JP4644374B2 - ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート） - Google Patents

ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート） Download PDF

Info

Publication number
JP4644374B2
JP4644374B2 JP2000612353A JP2000612353A JP4644374B2 JP 4644374 B2 JP4644374 B2 JP 4644374B2 JP 2000612353 A JP2000612353 A JP 2000612353A JP 2000612353 A JP2000612353 A JP 2000612353A JP 4644374 B2 JP4644374 B2 JP 4644374B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
poly
ppf
peg
dma
ethylene glycol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2000612353A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2002542352A (ja
Inventor
ヘ，シュリン
ジュニア ヤスゼムスキ，マイケル
ジー マイコス，アントニオス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
William Marsh Rice University
Original Assignee
William Marsh Rice University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by William Marsh Rice University filed Critical William Marsh Rice University
Publication of JP2002542352A publication Critical patent/JP2002542352A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP4644374B2 publication Critical patent/JP4644374B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/06—Unsaturated polyesters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/14—Macromolecular materials
    • A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/66—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups
    • C08G63/668—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/676—Polyesters containing oxygen in the form of ether groups derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds in which at least one of the two components contains aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G63/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain of the macromolecule
    • C08G63/91—Polymers modified by chemical after-treatment
    • C08G63/914—Polymers modified by chemical after-treatment derived from polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds
    • C08G63/918—Polycarboxylic acids and polyhydroxy compounds in which at least one of the two components contains aliphatic unsaturation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
    • C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
    • C08G81/02—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers at least one of the polymers being obtained by reactions involving only carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C08G81/024—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G
    • C08G81/025—Block or graft polymers containing sequences of polymers of C08C or C08F and of polymers of C08G containing polyether sequences
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L67/00—Compositions of polyesters obtained by reactions forming a carboxylic ester link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L67/06—Unsaturated polyesters
    • C08L67/07—Unsaturated polyesters having terminal carbon-to-carbon unsaturated bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
    • C08L—COMPOSITIONS OF MACROMOLECULAR COMPOUNDS
    • C08L71/00—Compositions of polyethers obtained by reactions forming an ether link in the main chain; Compositions of derivatives of such polymers
    • C08L71/02—Polyalkylene oxides
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S530/00—Chemistry: natural resins or derivatives; peptides or proteins; lignins or reaction products thereof
    • Y10S530/81—Carrier - bound or immobilized peptides or proteins and the preparation thereof, e.g. biological cell or cell fragment as carrier
    • Y10S530/812—Peptides or proteins is immobilized on, or in, an organic carrier
    • Y10S530/815—Carrier is a synthetic polymer

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
  • Macromonomer-Based Addition Polymer (AREA)
  • Other Resins Obtained By Reactions Not Involving Carbon-To-Carbon Unsaturated Bonds (AREA)
  • Biological Depolymerization Polymers (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)

