素基または単環、二環もしくは三環式複素環基）
のうち、「（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素基、
（ｉｉ）炭素数９〜１１の二環式炭化水素基、（ｉｉ
ｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜
２個の異項原子を含む単環式複素環基、 または（ｉ
ｖ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜
３個の異項原子を含み、５〜７員環が２個縮合してなる
二環式複素環基」が好ましく、かかる基の具体例として
は、「フェニル基、シクロへキシル基、シクロペンチル
基、シクロブチル基、シクロプロピル基、インダニル
基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナフチ
ル、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジ
ニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニル
基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル基、
イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、テト
ラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾ
リル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾリル
基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピ
リダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジル基、
ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、パ
ーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソインド
リニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソインド
リル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリル基、
ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、ベンゾ
チエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル基、チア
ゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピ
リジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキサリニ
ル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シンノリニル
基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチリジニル
基、およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基
など」が挙げられる。

【００２７】このうち、より好ましい具体例としては、
「フェニル基、シクロへキシル基、ピロリジニル基、テ
トラゾリル基、フリル基、チエニル基、チアゾリル基、
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオ
モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジ
ニル基、ピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル基、イ
ンドリニル基、イソインドリニル基、ベンゾチエニル
基、チエノピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピ
ロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノキ
サリニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和してい
る環式基など」が挙げられ、さらに好ましい具体例とし
ては、「ピロリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、インドリニル基、イソインドリニ
ル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、
およびこれらの一部又は全部が飽和している環式基な
ど」が挙げられる。

【００２８】また、このうち、とりわけ好ましい具体例
としては、「１−ピロリジニル基、１−ピペリジル基、
１−ピペラジニル基、４−モルホリニル基、４−チオモ
ルホリニル基、２−ピリジル基、２−ピリミジニル基、
２−イソインドリニル基、１−インドリニル基 および
２，３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−ｂ］ピリ
ジン−２−イル基等」が挙げられる。

【００２９】Ｒ^２で表される「置換されていてもよい環
式基（単環、二環もしくは三環式炭化水素基または単
環、二環もしくは三環式複素環基）」は、非置換のもの
であってもよいが、同一又は異なる１〜３個の置換基を
有していてもよい。該環式基における置換基は、特に限
定されないが、具体的には、例えば下記「Ａ群置換基」
から選択される置換基が挙げられ、そのうち、「Ａ’群
置換基」がより好ましい。

【００３０】本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｒ^２
で表される「置換されていてもよいアミノ基」は、非置
換のものであってもよいが、同一又は異なる１〜２個の
置換基を有するアミノ基（モノもしくはジ置換アミノ
基）であってもよい。該アミノ基における置換基は、特
に限定されないが、具体的には、例えば下記「Ｂ群置換
基」から選択される置換基が挙げられ、そのうち「Ｂ’
群置換基」がより好ましい。

【００３１】Ｒ^２で表される「置換されていてもよいア
ミノ基」としては、置換されたアミノ基（モノもしくは
ジ置換アミノ基）が好ましく、より具体的には、「低級
アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブ
チル基など）、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ
置換低級アルキル基、ピリミジニル基、チアゾリル基
および チアジアゾリル基からなる群から選択される同
一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミノ基」
が好ましい。このうち、「（ｉ）低級アルキル基（メチ
ル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基など）、低
級シクロアルキル基および低級アルコキシ置換低級アル
キル基から選択される同一又は異なる置換基でジ置換さ
れたアミノ基；または（ｉｉ）ピリミジニル基、チアゾ
リル基 および チアジアゾリル基から選択される置換
基でモノ置換されたアミノ基」がより好ましく、「低級
アルキル基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブ
チル基など）、低級シクロアルキル基および低級アルコ
キシ置換低級アルキル基から選択される同一又は異なる
置換基でジ置換されたアミノ基」がとりわけ好ましい。

【００３２】----Ａ群置換基：----------------------
---Ａ群置換基としては、以下のものが挙げられる：ハ
ロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）； シアノ基； ニト
ロ基； オキソ基；ヒドロキシ基； カルボキシ基；
オキシジル基； アミノ基； カルバモイル基； アミ
ノスルホニル基； 低級アルキル基； 低級アルコキシ
基； 低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル
基； 低級アルコキシ置換低級アルカノイル基；低級ア
ルコキシカルボニル置換低級アルコキシ基；低級アルコ
キシカルボニル置換低級アルコキシカルボニル基；低級
アルキルチオ基（低級アルキルスルファニル基）；低級
アルキルスルホニル基；ジ低級アルキルアミノ置換低級
アルコキシ基；ジ低級アルキルアミノカルボキシ基；ア
ミノ基、カルバモイル基、ハロゲン原子、ヒドロキシ
基、カルボキシ基、低級アルコキシ基、 および モノ
もしくはジ置換アミノ基 から選択される基で置換され
た低級アルキル基〔置換アミノ基部分における置換基は
いずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記Ｃ
群の置換基があげられる。〕；モノもしくはジ置換アミ
ノ基 および モノもしくはジ置換カルバモイル基〔置
換アミノ基又は置換カルバモイル基における置換基はい
ずれも特に限定されないが、具体的には例えば後記Ｃ群
の置換基があげられる。〕；置換もしくは非置換低級シ
クロアルキル基、置換もしくは非置換低級シクロアルキ
ル−ＣＯ−、置換もしくは非置換低級シクロアルキル−
低級アルキル基、置換もしくは非置換フェニル基、置換
もしくは非置換フェニル−Ｏ−、置換もしくは非置換フ
ェニル−ＣＯ−、置換もしくは非置換フェニル−低級ア
ルキル基、置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−低級アル
キル基、置換もしくは非置換フェニルスルホニル基、置
換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ基、置換もし
くは非置換フェニル低級アルコキシカルボニル基、置換
もしくは非置換低級シクロアルケニル基（シクロブテニ
ル基等）、置換もしくは非置換二環式複素環基、置換も
しくは非置換単環式５〜６員複素環基、置換もしくは非
置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−、置換もしくは非置
換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−、置換もしくは非置
換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−低級アルキル基 お
よび置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−低級
アルキル基〔置換低級シクロアルキル基部分、置換フェ
ニル基部分、置換低級シクロアルケニル基部分、置換二
環式複素環基部分、又は置換単環式５〜６員複素環基部
分における置換基は、いずれも特に限定されないが、具
体的には例えば、ハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、
シアノ基、ニトロ基、オキソ基、および後記Ｃ群置換基
の置換基などがあげられる。また単環式５〜６員複素環
基部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から
選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素
環基が挙げられ、具体的にはピペリジル基、ピペラジニ
ル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミ
ダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾ
リル基 および チエニル基 等が挙げられる。また、
二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み５〜６
員環が２個縮合してなる二環式複素環基が挙げられ、具
体的にはイソインドリニル基、インドリニル基などが挙
げられる。〕。 --------------------------------------------------
----------- ---Ａ’群置換基（とりわけ好ましいＡ群置換基）：---
------------より好ましいＡ群置換基として、以下のも
のが挙げられる：ハロゲン原子（Ｃｌ 等）； シアノ
基； ニトロ基； オキソ基； カルバモイル基； 低
級アルキル基； 低級アルコキシ基； 低級アルカノイ
ル基； 低級アルコキシカルボニル基；低級アルコキシ
置換低級アルキル基、モノもしくはジ置換アミノ基（低
級シクロアルキルカルボニル置換アミノ基など）、モノ
もしくはジ置換カルバモイル基（フェニル置換カルバモ
イル基など）、低級シクロアルキル−ＣＯ−、置換もし
くは非置換フェニル基（フェニル基、ハロフェニル基な
ど）、置換もしくは非置換フェニル−低級アルキル基
（フェニル低級アルキル基、ハロフェニル低級アルキル
基など）、置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基
（チエニル基など）、置換もしくは非置換単環式５〜６
員複素環基−Ｏ−（ピリミジニルオキシ基、ハロピリミ
ジニルオキシ基など）、置換もしくは非置換単環式５〜
６員複素環基−ＣＯ−（ピリジルカルボニル基、チエニ
ルカルボニル基など）。（上記において各単環式５〜６
員複素環基部分として、窒素原子、酸素原子及び硫黄原
子から選ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６
員複素環基が挙げられ、具体的には、ピリジル基、ピリ
ミジニル基、チエニル基 等が挙げられる。） --------------------------------------------------
------------ -------Ｂ群置換基：-------------------------------
------------Ｂ群置換基として、以下のものが挙げられ
る：低級アルキル基； 低級アルコキシ置換低級アルキ
ル基； 低級アルコキシカルボニル置換低級アルキル
基；ヒドロキシ低級アルキル基； カルボキシ低級アル
キル基；置換もしくは非置換低級シクロアルキル基、置
換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級アルキル
基、置換もしくは非置換フェニル基、置換もしくは非置
換フェニル−低級アルキル基、置換もしくは非置換二環
式炭化水素基、置換もしくは非置換単環式５〜６員複素
環基、置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−低
級アルキル基、および置換もしくは非置換二環式複素環
基−低級アルキル基〔置換低級シクロアルキル基部分、
置換フェニル基部分、置換二環式炭化水素基部分、置換
単環式５〜６員複素環基部分、又は置換二環式複素環基
部分における置換基は、いずれも特に限定されないが、
具体的には例えば後記Ｃ群置換基の置換基があげられ
る。二環式炭化水素基部分としては、炭素数９〜１１の
二環式炭化水素基が挙げられ、具体的には例えばインダ
ニル基等が挙げられる。また、単環式５〜６員複素環基
部分としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選
ばれる１〜２個の異項原子を含む単環式５〜６員複素環
基が挙げられ、具体的には、ピペリジル基、ピペラジニ
ル基、モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、
ピラジニル基、ピリダジニル基、ピロリジニル基、イミ
ダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、ピロリル基、イミ
ダゾリル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、チアジアゾ
リル基 および チエニル基 等が挙げられる。また、
二環式複素環基部分としては、窒素原子、酸素原子及び
硫黄原子から選ばれる１〜３個の異項原子を含み飽和又
は不飽和の５〜６員環が２個縮合してなる複素環基が挙
げられ、具体的には例えばベンゾジオキソラニル基等が
挙げられる。〕。 --------------------------------------------------
---- -------Ｂ’群置換基（より好ましいＢ群置換基）：---
-----より好ましいＢ群置換基として、以下のものが挙
げられる：低級アルキル基（メチル基、エチル基、イソ
プロピル基、ブチル基など）、低級シクロアルキル基、
低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル基、
チアゾリル基 および チアジアゾリル基。とりわけ好
ましいＢ群置換基として、以下のものが挙げられる：Ｒ
^２がジ置換アミノ基である場合において、低級アルキル
基（メチル基、エチル基、イソプロピル基、ブチル基な
ど）、低級シクロアルキル基、低級アルコキシ置換低級
アルキル基； およびＲ^２がモノ置換アミノ基である場
合において、ピリミジニル基、チアゾリル基 および
チアジアゾリル基。 --------------------------------------------------
--------- -------Ｃ群置換基：-------------------------------
---------Ｃ群置換基として、以下のものが挙げられ
る：低級アルキル基； ヒドロキシ低級アルキル基、低
級アルカノイル基； 低級シクロアルキルカルボニル
基； 低級アルコキシ基； 低級アルコキシカルボニル
基； 低級アルキルスルホニル基； ジ低級アルキル置
換カルバモイル基； ジ低級アルキルアミノ置換低級ア
ルカノイル基；および置換もしくは非置換フェニル基、
置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−、置換もしくは非置
換フェニル−ＣＯ−、置換もしくは非置換フェニル低級
アルカノイル基、置換もしくは非置換フェニル低級アル
キル基、置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ
基、置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基、置換
もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−（ピリジ
ルオキシ基等）、置換もしくは非置換単環式５〜６員複
素環基−ＣＯ−（ピリジルカルボニル基等）および置換
もしくは非置換単環式５〜６員複素環基置換アミノ基
（ピリジルアミノ基等） 〔置換フェニル基部分、又は置換単環式５〜６員複素環
基部分における置換基はいずれも特に限定されないが、
具体的には例えばハロゲン原子（Ｃｌ、Ｆ、Ｂｒ等）、
シアノ基、 ニトロ基、 オキソ基、低級アルキル
基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノイル基、およ
び低級アルコキシカルボニル基 などが挙げられる。ま
た単環式５〜６員複素環基部分としては、窒素原子、酸
素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜２個の異項原子を
含む単環式５〜６員複素環基が挙げられ、具体的には、
ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ピリ
ジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル
基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジ
ニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、
チアゾリル基、チアジアゾリル基 および チエニル基
等が挙げられる。〕 --------------------------------------------------
----------- 本発明の目的化合物［Ｉ］において、Ｘが −Ｎ
（Ｒ^３）− 又は −Ｏ−であるときのＲ^２としては、
置換されていてもよい環式基であるものが好適な例とし
て挙げられる。

【００３３】また、本発明の目的化合物［Ｉ］におい
て、Ｘが −ＣＯ− であるときのＲ ^２としては、式

【００３４】

【化１２】

【００３５】で表される（１）置換されていてもよい単
環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は（２）置換
されていてもよいアミノ基が好適な例として挙げられ
る。

【００３６】また、本発明の目的化合物［Ｉ］におい
て、［Ｉ］の構造中のシクロヘキシル環を基準平面とす
る２種類のシス−トランス異性体のうち、トランス型の
異性体化合物は、より高いＤＰＰＩＶ阻害活性を得られ
る点でより好ましい。すなわち、本発明の目的化合物
［Ｉ］において、下記部分構造

【００３７】

【化１３】

【００３８】を有する化合物又はその薬理的に許容しう
る塩が好ましい。特に基Ｘが−ＣＯ−である化合物にお
いてかかるトランス体の優位性が顕著である。

【００３９】本発明の化合物の一つの化合物群として、
化合物［Ｉ］のうち、Ｒ^２が、（１）Ａ群置換基から選
択される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していて
もよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環
もしくは三環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単環、二環も
しくは三環式複素環基である基、又は（２）Ｂ群置換基
から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を有す
るアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群１） また別の化合物群として、化合物［Ｉ］または前記化合
物群１のうち、Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環
式基であって該環式基部分が以下の（ｉ）〜（ｉｖ）か
ら選択される基（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素
基、（ｉｉ）炭素数９〜１１の二環式炭化水素基、（ｉ
ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１
〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、および（ｉ
ｖ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜
３個の異項原子を含み５〜７員環が２個縮合してなる二
環式複素環基； または（２）置換されたアミノ基；で
ある化合物が挙げられる（化合物群２）。

【００４０】また、前記化合物群２のうち、Ｒ^２が、
（１）置換されていてもよい環式基環式基であって、該
環式基部分が、フェニル基、シクロへキシル基、シクロ
ペンチル基、シクロブチル基、シクロプロピル基、イン
ダニル基、インデニル基、ナフチル基、テトラヒドロナ
フチル、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾ
リジニル基、オキソラニル基、チオラニル基、ピロリニ
ル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、ピロリル
基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリアゾリル基、
テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル基、イソオキ
サゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニル基、チアゾ
リル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ピペリ
ジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホ
リニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ピラジニル
基、ピリダジニル基、ピラニル基、テトラヒドロピリジ
ル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒドロアゼピニル
基、パーヒドロチアゼピニル基、インドリニル基、イソ
インドリニル基、インドリル基、インダゾリル基、イソ
インドリル基、ベンズイミダゾリル基、ベンゾチアゾリ
ル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオキソラニル基、
ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チエノピリジル
基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル基、ジヒドロ
ピロロピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、キノ
キサリニル基、キナゾリニル基、フタラジニル基、シン
ノリニル基、クロマニル基、イソクロマニル基、ナフチ
リジニル基、およびこれらの一部又は全部が飽和してい
る環式基から選択される基であるか；または（２）置換
されたアミノ基である化合物が挙げられる。（化合物群
３） また、化合物群３において、より好ましい化合物群とし
て、Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環式基環式基
であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキシ
ル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、フリル基、チ
エニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペラジニル
基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピリジル
基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニル基、
パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソインド
リニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル基、ピロ
ロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル
基、イソキノリル基、キノキサリニル基、およびこれら
の一部又は全部が飽和している環式基からなる群から選
択される基であるか；または（２）置換されたアミノ基
である化合物が挙げられる。（化合物群４） また、化合物群４において、さらに好ましい化合物群と
して、Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環式基であ
って、該環式基部分が、ピロリジニル基、ピペリジル
基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニ
ル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル基、
イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロ
ロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和して
いる環式基からなる群から選択される基であるか；また
は（２）置換されたアミノ基である化合物が挙げられ
る。（化合物群５） また、化合物［Ｉ］のうち、別のより好ましい化合物群
として、Ｒ^２が、（１）Ａ’群置換基から選択される同
一または異なる１〜３個の置換基を有していてもよい環
式基であって該環式基部分が、ピロリジニル基、ピペリ
ジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオモルホ
リニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インドリニル
基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジヒドロ
ピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部が飽和
している環式基からなる群から選択される基であるか；
または（２）Ｂ’群置換基から選択される同一又は異な
る１〜２個の置換基で置換されたアミノ基である化合物
が挙げられる。（化合物群６） また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、
３、４、５又は６のうち、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は
−Ｏ− であるときのＲ^２が置換されていてもよい環
式基である化合物群が挙げられる。（化合物群７） また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、
３、４、５又は６のうち、Ｘが −ＣＯ− であるとき
のＲ^２が式

【００４１】

【化１４】

【００４２】で表される（１）置換されていてもよい単
環、二環もしくは三環式含窒素複素環基又は（２）置換
されていてもよいアミノ基である化合物群が挙げられ
る。（化合物群８） また、化合物［Ｉ］あるいは前記各化合物群１、２、
３、４、５、６、７又は８のうち、より好ましい化合物
群として、Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−ＣＨ
_２−である化合物群；Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、
Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物
群；Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１
が水素原子である化合物群；Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが
−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換
されていてもよい環式基である化合物群；Ｘが−ＣＯ−
であり、Ａが−ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子であ
り、Ｒ^２が置換されたアミノ基である化合物群；Ｘが−
ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−である化合物群；
Ｘが−ＣＯ−又は−Ｏ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ
^１が水素原子である化合物群；Ｘが−ＣＯ−であり、Ａ
が−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子である化合物群；Ｘが
−ＣＯ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水素原子で
あり、Ｒ^２が置換されていてもよい環式基である化合物
群；Ｘが−ＣＯ−であり、Ａが−Ｓ−であり、Ｒ^１が水
素原子であり、Ｒ^２が置換されたアミノ基である化合物
群；などが挙げられる。

【００４３】さらにまた、前記の各化合物群において、
より好ましい化合物群として、下記部分構造

【００４４】

【化１５】

【００４５】を有する化合物群が挙げられる。

【００４６】また、化合物［Ｉ］のうち、好ましい具体
的な化合物として、以下のような化合物が挙げられる；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−ニト
ロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセ
チルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス
−４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキ
シルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ
−１−〔トランス−４−（ジメチルアミノカルボニル）
シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−
２−シアノ−１−〔トランス−４−（モルホリノカルボ
ニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−ブロ
モ−２−ピリミジニルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕
アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノー１−〔トラ
ンス−４−（５−ピリミジニルアミノカルボニル）シク
ロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−
シアノー１−〔トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メト
キシエチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕
アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラ
ンス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカル
ボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−ブチルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミ
ノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
〔トランス−４−〔（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリ
ジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕ア
セチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラン
ス−４−（３−カルバモイルピペリジノカルボニル）シ
クロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２
−シアノ−１−〔トランス−４−（３−ニトロ−２−ピ
リジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリ
ジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４
−アセチルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘ
キシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シア
ノ−１−〔トランス−４−（２−イソインドリニルカル
ボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−〔４−（３
−ピリジルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニ
ル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（３
−テノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロ
ヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シ
アノ−１−｛トランス−４−〔４−（４−クロロフェニ
ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシル
アミノ｝アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１
−〔トランス−４−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
ノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリ
ジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５
−ニトロ−２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘ
キシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シア
ノ−１−〔トランス−４−（ピペリジノカルボニル）シ
クロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２
−シアノ−１−〔トランス−４−（４−カルバモイルピ
ペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル
ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
−（１−ピロリジニルカルボニル）シクロヘキシルアミ
ノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
〔トランス−４−（４−シクロプロピルカルボニルピペ
ラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕
アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラ
ンス−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イルカ
ルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジ
ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１−
インドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセ
チルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス
−４−（２,３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−
ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）シクロヘキシルア
ミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
〔トランス−４−〔４−（２−ピリミジニルオキシ）ピ
ペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチル
ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４
−〔４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）ピペ
リジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピ
ロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−
（シス−３，５―ジメチル−４−ベンジルピペラジン−
１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル
ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
−（４−シクロヘキシルカルボニルアミノピペリジノカ
ルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジ
ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−
（Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イルカ
ルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジ
ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−
エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）
シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−
２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（２−チエニ
ル）ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝ア
セチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラン
ス−４−（１，１−ジオキソパーヒドロ−１，４−チア
ジン−４−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕ア
セチルピロリジン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トラン
ス−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘ
キシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シ
アノ−３−〔トランス−４−（５−シアノー２−ピリジ
ルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジ
ン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ジメ
チルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチ
ルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス
−４−（２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘキ
シルアミノ〕アセチルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シア
ノ−３−〔トランス−４−（モルホリノカルボニル）シ
クロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；および
（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ピロリジ
ニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチア
ゾリジン。

【００４７】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶの酵素活性に対して優れ
た阻害作用を有する。特に、ヒトＤＰＰＩＶに対して優
れた阻害作用を有する。また、種々のセリンプロテアー
ゼ（例えば、プラスミン、トロンビン、プロリルエンド
ペプチダーゼ、トリプシン、ジペプチジルペプチダーゼ
ＩＩなど）の中でＤＰＰＩＶ（すなわち、ＩＶ型のジペ
プチジルペプチダーゼ）に対して高い選択性を示す。ま
た、本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容し
うる塩は、そのＤＰＰＩＶ阻害作用を介して、経口グル
コース負荷に対するインスリン分泌応答を改善する。

【００４８】従って、本発明の目的化合物［Ｉ］又はそ
の薬理的に許容しうる塩は、ＤＰＰＩＶに関連する疾患
（ＤＰＰＩＶにより介在される疾患）、すなわち、ＤＰ
ＰＩＶの酵素活性を阻害することにより病態の改善が見
込まれる疾患の予防又は治療薬として有用である。

【００４９】かかる疾患としては、例えば、糖尿病（例
えば、１型糖尿病、２型糖尿病等）、過血糖（例えば、
食後の過血糖等）、高インスリン血症、糖尿病合併症
（例えば、腎障害、神経障害等）、肥満、過食、脂質代
謝異常（例えば、高トリグリセリド血症等の高脂血症
等）、自己免疫疾患（例えば、関節炎、慢性関節リウマ
チ等）、骨粗鬆症、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤ
Ｓ）、移植臓器・組織の拒絶反応等が挙げられる。本発
明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的に許容しうる塩
は、とりわけ、糖尿病（特に２型糖尿病）の予防又は治
療薬として有用である。

【００５０】また本発明の化合物は、毒性も低く、医薬
化合物として使用する場合、高い安全性を有する。ま
た、薬物動態的にも優れた特性〔バイオアベイラビリテ
ィー、インビトロの代謝安定性（ヒト肝臓ホモジネート
中での安定性）、Ｐ４５０阻害作用、蛋白質との結合性
など〕を示す。

【００５１】本発明の化合物のＤＰＰＩＶ阻害作用およ
びそれに基づく薬効（抗血糖効果、グルコース負荷に対
するインスリン分泌応答改善効果など）は、既知方法も
しくはそれらと同等の方法（ＷＯ９８／１９９９８；
ＷＯ００／３４２４１；Holstら、Diabetes、第47巻、
第1663-1670頁、1998年；Augustynsら、Current Medici
nal Chemistry、第6巻、第311-327頁、1999年；Meester
ら、Immunol. Today、第20巻、第367-375頁、1999年；F
leicherら、Immunol. Today、第15巻、第180-184頁、19
94年）により確認できる。

【００５２】本発明の目的化合物［Ｉ］は、遊離の形で
も、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用する
ことができる。化合物［Ｉ］の薬理的に許容しうる塩と
しては、例えば塩酸塩、硫酸塩、リン酸塩又は臭化水素
酸塩の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸
塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホ
ン酸塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等
が挙げられる。また、カルボキシル基等の置換基を有す
る場合には塩基との塩（例えばナトリウム塩、カリウム
塩等のアルカリ金属塩又はカルシウム塩の如きアルカリ
土類金属塩）が挙げられる。

【００５３】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその塩は、
その分子内塩や付加物、それらの溶媒和物或いは水和物
等をいずれも含むものである。

【００５４】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容しうる塩は経口的にも非経口的にも投与すること
ができ、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、散剤、注射剤、吸
入剤等の慣用の医薬製剤として用いることができる。例
えば、本発明の化合物を、一般的な医薬において許容さ
れる結合剤、崩壊剤、増量剤、充填剤、滑沢剤などの賦
活剤あるいは希釈剤とともに用い、通常の方法により、
製剤化して用いることができる。

【００５５】本発明の目的化合物［Ｉ］又はその薬理的
に許容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体
重、状態によっても異なるが、通常、１日当り約０．０
１〜３００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０．１〜３０ｍｇ／
ｋｇ程度とするのが好ましい。本発明の目的化合物
［Ｉ］は、下記［Ａ法］〜［Ｂ法］により製造すること
ができるが、これらに限定されるものではない。

【００５６】［Ａ法］本発明の目的化合物［Ｉ］は、一
般式［ＩＩ］

【００５７】

【化１６】

【００５８】（式中、Ｚ^１は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物と
一般式〔ＩＩＩ〕

【００５９】

【化１７】

【００６０】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望
により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることにより
製造することができる。

【００６１】化合物［ＩＩＩ］の塩としては、例えば塩
酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、アルカリ
土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。

【００６２】Ｚ^１の反応性残基としては、ハロゲン原
子、低級アルキルスルホニルオキシ基、アリールスルホ
ニルオキシ基等の慣用の反応性残基を好適に用いること
ができるが、とりわけハロゲン原子が好ましい。

【００６３】化合物［ＩＩ］と化合物［ＩＩＩ］又はそ
の塩との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、適当な
溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

【００６４】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルア
ルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、エーテル、ジオキ
サン、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレン、ジクロロ
エタン、クロロホルム又はこれらの混合溶媒を適宜用い
ることができる。

【００６５】本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜
８０℃で好適に進行する。

【００６６】脱酸剤としては、無機塩基（例えば、水素
化ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属、等）又は有機塩基（例
えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ジメチルアニリ
ン、ジメチルアミノピリジン等）を好適に用いることが
できる。

【００６７】〔Ｂ法〕また、本発明の目的化合物［Ｉ］
のうち、一般式［Ｉ−ａ］

【００６８】

【化１８】

【００６９】（式中、Ｒ^２１は、式

【００７０】

【化１９】

【００７１】で表される（１）置換されていてもよい単
環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は（２）置
換されていてもよいアミノ基を表し、他の記号は前記と
同一意味を有する。）で示される化合物は、一般式［Ｉ
Ｖ］

【００７２】

【化２０】

【００７３】（式中、Ｒ^４はアミノ基の保護基を表し、
他の記号は前記と同一意味を有する。）で示される化合
物又はその塩を 一般式［Ｖ］ Ｒ^２１−Ｈ で示される化合物又はその塩と反応させて、一般式［Ｖ
Ｉ］

【００７４】

【化２１】

【００７５】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物又はその塩を得、さらに生成物
のアミノ基保護基（Ｒ^４）を除去し、所望により生成物
を薬理的に許容しうる塩とすることにより製造すること
ができる。

【００７６】化合物［ＩＶ］〜［ＶＩ］の塩としては、
例えば塩酸塩、硫酸塩等の無機酸又はアルカリ金属塩、
アルカリ土類金属塩等の無機塩基との塩が使用できる。

【００７７】Ｒ^４のアミノ基の保護基としては、ｔ−ブ
トキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基、ト
リフルオロアセチル基、クロロアセチル基、９−フルオ
レニルメチルオキシカルボニル基等の慣用のアミノ基保
護基をいずれも好適に使用できる。

【００７８】化合物［ＩＶ］又はその塩と化合物［Ｖ］
又はその塩との反応は、縮合剤の存在下又は非存在下、
適当な溶媒中又は無溶媒で実施することができる。

【００７９】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばアセトニトリル、メタノー
ル、エタノール、イソプロピルアルコール、プロピルア
ルコール、アセトン、ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、エーテル、ジオキサン、酢酸エチル、トル
エン、塩化メチレン、ジクロロエタン、クロロホルム又
はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。

【００８０】本反応は、０〜１２０℃、とりわけ室温〜
８０℃で好適に進行する。

【００８１】縮合剤としては、Ｏ−ベンゾトリアゾール
−１−イル−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニ
ウムヘキサフルオロホスフェート、ＤＣＣ（ジシクロへ
キシルカルボジイミド）、ＥＤＣ（１−エチル−３−
（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド）、ク
ロロギ酸エステル類（例えば、クロロギ酸エチル、クロ
ロギ酸イソブチル）、カルボニルジイミダゾール等を好
適に用いることができる。

【００８２】また反応を促進させるために、塩基（炭酸
ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、
ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、ジイソプロピ
ルエチルアミン、１，８−ジアザビシクロ〔５．４．
０〕ウンデセ−７−エン等）や、1-ヒドロキシベンゾト
リアゾール、１−ヒドロキシスクシンイミドなどの添加
剤を上記縮合剤に添加することもできる。

【００８３】引き続き行われる化合物〔ＶＩ〕のアミノ
基保護基（Ｒ^４）の除去は、常法により実施できるが、
例えば、適当な溶媒中又は無溶媒で酸処理、塩基処理又
は接触還元により実施することができる。

【００８４】溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない
溶媒であればよく、例えばメタノール、エタノール、イ
ソプロピルアルコール、プロピルアルコール、ジオキサ
ン、塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、エ
ーテル、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、トルエン又
はこれらの混合溶媒を適宜用いることができる。本反応
は、−７８〜８０℃、とりわけ０℃〜室温で好適に進行
する。

【００８５】酸としては、塩酸、硫酸などの無機酸、酢
酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸などの有機酸を好適に用いることができ
る。

【００８６】塩基としては、無機塩基（例えば、水素化
ナトリウムなどの水素化アルカリ金属、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウムなどの炭酸アルカリ金属、ナトリウム
メトキシドなどのアルカリ金属アルコキシト゛、ナトリウ
ムなどのアルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどの水酸化アルカリ金属等）又は有機塩基（例え
ば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、
モルホリン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ピペリ
ジン、ジメチルアニリン、ジメチルアミノピリジン等）
等を好適に用いることができる。

【００８７】接触還元反応は、水素雰囲気下中で、パラ
ジウム炭素、水酸化パラジウム炭素、酸化白金、ラネー
ニッケル等を好適に用いることにより実施できる。

【００８８】本発明の原料化合物［ＩＩ］は、例えば、
国際公開特許ＷＯ９８／１９９９８、ＷＯ００／３４２
４１、後記参考例（参考例１または２）などに記載の方
法に準じて製造することができる。

【００８９】例えば、化合物［ＩＩ］は、一般式［１
０］

【００９０】

【化２２】

【００９１】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物と、一般式［１１］ Ｚ^２−ＣＨ_２ＣＯ−Ｚ^３ ［１１］ （式中、Ｚ^２及びＺ^３は同一又は異なって反応性残基を
表す。）で示される化合物とを脱酸剤（例えば、トリエ
チルアミン等）の存在下、反応させ、一般式［１２］

【００９２】

【化２３】

【００９３】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物を得、さらに生成物を常法によ
り脱水剤（例えば、オキシ塩化リン、トリフルオロ酢酸
無水物等）で処理することにより、得ることができる。

【００９４】Ｚ^２又はＺ^３の反応性残基としては、前記
Ｚ^１と同様な慣用の反応性残基を好適に用いることがで
きる。

【００９５】原料化合物［ＩＩＩ］は、具体的には、例
えば、後記参考例（参考例３〜１４）に記載の方法と同
様にして製造することができる。

【００９６】例えば、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は −
Ｏ− である化合物［ＩＩＩ］は、一般式［１３］