Description

【０００１】
【関連事件】
本願は、１９９９年４月１６日に出願された「Development of Biodegadable Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer」という名称の米国仮出願第６０／１２９，５７７号、１９９９年８月３日に出願された「synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presense of a Proton Scavenger」という名称の同第６０／１４６，９９１号、１９９９年１１月２４日に出願された「Preparation of an Injectable, in situ Polymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylene Fumarate) and Biodegradable Crosslinking Reagents」という名称の同第６０／１６７，３２８号、及び１９９９年１１月２４日に出願された「Injectable Biodegradable Polymer Composites Based on Ply(Propylene Fumarate) Crosslinked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosphate」という名称の同第６０／１６７，３３８号の利益を主張している。なお、これらの出願はいずれも本願において文献援用される。
【０００２】
【政府により支援された研究或いは開発に関する陳述】
この研究は国立保険研究所R01-AR44381及びR01-DE13031によって資金援助された。
【０００３】
【発明の技術分野】
この発明は剛性又は半剛性の生体組織を置換又は再建するための化合物に関する。さらに詳しくは、この発明はポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）を有する組成物及びこれらの組成物をつくるための方法に関する。
【０００４】
【発明の背景】
組織工学の分野においては、分解性の生体材料は、通常、機械的サポートとなる足場として機能するとともに新組織の内部成長のためのマトリックスとして機能する。新組織が足場の上に形成されると、生体材料はそれが完全に溶解するまで分解される。分解生成物は代謝プロセスなどの生体の自然経路を通じて***される。
【０００５】
このような生体材料の使用の一例は一時的な代替骨としてである。生体の骨の前部又は一部を置換又は再建が必要な場合は少なからずある。それは、たとえば、骨折の場合や骨腫瘍による骨切除の場合などである。これらの場合においては、失われた骨はピン、プレートなどの機械的デバイスで置換可能である。すなわち、失われた骨はそれに極めてよく似せて設計されたインプラントで置換可能である。多くの場合、これらのインプラントは生体分解性のポリマー化合物又はそのような化合物で形成された部品から構成される。骨の組織はインプラントの孔内へと再成長し、インプラント自体がインビボ環境内で徐々に分解するにつれて、次第にインプラント全体と置き換わること考えられる。したがって、当然のことながら、このようなインプラントは生体適合性があるとともに毒性のないものでなくてはならない。
【０００６】
ポリ（プロピレンフマラート）(PPF)はそのようなポリマーの一つである。ポリ（プロピレンフマラート）（以下、PPF）は不飽和直鎖ポリエステルであり、水の存在下でプロピレングリコールとフマル酸に分解し、その分解生成物は通常の代謝プロセスによって人体から容易に除去される。ＰＰＦのフマラート二重結合は反応性が高く、低温で架橋するため、ＰＰＦは効果的な本来の場所に重合可能な(in situ polymerizable)生体材料となる可能性を有している。硬化したＰＰＦマトリックスは高い機械的強度と、それらの生体内架橋能力とによって、整形用途に特に適することとなっている。硬化したＰＰＦマトリックスのもう一つの利点は非毒性プロピレングリコールやフマル酸に生体分解するということである。これらのユニークな特性を基礎として、ＰＰＦは骨セメント、骨組織再生のための整形外科用足場、及び薬剤搬送システムとして配合されてきた。
【０００７】
ＰＰＦの分子量や架橋剤の選択のようなパラメータを変えることでいくつかのＰＰＦベースの配合方法が評価された。例えば、アメリカ合衆国特許第５，７３３，９５１号はＰ（ＰＦ）を導入した組成混合物、架橋モノマ（N-ビニルピロリドン、ポロゲン（porogen）（塩化ナトリウム）、及び粒子相（β-トリカルシウムホスフェート）を開示しており、これらは不規則な形状や寸法の骨格的欠陥に注入或いは挿入できる。
【０００８】
いくつかのＰＰＦ組成物の特性はＰＰＦの架橋密度や分子量を含む様々なパラメータを変えることによって特定の用途に適合させることができる。ＰＰＦ組成配合物には初期の多孔性のための塩化ナトリウムのようなポロゲンと、機械的な補強と骨伝導性の増加のためのβ-ＴＣＰのような粒子セラミックとを含むことができる。ＰＰＦ組成配合物はまた架橋剤として機能するＮ−ビニルピロリドンのようなビニルモノマをも含むことができる。しかしながら、このモノマーは毒性を有するので、生体内重合の際に未反応分があると問題を生じる。
【０００９】
ポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）は生体材料での利用に非常に注目されている親水性ポリエーテルであり、その理由は低分子量ＰＥＧが生体によって消極的に排出されるからである。ポリエステルの生体適合性を高めるためにＰＥＧはまたポリエステルとの共有結合がなされてきた。非毒性架橋剤としてのアクリル化ＰＥＧを利用してアクリル化ポリ（乳酸）とのポリマネットワークをつくることが報告されている。しかしながら、これまで、ＰＥＧと架橋したＰＰＦベースのポリマはつくられていない。従って、ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）とその製造方法の提供が依然望まれている。この製造方法は結果として生じるポリマの機械的特性を制御するための方法を含んでいるのが好ましいであろう。
【００１０】
【発明の概要】
本発明は生体適合性を有するＰＥＧ−ＤＭＡ及び所望によりβ−ＴＣＰと架橋されたＰＰＦベースの、新規な注射可能な生体分解性ポリマ組成物を有する。本発明はさらにβ−ＴＣＰの含有量及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とを変えることによって、重合組成物の架橋特性と架橋組成物の機械的特性との制御能力を提供するものである。本発明に従って製造されたＰＰＦ／ＰＥＧ−ＤＭＡネットワークは臨床的に受け入れられるゲル時間と、２゜Ｃ未満の架橋温度上昇とを有しており、細胞移植或いは薬剤搬送のための注射可能な生体分解キャリヤとしての利用に適している。
【００１１】
ここでの使用においては、「ネットワーク」という用語は架橋されて連続分子を効果的に生成しているポリマー分子を示している。「ゲル」という用語は同タイプの架橋されたシステムを示すのに使用されることもある。
この発明をよりよく理解するために、添付の図面を参照されるであろう。
【００１２】
【好ましい実施形態の詳細な説明】
この発明は新規なＰＰＦベースのポリマとこれらのポリマを製造するための方法とを含んでいる。この新規なポリマはＰＥＧと架橋したＰＰＦを有しており、そこでのＰＥＧの割合を変えることで、とりわけ、最高架橋温度とゲル点とを含む、組成物の架橋特性、及び圧縮強度とモジュラス及び水保持能とを含む架橋組成物の特性とを制御することができる。
【００１３】
ＰＰＦの合成
ＰＰＦは、１９９９年４月９日に出願された「Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger」という名称の同時係属出願第PCT/US99/07912号に一般的に記載されている方法によって好適に調製され、この出願をここにおいて文献援用する。概略として、フマル酸クロライドが、０℃において、Ｋ2ＣＯ3が存在する窒素の下で、プロピレングリコールの塩化メチレン溶液に添加される。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加される。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥される。混合物の濾過と溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートは１６０℃の温度及び０．５ mmHgの圧力においてエステル交換反応によりＰＰＦに変換される。
得られたポリマは溶液沈殿(solution precipitation)によって精製されて、粘性液体になり得る。差動屈折率測定器を用いたゲル透過クロマトグラフを利用してポリマ分子量分布を決定した。
【００１４】
ＰＰＦの架橋
本発明によれば、ＰＰＦはＰＥＧ−ＤＭＡと架橋される。図１はこの反応についての起こりうる反応の仕組みを示している。好ましい反応において、ＰＰＦはＰＥＧ−ＤＭＡと混合される。かなりの量のＢＰがＣＨ2ＣＬ2に溶解され、その溶液がＤＭＡ／ＰＰＦ混合物に添加される。所望により、β−ＴＣＰが添加され、その後１０秒間の急速な撹拌下でＤＭＴが添加される。重合が一旦開始されると、架橋重合ネットワークが１０〜１５分で形成される。明褐色の重合ネットワークはアセトンで洗浄され、次いで、あり得る未反応モノマが水で除去される。
【００１５】
実験
材料
フマル酸クロライド(Aldrich, ミルウォーキー，ウィスコンシン)を窒素雰囲気中での蒸留により精製した。プロピレングリコール、（平均分子量８７５，液体）のポリ（エチレングリコール）−ジメタクリレート（ＰＥＧ−ＤＭＡ）、過酸化ベンゾイル（ＢＰ）、無水炭酸カリウム、β―トリカルシウムホスフェート（β−ＴＣＰ）粒子（１００メッシュ）、Ｎ，Ｎ―ジメチル−ｐ−トルイジン（ＤＭＴ）及び溶剤の全てが市販先から購入されて、受け取った状態で使用された。
【００１６】
実験デザイン
８つの組成物配合が重合組成物ペーストの最高架橋温度とゲル点、さらには架橋組成物の降伏点における圧縮強度、圧縮モジュラス及び平衡含水率に対するＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合の比及びβ−ＴＣＰ含有量の影響を評価するために検討された。様々な組成物のの組成配合が表１に示されている。ＰＥＧ−ＤＭＡはマクロマであるので、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比が重量比に代えて利用された。これは以下により計算された：ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比＝ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ重量比ｘ（ＰＰＦ平均分子量／ＰＥＧ−ＤＭＡ平均分子量）ｘ（２／ｎ）、ここで、ｎはｎ＝（ＰＰＦ平均分子量−７６）／１５６で算出されるＰＰＦ鎖におけるフマラート二重結合の平均数である。
【００１７】
表１
全ての配合について、ＢＰ及びＤＭＴ含有量はそれぞれ０．３重量％及び０．１５重量％である。（ＢＰ、ＤＭＴ及びβ−ＴＣＰの比率はＰＥＧ−ＤＭＡ及びＰＰＦの総量を基礎とする）
【表１】
Figure 0004644374
【００１８】
フマル酸クロライドは塩化メチレン中のプロピレングリコール溶液にＫ2ＣＯ3
が存在する窒素下で０゜Ｃにおいて点滴式で添加された。フマル酸クロライドの添加後、反応混合物は０℃でさらに２時間攪拌され、次いで、無機塩を溶解させるために水が添加された。有機相は分離され、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥された。混合物の濾過と溶媒の蒸発の後に、生成されたジ-(2-ヒドロキシルプロピル）フマラートは１６０℃及び０．５ mmHgにおいてエステル交換反応によりＰＰＦに変換された。得られたポリマは溶液沈殿(solution precipitation)によって精製されて、粘性液体を形成した。
【００１９】
差動屈折率測定器（Wasters 410, ミルフォード、マサチューセッツ）を用いたゲル透過クロマトグラフを利用してポリマ分子量分布を決定した。Phenogel column (300 x 7.8 mm, 5nm, mixed bed, Phenomenex,トランス、カリフォルニア)及びPhenogel guard column (50 x 7.8 mm, 5nm, mixed bed, Phenomenex)を１ml/minのクロロフォルム溶離流速ために採用した。ポルスチレン標準を利用してポリマ分子量を算出するための較正曲線を得た。
【００２０】
一般的な反応においては２ｇのＰＰＦが架橋剤としての２ｇのＰＥＧ−ＤＭＡと混合された。１２mgのＢＰが０．１mlのＣＨ2ＣＬ2に溶解され、その溶液がＤＭＡ／ＰＰＦ混合物に添加された。これらの組成物にβ−ＴＣＰを導入するため、β−ＴＣＰが添加され、その後１０秒間の急速な撹拌下で６μlのＤＭＴが添加された。
【００２１】
最高温度
温度プロフィールが３７゜Ｃの静止水槽に浸された１０mm径で２４mm長さのガラスビン内における架橋プロセスを通じて記録された。架橋混合物をガラスビン内に入れてビンの半分の深さまで熱電対を挿入した。３７゜Ｃに降下するまで温度を毎分測定し、最高温度を記録した。
【００２２】
ゲル点
ポリマーネットワークの形成の開始に対応するゲル点を周知の粘度測定方法を利用して測定した。架橋混合物をレオメーターの温度制御されたプレートに取り付けられた１０mm径で１５mm高さのテフロン（Teflon）型に入れた。架橋混合物へのＤＭＴの添加がゼロ時間を規定した。８mm径の円筒状ステンレススチール平行プレート配列体をポリマ溶液内に約１mm浸漬するまで降下した。１Hzの振動周波数とでの時間掃引と０．５％の大きさのひずみとからなる振動プログラムを利用して組成物の硬化に伴う粘度をモニタした。ゲル点をポリマ粘度が急激に上昇したときの時間として記録した。
【００２３】
機械的特性
β−ＴＣＰとのＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの機械的特性を圧縮下で測定した。試料の調整のために、架橋混合物を６mm径の円筒状ビンに入れた。６時間後に、架橋組成物をビンから取り除いて、ダイヤモンド鋸を利用して１２mm長さの円柱に切断した。ASTM F451-95に規定されたガイドラインに従って、試料を８５８ Material Testing System 機械試験装置を用いてテストした。試料を破壊するまで１mm／minのクロスヘッド速度で圧縮し、その間中の負荷対変形曲線を記録した。圧縮モジュラスを応力―歪み曲線の初期の直線部分の傾斜として算出した。降伏点における圧縮強度は、１．０％の歪みから始まる、モジュラスを規定する傾斜に平行な線を引くことによって規定した。この線の応力―歪み曲線との交差点を降伏点における圧縮強度として記録した。ウェットな試料の機械的テストについては、１２mm長さと６mm径の円柱をリン酸塩で緩衝された食塩水（ＰＢＳ，ｐＨ７．４）中に２４時間入れた。試料は約１４mm長さで７mm径まで膨潤し、そしてＰＢＳから除去されてすぐに、乾燥試料について上記で説明したと同様にテストされた。
【００２４】
平衡含水率
β−ＴＣＰとのＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの平衡含水率を６mm径及び１２mm高さの円柱状試料について重量計によって測定した。試料は未反応成分を除去するため１０mlのＣＨ2Ｃｌ2で洗浄し、一日間空気乾燥し、そして６時間真空乾燥した。乾燥された試料の重量が次いで記録された（Ｗ1）。その後、試料は室温でＰＢＳ内に浸漬された。試料の重量は定期的にモニタして、約２４時間後に生じたところの、平衡値に達したときの重量（Ｗ2）を記録した。平衡含水率は[Ｗ2−Ｗ1／Ｗ2]ｘ１００％で算出した。
【００２５】
統計的解析
ｎ＝５の場合の機械テストを除き、実験は全て３回行われた。データは平均±標準偏差で表現した。分散の単一要因解析（ANOVA）を利用して結果の統計的重みの評価を行った。
【００２６】
結果
１５００の平均分子量（マクロ分子鎖あたり平均９．１のフマラート二重結合に対応）及び１．８７の多分散指数(polydispersity index)を有するＰＰＦが６時間のエステル交換化の後に得られた。陽子ＮＭＲデータは、1H-NMR (250 MHz, CDCl3):δ1.28(m, CH3), 4.26(m, CH2), 5.27(m, CH), 6.84(bs, CH=)であった。ビニル陽子のメチル陽子に対する積分比は２：３．４であった。
【００２７】
重合の間の温度増加は注射可能な、本来の場所での(in situ)重合可能配合についての重要な関心事である。以下の表２に示すように、最高架橋温度はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比もしくはβ−ＴＣＰ含有量によって影響されなかった（p＞0.05）。テストされた８つの配合についての生体内架橋のための最大温度増加は１．５゜Ｃであり、テストされた配合については平均で３９．７゜Ｃが算出された。このような比較的小さな温度増加は本配合を本来の場所での（in situ）重合に非常に適したものとし、同様な条件でテストされた従来のポリ（メチルメタクリレート）（ＰＭＭＡ）骨セメントについて報告されている９４゜Ｃよりも非常に低くなっている。この結果はまたポリ（プロピレンフマラートとエチレングリコールとの共重合体）の注射可能なヒドロゲルについての結果と合致するものである。温度増加が最少であることによってまた、本配合が細胞及び／もしくは生体活性分子或いは薬剤のためのキャリヤとして理想的に利用できることとなっている。その理由は、過剰な温度増加は細胞を死なせたり薬剤の生体活性を失わせることがあるからである。
【００２８】
表２
８つの組成配合物についての最高架橋温度及びゲル点
データはｎ＝３についての平均±標準偏差で表した
【表２】
Figure 0004644374
【００２９】
振動プログラムに基づいて測定したゲル点データも表２に示されている。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とβ−ＴＣＰ含有量とはゲル点に対して影響をもたず（p＞0.05）、このゲル点は８．０±１．０〜１２．３±２，２分で変動し、これは臨床的利用に望ましい５〜１５分の範囲内のものであり、β−ＴＣＰ含有量によっては影響されなかった（p＞0.05）。また、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加に伴うゲル点の減少は大きなものではなかった（p＞0.05）。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加はメタクリレートの活性二重結合の数を増加するであろうし、これによって架橋の時間枠が減少するばかりでなくフマラート二重結合の相対的密度が減少する。
【００３０】
ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の増加により、図２及び図３に示すように被テスト品がドライかウェットかに拘わらず（p＞0,05）、ネットワーク及び架橋組成物の降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスの両方の増加が生じた。図２及び図３は、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物について（■，■）及び、β−ＴＣＰのない架橋ポリマについて（○，●）の、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスとの依存性をそれぞれ示している。ドライ（○、□）及びウェット（●，■）の両方がテストされた。誤差の棒線はｎ＝５についての平均±標準偏差を示している。
【００３１】
β−ＴＣＰの導入によって機械的特性がさらに高まった（p＜0.05）。テストしたドライ品のネットワークの降伏点における圧縮強度は５．９±１．０〜１１.２±２．２ＭPaの範囲であり、一方β−ＴＣＰを導入した架橋組成物においては７．８±０．１〜１２．６±０．８ＭPaであった。圧縮モジュラスはβ−ＴＣＰなしの試料及びβ−ＴＣＰを導入した試料について、それぞれ３０．２±３．５〜５８．４±６．２ＭPa及び４１．４±１．０〜７６．０±１．３ＭPaの範囲であった。テストされたウエットなネットワーク及びβ−ＴＣＰを含む組成物の降伏点における圧縮強度と圧縮モジュラスはテストされたドライ試料の対応する値よりも低いものであった。例えば、ウェット状態におけるβ−ＴＣＰなしの試料の降伏点における圧縮強度は２．２±０．５〜３．５±０．５ＭPaの範囲であった。ＰＥＧは親水性ポリエーテルであり、これをＰＰＦネットワークに導入すると機械的特性が減少したヒドロゲルを形成する。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ架橋組成物の機械的特性のβ−ＴＣＰによる補強はテストされたウェットな試料については大きなものではなかった。
【００３２】
図４に示すように、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの平衡水含有率はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比が０．３８〜１．８８に増加するに伴って２１．７±０．２〜３０．７±０．２％増加した。図４はβ−ＴＣＰを導入したＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワーク（■）及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマ（○）の含水率を、ＰＢＳにおける平衡後のＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比の関数として示したものである。誤差の棒線はｎ＝３についての平均±標準偏差を示している。架橋組成物へのβ−ＴＣＰの導入によりそれらの含水率が減少した（p＜0.05）。
【００３３】
ＰＰＦを製造するための本方法によって触媒の添加をなくすることができ、このような触媒はさもなければＰＦＦとの架橋組成物に不純物として入り込むものである。さらに、触媒がないことによってＰＰＦ合成の際のフマラート二重結合の反応が最少になる。ＰＰＦの陽子ＮＭＲスペクトラムによって、２：３．４のビニル陽子とメチル陽子との積分比が示され、これは平均分子量から算出した比である２：３．３３に非常に近くいので、ＰＰＦ不飽和のロスがないことを示している。
【００３４】
ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの架橋密度はＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比とともに増加し、これによってＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワーク及び架橋組成物の機械的特性が向上する。ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦネットワークの機械的特性はＰＥＧ−ＤＭＡ自己重合を示唆するものではなかった。この現象は長い架橋の形成のために、Ｎ−ビニルピロリドンと架橋したＰＰＦネットワークにおいて生じ得るものである。架橋時においては明白な体積変化は観察されなかった。
【００３５】
このように、ＰＰＦをＰＥＧ−ＤＭＡと架橋して、生体分解可能なヒドロゲルを形成し、その機械的特性をＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比を変えることで適合させることができる。多孔性ヒドロゲルの機械的特性はヒトの小柱骨との代替に不十分であることは分かるが、注射可能で本来の場所に（in situ）架橋可能なヒドロゲルは軟骨のような軟質整形外科組織の加工技術について有望性を有するものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ＰＰＦのＰＥＧ−ＤＭＡとの架橋について起こりうる反応の仕組みを示す概略化学反応図である。
【図２】 ドライ品及びウェット品の両方の、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマについての、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物の二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの降伏点における圧縮強度の依存性を示す図である。
【図３】 ドライ品及びウェット品の両方の、β−ＴＣＰ（３３重量％）を導入した組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマについての、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比に対する、ＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦの圧縮モジュラス依存性を示す図である。
【図４】 ＰＢＳにおける平衡後のＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ二重結合比を関数とする、β−ＴＣＰを導入したＰＥＧ−ＤＭＡ／ＰＰＦ組成物及びβ−ＴＣＰなしの架橋ポリマの含水率を示す図である。