【００９７】

【化２４】

【００９８】（式中、Ｖ^１は −ＮＨ（Ｒ^３）− また
は ヒドロキシ基を表し、他の記号は前記と同一意味を
有する。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又は
それらの塩と、一般式［１４］ Ｒ^２−Ｚ^４ ［１４］ （式中、Ｚ^４は反応性残基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。）で示される化合物とを、脱酸剤（例
えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンな
どの有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸カリウムなどの
無機塩基等）の存在下又は非存在下に反応させ、必要に
応じ、アミノ基の保護基を常法により脱保護することに
より製造することができる。

【００９９】アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同
様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができ
る。

【０１００】Ｚ^４の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同
様な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。

【０１０１】例えば、Ｘが −ＣＯ− であり、Ｒ^２が
式

【０１０２】

【化２５】

【０１０３】で表される基である化合物［ＩＩＩ］は、
一般式［１５］

【０１０４】

【化２６】

【０１０５】（式中、Ｖ^２は−ＣＯＯＨを表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、そ
のアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［１６］ Ｒ^２２−Ｈ ［１６］ （式中、Ｒ^２２は、式

【０１０６】

【化２７】

【０１０７】で表される（１）置換されていてもよい単
環、二環もしくは三環式含窒素複素環基 又は（２）置
換されていてもよいアミノ基を表し、水素原子とともに
環状又は鎖状のアミンを形成する。）で示される化合物
又はその塩とを、縮合剤（１−エチル−３−（３−ジメ
チルアミノプロピル）カルボジイミド等）の存在下に反
応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法により脱
保護することにより製造することができる。

【０１０８】あるいは、Ｘが −ＣＯ− である化合物
［ＩＩＩ］は、一般式［１７］

【０１０９】

【化２８】

【０１１０】（式中、Ｚ^５は反応性残基を表し、他の記
号は前記と同一意味を有する。）で示される化合物、そ
のアミノ基保護体又はそれらの塩と、一般式［１８］ Ｒ^２−Ｓｎ（Ｒ^５）₃ ［１８］ （式中、Ｒ^５は低級アルキル基を表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とをパラジウ
ム触媒（例えば、ジクロロビス（トリフェニルホスフィ
ン）パラジウムなど）の存在下に反応させることにより
得ることができる。

【０１１１】アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同
様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができ
る。また、Ｚ^５の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様
な慣用の反応性残基を好適に用いることができる。

【０１１２】あるいはまた、Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− で
ある化合物［ＩＩＩ］は、一般式［１９］

【０１１３】

【化２９】

【０１１４】（式中、記号は前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物、そのアミノ基保護体又はそれ
らの塩と、一般式［２０］ Ｒ^２−Ｖ^３ ［２０］ （式中、Ｖ^３は−Ｎ（Ｒ^３）Ｈを表し、他の記号は前記
と同一意味を有する。）で示される化合物とを、還元剤
（トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムなど）の存在
下に反応させ、必要に応じ、アミノ基の保護基を常法に
より脱保護することにより製造することができる。

【０１１５】アミノ基の保護基としては、前記Ｒ^４と同
様な慣用の保護基をいずれも好適に用いることができ
る。

【０１１６】原料化合物［１０］〜［２０］は、既知方
法または後記参考例に記載の方法と同様にして製造でき
る。シクロヘキサン環を基準平面とするトランス体の原
料化合物［ＩＩＩ］を得る場合、各々、トランス体の原
料シクロヘキサン化合物（化合物［１３］、［１５］、
［１７］など）を用いればよい。

【０１１７】また、原料化合物［ＩＶ］は、例えば、下
図のように、後記実施例（実施例３−１（１）〜（３）
項）の記載の方法と同様にするかまたはこれに準じ、製
造することができる。（図中、Ｚ^６は、反応性残基を表
し、Ｒ^４はアミノ基保護基を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する。） Ｚ^６の反応性残基としては、前記Ｚ^１と同様な慣用の反
応性残基を好適に用いることができる。

【０１１８】

【化３０】 上記のようにして製造される本発明の化合物［Ｉ］もし
くはその原料化合物は、遊離のままあるいはその塩とし
て単離され、精製される。塩は、通常用いられる造塩処
理に付すことにより製造できる。単離精製は、抽出、濃
縮、結晶化、ろ過、再結晶、各種クロマトグラフィーな
ど通常の化学的操作を適用して実施できる。

【０１１９】なお、本発明化合物には、ラセミ体、光学
活性体、ジアステレオマーなどの光学異性体が単独であ
るいは混合物として存在し得る。立体化学的に純粋な異
性体は、立体化学的に純粋な原料化合物を用いるか、あ
るいは一般的なラセミ分割法にて光学異性体を分離する
ことにより導くことができる。また、ジアステレオマー
の混合物は、常法、例えば分別結晶化またはクロマトグ
ラフィーなどにより分離できる。

【０１２０】以下、実施例をもって本発明をさらに詳し
く説明するが、これらの実施例は本発明を制限するもの
ではない。

【０１２１】

【実施例】実施例１a−１ (S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジン（後記
参考例１） 100 mgとN-(5-ニトロ-2-ピリジル)-trans-
1,4-シクロヘキサンジアミン（後記参考例３−１） 327
mgのアセトニトリル-メタノール溶液を、室温で15時間
撹拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出
する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：0-10％メタノール−クロロホルム〕で精製し油状物
を得る。それを酢酸エチル0.5 ml-クロロホルム0.5 ml
に溶かし、2N 塩酸-エーテル1.0 ml、次いでエーテル2
mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（５−ニトロ
−２−ピリジルアミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチ
ルピロリジン・２塩酸塩（表１a 実施例１a−１）を得
る。

【０１２２】実施例 １a−２ 〜 １ｄ−１５２ (S)-１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジンと対応
原料化合物を用い、前記実施例１ａ−１と同様に処理し
て、後記表１ａ〜１ｄ （実施例１a-2〜1a-89、1b-1〜1
b-71、1c-1〜1c-52、1d-1〜152）の化合物を得る。（対
応原料化合物は、後記参考例と同様の方法、既知方法、
もしくはそれらを組合せた方法により得る。） 但し、実施例１ｄ−７７の化合物は、trans-4-(1-ピペ
ラジニルカルボニル)シクロヘキシルアミンを原料とし
て用いることにより得られる。

【０１２３】また、実施例１ｃ−３９の化合物 （すな
わち、（Ｓ）−２−シアノ−１−｛trans-4-〔（Ｎ-カ
ルボキシメチル-Ｎ-メチルアミノ）カルボニル〕シクロ
ヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン・塩酸塩）は、実
施例１ｃ−３８の化合物 （すなわち、（Ｓ）−２−シ
アノ−１−｛trans-4-〔（N-tert-ブトキシカルボニル
メチル-N-メチルアミノ）カルボニル〕シクロヘキシル
アミノ｝アセチルピロリジン） をトリフルオロ酢酸で
処理した後、塩酸で処理することにより得られる。

【０１２４】また、実施例１ｄ−１４の化合物 （すな
わち （Ｓ）−２−シアノ−１−〔trans−４−（１−
ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセ
チルピロリジン・２塩酸塩） は、実施例１ｄ−７０の
化合物のフリー体 （（Ｓ）−２−シアノ−１−〔tran
s−４−（４−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラ
ジニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピ
ロリジン）をトリメチルシリルヨージドで処理して得ら
れる。

【０１２５】実施例２−１ 〜 ２−２ （１）４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルシクロヘキサノン（参考例６−１（３）項の化合物）
600mg、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム783mg、
３−シアノアニリン343mg、酢酸159mg、およびジクロロ
エタン6mlの混合物を室温で16時間攪拌する。飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：ヘキサン−酢酸エチル（4：1)→（1：1）〕で精製
することにより、N−tert−ブトキシカルボニル−１−
メチル−ｃ−４−（３−シアノ−フェニルアミノ）−ｒ
−１−シクロヘキシルアミン304mg 及び N−tert−ブ
トキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４−（３−シアノ
−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミン
292mgを得る。

【０１２６】（２）前記（１）で得られるN−tert−ブ
トキシカルボニル−１−メチル−ｃ−４−（３−シアノ
−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミン24
3mgを４N塩酸/ジオキサン2mlおよびエタノール2mlの混
合液中、室温で15時間攪拌する。反応液を濃縮後、残渣
に（S)-1-ブロモアセチル-2-シアノピロリジン320mg、
トリエチルアミン0.6ml、アセト二トリル3.5ml、メタノ
ール1mlを加え、室温で15時間攪拌する。飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液で希釈後、クロロホルムで抽出する。
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔溶
媒：クロロホルム−メタノール（50：1）〕で精製する
ことにより得られる化合物154mgを塩酸処理して、
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔１−メチル−c−４−（３
−シアノ−フェニルアミノ）−r−１−シクロヘキシル
アミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩（表２ 実施例
２−１） を得る。

【０１２７】（３）前記（１）で得られるN−tert−ブ
トキシカルボニル−１−メチル−ｔ−４−（３−シアノ
−フェニルアミノ）−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを
用い、（２）と同様に処理することにより、（Ｓ）−２
−シアノ−１−〔１−メチル−c−４−（３−シアノ−
フェニルアミノ）−r−１−シクロヘキシルアミノ〕ア
セチルピロリジン・２塩酸塩（表２ 実施例２−２）
を得る。

【０１２８】実施例２−３ 〜 ２−８ 対応原料化合物を用い、実施例２−１ 〜 ２−２と同様
に処理して、表２ 実施例 ２−３ 〜 ２−８の化合物
を得る。

【０１２９】実施例３−１

【０１３０】

【化３１】 （１）trans−４−エトキシカルボニルシクロヘキシル
アミン・塩酸塩 5.0ｇを水に溶解し、炭酸カリウムを
加えアルカリ性とした後にクロロホルムで抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残渣とｐ−トルエンスルホン酸一
水和物５．１ｇ、及びアリルアルコール５０ｍｌの混合
物を４８時間加熱還流する。反応液を濃縮後、クロロホ
ルムにて希釈する。クロロホルム溶液を炭酸カリウム水
溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタノー
ル-アンモニア水（５００：１０：１）〕で精製して、t
rans−４−（２−プロペニルオキシカルボニル）シクロ
ヘキシルアミン３．２９ｇを得る。

【０１３１】（２）前記（１）で得られる化合物５０７
ｍｇ、(S)−１−ブロモアセチル−２−シアノピロリジ
ン４００ｍｇ、N,N-ジイソプロピルエチルアミン７１４
ｍｇ、及びアセトニトリル４ｍｌの混合物を５０℃で１
２時間撹拌する。室温まで冷却後、反応液にN,N-ジイソ
プロピルエチルアミン４７６ｍｇ、次いで、ジ-tert-ブ
チルジカルボナート８０３ｍｇのアセトニトリル溶液４
ｍｌを加え、室温で３時間撹拌する。反応液を濃縮後、
酢酸エチルにて希釈する。酢酸エチル溶液を１０％−ク
エン酸水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルフラッ
シュカラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-
メタノール-（１００：１）〕で精製することにより、
（Ｓ）−２−シアノ−１−〔Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−trans−４−（２−プロペニルオキシカルボニ
ル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン６５８
ｍｇを得る。

【０１３２】（３）前記（２）で得られる化合物６００
ｍｇ、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム１６５ｍｇ、ギ酸アンモニウム２７１ｍｇ、及びジオ
キサン６ｍｌの混合物を５０℃で１時間撹拌する。冷却
後、反応混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー〔溶媒：クロロホルム-メタ
ノール（５０：１）〕で精製することにより、（Ｓ）−
２−シアノ−１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボニル−tra
ns−４−カルボキシシクロヘキシルアミノ)アセチルピ
ロリジン ３９４ｍｇを得る。

【０１３３】（４）前記（３）で得られる化合物150ｍ
ｇ、２−アミノメチルピリジン６４ｍｇ、１−エチル−
３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
１１４ｍｇ、及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾール８
０ｍｇ、のN,N-ジメチルホルムアミド２ｍｌ溶液を室温
で２４時間撹拌する。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ
ウム水を加えクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をアセトニトリル３ｍｌに溶解し、氷冷下
トリメチルシリルヨージド１１８ｍｇのアセトニトリル
溶液１ｍｌを滴下し、室温にて３０分撹拌する。反応混
合物にメタノール及び水を加えてしばらく攪拌し、飽和
炭酸水素ナトリウム水で中和後、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水、水、飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をジオールクロマトグラフィー〔溶媒：クロ
ロホルム〕で精製することにより、油状物質を得る。こ
れを酢酸エチル１ｍｌに溶かし、１Ｎ塩酸‐エーテル
０．５ｍｌ、次いでエーテル２ｍｌを加え、析出した沈
殿をエーテル洗浄して、（Ｓ）−２−シアノ−１−〔tr
ans−４−（２−ピリジルメチルアミノカルボニル）シ
クロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン・２塩酸塩
（表３ 実施例３−１）１０６ｍｇを得る。

【０１３４】実施例３−２ 〜 ３−１２ （Ｓ）−２−シアノ−１−(Ｎ−tert−ブトキシカルボ
ニル−trans−４−カルボキシシクロヘキシルアミノ)ア
セチルピロリジン（前記実施例３−１の（３）項の化合
物）および対応原料化合物を用い、実施例３−１の
（４）項と同様に処理して、表３ 実施例３−２ 〜 ３
−１２の化合物を得る。

【０１３５】実施例４−１ 〜 ４−３２ (R)-3-クロロアセチル-4-シアノチアゾリジン（後記参
考例２の化合物） 100 mgとN-(5-ニトロ-2-ピリジル)-t
rans-1,4-シクロヘキサンジアミン372 mgのアセトニト
リル2 ml-メタノール1 ml溶液を、室温で、15時間撹拌
する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をジオールカラムクロマトグラフィー[溶媒:
0-5％メタノール−クロロホルム]で精製することによ
り油状物を得る。これを酢酸エチル0.5 ml-クロロホル
ム0.5 mlに溶かし、2N 塩酸-エーテル1.0 ml、次いでエ
ーテル2 mlを加え、析出した沈殿を濾取し、エーテル洗
浄することにより、（Ｒ）−４−シアノ−３−〔trans
−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘキ
シルアミノ〕アセチルチアゾリジン・２塩酸塩（表４
実施例４−１）173 mgを得る。

【０１３６】また、対応原料化合物を用い、前記と同様
にして表４ 実施例４−２ 〜 ４−３２ の化合物を得
る。

【０１３７】参考例１ 文献（WO98/19998）記載の方法に従い、L-プロリンアミ
ド（市販品）およびブロモアセチルブロマイドを反応さ
せたのち脱水反応させることにより、(S)-１−ブロモア
セチル-２-シアノピロリジンを得る。

【０１３８】参考例２ 文献（Ashworthら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、第6
巻、第2745-2748頁、1996年）記載の方法に従い、L-チ
オプロリンアミド塩酸塩を合成する。得られるL-チオプ
ロリンアミド塩酸塩5.00 gとトリエチルアミン8.67 ml
のジクロロメタン150 ml溶液に氷冷下クロロアセチルク
ロリド2.36 mlを加え、同温で１時間撹拌する。反応液
にピリジン4.8 ml及びトリフルオロ酢酸無水物8.4 mlの
ジクロロメタン溶液を加え、更に室温で１時間攪拌す
る。反応液を10% HCl水溶液及び水で洗浄、硫酸マグネ
シウムで乾燥、濾過、減圧濃縮した後、残渣をエーテル
より結晶化することにより、(R)-3-クロロアセチル-4-
シアノチアゾリジン4.82 gを黄褐色結晶として得る。

【０１３９】参考例３−１ 〜 ３−４０ 5-ニトロ-2-クロロピリジン(2.50 g)及びtrans−1,4−
シクロヘキサンジアミン(5.40 g)のエタノール(15ml)-
テトラヒドロフラン(10 ml)溶液を室温で5日間撹拌す
る。沈殿を濾去し、濾液を減圧濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-
メタノール-濃アンモニア水 (20:4:1)）で精製し、酢酸
エチルより結晶化して、N-(5-ニトロ-2-ピリジル)-tran
s-1,4-シクロヘキサンジアミン（表５ 参考例３−１）
を得る。また、対応原料化合物を用い、前記と同様に処
理して、表５ 参考例３−２ 〜３−４０ の化合物を
得る。