Claims (16)

  1. ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有するポリマネットワーク。
  2. ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な組成配合物。
  3. β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項２の組成物。
  4. 架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項２の組成物。
  5. ５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項２の組成物。
  6. ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な細胞移植のためのキャリヤ。
  7. β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項６のキャリヤ。
  8. 架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項６のキャリヤ。
  9. ５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項６のキャリヤ。
  10. ポリ（プロピレンフマラート）とポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレートとを有する、注射可能で生体内で架橋可能かつ生体分解可能な、生体活性薬剤の搬送のためのキャリヤ。
  11. β―トリカルシウムホスフェートをさらに有する請求項１０のキャリヤ。
  12. 架橋の際に２゜Ｃよりも少ない温度上昇を呈する請求項１０のキャリヤ。
  13. ５〜１５分の間のゲル点を呈する請求項１０のキャリヤ。
  14. ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項２の組成物。
  15. ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項６のキャリヤ。
  16. ポリ（エチレングリコール）ジメチルアクリレート／ポリ（プロピレンフマレート）の二重結合比が０．３８から１．８８である請求項１０のキャリヤ。
JP2000612353A 1999-04-16 2000-04-14 ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート） Expired - Fee Related JP4644374B2 (ja)

Applications Claiming Priority (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12957799P 1999-04-16 1999-04-16
US14699199P 1999-08-03 1999-08-03
US16738899P 1999-11-24 1999-11-24
US16732899P 1999-11-24 1999-11-24
US60/167,388 1999-11-24
US60/129,577 1999-11-24
US60/146,991 1999-11-24
US60/167,328 1999-11-24
PCT/US2000/010051 WO2000063268A1 (en) 1999-04-16 2000-04-14 Poly(propylene fumarate) cross linked with poly(ethylene glycol)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2002542352A JP2002542352A (ja) 2002-12-10
JP4644374B2 true JP4644374B2 (ja) 2011-03-02

Family

ID=27494811

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000611774A Pending JP2002542339A (ja) 1999-04-16 2000-04-14 機能化されたポリ（プロピレンフマラート）及び（プロピレンフマラート−エチレングリコール）コポリマー
JP2000612353A Expired - Fee Related JP4644374B2 (ja) 1999-04-16 2000-04-14 ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）
JP2000612348A Pending JP2002542349A (ja) 1999-04-16 2000-04-14 ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワーク

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000611774A Pending JP2002542339A (ja) 1999-04-16 2000-04-14 機能化されたポリ（プロピレンフマラート）及び（プロピレンフマラート−エチレングリコール）コポリマー

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000612348A Pending JP2002542349A (ja) 1999-04-16 2000-04-14 ポリ（プロピレンフマラート）−ジアクリレートマクロマーで交差結合された生体分解性のポリ（プロピレンフマラート）ネットワーク

Country Status (9)

Country Link
US (4) US6423790B1 (ja)
EP (3) EP1171006B1 (ja)
JP (3) JP2002542339A (ja)
KR (3) KR100696407B1 (ja)
AT (3) ATE321803T1 (ja)
AU (3) AU760358B2 (ja)
CA (3) CA2370330C (ja)
DE (3) DE60026983T2 (ja)
WO (3) WO2000063268A1 (ja)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2370330C (en) 1999-04-16 2009-01-20 Wm. Marsh Rice University Biodegradable poly(propylene fumarate) networks cross linked with poly(propylene fumarate)-diacrylate macromers
US6884778B2 (en) * 2000-04-14 2005-04-26 William Marsh Rice University Biocompatible macromers
EP1405871A4 (en) * 2001-05-30 2004-11-17 Mitsubishi Kagaku Iatron Inc METHOD FOR BINDING A SUBSTANCE TO BE INCORPORATED AT A POLYMER END
ATE393183T1 (de) * 2001-06-28 2008-05-15 Univ Wm Marsh Rice Photoquervernetzung von biologischen materialien aus fumarsäurediethylester/poly(propylenfumarat)
US7056338B2 (en) * 2003-03-28 2006-06-06 Conor Medsystems, Inc. Therapeutic agent delivery device with controlled therapeutic agent release rates
US20050064587A1 (en) * 2001-09-07 2005-03-24 Lawrence Rosenberg Pancreatic small cells and uses thereof
US7629388B2 (en) * 2001-11-20 2009-12-08 William Marsh Rice University Synthesis and characterization of biodegradable cationic poly(propylene fumarate-co-ethylene glycol) copolymer hydrogels modified with agmatine for enhanced cell adhesion
DE10206517A1 (de) * 2002-02-16 2003-09-04 Stoess & Co Gelatine Depotarzneimittel, Trägermaterialien für Depotarzneimittel und Verfahren zu deren Herstellung
US6884432B2 (en) * 2002-04-25 2005-04-26 Mayo Foundation For Medical Education And Research Blend, cross-linkable poly(propylene fumarate) for immobilization and controlled drug delivery
ATE356838T1 (de) * 2002-08-09 2007-04-15 Ottawa Health Research Inst Biosynthetische matrix und deren verwendung
AU2003270593A1 (en) * 2002-09-13 2004-04-30 Ocular Sciences, Inc. Devices and methods for improving vision
WO2004044012A1 (en) 2002-11-12 2004-05-27 The Polymer Technology Group Incorporated Control of polymer surface molecular architecture via amphipathic endgroups
US7186789B2 (en) * 2003-06-11 2007-03-06 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. Bioabsorbable, biobeneficial polyester polymers for use in drug eluting stent coatings
ES2600555T3 (es) 2003-06-27 2017-02-09 DePuy Synthes Products, Inc. Reparación y regeneración de tejido ocular usando células derivadas del post parto
US7875272B2 (en) * 2003-06-27 2011-01-25 Ethicon, Incorporated Treatment of stroke and other acute neuraldegenerative disorders using postpartum derived cells
US8790637B2 (en) * 2003-06-27 2014-07-29 DePuy Synthes Products, LLC Repair and regeneration of ocular tissue using postpartum-derived cells
US9572840B2 (en) 2003-06-27 2017-02-21 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue using postpartum-derived cells
US8491883B2 (en) * 2003-06-27 2013-07-23 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of amyotrophic lateral sclerosis using umbilical derived cells
US8518390B2 (en) 2003-06-27 2013-08-27 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Treatment of stroke and other acute neural degenerative disorders via intranasal administration of umbilical cord-derived cells
US20060223177A1 (en) 2003-06-27 2006-10-05 Ethicon Inc. Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making and using the same
US9592258B2 (en) 2003-06-27 2017-03-14 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of neurological injury by administration of human umbilical cord tissue-derived cells
JP4768609B2 (ja) * 2003-07-01 2011-09-07 メイヨ フオンデーシヨン フオー メデイカル エジユケーシヨン アンド リサーチ 自己架橋性ポリ（カプロラクトン−フマレート）
ATE464341T1 (de) * 2003-07-01 2010-04-15 Mayo Foundation Hydroxyapatitgepfropfte makromonomere auf fumaratbasis für biologisch abbaubare komposite
CN103755800B (zh) 2004-02-02 2016-02-24 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素多肽与其用途
US20060018949A1 (en) * 2004-04-07 2006-01-26 Bausch & Lomb Incorporated Injectable biodegradable drug delivery system
BRPI0512235A (pt) 2004-06-18 2008-02-19 Ambrx Inc polipeptìdeos ligadores de antìgenos e seus usos
KR101536613B1 (ko) 2004-09-24 2015-07-14 메소블라스트, 아이엔씨. 증폭된 다능성 간엽 전구세포 자손 및 이의 용도
ES2645012T3 (es) 2004-09-24 2017-12-01 Mesoblast, Inc. Método para potenciar la proliferación y/o supervivencia de las células precursoras mesenquimales (MPC)
US8039258B2 (en) * 2004-09-28 2011-10-18 Ethicon, Inc. Tissue-engineering scaffolds containing self-assembled-peptide hydrogels
EP1809678B1 (en) * 2004-11-12 2013-05-22 Mayo Foundation for Medical Education and Research Photocrosslinkable poly(caprolactone fumarate)
WO2006101548A2 (en) * 2004-12-21 2006-09-28 Ethicon, Inc. Postpartum cells derived from umbilical cord tissue, and methods of making, culturing, and using the same
US20060153815A1 (en) * 2004-12-21 2006-07-13 Agnieszka Seyda Tissue engineering devices for the repair and regeneration of tissue
WO2006083394A2 (en) * 2004-12-21 2006-08-10 Ethicon, Inc. Postpartum cells derived from placental tissue, and methods of making, culturing, and using the same
SG161209A1 (en) 2004-12-22 2010-05-27 Ambrx Inc Formulations of human growth hormone comprising a non-naturally encoded amino acid
CN102732588B (zh) 2004-12-22 2015-01-07 Ambrx公司 氨酰基-tRNA合成酶的组合物及其用途
CN103690936A (zh) 2004-12-22 2014-04-02 Ambrx公司 经修饰的人类生长激素
CN103290084A (zh) 2004-12-22 2013-09-11 Ambrx公司 表达和纯化重组人类生长激素的方法
CA2589063C (en) 2004-12-23 2016-08-09 Ethicon Incorporated Treatment of parkinson's disease and related disorders using postpartum derived cells
AU2006235211B2 (en) 2005-04-12 2010-10-14 Mesoblast, Inc. Isolation of adult multipotential cells by tissue non-specific alkaline phosphatase
EP1874525B1 (en) * 2005-04-29 2011-06-01 Mayo Foundation for Medical Education and Research Hydrophilic/hydrophobic polymer networks based on poly(caprolactone fumarate), poly(ethylene glycol fumarate), and copolymers thereof
KR20080026135A (ko) 2005-06-03 2008-03-24 암브룩스, 인코포레이티드 개선된 인간 인터페론 분자 및 이의 용도
MX343814B (es) 2005-10-13 2016-11-24 Anthrogenesis Corp Inmunomodulación usando celulas madre de la placenta.
WO2007047465A1 (en) 2005-10-13 2007-04-26 Anthrogenesis Corporation Production of oligodendrocytes from placenta-derived stem cells
JP2009520949A (ja) 2005-11-16 2009-05-28 アンブルックス，インコーポレイテッド 非天然アミノ酸を含んでいる組成物および方法
US9175261B2 (en) * 2005-12-16 2015-11-03 DePuy Synthes Products, Inc. Human umbilical cord tissue cells for inhibiting adverse immune response in histocompatibility-mismatched transplantation
US8741638B2 (en) * 2005-12-19 2014-06-03 DePuy Synthes Products, LLC In vitro expansion of postpartum-derived cells in roller bottles
PL1979050T3 (pl) * 2005-12-28 2017-09-29 DePuy Synthes Products, Inc. Leczenie chorób naczyń obwodowych z zastosowaniem komórek pochodzenia poporodowego
US9125906B2 (en) 2005-12-28 2015-09-08 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of peripheral vascular disease using umbilical cord tissue-derived cells
DK2471903T3 (en) 2005-12-29 2018-05-28 Anthrogenesis Corp Placenta stem cell populations
US20070182920A1 (en) * 2006-02-08 2007-08-09 Coopervision, Inc. Corneal Onlays and Related Methods
US7883520B2 (en) * 2006-04-10 2011-02-08 Forsight Labs, Llc Corneal epithelial pocket formation systems, components and methods
US8114150B2 (en) * 2006-06-14 2012-02-14 Advanced Cardiovascular Systems, Inc. RGD peptide attached to bioabsorbable stents
CA2662755C (en) 2006-09-08 2017-04-04 Ambrx, Inc. Suppressor trna transcription in vertebrate cells
ES2457527T3 (es) 2006-09-08 2014-04-28 Ambrx, Inc. ARNt Supresor hibrido en células de vertebrados
CN106008699A (zh) 2006-09-08 2016-10-12 Ambrx公司 经修饰的人类血浆多肽或Fc骨架和其用途
JP2010507392A (ja) 2006-10-23 2010-03-11 アントフロゲネシス コーポレーション 胎盤細胞集団で骨欠損を治療するための方法及び組成物
SI2120977T1 (sl) 2007-02-12 2014-01-31 Anthrogenesis Coroporation Zdravljenje vnetnih bolezni z uporabo placentarnih matičnih celic
US20100172830A1 (en) * 2007-03-29 2010-07-08 Cellx Inc. Extraembryonic Tissue cells and method of use thereof
CA2682147C (en) 2007-03-30 2017-08-08 Ambrx, Inc. Modified fgf-21 polypeptides and their uses
WO2008137471A2 (en) 2007-05-02 2008-11-13 Ambrx, Inc. Modified interferon beta polypeptides and their uses
KR102099285B1 (ko) 2007-08-06 2020-04-10 메소블라스트, 아이엔씨. 생체 내에서 결합 조직을 생성, 복구 및/또는 유지하는 방법
NZ617412A (en) 2007-09-28 2015-06-26 Anthrogenesis Corp Tumor suppression using human placental perfusate and human placenta-derived intermediate natural killer cells
AU2008308531B2 (en) * 2007-10-05 2014-04-24 Ethicon, Incorporated Repair and regeneration of renal tissue using human umbilical cord tissue-derived cells
NZ603812A (en) 2007-11-20 2014-06-27 Ambrx Inc Modified insulin polypeptides and their uses
US8236538B2 (en) 2007-12-20 2012-08-07 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc Methods for sterilizing materials containing biologically active agents
US20090286907A1 (en) * 2008-01-23 2009-11-19 Beltz Mark W Fumaric Acid/Diol Polyesters and Their Manufacture and Use
MX2010008632A (es) 2008-02-08 2010-08-30 Ambrx Inc Leptina-polipeptidos modificados y sus usos.
EP2318029B1 (en) 2008-07-23 2017-11-01 Ambrx, Inc. Modified bovine g-csf polypeptides and their uses
RU2011110736A (ru) 2008-08-22 2012-09-27 Антродженезис Корпорейшн (Us) Способы и композиции для лечения костных дефектов с помощью плацентарных клеточных популяций
CA2738033C (en) 2008-09-26 2019-11-26 Ambrx, Inc. Non-natural amino acid replication-dependent microorganisms and vaccines