【０１４０】参考例３−４１ 〜 ３−４４ 4-ニトロフルオロベンゼン（1.69g）及びtrans-1,4-シ
クロヘキサンジアミン（4.1g）のN,N-ジメチルアセトア
ミド(30ml)溶液を144℃で３日間攪拌する。冷却後、反
応液に飽和炭酸カリウム水溶液を加え、反応混合物を酢
酸エチルで抽出し、抽出液を炭酸カリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィー[溶媒：クロロホルム−メタノール
−アンモニア（90：10：1）]で精製し、溶媒を留去し
て、trans-N-（4-ニトロフェニル）-1,4-シクロヘキサ
ンジアミン（表５ 参考例３−４１）(2.31g)を得る。
また、対応原料化合物を用い、同様にして、表５ 参考
例３−４２ 〜 ３−４４の化合物を得る。

【０１４１】参考例 ３−４５ 〜 ３−４７ Ｎ-ｔｅｒｔ-ブトキシカルボニル-ｔｒａｎｓ-1，4-シ
クロヘキサンジアミン1.23ｇ、2-クロロ-3-ニトロピリ
ジン １−オキシド1.0g及びジメチルアミノピリジン70
0mgのエタノール25mL溶液をアルゴン雰囲気下、２時間
加熱還流する。冷却後、反応液を減圧濃縮し、残渣をク
ロロホルムに溶解して水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧流去する。得られる残渣をシリカゲル
フラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：クロロホ
ルム-メタノール（３０：１）]で精製し、赤色粉末を得
る。得られる化合物をトリフルオロ酢酸5mLに溶解し室
温で３時間攪拌する。溶媒を減圧流去した後、残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：
アンモニア水飽和クロロホルム-メタノール（１０：
１）]で精製し、Ｎ-（3-ニトロピリジン-1-オキシド-2-
イル）-trans-1,4-シクロヘキサンジアミン（表５
参考例 ３−４５）110mgを得る。

【０１４２】また、対応原料化合物を用い、同様に処理
することにより、表５ 参考例 ３−４６ 〜 ３−４７
の化合物を得る。

【０１４３】参考例 ３−４８ 〜 ３−４９ N−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−trans-4-〔（６−
クロロ−３−ピリダジニル）アミノ〕シクロヘキシルア
ミン（参考例３−４６）168 mgとトリエチルアミン0.5
mlをエタノール5 mlとテトラヒドロフラン4 mlの混合溶
媒に溶解する。10%パラジウム炭素 50 mgを加え、常圧
の水素雰囲気下、室温で1日間攪拌する。触媒をろ去
後、溶媒を留去し、残渣をトリフルオロ酢酸2 ml中で３
時間攪拌する。溶媒を留去し、残渣に10%水酸化ナトリ
ウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去することにより、tr
ans-4-（ピリダジン-3-イルアミノ）シクロヘキシルア
ミン（表５ 参考例 ３−４８）61 mgを得る。

【０１４４】また、対応原料化合物（参考例３−４７）
を同様に処理することにより、表５ 参考例 ３−４９
の化合物を得る。

【０１４５】参考例 ３−５０ 〜 ３−５８ 参考例９−５０、 または参考例９−５５ と同様にし
て、表５ 参考例 ３−５０ 〜 ３−５８ の化合物
を得る。

【０１４６】参考例 ３−５９ ４−クロロ−２−フェニル−５−ピリミジンカルボン酸
エチルエステルとN-tert-ブトキシカルボニル-trans-1,
4-シクロヘキサンジアミンを、参考例３−４９と同様に
して、ジメチルアミノピリジン存在下、エタノール中に
て反応させることにより、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル
-trans-4-（5-エトキシカルボニル-2-フェニル-4-ピリ
ミジニルアミノ）シクロヘキシルアミン を得る。この
化合物を、参考例９−５６の（１）及び（２）項と同様
に処理することにより、trans-4-（5-モルホリノカルボ
ニル-2-フェニル-4-ピリミジニルアミノ）シクロヘキシ
ルアミン （表５ 参考例３−５９）を得る。

【０１４７】参考例４ （１） trans-4-アミノシクロヘキサノール10 gのテト
ラヒドロフラン150 ml懸濁液にトリエチルアミン15 ml
を加え、更に2-クロロ-5-ニトロピリジンのテトラヒド
ロフラン50 ml溶液を氷冷下加えた後、室温で18時間撹
拌する。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-へキサ
ン（2:1）]で精製することにより、trans−４−（５−
ニトロ−２−ピリジルアミノ)シクロヘキサノール8.52
gを得る。

【０１４８】（２）前記（１）で得られる化合物1.0 g
のジクロロメタン10 ml溶液にトリエチルアミン1.8 ml
を加え、更にメタンスルホニルクロライド0.65 mlを氷
冷下加えた後、1時間撹拌する。反応混合物に飽和重曹
水溶液を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を水、
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去する。残渣のジメチルホルムアミド10 ml溶液
にアジ化ナトリウム1.37gを加え、50℃で3日間撹拌す
る。冷却後、反応混合物に飽和重曹水溶液を加え、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶
媒：酢酸エチル-へキサン（1:5）]で精製することによ
り、cis−４−アジド−Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジ
ル）シクロヘキシルアミン758 mgを得る。

【０１４９】（３）前記（２）で得られる化合物640 mg
とトリフェニルホスフィン704 mgのテトラヒドロフラン
10 ml-水1 ml溶液を室温で2日間撹拌する。反応混合物
を濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマト
グラフィー[溶媒：酢酸エチル-メタノール（10:1）]で
精製することにより、Ｎ−（５−ニトロ−２−ピリジ
ル）−cis−１，４−シクロヘキサンジアミン（表５の
参考例４の化合物）531 mgを得る。

【０１５０】参考例５−１ 〜 ５−６ （１）trans−４−tert−ブトキシカルボニルアミノシ
クロヘキシル メタンスルホナート60.0 g、アジ化ナト
リウム20.1 gをジメチルホルムアミド600 mLに懸濁し、
90℃で６時間撹拌する。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、cis−４−
アジド−Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）シクロヘキ
シルアミン47.9 gを得る。

【０１５１】（２）前記（１）で得られる化合物500 m
g、パラジウム-炭素（湿式）100 mgをテトラヒドロフラ
ン 8 mLに懸濁し、水素雰囲気下、室温で1.5時間激しく
撹拌する。途中、系内の水素を２回置換する。不溶物を
濾過により除去し、濾液を減圧濃縮する。残査をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒:クロロホルム-メタノー
ル（20:1）のちクロロホルム-メタノール−アンモニア
水（100:10:1））で精製することにより、Ｎ−tert−ブ
トキシカルボニル−cis−１，４−シクロヘキサンジア
ミン 395 mgを得る。

【０１５２】（３）前記（２）で得られる化合物2.0
g、2-クロロ-3-ニトロピリジン1.63 g、ジイソプロピル
エチルアミン1.95 mLの2-プロパノール10 mL懸濁液を、
80℃で１日撹拌する。反応混合物を減圧濃縮した後、水
を加え、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残査をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルムのちクロロホルム-酢酸エチル（7：１））で精
製した。得られる化合物のエタノール懸濁液に塩酸-ジ
オキサンを加えて室温で１８時間攪拌し、析出物をろ取
して、Ｎ−（３−ニトロ−２−ピリジル）−cis−１，
４−シクロヘキサンジアミン・２塩酸塩（表５ 参考例
５−１）2.15 gを得る。

【０１５３】また、対応原料化合物を用い、同様にし
て、表５ 参考例５−２ 〜 ５−６の化合物を得る。

【０１５４】参考例６−１

【０１５５】

【化３２】

【０１５６】（１）文献（JP83−118577）記載の方法に
従って、1,4−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カル
ボン酸 メチルをＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミ
ド）存在下、メチルヨージドと反応させ、８−メチル−
１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カルボン
酸 メチル（上記図の化合物（１））を得る。〔原料化
合物は、 Rosemmund らの文献（Chem. Ber., 1975年,
第108巻, 1871-1895頁）およびBlackらの文献（Synthes
is, 1981年, 第829頁）記載の方法に従って合成したも
のを用いる。〕 （２）前記（１）で得られる化合物 3.80 g, 水酸化ナ
トリウム3.55 g, メタノール16 mL, および水25 mLの混
合物を2時間加熱還流する。反応液を氷冷し、2規定塩酸
と10%クエン酸水溶液でpH５とし、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することにより、８−メ
チル−１，４−ジオキサスピロ〔4.5〕デカン−８−カ
ルボン酸（上記図の化合物（２）） 3.46 gを得る。

【０１５７】（３）前記（２）で得られる化合物 16.19
g, ジフェニルホスホリルアジド24.51 g, トリエチル
アミン9.00 g, およびトルエン160 mLの混合物を2.5時
間加熱還流する。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。得られた化合物の
ジメチルアセトアミド100 mL溶液にtert-ブトキシカリ
ウム9.55 gを氷冷下徐々に加え、室温で1時間撹拌す
る。反応液を氷水に注ぎ析出する結晶を濾取、水洗、乾
燥する。得られた化合物のテトラヒドロフラン100 mL溶
液にp-トルエンスルホン酸水和物30.87 gの水溶液100 m
Lを加え、室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧留去して、４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチルシクロヘキサノン（上記図の化合
物（３））10.41 gを得る。

【０１５８】（４）前記（３）で得られる化合物 10.41
g, トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム 11.01 g,
ベンジルアミン5.10 mL, および塩化メチレン150 mLの
混合物を室温で16時間撹拌する。飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液で希釈後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、
溶媒を減圧留去する。得られた化合物のメタノール15 m
L溶液にp-トルエンスルホン酸水和物3.32 g, 次いでエ
ーテル160 mLを加える。析出物を濾取、エーテル洗浄、
乾燥し、Ｎ−ベンジル−t−４−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミ
ン・p-トルエンスルホン酸塩（上記図の化合物（４））
7.49 gを得る。

【０１５９】（５）前記（４）で得られる化合物16.63
g, 10%パラジウム炭素5.0 g, およびメタノール400 mL
の混合物を水素雰囲気下(1気圧)にて24時間撹拌する。1
0%パラジウム炭素を濾去し、濾液を濃縮する。得られた
残渣を10%水酸化ナトリウム水溶液50 mLとエーテル300
mLの混合物に溶かし、エーテル層を水および飽和食塩水
で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メ
チル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン（上記図の化合物
（５））6.87 gを得る。

【０１６０】（６）前記（４）の工程の濾液を、水酸化
ナトリウム水溶液で処理し、クロロホルム抽出する。抽
出液を水及び飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾
燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をＮＨ−シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサン−酢酸エチル
（30:1→3:1））に供することにより、Ｎ−ベンジル−
ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−ｒ−１−シクロヘキシルアミンを得る。ついでこれを
上記（５）項と同様に処理して、ｃ−４−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキ
シルアミン（上記図の化合物（６））を得る。

【０１６１】参考例６−２ 参考例６−１の（１）項の工程においてメチルヨージド
に代えてベンジルオキシメチルクロリドを用いるほか
は、参考例６−１の（１）〜（５）または（６）と同様
にして、t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン
または ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−
４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミ
ンを得る。

【０１６２】また、参考例６−１の（１）の工程におい
てメチルヨージドに代えてメトキシメチルクロリドを用
いるほかは、参考例６−１の（１）〜（５）項または
（６）項と同様にして、t−４−tert−ブトキシカルボ
ニルアミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキ
シルアミン 又は ｃ−４−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メトキシメチル−ｒ−１−シクロヘキシル
アミンを得る。

【０１６３】参考例７−１ 〜 ７−１８ t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−r−１−シクロヘキシルアミン（前記参考例６−１の
（５）項で得られる化合物） 1.70 g, 2-クロロピリミ
ジン2.04 g, ジイソプロピルエチルアミン3.24 mL, お
よび２−プロパノール13 mLの混合物を12時間加熱還流
する。冷却後、反応液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナト
リウムで乾燥し、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー[溶媒:酢酸エチル-ヘキサ
ン (30:70 50:50)]で精製する。得られた化合物をジオ
キサン4mLに溶かし、4Ｎ塩酸-ジオキサン10 mLを加えて
8時間撹拌する。反応液をエーテルで希釈し、析出結晶
を濾取、エーテル洗浄する。得られた結晶を水に溶か
し、炭酸カリウムで飽和させた後クロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去
し、１−メチル−t−４−（２−ピリミジニルアミノ）
−r−１−シクロヘキシルアミン（表５の参考例７−
１） 587 mgを得る。また、対応原料化合物を用い、同
様にして表５の参考例７−２ 〜 ７−５の化合物を得
る。

【０１６４】また、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニル
アミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキシルアミン
（前記参考例６−１の（６）項で得られる化合物）およ
び対応原料化合物を用い、同様にして、表５の参考例７
−６ 〜 ７−９の化合物を得る。

【０１６５】また、t−又はc−４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−ヒドロキシルメチル−ｒ−１−シク
ロヘキシルアミン（参考例６−２）と、対応原料化合物
とを用い、同様にして、表５の７−１０ 〜 ７−１８の
化合物を得る。

【０１６６】参考例７−１９ 〜 ７−２３ ４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチルシク
ロヘキサノン（参考例６−１の化合物（３））と、対応
原料化合物（アミン化合物）を、トリアセトキシ水素化
ホウ素ナトリウムの存在下に、室温で１６時間攪拌して
反応させた後、酸処理を行って保護基（ｔ−ブトキシカ
ルボニル基）を除去することにより、表５参考例７−１
９ 〜 ７−２３の化合物を得る。

【０１６７】参考例８−１ 〜 ８−４ （１）４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シクロ
ヘキサノン16.93 gとN-メチルベンジルアミン10.55 ml
の塩化メチレン160 ml溶液にトリアセトキシ水素化ホウ
素ナトリウム19.08 gを氷冷化で加え、室温で14時間撹
拌する。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、
酢酸エチルで抽出する。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
得られる残渣をヘキサンに懸濁し、濾取する。この母液
を濃縮し、残渣をNH-シリカゲルクロマトグラフィー、
[溶媒：ヘキサン-酢酸エチル(97:3-83:17)]で精製し、
さらに残渣をヘキサンに懸濁して濾取することで、先に
濾取したものと合わせて、Ｎ’−ベンジル−N−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シク
ロヘキサンジアミン13.55 gを得る。この化合物13.53 g
と水酸化パラジウム-炭素2.00 gのメタノール中の懸濁
液を常圧、室温で5時間かけて接触水素添加する。触媒
を濾去し、濾液を減圧濃縮することにより、N−tert−
ブトキシカルボニル−Ｎ’−メチル−trans−1,4−シク
ロヘキサンジアミン9.93 gを得る。

【０１６８】（２）前記（１）項で得られる化合物およ
び対応原料化合物（塩化物）を用い、参考例７−１と同
様、２−プロパノール中、ジイソプロピルエチルアミン
の存在下１２時間加熱還流して反応させ、得られる化合
物を塩酸で酸処理し炭酸カリウムで中和することによ
り、表５の参考例８−１ 〜 ８−４の化合物を得る。

【０１６９】参考例９−１ 〜９−４５ trans−４−（tert−ブトキシカルボニルアミノ）シク
ロヘキサノール 10.0g と２−クロロ−５−ニトロピリ
ジン 7.35g のテトラヒドロフラン150mL溶液に60％水素
化ナトリウム 2.04g を徐々に加え、さらにジメチルス
ルホキシド30mLを加えた後、室温で1日攪拌する。反応
混合物を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。抽出液を
水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー[溶媒：クロロホルムのみからクロロホルム-酢
酸エチル（20:1）]に供し、更に得られた粉末結晶を酢
酸エチル-へキサン混合溶液に懸濁し、濾取すること
で、trans−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−（５−ニトロ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキサン
12.20gを得る。この化合物800 mgのエタノール10 ml懸
濁液に2 N 塩酸-ジオキサン2ml溶液を加え、室温で18時
間撹拌する。析出物を濾取し、trans−４−（５−ニト
ロ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミン・塩酸
塩（表６ 参考例９−１）568 mgを得る。また、対応原
料化合物を用い、前記と同様にして、表６ 参考例９−
２ 〜９−４５ の化合物を得る。