KR101647164B1 (ko) 2008-09-26 2016-08-09 암브룩스, 인코포레이티드 변형된 동물 에리트로포이에틴 폴리펩티드 및 이의 용도
US20100087920A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-08 Forsight Labs, Llc Corneal Onlay Lenses and Related Methods for Improving Vision of Presbyopic Patients
US10557116B2 (en) 2008-12-19 2020-02-11 DePuy Synthes Products, Inc. Treatment of lung and pulmonary diseases and disorders
US10179900B2 (en) * 2008-12-19 2019-01-15 DePuy Synthes Products, Inc. Conditioned media and methods of making a conditioned media
US20130302283A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Advanced Technologies And Regenerative Medicine, Llc hUTC MODULATION OF PRO-INFLAMMATORY MEDIATORS OF LUNG AND PULMONARY DISEASES AND DISORDERS
SI2379087T1 (sl) 2008-12-19 2015-01-30 DePuy Synthes Products, LLC Celice, izpeljane iz popkovniäśnega tkiva, za zdravljenje nevropatske boleäśine in spastiäśnosti
EP2379089B1 (en) * 2008-12-19 2019-04-17 DePuy Synthes Products, Inc. Regeneration and repair of neural tissue following injury
RU2742171C2 (ru) 2009-03-25 2021-02-02 Антродженезис Корпорейшн Супрессия опухолей с использованием полученных из плаценты человека промежуточных естественных киллерных клеток и иммуномодулирующих соединений
CN102498204B (zh) * 2009-03-26 2015-02-04 德普伊新特斯产品有限责任公司 人脐带组织细胞作为用于阿尔茨海默病的疗法
EP2482828B1 (en) 2009-10-02 2014-12-17 Baxter International Inc Hematopoietic stem cells for use in the treatment of a kidney injury
CN102666578A (zh) 2009-12-21 2012-09-12 Ambrx公司 经过修饰的猪促生长素多肽和其用途
PE20121707A1 (es) 2009-12-21 2012-12-17 Ambrx Inc Polipeptidos de somatotropina bovina modificados y sus usos
EP2529007B1 (en) 2010-01-26 2017-07-12 Anthrogenesis Corporation Treatment of bone-related cancers using placental stem cells
US9144598B2 (en) 2010-03-05 2015-09-29 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Reverse thermal gels and their use in cell therapy
WO2011109732A2 (en) 2010-03-05 2011-09-09 University Of Pittsburgh-Of The Commonwealth System Of Higher Education Reverse thermal gels and uses therefor
KR20220015489A (ko) 2010-04-07 2022-02-08 셀룰래리티 인코포레이티드 태반 줄기 세포를 사용한 혈관신생
CN102933221A (zh) 2010-04-08 2013-02-13 人类起源公司 使用胎盘干细胞治疗结节病
RS59193B1 (sr) 2010-08-17 2019-10-31 Ambrx Inc Modifikovani polipeptidi relaksina i njihova primena
US9567386B2 (en) 2010-08-17 2017-02-14 Ambrx, Inc. Therapeutic uses of modified relaxin polypeptides
TWI480288B (zh) 2010-09-23 2015-04-11 Lilly Co Eli 牛顆粒細胞群落刺激因子及其變體之調配物
AR084753A1 (es) 2010-12-30 2013-06-05 Anthrogenesis Corp Composiciones que comprenden celulas adherentes derivadas del saco amniotico (amdac) y plasma rico en plaquetas (prp)
AR084754A1 (es) 2010-12-30 2013-06-05 Anthrogenesis Corp Composiciones que comprenden celulas madre de placenta y plasma rico en plaquetas, y sus metodos de uso
EP2658557A1 (en) 2010-12-31 2013-11-06 Anthrogenesis Corporation Enhancement of placental stem cell potency using modulatory rna molecules
SG192958A1 (en) 2011-02-28 2013-09-30 Midori Renewables Inc Polymeric acid catalysts and uses thereof
US20140213641A1 (en) * 2011-05-09 2014-07-31 Institut Quimic De Sarria Polymeric nanoparticles for drug delivery
CN104220081A (zh) 2011-06-01 2014-12-17 人类起源公司 利用胎盘干细胞治疗疼痛
MX362098B (es) 2011-08-10 2019-01-04 Depuy Synthes Products Llc El uso de células derivadas de tejido del cordón umbilical y kits que contienen las mismas para el tratamiento de enfermedad vascular periférica.
AU2012358810B2 (en) 2011-12-23 2018-03-15 DePuy Synthes Products, Inc. Detection of human umbilical cord tissue-derived cells
US20130216495A1 (en) 2012-02-21 2013-08-22 Baxter Healthcare Sa Pharmaceutical composition comprising cd34+ cells
US9464118B2 (en) 2012-04-05 2016-10-11 Forschungszentrum Juelich Gmbh Polymers containing multivalent amyloid-beta-binding D-peptides and their use
DE102012102999A1 (de) * 2012-04-05 2013-10-10 Forschungszentrum Jülich GmbH Verfahren zur Behandlung von Blut, Blutprodukten und Organen
US9591845B2 (en) 2012-04-05 2017-03-14 Forschungszentrum Juelich Gmbh Method for treating blood, blood products and organs
WO2013163230A2 (en) * 2012-04-24 2013-10-31 Midori Renewables, Inc. Bio-based polymers and methods of producing thereof
CN104583235B (zh) 2012-06-08 2019-03-01 苏特罗生物制药公司 含位点特异非天然氨基酸残基的抗体、其制备和使用方法
US9732161B2 (en) 2012-06-26 2017-08-15 Sutro Biopharma, Inc. Modified Fc proteins comprising site-specific non-natural amino acid residues, conjugates of the same, methods of their preparation and methods of their use
US9725698B2 (en) 2012-07-11 2017-08-08 Imstem Biotechnology, Inc. Trophoblast-derived mesenchymal stem cells (T-MSCs) produced from human embryonic stem cells, methods and uses thereof
US9238845B2 (en) 2012-08-24 2016-01-19 Midori Usa, Inc. Methods of producing sugars from biomass feedstocks
ES2907763T3 (es) 2012-08-31 2022-04-26 Sutro Biopharma Inc Aminoácidos modificados que comprenden un grupo azido
US20160166618A1 (en) 2012-10-19 2016-06-16 Anthrogenesis Corproation Treatment of pain using amnion derived adherent cells
EP2938196B1 (en) 2012-12-14 2019-04-03 Celularity, Inc. Anoikis resistant placental stem cells and uses thereof
AU2013204922B2 (en) 2012-12-20 2015-05-14 Celgene Corporation Chimeric antigen receptors
CN115282165A (zh) 2013-02-05 2022-11-04 细胞结构公司 来自胎盘的自然杀伤细胞
JP2016512433A (ja) 2013-03-14 2016-04-28 アントフロゲネシス コーポレーション 増強胎盤幹細胞及びその使用
US10238690B2 (en) 2013-03-15 2019-03-26 Celgene Corporation Modified T lymphocytes comprising an inducible caspase and methods of apoptosis
ES2865473T3 (es) 2013-07-10 2021-10-15 Sutro Biopharma Inc Anticuerpos que comprenden múltiples residuos de aminoácidos no naturales sitio-específicos, métodos para su preparación y métodos de uso
WO2015048355A1 (en) 2013-09-26 2015-04-02 Northwestern University Poly(ethylene glycol) cross-linking of soft materials to tailor viscoelastic properties for bioprinting
WO2015054658A1 (en) 2013-10-11 2015-04-16 Sutro Biopharma, Inc. Modified amino acids comprising tetrazine functional groups, methods of preparation, and methods of their use
RU2016146746A (ru) 2014-05-05 2018-06-05 Силантис Лтд. Биологические адгезивы и герметики и способы их применения
TW202124419A (zh) 2014-10-24 2021-07-01 美商必治妥美雅史谷比公司 經修飾之fgf-21多肽及其用途
CA2972806A1 (en) 2014-12-31 2016-07-07 Anthrogenesis Corporation Methods of treating hematological disorders, solid tumors, or infectious diseases using natural killer cells
EP3349771A4 (en) 2015-09-15 2019-04-24 Celularity, Inc. TREATMENT OF DIABETIC PERIPHERAL NEUROPATHY USING PLACENTAL CELLS
GB201603296D0 (en) 2016-02-25 2016-04-13 Ucl Business Plc Chemotactic,drug-containing polymersomes
GB201604553D0 (en) * 2016-03-17 2016-05-04 Ucl Business Plc Fumarate polymersomes
WO2018009385A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Janssen Biotech, Inc. Treatment of retinal vascular disease using progenitor cells
CA3046078A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Celularity Inc. Treatment of lymphedema and related conditions using placental adherent cells
CN106693039B (zh) * 2017-01-24 2019-10-01 南开大学 一种具有良好生物粘附性的医用水凝胶的制备方法
AU2018214596A1 (en) * 2017-02-02 2019-08-08 The University Of Akron Functionalized poly(propylene fumarate) polymers made by ring opening polymerization using magnesium catalysts
WO2018148419A1 (en) 2017-02-08 2018-08-16 Bristol-Myers Squibb Company Modified relaxin polypeptides comprising a pharmacokinetic enhancer and uses thereof
US20210371645A1 (en) * 2017-08-07 2021-12-02 The University Of Akron Synthesis and characterization of well defined poly(propylene fumarate) and poly (ethylene glycol) block copolymers
WO2019067792A1 (en) 2017-09-28 2019-04-04 Celularity, Inc. TUMOR CONTROL WITH INTERMEDIATE NATURAL KILLER CELLS DERIVED FROM HUMAN PLACENTA (PINK) IN COMBINATION WITH ANTIBODY
AU2019337610A1 (en) 2018-09-11 2021-05-06 Ambrx, Inc. Interleukin-2 polypeptide conjugates and their uses
AU2019361206A1 (en) 2018-10-19 2021-06-03 Ambrx, Inc. Interleukin-10 polypeptide conjugates, dimers thereof, and their uses
MX2021009644A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Ambrx Inc Composiciones que contienen, metodos y usos de conjugados de anticuerpo-agonista de tlr.
JP2023517595A (ja) 2020-03-11 2023-04-26 アンブルックス，インコーポレイテッド インターロイキン－２ポリペプチド結合物およびその使用方法
GB2594243A (en) * 2020-04-15 2021-10-27 Arterius Ltd A bone cement
US11384176B2 (en) 2020-06-26 2022-07-12 Saudi Arabian Oil Company Method of producing acryloyl monomers and acryloyl-based polymers
AU2021327396A1 (en) 2020-08-20 2023-03-23 Ambrx, Inc. Antibody-TLR agonist conjugates, methods and uses thereof
CN112175191B (zh) * 2020-09-22 2022-07-26 中山大学 一种可交联可降解多嵌段共聚物及其制备方法与应用
CN112973277B (zh) * 2021-03-17 2022-06-14 济南大学 一种超支化型高分子聚合物滤垫的制备及其应用
IL307282A (en) 2021-04-03 2023-11-01 Ambrx Inc Antidote conjugates against HER2 and their applications
WO2022236187A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Children's Hospital Los Angeles Methods for making stem cell-derived enteric neural crest cells and their use in enteric neuropathy treatment
CN114249863B (zh) * 2022-01-20 2023-01-24 西安交通大学 一种氢键增强的光固化硬组织粘合剂及其制备方法和使用方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02140213A (ja) * 1988-01-11 1990-05-29 Abraham J Domb 生物医学的用途向け改良ポリ（プロピレングリコールフマレート）組成物
JPH03206110A (ja) * 1989-10-10 1991-09-09 Wm Wrigley Jr Co 活性剤を逐次放出するための放出系及びその製造法
JPH05503286A (ja) * 1989-06-05 1993-06-03 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 骨における薬物送達のための生体侵食性ポリマー
JPH06508863A (ja) * 1991-02-01 1994-10-06 マサチューセッツ　インスティチュート　オブ　テクノロジィ 薬剤送達用の生体分解性ポリマーブレンド

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3701748A (en) * 1966-07-20 1972-10-31 Rohm & Haas Unsaturated polyester resinous compositions
DE2061421A1 (en) * 1970-12-14 1972-06-29 Rohm & Haas Liquid polyester compsn comprising polyester thermoplastic polymer - and monomer characterised by very low shrinkage during curing
US4331735A (en) * 1980-06-26 1982-05-25 The General Tire & Rubber Company One component in-mold coating
US5286763A (en) 1983-03-22 1994-02-15 Massachusetts Institute Of Technology Bioerodible polymers for drug delivery in bone
US4722948A (en) * 1984-03-16 1988-02-02 Dynatech Corporation Bone replacement and repair putty material from unsaturated polyester resin and vinyl pyrrolidone
US5989579A (en) * 1986-10-02 1999-11-23 Escalon Medical Corp. Ocular insert with anchoring protrusions
US4843112A (en) 1987-03-12 1989-06-27 The Beth Israel Hospital Association Bioerodable implant composition
JPH072836B2 (ja) * 1987-08-18 1995-01-18 帝人株式会社 水分散性ポリエステル
US5162430A (en) 1988-11-21 1992-11-10 Collagen Corporation Collagen-polymer conjugates
FR2661682B1 (fr) * 1990-05-04 1993-12-10 Norsolor Nouvelles compositions resineuses a base de resines polyesters non saturees et de nouveaux additifs anti-retrait.
US5573934A (en) 1992-04-20 1996-11-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Gels for encapsulation of biological materials
EP0627911B1 (en) 1992-02-28 2000-10-25 Board Of Regents The University Of Texas System Photopolymerizable biodegradable hydrogels as tissue contacting materials and controlled-release carriers
ATE151084T1 (de) * 1992-07-24 1997-04-15 Rohm & Haas Polyester mit methacrylatgruppen
US5512600A (en) 1993-01-15 1996-04-30 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of bonded fiber structures for cell implantation
US5514378A (en) 1993-02-01 1996-05-07 Massachusetts Institute Of Technology Biocompatible polymer membranes and methods of preparation of three dimensional membrane structures
US5522895A (en) 1993-07-23 1996-06-04 Rice University Biodegradable bone templates
US5733951A (en) * 1994-04-28 1998-03-31 Yaszemski; Michael J. Poly(propylene fumarate)
US5527864A (en) * 1995-08-08 1996-06-18 Suggs; Laura J. Poly(propylene fumarate-co-ethylene oxide)
EP1704878B1 (en) 1995-12-18 2013-04-10 AngioDevice International GmbH Crosslinked polymer compositions and methods for their use
US5998362A (en) * 1996-09-12 1999-12-07 Merck & Co., Inc. Conjugates useful in the treatment of prostate cancer
US6071982A (en) * 1997-04-18 2000-06-06 Cambridge Scientific, Inc. Bioerodible polymeric semi-interpenetrating network alloys for surgical plates and bone cements, and method for making same
US5854382A (en) 1997-08-18 1998-12-29 Meadox Medicals, Inc. Bioresorbable compositions for implantable prostheses
US5945457A (en) * 1997-10-01 1999-08-31 A.V. Topchiev Institute Of Petrochemical Synthesis, Russian Academy Of Science Process for preparing biologically compatible polymers and their use in medical devices
US6124373A (en) * 1998-04-10 2000-09-26 Wm. Marsh Rice University Bone replacement compound comprising poly(polypropylene fumarate)
CA2370330C (en) 1999-04-16 2009-01-20 Wm. Marsh Rice University Biodegradable poly(propylene fumarate) networks cross linked with poly(propylene fumarate)-diacrylate macromers