【０１７０】参考例９−４６ 〜 ９−４７ trans-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩1.00ｇのテト
ラヒドロフラン10 ml懸濁液に60％水素化ナトリウムを
加え、1時間加熱還流する。室温まで冷却した後、ゆっ
くりと2-クロロピリミジンを加え、室温で6時間撹拌す
る。反応混合物を氷冷水に注ぎ、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をNH-シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶媒：酢酸エチル-ヘキサン
（1:4）からクロロホルムのみ）で精製することによ
り、trans−４−（２−ピリミジニルオキシ）シクロヘ
キシルアミン（表６ 参考例９−４６）788 mgを得る。
また、対応原料化合物を用い、前記と同様にして表６
参考例９−４７の化合物を得る。

【０１７１】参考例９−４８ 参考例９−１と同様にして、trans−１−tert−ブトキ
シカルボニルアミノ−４−（３−ニトロ−２−ピリジル
オキシ）シクロヘキサンを得る。ついで、この化合物3.
35 gのエタノール30 ml懸濁液を50℃で撹拌し、パラジ
ウム-炭素（乾式）155mｇ、更にヒドラジン1水和物1.6
mlを加える。反応混合物を10分間撹拌した後、残りのパ
ラジウム-炭素185mｇを追加し、40分間加熱還流する。
反応混合物を室温まで冷却した後、不溶物を濾過により
除き、濾液を減圧濃縮する。得られた残渣をエタノール
−水（１：１）により結晶化し、結晶を濾取すること
で、trans−１−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
−（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキサン
2.58 gを得る。ついで、この化合物のエタノール溶液に
塩酸−ジオキサンを添加して酸処理し、trans−４−
（３−アミノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルア
ミン・塩酸塩（表６ 参考例９−４８）を得る。

【０１７２】参考例 ９−４９ trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキ
サノールおよび対応原料化合物を用い、参考例９−１と
同様に処理することにより、trans-4-(5-エトキシカル
ボニル-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ)シクロ
ヘキシルアミン・塩酸塩を得る。塩酸塩化合物を水溶液
とし、炭酸カリウムで、処理し、クロロホルムで抽出す
ることにより、そのフリー体（表６ 参考例９−４９）
を得る。

【０１７３】参考例 ９−５０ 〜 ９−５４ Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-（5-エトキシカ
ルボニル-2-メチルチオピリミジン-4-イルオキシ）シク
ロヘキシルアミン（参考例９−４９ における脱保護
（塩酸-ジオキサン処理）前の化合物）2.75 gをクロロ
ホルム50 mLに溶かし、75％-メタクロロ過安息香酸1.73
gを加え、室温で30分攪拌する。次いでジメチルアミン
塩酸塩1.14 g、トリエチルアミン2.79 mLを加え、更に5
時間攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
を加え攪拌の後、クロロホルム層を分取し、硫酸ナトリ
ウムで乾燥後溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲルフ
ラッシュクロマトグラフィー[溶媒：ヘキサン-クロロホ
ルム（50:50 100:0）]で精製することにより、Ｎ-tert
-ブトキシカルボニル-trans-4-〔5-エトキシカルボニル
-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シク
ロヘキシルアミン2.74gを得る。この化合物を、塩酸-ジ
オキサンで処理して脱保護した後、炭酸カリウムで中和
し、trans-4-〔5-エトキシカルボニル-2-（ジメチルア
ミノ）ピリミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミ
ン （表６ 参考例９−５０）を得る。また、前記と同
様にして、表６ 参考例９−５１ 〜 ９−５４ の化合
物を得る。

【０１７４】参考例 ９−５５ 〜 ９−５７ （１）Ｎ-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-〔5-エト
キシカルボニル-2-（ジメチルアミノ）ピリミジン-4-イ
ルオキシ〕シクロヘキシルアミン（参考例９−５０にお
ける脱保護処理前の化合物） 2.675 gをエタノール15 m
Lに溶かし、3N-水酸化ナトリウム水溶液3.27 mLを室温
で加え、終夜攪拌する。反応液を水で希釈後、クエン酸
を液性が中性となるまで加える。析出した結晶を濾取
し、水で洗い減圧下乾燥して、Ｎ-tert-ブトキシカルボ
ニル-trans-4-〔5-カルボキシ-2-（ジメチルアミノ）ピ
リミジン-4-イルオキシ〕シクロヘキシルアミン 2.015
gを得る。

【０１７５】（２）前記（１）で得られる化合物を原料
として用い、参考例１１−１と同様にして原料アミン化
合物と反応させる。得られる化合物（塩酸塩）を水溶液
とし、炭酸カリウムで処理し、クロロホルムで抽出する
ことにより、フリー体を得る。かくして、表６ 参考例
９−５５ 〜 ９−５７の化合物を得る。

【０１７６】参考例９−５８ 〜 ９−６４ （１）塩化オキザリル 0.526 mlの塩化メチレン 10 ml
溶液にDMSO 0.494 mlをアルゴンガス雰囲気下に-78℃で
ゆっくりと滴下する。滴下終了から15分後にtrans-4-ｔ
ert-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノールの塩
化メチレン懸濁液30 mlを滴下し、更に30分後にトリエ
チルアミン2.52 mlを加え、-78 ℃で30分、0℃で15分撹
拌する。反応液に重曹水を加えクロロホルムで抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
し得られた残渣をヘキサン-イソプロピルエーテル混合
溶媒に懸濁し、濾取することで 4−（tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサノン0.903 gを得る。

【０１７７】（２）前記（１）で得られる化合物33.05
gのトルエン350 ml溶液に1.0 Mジイソブチルアルミニウ
ムヒドリドトルエン溶液313 mlを-78 ℃にて滴下し、同
温で4時間撹拌する。過剰の試薬をメタノール33mlを滴
下して分解した後、水100mlを加え1時間撹拌し、析出す
る不溶物を濾過して除く。濾液の有機層を分離し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧留去し得られた残渣
をクロロホルム-イソプロピルエーテル混合溶媒に加熱
下懸濁し、不溶物を濾過して除く。濾液を濃縮後同様な
操作をイソプロピルエーテルで行う。得られる濾液を濃
縮し残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー[溶媒：酢酸エチルヘキサン(1:2-1:1)]で精製し、
さらに得られた無色結晶をヘキサン-イソプロピルエー
テル混合溶媒に加熱懸濁し、0 ℃で濾過してcis-4-tert
-ブトキシカルボニルアミノシクロヘキサノール6.95 g
を得る。

【０１７８】（３）前記で得られるcis-4-tert-ブトキ
シカルボニルアミノシクロヘキサノールおよび対応原料
化合物を用い、参考例９−１と同様にして、表６ 参考
例９−５８ 〜 ９−６４の化合物を得る。

【０１７９】参考例１０−１ （１）4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチ
ルシクロヘキサノン9.13g, 水素化ホウ素ナトリウム 3.
05g およびイソプロピルアルコール 100mL の混合物を
室温で１時間撹拌する。反応液を氷冷下、飽和塩化アン
モニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。得ら
れた抽出液を水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム
で乾燥後、溶媒を減圧留去することにより、ｔ−４−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−
シクロヘキサノール 及びｃ−４−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロヘキサノー
ルの混合物 9.20g を得る。

【０１８０】（２）前記（１）で得られる化合物 9.20
g、p-メトキシ安息香酸クロリド 8.26g、ジメチルアミ
ノピリジン 5.93g および塩化メチレン 100mL の混合物
を 20時間加熱還流する。冷却後、反応液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液、10％ クエン酸水溶液、水および
飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
留去する。残渣をn-へキサンから結晶化し、ｃ−４−te
rt−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル−Ｏ−（４
−メトキシフェニルカルボニル）−ｒ−１−シクロへキ
サノール （cis体化合物）0.68g を得る。また、残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エ
チル/n-へキサン（1/10）]で精製し、前記化合物（cis
体化合物）とｔ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ
−４−メチル−Ｏ−（４−メトキシフェニルカルボニ
ル）−ｒ−１−シクロへキサノール（trans体化合物）
の混合物（1：5）3.50g を得る。

【０１８１】（３）前記（２）で得られるcis体化合物1
0.68g, 水酸化ナトリウム 6.10g,メタノール 150mL お
よび水 120mLの混合物を外温 75℃で１時間加熱する。
反応液を冷却後、溶媒を減圧留去し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水およ
び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去することにより、c−４−tert−ブトキシカ
ルボニルアミノ−４−メチル−r−１−シクロへキサノ
ール 6.61g を得る。

【０１８２】（４）前記（２）で得られるcis体とtrans
体の混合物（1：5）3.50g を用い、前記（３）と同様に
処理することにより、t−４−tert−ブトキシカルボニ
ルアミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロへキサノール1.
77g を得る。

【０１８３】参考例１０−２ 〜 １０−８ t−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−メチル
−ｒ−１−シクロへキサノール（参考例１０−１
（４））および対応原料化合物を用い、参考例９−１と
同様にして、表６ 参考例１０−２ 〜 １０−３の化合
物を得る。また、ｃ−４−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−４−メチル−ｒ−１−シクロへキサノール（参考
例１０−１（３））を用い、同様にして、表６ 参考例
１０−４ 〜 １０−８の化合物を得る。

【０１８４】参考例 １１−１ 〜 １１−３８ 及び
１２−１ 〜 １２−９６ trans-4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキ
サンカルボン酸500 mgとN-メチル-ベンジルアミン250 m
g、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイ
ミド塩酸塩434 mg、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール30
6 mg、及びN,N-ジメチルホルムアミド5 mLの混合物を室
温で１５時間攪拌する。反応液に炭酸水素ナトリウム水
溶液を加えてアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧留去することによりN-ベンジル
-trans-4-tert-ブトキシカルボニルアミノ- N-メチルシ
クロヘキサンカルボキサミド691 mgを得る。この化合物
670 mgと4N-塩酸-ジオキサン5 mL、及びジオキサン5 mL
の混合物を室温で１２時間攪拌する。反応液を濃縮する
ことによりtrans-4-アミノ-N-ベンジル-N-メチルシクロ
ヘキサンカルボキサミド・塩酸塩（表７ 参考例１１−
１）585 mgを得る。

【０１８５】また、対応する原料アミン化合物（鎖状ア
ミン化合物、またはピペリジン化合物、ピペラジン化合
物などの環状第二アミン化合物など）を用い、前記と同
様にして、表７および表８ 参考例１１−２〜１１−３
８ および １２−１〜１２−９６の化合物を得る。
（但、フリー体化合物は、塩酸塩化合物の水溶液を炭酸
カリウムで飽和し、クロロホルムで抽出した後、抽出液
を硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧留去することによ
り得ることができる。） 〔原料アミン化合物（ピペリジン化合物、ピペラジン化
合物など）は、後記参考例１５−１ 〜 １５−１１、も
しくは公知方法、もしくはこれらを組み合わせた方法に
より合成したものを用いる。〕 参考例 １２−９７ （１）trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シ
クロヘキサンカルボン酸4.5 g、チオモルホリン2.29
g、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチル
カルボジイミド3.90 g、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール2.74 g、及びN,N−ジメチルホルムアミド30 mLの混
合物を室温で４時間撹拌する。反応液に炭酸水素ナトリ
ウム水溶液を加えアルカリ性とした後、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水及び飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジイソプ
ロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿を濾取すること
により、Ｎ−tert-ブトキシカルボニル−trans−4−
（４−チオモルホリニルカルボニル）シクロヘキシルア
ミンを得る。

【０１８６】（２）前記（１）で得られる化合物5.4 g
のクロロホルム50 ml溶液に、氷冷下75%-メタクロロ過
安息香酸8.9 gを加え、室温で１時間撹拌する。反応液
に炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした
後、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水及び飽和食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した
沈殿を濾取する。ついで、この化合物をジオキサン25 m
Lに懸濁し、4N塩酸−ジオキサン溶液（25mL）を加えて
室温にて１６時間撹拌する。反応液にエーテルを加え、
析出した沈殿を濾取し、水に溶解する。炭酸カリウムを
加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出する。抽
出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。
残渣をジイソプロピルエーテルに懸濁し、析出した沈殿
を濾取することで、trans−４−（１，１−ジオキソ−
４−チオモルホリニルカルボニル）シクロヘキシルアミ
ン（表８ 参考例１２−９７） を得る。

【０１８７】参考例 １３−１ 〜 １３−７ trans−4−（ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロ
ヘキサンカルボン酸5.07gの塩化メチレン50 ml懸濁液に
塩化チオニル4.0 ml及びN, N−ジメチルホルムアミド0.
3 mlを加え、室温で１時間撹拌する。反応液を減圧濃縮
して得られる固体のうち500mgを、氷冷した２−アミノ
ピリミジン207mgとトリエチルアミン0.4 mlの塩化メチ
レ8 ml溶液へ加える。室温で２時間撹拌後、反応液に水
を加え、クロロホルムで抽出する。抽出液を減圧濃縮し
て得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔溶媒：クロロホルム−メタノール（50：１）〕で精製
することにより、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans
-4-〔（ピリミジン-2-イルアミノ）カルボニル〕シクロ
ヘキシルアミン240mgを得る。この化合物を脱保護処理
に付し、trans-4-〔（ピリミジン-2-イルアミノ）カル
ボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３−
１）を得る。また、２−アミノピリミジンに代えて、対
応原料化合物を用い、前記と同様に処理することによ
り、表８ 参考例１３−２ 〜 １３−７の化合物を得
る。

【０１８８】脱保護は、臭化水素酢酸を用い、以下のよ
うに行う。すなわち、化合物を30％臭化水素酢酸溶液3
ml中50℃で4時間撹拌する。反応液にジイソプロピルエ
ーテル30 mlを加え、析出物を濾取することにより、脱
保護された化合物の臭化水素酸塩を得る。この臭化水素
酸塩を水溶液とし、炭酸カリウムで飽和し、クロロホル
ムで抽出することにより、フリー体を得る。

【０１８９】但、参考例１３−２の化合物の脱保護は、
パラジウム炭素を用いて以下のように行う。すなわち、
化合物のメタノール−テトラヒドロフラン懸濁液に、10
％パラジウム炭素触媒及びギ酸アンモニウムを加え加熱
還流する。不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮する。

【０１９０】参考例１３−８ 〜 １３−１６ アルゴン雰囲気下、ｔｒａｎｓ-４-（ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸クロリド
1.0g、トリブチルフェニルチン1.92g、ジクロロビス
（トリフェニルホスフィン）パラジウム61mg、及びジオ
キサン10mLの混合物を110℃で12時間加熱攪拌する。冷
却後、反応液を遠心濃縮装置で濃縮後、残渣をテトラヒ
ドロフランに溶解し、シリカゲル5gと伴に濃縮乾固す
る。得られる残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：２）か
ら（1：1）]で精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-
trans-4-ベンゾイルシクロヘキシルアミン 883mgを得
る。この化合物870mgを、アルゴン雰囲気下、トリメチ
ルシリルヨージド 1.0g、及びクロロホルム5mLと伴に室
温で２時間攪拌する。原料の消失をＴＬＣで確認し、反
応液にメタノール0.17mLとジエチルエーテル5mLを加
え、室温で３日間攪拌する。得られる沈殿物を濾取後、
無水ジエチルエーテルで洗浄、乾燥し、trans-4-ベンゾ
イルシクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−８）83
0mgを得る。また、前記と同様にして、表８ 参考例１
３−９ 〜 １３−１６の化合物を得る。

【０１９１】参考例１３−１７ （１）trans-4-メトキシカルボニルシクロヘキサン-1-
カルボン酸5ｇとオキサリルクロリドからtrans-4-メト
キシカルボニルシクロヘキサン-1-カルボン酸クロリド
を得る。その塩化メチレン50ｍＬ溶液に、氷冷下でモル
ホリン7.58ｇを滴下し、２時間攪拌する。反応液を10%
クエン酸水溶液にあけ、クロロホルムで抽出後、硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。残渣をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー[溶媒：酢
酸エチル-ヘキサン（1：１）から酢酸エチル-クロロホ
ルム（1：1）]で精製し、ヘキサンから結晶化して、tra
ns-1-メトキシカルボニル-4-（モルホリノカルボニル）
シクロヘキサン 6.49gを得る。

【０１９２】（２）アルゴン雰囲気下、用時調製したLD
A（リチウムジイソプロピルアミド）のヘキサン-テトラ
ヒドロフラン（3：5）溶液40mL（0.024mol）に、-78℃
で、前記（１）項で得られる化合物 2.0gのテトラヒド
ロフラン溶液10mLを滴下し、２時間かけて-30℃まで昇
温攪拌する。反応液を再度-78℃に冷却し、メチルヨー
ジド1.46mLと反応させ、氷温まで昇温後、水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、溶媒を減圧流去する。残渣をシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン
（1：２）から（1：1）]で精製し、1-メトキシカルボニ
ル-1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキサ
ンの異性体混合物1.47gを得る。この混合物を水酸化ナ
トリウム158mg、エタノール1mL、水1mLの混合物中で室
温12時間攪拌する。反応液をジエチルエーテルで抽出
し、抽出液を水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧流去する。残渣をジエチルエーテル-ヘキサン混
合溶媒から再結晶し、1-メトキシカルボニル-1-メチル-
4-（モルホリノカルボニル）シクロヘキサンの単一異性
体592mgを得る。

【０１９３】（３）前記（２）項で得られる化合物（単
一異性体） 546mgを、水酸化ナトリウム251mg、メタノ
ール5mL、水10mLの混合物中で１１０℃、２時間加熱攪
拌する。冷却後、反応液を１０％塩酸でｐＨ３に調整
し、クロロホルムで３回抽出し、抽出液を硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。得られる化合物
（カルボン酸）479mgとジフェニルホスホニルアジド550
mg、ベンジルアルコール216mgのトルエン5mL溶液を１２
時間加熱攪拌する。冷却後、反応液に１０％クエン酸水
溶液を加え、トルエン層を分離後、飽和食塩水で洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧流去する。得られ
る残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィ
ー[溶媒：酢酸エチル-ヘキサン（1：２）から（1：1）]
で精製し、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-1-メチル-4-
（モルホリノカルボニル）シクロヘキシルアミン 387mg
を得る。この化合物をトリメチルシリルヨージドで処理
して脱保護し、1-メチル-4-（モルホリノカルボニル）
シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−１７）を得
る。

【０１９４】参考例１３−１８ 〜 １３−２１ trans-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘ
キサンカルボン酸とピペラジンを前記参考例１１−１と
同様に処理して、N-tert-ブトキシカルボニル-trans-4-
(1-ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミンを
得る。この化合物400 mg、トリエチルアミン260 mg、お
よび塩化メチレン8 mLの混合溶液に、氷冷下、クロロ炭
酸メチルを滴下し、室温にて終夜攪拌する。反応液を
水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
後、減圧濃縮する。得られた残渣をイソプロピルエーテ
ルに懸濁し、析出した沈殿を濾取することにより、N-te
rt-ブトキシカルボニル-trans-4-(4-メトキシカルボニ
ル-1-ピペラジニルカルボニル）シクロヘキシルアミン4
10 mgを得る。この化合物を常法に従い、酸性条件下で
脱保護し、さらに塩基性に戻し、trans-4-(4-メトキシ
カルボニル-1-ピペラジニルカルボニル)シクロヘキシル
アミン（表８ 参考例１３−１８）を得る。また、前記
と同様にして、表８ 参考例１３−１９ 〜 １３−２１
の化合物を得る。

【０１９５】参考例１３−２２ N−tert−ブトキシキシカルボニル− trans−4−（ピペ
ラジノカルボニル）シクロヘキシルアミン623 mg、3,4
−ジエトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン340mgお
よびエタノール5 mlの混合物を室温で2.5日撹拌する。
反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール
（50：1））で精製後エーテルにて粉末化する。この化
合物を塩酸−ジオキサンで処理して脱保護し、trans−4
−〔4-（4-エトキシ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン-3-
イル）ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルアミン
（表８ 参考例１３−２２）を得る。

【０１９６】参考例１３−２３ （１）N−ベンジルオキシカルボニルピペラジン1101 m
g、3,4−ジブトキシ−3−シクロブテン−1,2−ジオン11
31 mgおよびエタノール5 mlの混合物を室温で25時間撹
拌する。反応液を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホルム-酢
酸エチル（19：1））で精製することにより、1-ベンジ
ルオキシカルボニル-4-（4-ブトキシ-1,2-ジオキソ-3-
シクロブテン-3-イル）-ピペラジン1570 mgを得る。こ
の化合物を10％塩酸3mlの存在下、水素雰囲気下、パラ
ジウム炭素で処理して、脱保護し、4-（4-ブトキシ-1,2
-ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）-ピペラジンを得
る。

【０１９７】（２）前記（１）で得られる化合物と tr
ans−(4−ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロヘキ
サンカルボン酸クロリドを、塩化メチレン中、トリエチ
ルアミン存在下に反応させることにより、N−ベンジル
オキシカルボニル− trans−4−〔4-（4-ブトキシ-1,2-
ジオキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジノカルボニ
ル〕シクロヘキシルアミンを得る。

【０１９８】（３）前記（２）で得られる化合物とジメ
チルアミン塩酸塩を、トリエチルアミン存在下、エタノ
ール中で反応させることにより、N−ベンジルオキシカ
ルボニル− trans−4−〔4-（4-ジメチルアミノ-1,2-ジ
オキソ-3-シクロブテン-3-イル）ピペラジニルカルボニ
ル〕シクロヘキシルアミンを得る。この化合物を、ヨウ
化トリメチルシランで処理して脱保護し、trans−4−
〔4-（4-ジメチルアミノ-1,2-ジオキソ-3-シクロブテン
-3-イル）ピペラジニルカルボニル〕シクロヘキシルア
ミン （表８ 参考例１３−２３）を得る。

【０１９９】参考例１３−２４ N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ヒドロキ
シメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘ
キシルアミン 0.31 gのテトラヒドロフラン-塩化メチレ
ン10 mlの懸濁液に氷冷下、トリエチルアミン0.15 ml、
塩化メタンスルホニル0.07 mlを加え、氷冷下１時間攪
拌する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣にジメチルホルムアミド5 ml、モルホリン0.
25 mlを加え、室温にて一晩攪拌する。反応混合物に水
を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィー（溶媒：クロロホルムーメタノール
＝100：１）で精製する。この化合物を水素雰囲気下、
パラジウム炭素で処理して、trans-4-〔（5-モルホリノ
メチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキ
シルアミン （表８ 参考例１３−２４） を得る。

【０２００】参考例１３−２５ 〜 １３−２９ （１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ヒ
ドロキシメチル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シ
クロヘキシルアミン4.0 gのクロロホルム120 ml 溶液に
二酸化マンガン20 gを加え室温にて４時間攪拌する。セ
ライトにより二酸化マンガンを濾別し、溶媒を減圧留去
する。残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾
取することにより、N-ベンジルオキシカルボニル-trans
-4-〔（5-ホルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕
シクロヘキシルアミン を得る。

【０２０１】（２）硝酸銀3.35 gの水溶液に氷冷下、上
記（１）で得られる化合物 2.75 g、エタノール110 ml
を加えた後、水酸化カリウム2.61 gの水溶液を滴下す
る。氷冷下1時間攪拌し、セライトにて濾別後溶媒を減
圧留去する。残渣に１N 塩酸水50 mlを加え、クロロホ
ルム抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒
を減圧留去する。残渣をヘキサン-エーテルに懸濁し、
結晶を濾取することにより、N-ベンジルオキシカルボニ
ル-trans-4-〔（5-カルボキシ-2イソインドリニル）カ
ルボニル〕シクロヘキシルアミン を得る。

【０２０２】（３）前記（２）で得られる化合物を用
い、参考例１１−１と同様にして、原料アミン化合物と
縮合した後、水素雰囲気下、パラジウム炭素で処理する
ことにより、trans-4-〔（5-ジメチルアミノカルボニル
-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルア
ミン （表８ 参考例１３−２５）を得る。また、同
様にして、表８ 参考例１３−２６ 〜 １３−２９ の
化合物を得る。

【０２０３】参考例１３−３０ 〜 １３−３３ （１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ホ
ルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキ
シルアミン （参考例１３−２５の（１）で得られる化
合物） 3.0 gのアセトニトリル25 mlの懸濁液にtert-ブ
チルカルバメート2.6 g、トリエチルシラン3.5 ml、ト
リフルオロ酢酸1.15 mlを加え、室温にて一晩攪拌す
る。反応混合物に水を加え、クロロホルムにて抽出す
る。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去
する。残渣をヘキサン-酢酸エチルに懸濁し、結晶を濾
取することにより、N-ベンジルオキシカルボニル-trans
-4-〔（5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-イ
ソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン
を得る。

【０２０４】（２）前記（１）で得られる化合物を、水
素雰囲気下、パラジウム炭素で処理することにより、tr
ans-4-〔（5-tert-ブトキシカルボニルアミノメチル-2-
イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン
（表８ 参考例１３−３０）を得る。

【０２０５】（３）前記（１）で得られる化合物を4N塩
酸-ジオキサンで処理することにより、N-ベンジルオキ
シカルボニル-trans-4-〔（5-アミノメチル-2-イソイン
ドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン・塩酸塩
を得る。

【０２０６】（４）前記（３）で得られる化合物（塩酸
塩）0.5 gの塩化メチレン−ピリジン5 ml溶液に、塩化
シクロプロパンカルボニル0.25 mlを加え室温4時間攪拌
する。反応混合物に希塩酸水を加え、クロロホルムにて
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルムーメタノール＝５０：１）で精製し結
晶物を得る。この化合物を、水素雰囲気下、パラジウム
炭素で処理することにより、trans-4-〔（5-シクロプロ
ピルカルボニルアミノメチル-2‐イソインドリニル）カ
ルボニル〕シクロヘキシルアミン （表８ 参考例１３
−３１）を得る。また、同様にして、表８ 参考例１３
−３２ 〜 １３−３３ の化合物を得る。

【０２０７】参考例１３−３４ （１）N-ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（5-ホ
ルミル-2-イソインドリニル）カルボニル〕シクロヘキ
シルアミン （参考例１３−２５の（１）で得られる化
合物） 0.3 gの蟻酸3 mlの溶液に、ヒドロキシルアミ
ン塩酸塩0.08 g、蟻酸ナトリウム0.09 gを加え、3時間
加熱還流する。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて
抽出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残渣をNHシリカゲルクロマトグラフィー
（溶媒：クロロホルムー酢酸エチル＝50：１）で精製し
得られる化合物をヨウ化トリメチルシランで処理するこ
とにより、trans-4-〔（5-シアノ-2-イソインドリニ
ル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン・ヨウ化水素酸
塩 （表８ 参考例１３−３４）を得る。

【０２０８】参考例１３−３５ 〜 １３−４６ （１）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（6-
ニトロ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシル
アミン （参考例１３−１と同様の方法で得られる脱保
護前の化合物）6.08 gの含水エタノール（エタノール12
0 ml + 水1.2 ml）懸濁液へ塩化第１スズ17.33 gを加
え、アルゴン雰囲気下で4.5時間加熱還流する。反応液
に10％水酸化ナトリウム水溶液を加えpH 9-10とし、ク
ロロホルム300 mlで希釈、硫酸マグネシウムで乾燥後、
不溶物を濾別する。濾液を減圧濃縮して得られる残渣
を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルム-酢酸エチル（２：１））で精製することによ
り、Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（6-ア
ミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルア
ミン4.72 gを得る。

【０２０９】（２）前記（１）で得られる化合物396 mg
の塩化メチレン10 ml溶液に室温でピリジン0.12 mlと無
水酢酸0.104 mlを加え、5時間撹拌する。反応液に5％塩
酸を加え、クロロホルムで抽出する。抽出層を水、飽和
重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減
圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（1：１））で精
製する。この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保
護することにより、trans-4-〔（6-アセチルアミノ-1-
インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン（表
８参考例１３−３５）を得る。また、同様にして、表８
参考例１３−３６ 〜 １３−３７ の化合物を得る。

【０２１０】（３）前記（１）で得られる化合物 400
mgのピリジン10 ml溶液に室温でメタンスルホニルクロ
リド0.085 mlを加え、5時間撹拌する。反応液を減圧濃
縮した残渣をクロロホルムに溶解し、5％塩酸、水、飽
和重曹水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を
減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィー（溶媒：クロロホルム-酢酸エチル（2：１））で
精製する。この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱
保護することにより、trans-4-〔（6-メチルスルホニル
アミノ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシル
アミン（表８ 参考例１３−３８）を得る。

【０２１１】（４）前記（１）で得られる化合物 403
mg、N, N−ジメチルグリシン塩酸塩169 mg、1−エチル
−3−（3−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド
塩酸塩243 mg、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール173 m
g、及びトリエチルアミン0.181 mlのN, N−ジメチルホ
ルムアミド15 ml溶液を室温で5時間撹拌する。反応液を
減圧濃縮した残渣を酢酸エチルに溶解し、飽和重曹水、
水、飽和食塩水で順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を減圧留去する。残渣を、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶媒：クロロホルム-メタノール（50：
１））で精製する。この化合物を、パラジウム炭素で処
理して脱保護することにより、trans-4-{〔6-（ジメチ
ルアミノ）メチルカルボニル-1-インドリニル〕カルボ
ニル}シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−３
９）を得る。

【０２１２】（５）前記（１）で得られる化合物402 mg
のアセトニトリル10 ml懸濁液に37％ホルマリン水溶液
0.8 mlとトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム635 mg
を室温で加え、1.5時間撹拌する。反応液を水で希釈
し、酢酸エチルで抽出する。抽出層を水、飽和食塩水で
順次洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
媒：クロロホルム-酢酸エチル（2：１））で精製する。
この化合物を、パラジウム炭素で処理して脱保護するこ
とにより、trans-4-〔（6-ジメチルアミノ-1-インドリ
ニル）カルボニル〕シクロヘキシルアミン（表８ 参考
例１３−４０）を得る。

【０２１３】（６）Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-tra
ns-4-〔（5-ニトロ-1-インドリニル）カルボニル〕シク
ロヘキシルアミン （参考例１３−１と同様の方法で得
られる化合物）を出発原料として用いる他は、前記
（１）〜（５）と同様にして、表８ 参考例１３−４１
〜 １３−４６ の化合物を得る。

【０２１４】参考例 １３−４７ 〜 １３−５２ Ｎ−ベンジルオキシカルボニル-trans-4-〔（５-ヒドロ
キシ-1-インドリニル）カルボニル〕シクロヘキシルア
ミン （参考例１３−１と同様の方法で得られる化合
物） 400 mgのN, N−ジメチルホルムアミド5 ml溶液に炭酸カ
リウム451 mg及び2−（ジメチルアミノ）エチルクロリ
ド塩酸塩238 mgを加え、50℃で19時間撹拌する。反応液
を減圧濃縮した残渣のクロロホルム溶液を、水洗、硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶媒：クロロホル
ム-メタノール（30：１））で精製する。この化合物
を、メタノール10 ml−テトラヒドロフラン10 ml懸濁液
に、10％パラジウム炭素触媒100 mg及びギ酸アンモニウ
ム920 mgを加え17時間加熱還流する。不溶物を濾別し、
濾液を減圧濃縮することにより、trans-4-{〔５-（２−
ジメチルアミノエチル）オキシ-1-インドリニル〕カル
ボニル}シクロヘキシルアミン（表８ 参考例１３−４
７）281 mgを得る。また、前記と同様にして、表８ 参
考例１３−４８ 〜 １３−５２ の化合物を得る。

【０２１５】参考例１４−１ 〜 １４−１６ cis-4-（tert-ブトキシカルボニルアミノ）シクロヘキ
サンカルボン酸400 mg、4-ヒドロキシピペリジン216 m
g、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール244 mg、Ｏ-ベンゾ
トリアゾール-1-イル-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート686 mg、N-メチルモルホ
リン398 μl、およびN,N-ジメチルホルムアミド11 mlの
混合物を室温で14時間撹拌する。反応液に水を加え、酢
酸エチルで抽出する。抽出液を10%クエン酸水溶液、水
および飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を減圧留去する。得られる残渣をジオキサン5 mlに溶
かし、4N 塩酸-ジオキサン6 mlを加えて室温で12時間撹
拌する。反応液を濃縮し、残渣にメタノールを加えて減
圧濃縮する。次いで残渣にエーテルを加えて減圧濃縮す
ることにより、cis−４−（４−ヒドロキシピペリジノ
カルボニル）シクロヘキシルアミン・塩酸塩 （表８
参考例１４−１）を得る。また、対応原料化合物を用
い、前記と同様に処理して、表８ 参考例１４−２〜
１４−１６の化合物を得る。（但、フリー体化合物は、
塩酸塩化合物の水溶液を炭酸カリウムで飽和し、クロロ
ホルムで抽出した後、抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥、
溶媒を減圧留去することにより得る。） 参考例１５−１ Ｎ−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン(1.0g)の
ジメチルホルムアミド(7ml) 溶液に、炭酸カリウム(742
mg)、更にヨウ化ブチル（1.09ｇ）を加えて、室温で１
５時間撹拌して反応させることにより、N-tert-ブトキ
シカルボニル-N-ブチルピペラジンを得る。これを塩酸
で酸処理することにより、Ｎ−ブチルピペラジン・２塩
酸塩を得る。また、同様にして、Ｎ−イソプロピルピペ
ラジン・２塩酸塩を得る。

【０２１６】参考例１５−２ ４-（tert−ブトキシカルボニル）ピペリドン（1.0ｇ）
のメチレンクロライド（10ｍｌ）溶液にジメチルアミン
塩酸塩（430ｍｇ）を加え、更に氷冷下、トリエチルア
ミン（0.84ｍｌ）とトリアセトキシボロヒドリド（1.17
ｇ）を加え、室温で３時間攪拌して反応させることによ
り、Ｎ-tert-ブトキシカルボニル−４−ジメチルアミノ
ピペリジンを得る。これを塩酸で酸処理することによ
り、４−（ジメチルアミノ）ピペリジン・２塩酸塩を得
る。

【０２１７】参考例１５−３ Ｎ−ホルミルピペラジン（5.08g）とシクロヘキサンカ
ルボキシアルデヒド （7.50g）の塩化メチレン（50ml）
溶液に、氷冷下トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム
（10.51g）を加え、室温で 18時間撹拌して反応させる
ことにより、１−ホルミルー４−シクロヘキシルメチル
ピペラジンを得、これを塩酸で酸処理することにより、
１−（シクロヘキシルメチル）ピペラジン・塩酸塩 を
得る。

【０２１８】参考例１５−４ 1-tert-ブトキシカルボニル-4-ヒドロキシピペリジン
（0.900 g）、2-クロロピリミジン（0.666 g）のテトラ
ヒドロフラン（4.5 ml）溶液に60％水素化ナトリウム
（0.232 g）を徐々に加え、2時間後、ジメチルスルホキ
シド（1.0 ml）を加え室温で1日攪拌して反応させるこ
とにより、1-tert-ブトキシカルボニル-4-（2-ピリミジ
ニルオキシ）ピペリジンを得る。この化合物を塩酸で酸
処理することにより、４−（２−ピリミジニルオキシ）
ピペリジン・塩酸塩を得る。また、同様にして、以下の
化合物を得る。 ４−（５−シアノ−２−ピリジルオキシ）ピペリジン・
塩酸塩 ４−（５−ブロモ−２−ピリミジニルオキシ）ピペリジ
ン・塩酸塩 ４−（ｐ−ニトロフェノキシ）ピペリジン・塩酸塩 参考例１５−５ N-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン-4-カルボン
酸（700 mg）、モルホリン（319 μL）、1-エチル-3-(3
-ジメチルアミノプロピル)-カルボジイミド（702mg）、
1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（495 mg）、およびN,
N-ジメチルホルムアミド（9 ml）の混合物を室温で16時
間撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩
酸で酸処理して、４−（モルホリノカルボニル）ピペリ
ジン・塩酸塩を得る。また、前記と同様にして、以下の
化合物を得る。 ４−（ジエチルアミノカルボニル）ピペリジン・塩酸塩 ４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ベンジルアミノカルボニル）ピ
ペリジン・塩酸塩 ４−（ｐ−クロロフェニルアミノカルボニル）ピペリジ
ン・塩酸塩 参考例１５−６ 4-アミノ-1-（tert-ブトキシカルボニル）ピペリジン
（700 mg）、安息香酸（512 mg）、1-エチル-3-(3-ジメ
チルアミノプロピル)-カルボジイミド（804 mg）、1-ヒ
ドロキシベンゾトリアゾール（567 mg）、およびN,N-ジ
メチルホルムアミド（10 ml）の混合物を室温で16時間
撹拌して反応させることにより得られる化合物を、塩酸
で酸処理して、4-（ベンゾイルアミノ）ピペリジン・塩
酸塩を得る。また、前記と同様にして、以下の化合物を
得る。 4-（２−ピリジルカルボニルアミノ）ピペリジン・塩酸
塩 4-（シクロヘキシルカルボニルアミノ）ピペリジン・塩
酸塩 参考例１５−７ N−（tert−ブトキシカルボニル）ピペラジン（700 m
g）、N−メチル−N−フェニルカルバモイルクロリド（7
00mg）、及びトリエチルアミン（1.05 mL）のアセトニ
トリル（7 mL）溶液を室温で１５時間撹拌して反応させ
ることにより、得られる化合物を、塩酸で酸処理して、
１−（Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルアミノカルボニル）ピ
ペラジン・塩酸塩を得る。

【０２１９】参考例１５−８ Ｎ−ホルミルピペラジン(5.08g)とトリエチルアミン
(6.85ml) の塩化メチレン(50ml) 溶液に、氷冷下メタン
スルホニルクロリド (3.65ml) を加え、室温で 18時間
撹拌して反応させることにより、１−ホルミル−４−メ
タンスルホニルピペラジンを得る。この化合物を、塩酸
で酸処理して、１−メタンスルホニルピペラジン・塩酸
塩を得る。また、対応原料化合物を用い、同様にして、
１−（フェニルスルホニル）ピペラジン・塩酸塩を得
る。

【０２２０】参考例１５−９ 2-tert-ブトキシカルボニル-5-（ヒドロキシメチル）イ
ソインドリン0.99 gのテトラヒドロフラン10 ml溶液に
氷冷下、トリエチルアミン0.84 ml、塩化メタンスルホ
ニル0.37 mlを加え、氷冷下１時間攪拌する。反応混合
物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。抽出液を硫酸
ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣にエタ
ノール20 ml、ジイソプロピルエチルアミン1.02 mlを加
え、30分間加熱還流する。反応液を減圧濃縮し、残渣に
酢酸エチル、５％塩酸水を加えて抽出する。抽出液を硫
酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をシ
リカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ヘキサンー酢酸エ
チル＝4：１）で精製し油状物を得る。それをジオキサ
ン5 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキサン8 mlを加えて室温
にて攪拌する。エーテル20 mlを加えて析出した沈殿を
濾取し、エーテル洗浄することにより、5-（エトキシメ
チル）イソインドリン・塩酸塩を得る。また、前記と同
様にして、以下の化合物を得る。 5-（メトキシメチル）イソインドリン・塩酸塩 5-（イソプロピルオキシメチル）イソインドリン・塩酸
塩 参考例 １５−１０ 5-アミノ-2-tert-ブトキシカルボニルイソインドリン0.
72 gの塩化メチレン8 ml溶液にトリエチルアミン0.85 m
l、クロロ炭酸メチル0.35 mlを加え室温５時間攪拌す
る。反応混合物に水を加え、酢酸エチルにて抽出する。
抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
る。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：クロ
ロホルムー酢酸エチル＝２：１）で精製し油状物を得
る。それをジオキサン5 mlに溶かし、4N 塩酸-ジオキサ
ン8 mlを加えて室温にて攪拌する。エーテル20 mlを加
えて析出した沈殿を濾取し、エーテル洗浄して、5-（メ
トキシカルボニルアミノ）イソインドリン・塩酸塩 を
得る。また、前記と同様にして、以下の化合物を得る。 5-（アセチルアミノ）イソインドリン・塩酸塩 参考例 １５−１１ ２-tert-ブトキシカルボニル-5-アミノイソインドリン
（ＷＯ00/23428と同様にして得られる化合物）とジメ
チルグリシンを原料として用い、参考例１１−１と同様
にして反応させることにより、５−（ジメチルアミノメ
チルカルボニルアミノ）イソインドリン を得る。

【０２２１】以下の表１ａ〜表１ｄ、表２〜表８には、
上記実施例および参考例の化合物の化学構造式および物
性値などを示す。（表中、「Ｍｅ」はメチル基を表す。
また、表中、ＭＳ・ＡＰＣＩ（ｍ／ｚ）は、質量分析値
（大気圧化学イオン化マススペクトル）を表す。）

【０２２２】

【表１】

【０２２３】

【表２】

【０２２４】

【表３】

【０２２５】

【表４】

【０２２６】

【表５】

【０２２７】

【表６】

【０２２８】

【表７】

【０２２９】

【表８】

【０２３０】

【表９】

【０２３１】

【表１０】

【０２３２】

【表１１】

【０２３３】

【表１２】

【０２３４】

【表１３】

【０２３５】

【表１４】

【０２３６】

【表１５】

【０２３７】

【表１６】

【０２３８】

【表１７】

【０２３９】

【表１８】

【０２４０】

【表１９】

【０２４１】

【表２０】

【０２４２】

【表２１】

【０２４３】

【表２２】

【０２４４】

【表２３】

【０２４５】

【表２４】

【０２４６】

【表２５】

【０２４７】

【表２６】

【０２４８】

【表２７】

【０２４９】

【表２８】

【０２５０】

【表２９】

【０２５１】

【表３０】

【０２５２】

【表３１】

【０２５３】

【表３２】

【０２５４】

【表３３】

【０２５５】

【表３４】

【０２５６】

【表３５】

【０２５７】

【表３６】

【０２５８】

【表３７】

【０２５９】

【表３８】

【０２６０】

【表３９】

【０２６１】

【表４０】

【０２６２】

【表４１】

【０２６３】

【表４２】

【０２６４】

【表４３】

【０２６５】

【表４４】

【０２６６】

【表４５】

【０２６７】

【表４６】

【０２６８】

【表４７】

【０２６９】

【表４８】

【０２７０】

【表４９】

【０２７１】

【表５０】

【０２７２】

【表５１】

【０２７３】

【表５２】

【０２７４】

【表５３】

【０２７５】

【表５４】

【０２７６】

【表５５】

【０２７７】

【表５６】

【０２７８】

【表５７】

【０２７９】

【表５８】

【０２８０】

【表５９】

【０２８１】

【表６０】

【０２８２】

【表６１】

【０２８３】

【表６２】

【０２８４】

【表６３】

【０２８５】

【表６４】

【０２８６】

【表６５】

【０２８７】

【表６６】

【０２８８】

【表６７】

【０２８９】

【表６８】

【０２９０】

【表６９】

【０２９１】

【表７０】

【０２９２】

【表７１】

【０２９３】

【表７２】

【０２９４】

【表７３】

【０２９５】

【表７４】

【０２９６】

【表７５】

【０２９７】

【表７６】

【０２９８】

【表７７】

【０２９９】

【表７８】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/426 Ａ６１Ｋ 31/426 ４Ｃ０７１ 31/427 31/427 ４Ｃ０８６ 31/428 31/428 31/433 31/433 31/4439 31/4439 31/454 31/454 31/4725 31/4725 31/496 31/496 31/497 31/497 31/498 31/498 31/501 31/501 31/506 31/506 31/519 31/519 31/5377 31/5377 31/541 31/541 31/55 31/55 Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 19/02 19/02 19/10 19/10 29/00 １０１ 29/00 １０１ 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 277/12 Ｃ０７Ｄ 277/12 277/44 277/44 401/12 401/12 401/14 401/14 403/12 403/12 405/12 405/12 405/14 405/14 409/12 409/12 409/14 409/14 413/12 413/12 417/12 417/12 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ 491/048 491/048 495/04 １０５ 495/04 １０５Ａ (72)発明者 彦田 匡毅 埼玉県志木市柏町２丁目16番19号 (72)発明者 松本 健 埼玉県さいたま市高砂３丁目３番10−1203 号 (72)発明者 荒川 健司 埼玉県さいたま市瀬ヶ崎２丁目３番２− 211号 Ｆターム(参考） 4C033 AC10 AC17 AC20 4C050 AA01 AA07 BB08 CC16 EE02 GG04 HH04 4C063 AA01 AA03 BB09 CC06 CC12 CC19 CC22 CC28 CC29 CC34 CC52 CC62 CC67 CC75 CC81 CC92 CC94 DD03 DD29 EE01 4C065 AA04 BB04 CC01 DD02 EE02 HH01 KK09 PP10 4C069 AA17 BC24 BD09 4C071 AA01 BB01 CC01 CC21 EE05 FF06 GG03 JJ05 LL01 4C086 AA01 AA03 BC07 BC17 BC31 BC41 BC42 BC48 BC73 BC84 BC85 BC88 CB05 CB26 GA02 GA04 GA07 GA08 GA09 GA10 GA12 MA01 MA04 NA14 ZA96 ZA97 ZB02 ZB07 ZB15 ZC20 ZC35 ZC55

Claims (19)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式〔I〕 【化１】 （式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、Ｒ^１は水素
   原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基又は
   低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｘは−Ｎ
   （Ｒ^３）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−を表し、Ｒ^３は水素
   原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ^２は（１）置換され
   ていてもよい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単
   環、二環もしくは三環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単
   環、二環もしくは三環式複素環基である基、又は（２）
   置換されていてもよいアミノ基を表す。）で示される脂
   肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる
   塩。
2. 【請求項２】Ｒ^２が、（１）以下のＡ群置換基から選択
   される同一又は異なる１〜３個の置換基を有していても
   よい環式基であって該環式基部分が（ｉ）単環、二環も
   しくは三環式炭化水素基 又は（ｉｉ）単環、二環もし
   くは三環式複素環基である基、又は（２）以下のＢ群置
   換基から選択される同一又は異なる１〜２個の置換基を
   有していてもよいアミノ基である請求項１記載の化合
   物。 Ａ群置換基：ハロゲン原子； シアノ基； ニトロ基；
   オキソ基； ヒドロキシ基； カルボキシ基； オキ
   シジル基； アミノ基； カルバモイル基； アミノス
   ルホニル基； 低級アルキル基； 低級アルコキシ基；
   低級アルカノイル基；低級アルコキシカルボニル基；
   低級アルコキシ置換低級アルカノイル基；低級アルコ
   キシカルボニル置換低級アルコキシ基；低級アルコキシ
   カルボニル置換低級アルコキシカルボニル基；低級アル
   キルチオ基； 低級アルキルスルホニル基； ジ低級ア
   ルキルアミノ置換低級アルコキシ基； ジ低級アルキル
   アミノカルボキシ基；アミノ基、カルバモイル基、ハロ
   ゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、低級アルコキ
   シ基 および モノもしくはジ置換アミノ基 から選択
   される基で置換された低級アルキル基；モノもしくはジ
   置換アミノ基； モノもしくはジ置換カルバモイル基；
   置換もしくは非置換低級シクロアルキル基；置換もしく
   は非置換低級シクロアルキル−ＣＯ−；置換もしくは非
   置換低級シクロアルキル−低級アルキル基；置換もしく
   は非置換フェニル基；置換もしくは非置換フェニル−Ｏ
   −；置換もしくは非置換フェニル−ＣＯ−；置換もしく
   は非置換フェニル−低級アルキル基；置換もしくは非置
   換フェニル−Ｏ−低級アルキル基；置換もしくは非置換
   フェニルスルホニル基；置換もしくは非置換フェニル低
   級アルコキシ基；置換もしくは非置換フェニル低級アル
   コキシカルボニル基；置換もしくは非置換低級シクロア
   ルケニル基；置換もしくは非置換二環式複素環基；置換
   もしくは非置換単環式５〜６員複素環基；置換もしくは
   非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−；置換もしくは非
   置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−；置換もしくは非
   置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−低級アルキル基；
   および置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−低
   級アルキル基。 Ｂ群置換基：低級アルキル基； 低級アルコキシ置換低
   級アルキル基； 低級アルコキシカルボニル置換低級ア
   ルキル基； ヒドロキシ低級アルキル基； カルボキシ
   低級アルキル基；置換もしくは非置換低級シクロアルキ
   ル基；置換もしくは非置換低級シクロアルキル−低級ア
   ルキル基；置換もしくは非置換フェニル基；置換もしく
   は非置換フェニル−低級アルキル基；置換もしくは非置
   換二環式炭化水素基；置換もしくは非置換単環式５〜６
   員複素環基；置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環
   基−低級アルキル基； および置換もしくは非置換二環
   式複素環基−低級アルキル基。
3. 【請求項３】「Ａ群置換基から選択される置換基」が、
   モノもしくはジ置換アミノ低級アルキル基、モノもしく
   はジ置換アミノ基又はモノもしくはジ置換カルバモイル
   基であるとき、該置換基の有する置換基は下記Ｃ群置換
   基から選択されるものであり；「Ａ群置換基から選択さ
   れる置換基」が、置換低級シクロアルキル基、置換低級
   シクロアルキル−ＣＯ−、置換低級シクロアルキル−低
   級アルキル基、置換フェニル基、置換フェニル−Ｏ−、
   置換フェニル−ＣＯ−、置換フェニル−低級アルキル
   基、置換フェニル−Ｏ−低級アルキル基、置換フェニル
   スルホニル基、置換フェニル低級アルコキシ基、置換フ
   ェニル低級アルコキシカルボニル基、置換低級シクロア
   ルケニル基、置換二環式複素環基、置換単環式５〜６員
   複素環基、置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−、置換単
   環式５〜６員複素環基−ＣＯ−、置換単環式５〜６員複
   素環基−ＣＯ−低級アルキル基 又は 置換単環式５〜
   ６員複素環基−低級アルキル基であるとき、該置換基の
   有する置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、
   オキソ基、および下記Ｃ群置換基から選択されるもので
   あり；「Ｂ群置換基から選択される置換基」が、置換低
   級シクロアルキル基、置換低級シクロアルキル−低級ア
   ルキル基、置換フェニル基、置換フェニル−低級アルキ
   ル基、置換二環式炭化水素基、置換単環式５〜６員複素
   環基、置換単環式５〜６員複素環基−低級アルキル基
   又は 置換二環式複素環基−低級アルキル基であると
   き、該置換基の有する置換基は下記Ｃ群置換基から選択
   されるものである請求項２記載の化合物。 Ｃ群置換基：低級アルキル基； ヒドロキシ低級アルキ
   ル基、低級アルカノイル基； 低級シクロアルキルカル
   ボニル基； 低級アルコキシ基； 低級アルコキシカル
   ボニル基； 低級アルキルスルホニル基； ジ低級アル
   キル置換カルバモイル基； ジ低級アルキルアミノ置換
   低級アルカノイル基；置換もしくは非置換フェニル基；
   置換もしくは非置換フェニル−Ｏ−；置換もしくは非置
   換フェニル−ＣＯ−；置換もしくは非置換フェニル低級
   アルカノイル基；置換もしくは非置換フェニル低級アル
   キル基；置換もしくは非置換フェニル低級アルコキシ
   基；置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基；置換
   もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−；置換も
   しくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ−； およ
   び置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基置換アミ
   ノ基；（Ｃ群置換基において、置換フェニル基部分、又
   は置換単環式５〜６員複素環基部分の置換基は、ハロゲ
   ン原子、 シアノ基、 ニトロ基、 オキソ基、低級ア
   ルキル基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノイル
   基、および低級アルコキシカルボニル基から選択される
   ものである）。
4. 【請求項４】 Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環
   式基であって該環式基部分が以下の（ｉ）〜（ｉｖ）か
   ら選択される基（ｉ）炭素数３〜７の単環式炭化水素
   基、（ｉｉ）炭素数９〜１１の二環式炭化水素基、（ｉ
   ｉｉ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１
   〜２個の異項原子を含む単環式複素環基、および（ｉ
   ｖ）窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜
   ３個の異項原子を含み５〜７員環が２個縮合してなる二
   環式複素環基； または（２）置換されたアミノ基；で
   ある請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
5. 【請求項５】Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環式
   基であって、該環式基部分が、フェニル基、シクロへキ
   シル基、シクロペンチル基、シクロブチル基、シクロプ
   ロピル基、インダニル基、インデニル基、ナフチル基、
   テトラヒドロナフチル、ピロリジニル基、イミダゾリジ
   ニル基、ピラゾリジニル基、オキソラニル基、チオラニ
   ル基、ピロリニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル
   基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、トリ
   アゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、オキサゾリル
   基、イソオキサゾリル基、オキサジアゾリル基、チエニ
   ル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリ
   ル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル
   基、チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル
   基、ピラジニル基、ピリダジニル基、ピラニル基、テト
   ラヒドロピリジル基、ジヒドロピリダジニル基、パーヒ
   ドロアゼピニル基、パーヒドロチアゼピニル基、インド
   リニル基、イソインドリニル基、インドリル基、インダ
   ゾリル基、イソインドリル基、ベンズイミダゾリル基、
   ベンゾチアゾリル基、ベンゾキサゾリル基、ベンゾジオ
   キソラニル基、ベンゾチエニル基、ベンゾフリル基、チ
   エノピリジル基、チアゾロピリジル基、ピロロピリジル
   基、ジヒドロピロロピリジル基、キノリル基、イソキノ
   リル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基、フタラジ
   ニル基、シンノリニル基、クロマニル基、イソクロマニ
   ル基、ナフチリジニル基、およびこれらの一部又は全部
   が飽和している環式基から選択される基であるか；また
   は（２）置換されたアミノ基である請求項４記載の化合
   物。
6. 【請求項６】Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環式
   基環式基であって、該環式基部分が、フェニル基、シク
   ロへキシル基、ピロリジニル基、テトラゾリル基、フリ
   ル基、チエニル基、チアゾリル基、ピペリジル基、ピペ
   ラジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、ピ
   リジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、ピリダジニ
   ル基、パーヒドロアゼピニル基、インドリニル基、イソ
   インドリニル基、ベンゾチエニル基、チエノピリジル
   基、ピロロピリジル基、ジヒドロピロロピリジル基、キ
   ノリル基、イソキノリル基、キノキサリニル基、および
   これらの一部又は全部が飽和している環式基からなる群
   から選択される基であるか；または（２）置換されたア
   ミノ基である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】Ｒ^２が、（１）置換されていてもよい環式
   基環式基であって、該環式基部分が、ピロリジニル基、
   ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、チオ
   モルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、インド
   リニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル基、ジ
   ヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又は全部
   が飽和している環式基からなる群から選択される基であ
   るか；または（２）置換されたアミノ基である請求項６
   記載の化合物。
8. 【請求項８】Ｒ^２が、（１）下記Ａ’群置換基から選択
   される同一または異なる１〜３個の置換基を有していて
   もよい環式基であって該環式基部分が、ピロリジニル
   基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、
   チオモルホリニル基、ピリジル基、ピリミジニル基、イ
   ンドリニル基、イソインドリニル基、ピロロピリジル
   基、ジヒドロピロロピリジル基、およびこれらの一部又
   は全部が飽和している環式基からなる群から選択される
   基であるか；または（２）下記Ｂ’群置換基から選択さ
   れる同一又は異なる１〜２個の置換基で置換されたアミ
   ノ基である請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。 Ａ’群置換基：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、オ
   キソ基、カルバモイル基、低級アルキル基、低級アルコ
   キシ基、低級アルカノイル基、低級アルコキシカルボニ
   ル基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、モノもしく
   はジ置換アミノ基、モノもしくはジ置換カルバモイル
   基、低級シクロアルキル−ＣＯ−、置換もしくは非置換
   フェニル基、置換もしくは非置換フェニル−低級アルキ
   ル基、置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基、置
   換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−Ｏ−、およ
   び置換もしくは非置換単環式５〜６員複素環基−ＣＯ
   −。 Ｂ’群置換基：低級アルキル基、低級シクロアルキル
   基、低級アルコキシ置換低級アルキル基、ピリミジニル
   基、チアゾリル基 および チアジアゾリル基。
9. 【請求項９】Ｘが −Ｎ（Ｒ^３）− 又は −Ｏ− で
   あり、Ｒ^２が置換されていてもよい環式基である請求項
   １〜８のいずれか１項記載の化合物。
10. 【請求項１０】Ｘが −ＣＯ− であり、Ｒ^２が式 【化２】 で表される（１）置換されていてもよい単環、二環もし
    くは三環式含窒素複素環基又は（２）置換されていても
    よいアミノ基である請求項１〜８のいずれか１項記載の
    化合物。
11. 【請求項１１】Ｘが −ＣＯ− 又は −Ｏ− であ
    り、Ａが −ＣＨ_２−である請求項１〜８のいずれか１
    項記載の化合物。
12. 【請求項１２】Ｘが −ＣＯ− 又は −Ｏ− であ
    り、Ａが −ＣＨ_２−であり、Ｒ^１が水素原子である請
    求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
13. 【請求項１３】Ｘが −ＣＯ− であり、Ａが −ＣＨ
    _２− であり、Ｒ^１が水素原子である請求項１〜８のい
    ずれか１項記載の化合物。
14. 【請求項１４】Ｘが −ＣＯ− であり、Ａが −ＣＨ
    _２− であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換され
    ていてもよい環式基である請求項１〜８のいずれか１項
    記載の化合物。
15. 【請求項１５】Ｘが −ＣＯ− であり、Ａが −ＣＨ
    _２− であり、Ｒ^１が水素原子であり、Ｒ^２が置換され
    たアミノ基である請求項１〜８のいずれか１項記載の化
    合物。
16. 【請求項１６】 下記部分構造 【化３】 を有する請求項１〜１５のいずれか１項記載の化合物。
17. 【請求項１７】 以下よりなる群から選択される化合物
    またはその薬理的に許容しうる塩：（Ｓ）−２−シアノ
    −１−〔トランス−４−（５−ニトロ−２−ピリジルア
    ミノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
    （Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５−シア
    ノ−２−ピリジルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセ
    チルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス
    −４−（ジメチルアミノカルボニル）シクロヘキシルア
    ミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
    〔トランス−４−（モルホリノカルボニル）シクロヘキ
    シルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ
    −１−〔トランス−４−（５−ブロモ−２−ピリミジニ
    ルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジ
    ン；（Ｓ）−２−シアノー１−〔トランス−４−（５−
    ピリミジニルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミ
    ノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノー１−
    〔トランス−４−（Ｎ−エチル−Ｎ−メトキシエチルア
    ミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロ
    リジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−
    （Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルアミノカルボニル）シ
    クロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２
    −シアノ−１−〔トランス−４−（Ｎ−メチル−Ｎ−ブ
    チルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチ
    ルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−
    ４−〔（Ｓ）−２−メトキシメチルピロリジン−１−イ
    ルカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリ
    ジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（３
    −カルバモイルピペリジノカルボニル）シクロヘキシル
    アミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１
    −〔トランス−４−（３−ニトロ−２−ピリジルアミ
    ノ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
    （Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−アセ
    チルピペラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシル
    アミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１
    −〔トランス−４−（２−イソインドリニルカルボニ
    ル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
    （Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−〔４−（３
    −ピリジルカルボニル）ピペラジン−１−イルカルボニ
    ル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；
    （Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（３
    −テノイル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロ
    ヘキシルアミノ｝アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シ
    アノ−１−｛トランス−４−〔４−（４−クロロフェニ
    ル）ピペラジン−１−イルカルボニル〕シクロヘキシル
    アミノ｝アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１
    −〔トランス−４−（シス−２，６−ジメチルモルホリ
    ノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリ
    ジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（５
    −ニトロ−２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘ
    キシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シア
    ノ−１−〔トランス−４−（ピペリジノカルボニル）シ
    クロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２
    −シアノ−１−〔トランス−４−（４−カルバモイルピ
    ペリジノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル
    ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
    −（１−ピロリジニルカルボニル）シクロヘキシルアミ
    ノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
    〔トランス−４−（４−シクロプロピルカルボニルピペ
    ラジン−１−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕
    アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラ
    ンス−４−（４−プロピオニルピペラジン−１−イルカ
    ルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジ
    ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（１−
    インドリニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセ
    チルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス
    −４−（２,３−ジヒドロー１Ｈ−ピロロ［３，４−
    ｂ］ピリジン−２−イルカルボニル）シクロヘキシルア
    ミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−
    〔トランス−４−〔４−（２−ピリミジニルオキシ）ピ
    ペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ〕アセチル
    ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４
    −〔４−（５−ブロモー２−ピリミジニルオキシ）ピペ
    リジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピ
    ロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−
    （シス−３，５―ジメチル−４−ベンジルピペラジン−
    １−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチル
    ピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４
    −（４−シクロヘキシルカルボニルアミノピペリジノカ
    ルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジ
    ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−
    （Ｎ−フェニルカルバモイル）ピペラジン−１−イルカ
    ルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝アセチルピロリジ
    ン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トランス−４−（４−
    エトキシカルボニルピペラジン−１−イルカルボニル）
    シクロヘキシルアミノ〕アセチルピロリジン；（Ｓ）−
    ２−シアノ−１−｛トランス−４−〔４−（２−チエニ
    ル）ピペリジノカルボニル〕シクロヘキシルアミノ｝ア
    セチルピロリジン；（Ｓ）−２−シアノ−１−〔トラン
    ス−４−（１，１−ジオキソパーヒドロ−１，４−チア
    ジン−４−イルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕ア
    セチルピロリジン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トラン
    ス−４−（５−ニトロ−２−ピリジルアミノ）シクロヘ
    キシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シ
    アノ−３−〔トランス−４−（５−シアノー２−ピリジ
    ルオキシ）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジ
    ン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ジメ
    チルアミノカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチ
    ルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス
    −４−（２−イソインドリニルカルボニル）シクロヘキ
    シルアミノ〕アセチルチアゾリジン；（Ｒ）−４−シア
    ノ−３−〔トランス−４−（モルホリノカルボニル）シ
    クロヘキシルアミノ〕アセチルチアゾリジン；および
    （Ｒ）−４−シアノ−３−〔トランス−４−（ピロリジ
    ニルカルボニル）シクロヘキシルアミノ〕アセチルチア
    ゾリジン。
18. 【請求項１８】 一般式〔ＩＩ〕 【化４】 （式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、Ｚ^１は反応
    性残基を表す。）で示される化合物と、一般式〔ＩＩ
    Ｉ〕 【化５】 （式中、Ｒ^１は水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシ
    低級アルキル基又は低級アルコキシ低級アルキル基を表
    し、Ｘは−Ｎ（Ｒ^３）−、−Ｏ−、又は−ＣＯ−を表
    し、Ｒ^３は水素原子又は低級アルキル基を表し、Ｒ
    ^２は、（１）置換されていてもよい環式基であって該環
    式基部分が（ｉ）単環、二環もしくは三環式炭化水素基
    又は（ｉｉ）単環、二環もしくは三環式複素環基であ
    る基、又は（２）置換されていてもよいアミノ基を表
    す。）で示される化合物又はその塩とを反応させ、所望
    により生成物を薬理的に許容しうる塩とすることを特徴
    とする、一般式〔Ｉ〕 【化６】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる
    塩の製法。
19. 【請求項１９】 一般式〔ＩＶ〕 【化７】 （式中、Ａは−ＣＨ_２−又は−Ｓ−を表し、Ｒ^１は水素
    原子、低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基また
    は低級アルコキシ低級アルキル基を表し、Ｒ^４はアミノ
    基の保護基を表す。）で示される化合物又はその塩を
    一般式〔Ｖ〕 Ｒ^２１−Ｈ （式中、Ｒ^２１は 式 【化８】 で示される（１）置換されていてもよい単環、二環もし
    くは三環式含窒素複素環基 又は（２）置換されていて
    もよいアミノ基を表す。）で示される化合物又はその塩
    と反応させて、一般式〔ＶＩ〕 【化９】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    化合物又はその塩を得、ついでアミノ基保護基Ｒ^４を除
    去し、所望により生成物を薬理的に許容しうる塩とする
    ことを特徴とする、一般式〔Ｉ−ａ〕 【化１０】 （式中、記号は前記と同一意味を有する。）で示される
    脂肪族含窒素五員環化合物又はその薬理的に許容しうる
    塩の製法。