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH02140213A (ja) * 1988-01-11 1990-05-29 Abraham J Domb 生物医学的用途向け改良ポリ（プロピレングリコールフマレート）組成物
JPH05503286A (ja) * 1989-06-05 1993-06-03 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 骨における薬物送達のための生体侵食性ポリマー
JPH03206110A (ja) * 1989-10-10 1991-09-09 Wm Wrigley Jr Co 活性剤を逐次放出するための放出系及びその製造法
JPH06508863A (ja) * 1991-02-01 1994-10-06 マサチューセッツ　インスティチュート　オブ　テクノロジィ 薬剤送達用の生体分解性ポリマーブレンド

Also Published As

Publication number Publication date
US20020022676A1 (en) 2002-02-21
EP1194463A1 (en) 2002-04-10
CA2369758A1 (en) 2000-10-26
CA2369758C (en) 2007-04-03
US6384105B1 (en) 2002-05-07
JP2002542352A (ja) 2002-12-10
EP1210379A4 (en) 2002-09-25
AU4351800A (en) 2000-11-02
EP1194463B1 (en) 2009-11-11
CA2370330C (en) 2009-01-20
JP2002542349A (ja) 2002-12-10
US6759485B2 (en) 2004-07-06
EP1194463A4 (en) 2002-09-25
WO2000062630A1 (en) 2000-10-26
AU775913B2 (en) 2004-08-19
AU4349600A (en) 2000-11-02
AU4644700A (en) 2000-11-02
EP1210379B1 (en) 2007-03-21
KR100696407B1 (ko) 2007-03-19
US6423790B1 (en) 2002-07-23
DE60043304D1 (de) 2009-12-24
CA2370357A1 (en) 2000-10-26
ATE448274T1 (de) 2009-11-15
WO2000063268A1 (en) 2000-10-26
KR20010114244A (ko) 2001-12-31
EP1171006A4 (en) 2002-09-25
KR20020005682A (ko) 2002-01-17
ATE321803T1 (de) 2006-04-15
KR20010114243A (ko) 2001-12-31
KR100619611B1 (ko) 2006-09-01
US20020177668A1 (en) 2002-11-28
DE60034045D1 (de) 2007-05-03
DE60034045T2 (de) 2007-11-22
EP1210379A1 (en) 2002-06-05
AU760358B2 (en) 2003-05-15
EP1171006B1 (en) 2006-03-29
KR100696408B1 (ko) 2007-03-19
EP1171006A1 (en) 2002-01-16
US6306821B1 (en) 2001-10-23
WO2000063263A1 (en) 2000-10-26
DE60026983T2 (de) 2007-01-25
DE60026983D1 (de) 2006-05-18
CA2370357C (en) 2007-04-10
AU770579B2 (en) 2004-02-26
ATE357468T1 (de) 2007-04-15
CA2370330A1 (en) 2000-10-26
JP2002542339A (ja) 2002-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4644374B2 (ja) ポリ（エチレングリコール）と架橋したポリ（プロピレンフマラート）
Pandit et al. Periodate oxidized hyaluronic acid-based hydrogel scaffolds for tissue engineering applications
JP5059406B2 (ja) 生分解性スカフォールド類製造用ヒドロゲルポロゲン類
Yaszemski et al. In vitro degradation of a poly (propylene fumarate)-based composite material
He et al. Injectable biodegradable polymer composites based on poly (propylene fumarate) crosslinked with poly (ethylene glycol)-dimethacrylate
Killion et al. Mechanical properties and thermal behaviour of PEGDMA hydrogels for potential bone regeneration application
US6124373A (en) Bone replacement compound comprising poly(polypropylene fumarate)
US5688900A (en) Absorbable polyalkylene diglycolates
JP2004534111A (ja) 二機能性改変ハイドロゲル
JP2004536909A (ja) フマル酸ジエチル／ポリ（フマル酸プロピレン）生体材料の光架橋
Zhang et al. Synthesis and characterization of biocompatible, degradable, light‐curable, polyurethane‐based elastic hydrogels
Gursel et al. Synthesis and mechanical properties of interpenetrating networks of polyhydroxybutyrate-co-hydroxyvalerate and polyhydroxyethyl methacrylate
JP2011137166A (ja) 架橋性生分解性生体適合性材料
CN111569148A (zh) 一种促进骨修复复合水凝胶及其制备方法与应用
Lach et al. Biocomposites and biomaterials
US20220273849A1 (en) Human Placental Membrane Based Hydrogel Composition, Processes and Uses Thereof
Killion et al. Synthesis and photopolymerisation of maleic polyvinyl alcohol based hydrogels for bone tissue engineering
CN1424115A (zh) 组织工程支架材料及其制备方法
Agurcia et al. Hydrogels Stabilized Via Novel Click Chemistry-Enabled Secondary Interactions for Cell Culture

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20070413

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20100720

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20101014

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20101116

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20101206

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

FPAY Renewal fee payment (event date is renewal date of database)

Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131210

Year of fee payment: 3

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees