KR20010114243A - 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트 마크로머와가교결합된 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크 - Google Patents

폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트 마크로머와가교결합된 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크 Download PDF

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Abstract

본 발명은 필수적으로 디아크릴레이트와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트)로 이루어지는 네트워크 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

Description

폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트 마크로머와 가교결합된 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크 {BIODEGRADABLE POLY(PROPYLENE FUMARATE) NETWORKS CROSS LINKED WITH POLY(PROPYLENE FUMARATE)-DIACRYLATE MACROMERS}
조직 공학 분야에서, 분해성 생물질(biomaterial)은 일반적으로 새로운 조직의 진계생장(ingrowth)을 위한 기계적 지지체 및 매트릭스를 제공하는 지지체(scaffold)로서 제공된다. 지지체 상에서 새로운 조직이 생성됨에 따라, 생물질은 완전히 용해될 때까지 분해된다. 분해 산물은 대사 과정과 같은 신체 본연의 경로를 통해 제거된다.
이러한 생물질 사용의 일례가 일시적인 골 대체(bone replacement)이다. 골종양으로 인해 뼈가 부러지거나 절제된 경우와 같은 경우에는 흔히 살아있는 뼈의 일부 또는 전체를 대체 또는 복원해야 한다. 이 경우, 손실된 뼈는 핀, 플레이트 등과 같은 기계적 기구로 대체되거나, 원래의 뼈 자체와 더욱 유사하게 고안된 임플란트(implant)로 대체될 수 있다. 흔히, 이러한 임플란트는 생분해성 폴리머 화합물 또는 이러한 화합물로 만들어진 부재를 포함한다. 골조직은 임플란트 자체가 생체내 환경에서 점진적으로 분해됨에 따라, 임플란트 다공으로 성장해 나가 임플란트 전체를 점진적으로 대체하는 것으로 여겨진다. 따라서, 이러한 임플란트는 당연히 생체 적합성이고 비독성이어야 한다.
마찬가지로, 최근에는 약물 전달과 같은 일시적인 외과적 및 약리학적 적용을 위한 생분해성 폴리머의 용도가 연구되었다. 지방족 폴리에스테르 및 무수물은 가장 관심을 끌고 있는 유망한 폴리머 군으로 인식되고 있다.
폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF)는 이러한 폴리머 중 하나이다. 폴리(프로필렌 푸마레이트)(이하 "PPF")는 물의 존재 하에서 프로필렌 글리콜 및 푸마르산으로 분해되는 선형의 불포화 폴리에스테르로서, 그 분해 산물은 정규 대사 과정을 통해 신체로부터 용이하게 제거된다. PPF 내의 푸마레이트 이중결합은 저온에서 반응성이면서 가교결합하기 때문에, 효과적인 원위치(in situ) 중합성 생물질일 수 있다. 가교결합 반응은 벤조일 퍼옥사이드 개시제(iniciator)를 사용해 결함 자리에서 수행될 수 있으며, 이것은 최소의 외과적 개입으로 불규칙적인 형태의 결함을 충전시킴에 있어서의 정형외과적 적용을 위해 특히 관심이 모아지고 있다.
PPF를 바탕으로 하는 몇몇 제형화 방법은 PPF의 분자량 및 가교결합 반응제의 선택과 같은 파라미터의 변화를 통해 평가되었다. 예를 들면, 미국특허 제5,733,951호에는 P(PF), 가교결합 모노머(N-비닐 피롤리돈), 포로겐(염화나트륨) 및 비정상적인 형태 및 크기의 골격 결함으로 주입 및 삽입될 수 있는 미립자상(β-트리칼슘 포스페이트)을 포함하는 복합체 혼합물이 제시되어 있다.
상기 미국특허 제5,733,951호에서와 같이, PPF와 관련된 종래의 많은 연구에서는 가교결합 반응제로서 n-비닐 피롤리돈(NVP)을 사용하였다. 가교결합제는 그들의 말단에 결합해 보다 큰 프로필렌 푸마레이트 분자를 분리시킴으로써 그들 사이에 결합 또는 다리를 제공한다. 이들 화합물은 유망한 특징들을 나타내지만, 원위치 중합 후 어떠한 미반응 NVP도 존재하지 않도록 하는 것이 바람직한 것으로 여겨진다. 또한, 가교결합 PPF 네트워크 내의 폴리(비닐 피롤리돈)(PVP) 결합은 비분해성이다.
폴리(에틸렌 글리콜)-디메타크릴레이트(PEG-DMA)는 PPF 폴리머 네트워크를 형성시키는 가교결합 반응제로서 사용될 수 있다. PPF/PEG-DMA 조성물은 이상적인 초기의 기계적 특성을 가지는 것 같다. 그러나, 이러한 바람직한 특성은 PEG의 친수성으로 인해 습윤 상태에서 저하된다. 따라서, 유용한 기계적 특성을 유지하기 위해서는 수분 흡수도가 높지 않은 것이 바람직하다.
생물질 개발에 있어 성공의 중요한 인자는 분해 산물의 성질이다. 질량 손실 및 기계적 특성의 변화를 평가하기 위해 PPF계 폴리머 조성물의 분해가 연구되었으나, 분해 산물은 밝혀지지 못했다.
따라서, NVP의 사용을 요하지 않으며 생분해성이고 건조 상태 및 습윤 상태 모두에서 원하는 기계적 특성을 가지며 비독성 분해 산물로 분해되는 생분해성 PPF계 폴리머 네트워크가 요구된다.
본 발명은 강성 또는 반강성의 살아있는 조직의 대체(replacement) 또는 복원(reconstruct)용 화합물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 디아크릴레이트 마크로머(macromer)와 가교결합시킬 수 있는 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크를 포함하는 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 건은 참고로서 모두 본 명세서에 결부되어 있는 미국 가출원번호 제60/129,577호[출원일: 1999년 4월 16일, 발명의 명칭: "Development of Biodegradable Bone Cement Based on Poly(Propylene Fumarate) and a Macromer"], 제60/146,991호[출원일: 1999년 8월 3일, 발명의 명칭: Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of Proton Scavenger"], 제 60/167,328호[출원일: 1999년 11월 24일, 발명의 명칭: "Preparation of an Injectable,in situPolymerizable and Biodegradable Biomaterial Based On Poly(Propylene Fumarate) and Biodegradable Cross linking Reagents"], 및 제60/167,388호[출원일: 1999년 11월 24일, 발명의 명칭: "Injectable Biodegradable Polymer Composites Based on Poly(PropyleneFumarate) Cross linked with Poly(Ethylene Glycol)-Dimethacrylate and β-Tricalcium Phosphat"]의 이점을 청구한다.
본 발명에 관련된 작업은 미국 국립 위생 연구소(National Institutes of Health) R01-AR44381 및 R01-DE13031에 의해 재정적 지원을 받았다.
첨부된 도면은 본 발명에 대한 보다 낳은 이해를 돕기 위하여 참조된다
도 1은 폴리(프로필렌 푸마레이트)의 합성을 예시하는 화학적 개략도.
도 2는 PPF에 대한1H NMR 스펙트럼.
도 3은 PPF 올리고머 및 PPF-DA(m=1)에 대한 FTIR 스펙트럼.
도 4는 PPF-디아크릴레이트(m=1,3)의 합성을 예시하는 화학적 개략도.
도 5는 PPF-DA(m=1)에 대한1H NMR 스펙트럼.
도 6은 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 합성을 예시하는 화학적 개략도.
도 7 및 도 8은 각각 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 및 PPF-DA의 분자량에 대한 가교결합 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 압축 항복 강도 및 압축 항복 모듈러스의 측정 의존성을 나타낸 그래프(m=1, 흰 막대; m=3, 검은 막대).
도 9는 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율에 대한 함수로서 가교결합 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 평형 수분 함량을 나타낸 그래프(m=1, 흰 막대; m=3, 검은 막대).
도 10은 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 분해 반응을 예시하는 화학적 개략도.
도 11a 및 도 11b는 각각 아세톤-d6로 추출된 분해 산물의1H NMR 및13C NMR.
도 12는 아세톤에 의해 추출된 분해 산물의 MS/CI 단편형성(fragmentation)을 나타낸 도면.
본 발명은 PPF 중합에 있어 가교결합 반응제로서의 PPF-디아크릴레이트(PPF-DA)의 용도를 포함한다. 이하에 기재된 바와 같이, 가교결합 폴리머 네트워크의 기계적 특성뿐 아니라 그들의 평형 수분 함량에 대한 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 및 PPF-DA의 분자량의 효과가 평가되었다. PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 분해 반응은 비독성이고 용이하게 대사되는 분해산물을 생성시키는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 필수적으로 가교결합 PPF, 디아크릴레이트와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크, PPF-DA를 포함하는 가교결합성 조성물 및 디아크릴레이트 마크로머와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크로 이루어지는 폴리머 네트워크를 포함하는 새로운 화합물을 제조하는 방법을 포함한다. 본 발명은 푸마릴 클로라이드와 프로필렌 글리콜을 반응시켜 프로필렌 푸마레이트(PF)를 제조하는 단계, PPF와 아크릴화 반응제를 반응시켜 PPF-DA를 합성하는 단계, 및 PPF-DA를 가교결합시키는 단계를 통해 폴리머 네트워크를 제조하는 것뿐 아니라 이 과정의 중간 단계를 포함한다.
본 명세서에 사용된 "네트워크"란 가교결합되어 연속적인 분자를 효과적으로 형성한 폴리머 분자를 의미한다. "겔"이란 용어는 종종 동일한 유형의 가교결합 시스템을 일컫는데 사용된다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 새로운 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트)계 폴리머 네트워크는 폴리(프로필렌 푸마레이트)(PPF) 및 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트(PPF-DA) 마크로머를 사용하는 라디칼 중합에 의해 제조된다. 얻어진 PPF-DA는 무시할 수 있을 정도의 수분 함량 및 양호한 압축 강도 및 압축 모듈러스를 갖는다. 본 발명을 예시하고 입증하기 위하여, 각각 1개(m=1) 및 3개(m=3)의 푸마레이트 단위를 포함하는 2종류의 PPF-DA를 합성하여 폴리머 네트워크의 합성에 사용하였다.
본 발명의 가교결합 폴리머는 새로운 2단계 방법을 사용해 합성될 수 있음을 발견하였다. 제1 단계에서, 푸마릴 클로라이드와 프로필렌 글리콜의 반응에 의해 디(2-하이드록실프로필) 푸마레이트가 얻어진다. 어떠한 촉매도 첨가하지 않고 디(2-하이드록실프로필) 푸마레이트의 트랜스에스테르화에 의해 PPF가 생성된다. PPF의 분자량은 트랜스에스테르화 시간을 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 제2 단계에서, PPF와 아크릴로일 클로라이드의 반응에 의해 PPF-DA가 합성된다.
PPF의 합성
PPF는 1999년 4월 9일에 본 발명과 함께 출원된 "Synthesis of Poly(Propylene Fumarate) by Acylation of Propylene Glycol in the Presence of a Proton Scavenger"라는 표제의 국제 특허 출원 PCT/US99/07912에 기재된 방법을 약간 변형시킨 방법으로 제조하는 것이 바람직하며, 상기 출원은 본 발명에 참고로 인용되었다. 반응은 도 1에 나타낸 메커니즘에 따라 진행될 것으로 여겨진다. 한 구현예에서, 푸마릴 클로라이드는 K2CO3존재 하의 0℃ 질소 하에서 메틸렌 클로라이드 중의 프로필렌 글리콜 용액에 첨가한다. 푸마릴 클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반한 뒤, 물을 첨가해 무기염을 용해시킨다. 유기층을 분리하고 Na2SO4를 이용해 건조시킨다. 용매를 여과해 증발시킨 후, 생성된 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트를 160℃의 온도, 0.5 mmHg의 압력에서 트랜스에스테르화 반응시켜 PPF를 제조한다. 얻어진 PPF는 클로로포름 및 석유 에테르 내에서의 용액 침전(solution precipitation)을 통해 정제할 수 있다.
이 방법에 따라 제조된 PPF의 구조를 NMR 및 FTIR을 통해 분석하였다. NMR 스펙트럼은 Bruker AC-250 분광분석기 상에서 CDCl3중에서 얻었다. FTIR 스펙트럼은 순수한 샘플을 사용해 Nicolet 550 분광분석기(Madison, WI) 상에서 얻었다. 도 2는 정제된 PPF의1H NMR(250 MHz, CDCl3) 스펙트럼으로서, 1.28(m, 3H, CH3), 4.26(m, 2H, CH2), 5.27(m, 1H, CH), 6.84(bs, 2H, -CH=CH-)에서 피크를 나타내고 있으며, 도 3은 (a) PPF 올리고머 및 (b) PPF-DA(m=1)의 FTIR 스펙트럼을 나타낸 것이다(이하에서 설명됨).
PPF-DA의 합성
도 4는 출발 물질로서 PPF를 사용하는 PPF-디아크릴레이트의 합성 반응에 대한 가능한 메커니즘을 나타낸 것이다. 본 발명에 따르는 PPF-DA(m=1)를 합성하기 위한 바람직한 방법은 다음과 같다. 상기에 기재된 푸마릴 클로라이드와 프로필렌 글리콜의 반응으로부터 얻어진 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트를 무수 CH2Cl2에 용해시킨다. 0℃의 상기 용액에 트리에틸아민을 첨가한다. 완전히 혼합한 후, 아크릴로일 클로라이드를 천천히 첨가해 백색 침전을 형성시킨다. 백색 침전물을 여과하고, 회전 증발과 같은 적합한 방법을 이용해 CH2Cl2용매를 제거한다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 그 에틸 아세테이트 용액을 수계 NaOH(5%), 물 및 염수로 세척한다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 PPF-DA를 얻는다.
대안적으로, 이 합성법에서 트리에틸아민을 대체하는 데 탄산칼슘과 같은 적합한 양자 제거제가 사용될 수 있다.
PPF에서와 같이, 이러한 방법에 따라 제조된 PPF-DA의 구조를 NMR 및 HTIR을 통해 분석하였다. 도 5는 PPF-DA의1H-NMR(250 MHz, CDCl3) 스펙트럼으로서, 1.32(m, 3H, CH3), 4.26(m, 2H, CH2), 5.24(m, 1H, CH), 5.85(m, 1H, -CH=CH2), 6.05(m, 1H, -CH=CH2), 6.37(dd, 1H, -CH=CH2), 6.84(bs, -CH=CH-)에서 피크를 나타낸다. 도 3은 PPF-DA(m=1)에 대한 FTIR 스펙트럼을 나타낸 것이다. PPF-DA(m=3)를 합성하기 위하여, 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트 대신 트랜스에스테르화 반응에 의해 얻어진 PPF(m=3)을 사용할 수 있다. 마찬가지로, PPF-DA(m=x)의 합성을 위해서는 출발 반응물로서 PPF(m=x)가 사용된다.
비닐 양자 대 메틸 양자의 적분 비율은 2/3.6인데, 이는 PPF의 수평균 분자량을 기준으로 계산된 2/3.4에 유사하다. 이러한 일치는 2단계 합성 중 폴리머 불포화도(unsaturation)의 손실이 전혀 없음을 시사한다.
PPF/PPF-DA 네트워크의 제조
도 6은 출발 물질로서 상기에 기재된 바와 같이 제조된 PPF-DA를 사용하는 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 합성에 대한 가능한 메커니즘을 나타낸 것이다. 그 제조를 위한 바람직한 절차는 다음과 같다. PPF/PPF-DA의 이중결합 비율이 1이 되도록 PPF를 실온에서 PPF-DA와 혼합한다. 벤조일 퍼옥사이드(BP)를 CH2Cl2에 용해시키고, PPF/PPF-DA 혼합물에 상기 용액을 첨가한다. 완전히 혼합한 후, N,N-디메틸-p-톨루이딘(DMT)을 격렬하게 교반하면서 첨가한다. 혼합물은 그후 실린더, 필름 또는 기타 형태로 성형될 수 있다. 원하는 경우, 네트워크 형성 단계 및 전개 단계(preceding)는 K2CO3와 같은 촉매의 존재 하에서 수행할 수 있다. 촉매를 사용하는 경우, 그 촉매는 세척에 의해 최종 산물로부터 용이하게 제거할 수 있다.
얻어진 폴리머 네트워크는 비교적 친수성이 크기 때문에, 생체내 환경과 같은 습윤 환경에서 그들의 기계적 특성을 유지할 수 있다. 이들은 또한 골전도성(osteoconductive)이기 때문에, 골 대체 화합물로서 사용하기에 특히 적합하다. 기존의 시스템과는 달리, 본 발명에 따르는 화합물의 사슬 길이는 조절될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
실시예
상기에 기재된 방법에 따라 PPF/PPF-DA 네트워크를 포함하는 샘플을 만들었다. 상이한 특성의 상호 의존성을 결정하기 위하여 이 제형의 변종을 만들었다.
재료
프로필렌 글리콜, 푸마릴 클로라이드, 벤조일 퍼옥사이드(BP), N,N-디메틸-p-톨루이딘(DMT) 및 아크릴로일 클로라이드는 공급업체로부터 구입하였다. 메틸렌 클로라이드, 에틸 아세테이트 및 석유 에테르 또한 공급업체로부터 구입하여 규정된 지시에 따라 사용하였다.
상기에 기재된 바람직한 2단계 반응을 통해 PPF를 합성하였다. 구체적으로,푸마릴 클로라이드를 K2CO3존재 하의 0℃ 질소 하에서 메틸렌 클로라이드 중의 프로필렌 글리콜 용액에 점적하여 첨가하였다. 푸마릴 클로라이드를 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃에서 추가 2시간 동안 교반한 뒤, 물을 첨가해 무기염을 용해시켰다. 유기층을 분리하고 Na2SO4를 이용해 건조시켰다. 용매를 여과하고 증발시킨 후, 형성된 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트를 160℃의 온도, 0.5 mmHg의 압력에서 트랜스에스테르화 반응시켜 PPF를 제조하였다. 얻어진 PPF를 클로로포름 및 석유 에테르 내에서 용액 침전시켜 정제하였다.1H-NMR(250 MHz, CDCl3): δ1.28(m, 3H, CH3), 4.26(m, 2H, CH2), 5.27(m, 1H, CH), 6.84(bs, 2H, -CH=CH-). 15시간 동안 트랜스에스테르화한 후, 1700 Da(n=11)의 수평균 분자량 및 1.98의 다분산율(polydispersity index)을 가지는 PPF를 얻었다.
상기에 기재된 바와 같이 푸마릴 클로라이드와 프로필렌 글리콜을 반응시켜 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트를 얻었다. 0℃의 무수 CH2Cl2(200 ㎖)중의 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트 용액(23.2 g, 0.1 mol)에 트리에틸아민(30.3 g, 0.3 mol)을 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후, 아크릴로일 클로라이드(26 g, 0.3 mol)를 대략 2시간에 걸쳐 점적하여 첨가해 백색 침전물을 형성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, CH2Cl2용매를 회전 증발시켰다. 에틸 아세테이트(250 ㎖)를 잔류물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 용액을 수계 NaOH(5%), 물 및 염수로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 혼합물을 여과하고 용매를 증발시켜 PPF-DA를 얻었다(28.5 g, 83%). PPF-DA(m=3)의 합성에는, 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트 대신에 트랜스에스테르화 반응에 의해 얻어진 PPF(m=3)를 사용하였다.
PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크를 합성하기 위하여, 실온에서 1 g의 PPF를 1.13 g의 PPF-DA와 혼합하였다(PPF/PPF/PPF-DA의 이중결합 비율은 1임). 6.5 mg의 BP를 0.1 ㎖의 CH2Cl2에 용해시키고, 그 용액을 PPF/PPF-DA 혼합물에 첨가하였다. Vortexer 상에서 완전히 혼합한 후, 4 ㎕의 DMT를 격렬하게 교반하면서 첨가한 다음, 혼합물은 실린더 또는 필름으로 성형하였다. 기계적 테스트를 위해, 혼합물을 37℃의 물중탕에서 현탁된 직경 6 mm의 실린더형 유리병에 넣었다. 2시간 후, 유리병에서 실린더를 제거하고, 다이아몬드 톱을 사용해 12 mm 길이의 단편으로 절단하였다. 분해 연구를 위해, 1 mm 깊이의 Teflon 주형 내에서 PPF/PPF-DA 혼합물을 중합해 PPF/PPF-DA 네트워크를 얻었다.
기계적 테스트
공지된 방법에 따라 압축 하의 PPF/PPF-DA 네트워크의 기계적 특성을 측정하였다. 구체적으로, 압축 항복 강도 및 압축 모듈러스에 대한 PPF-DA의 분자량 및 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율을 평가하기 위하여 10개의 제형(formulation)을 설계하였다. 858 Material System 기계적 테스트기(MTS System Corp., Eden Prairie, MN) 상에서 ASTM F451-95에 설정된 지침에 따라 강도 및 모듈러스에 대한 압축 테스트를 수행하였다. 높이 12 mm 및 직경 6 mm의 원통형 샘플을 1 mm/분의 크로스헤드(crosshead) 속도로 파괴될 때까지 압축하면서, 응력 대 변형 곡선을 기록하였다. 응력-변형 곡선의 초기 직선 부분의 기울기로서 압축 모듈러스를 계산하였다. 압축 항복 강도는 1.0% 변형에서 시작해 모듈러스를 규정하는 기울기에 대해 평행한 직선을 작도해 규정하였다. 이 직선과 응력-변형 곡선의 교차점을 압축 항복 강도로 기록하였다. 상이한 제형 및 그들의 테스트 결과를 표 1에 정리하였다.
< 표 1 > 10개의 PPF/PPF-DA(m=1,3) 네트워크의 제형.
모든 제형에 대해, BP 및 DMT는 PPF 및 PPF-DA의 총량을 기준으로 각각 0.3 중량% 및 0.15 중량%임
실시예 No. m PPF/PPF-DA의 중량비 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율
1 1 0 0
2 1 0.44 0.5
3 1 0.88 1
4 1 1.76 2
5 1 3.52 4
6 3 0 0
7 3 0.23 0.5
8 3 0.46 1
9 3 0.94 2
10 3 1.84 4
얻어진 폴리머 네트워크의 기계적 특성뿐 아니라 그들의 평형 수분 함량에 대한 그들의 효과를 평가하기 위하여 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 및 PPF-DA의 분자량을 다양화하였다. PPF/PPF-DA(m=1) 폴리머 네트워크의 압축 항복 강도는 11.7±1.1 MPa에서 91.0±10.2 MPa로 증가하였으며, PPF/PPF-DA(m=1)의 이중결합 비율은 4에서 0.5로 감소하였다. 압축 모듈러스 또한 PPF/PPF-DA의 동일한 범위의 이중결합 비율에 대해 66.4±9.4 MPa에서 568.2±82.1 MAa로 증가된 것으로 관찰되었다. PPF-DA(m=3)의 분자량 증가는 상응하는 폴리머 네트워크의 압축 항복 강도 및 모듈러스를 각각 7.5±2.5 MPa에서 45.5±7.5 MPa 및 42.9±14.6 MPa에서 314.1±72.3 MPa로 감소시켰으며, 압축 강도 및 모듈러스 모두 PPF/PPF-DA(m=3)의 이중결합 비율이 감소됨에 따라 증가되었다.
도 7 및 도 8은 각각 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 및 PPF-DA의 분자량에 대한 가교결합 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 압축 항복 강도 및 압축 항복 모듈러스의 측정 의존성을 나타낸 그래프이다(m=1, 흰 막대; m=3, 검은 막대).
수분 함량
기계적 테스트에 기재된 바와 같이 직경 6 mm 및 높이 12 mm의 원통형 시편을 사용해 중량측정법으로 측정하여 본 발명의 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 평형 수분 함량을 측정하였다. PPF/PPF-DA 시편을 메틸렌 클로라이드로 세척하고, 하루 동안 공기 건조시킨 뒤, 6시간 동안 진공 건조시켰다. 그런 뒤, 건조된 시편의 중량을 W1로 기록하였다. 이어서, 시편을 실온에서 인산염 완충 염수(PBS, pH 7.4)에 침지시켰다. 시편의 중량을 주기적으로 관찰하고 그 중량이 대략 24시간 후 평형값 W2에 도달했을 때 그 값을 기록하였다. 평형 수분 함량을 [(W2-W1)/W2]x100]으로 계산하였다.
평형 수분 함량을 측정하기 위한 실험을 3회 수행하고, 기계적 테스트를 위한 실험을 5회 반복하였다. 결과의 통계학적 유의성을 평가하기 위하여 편차의 단일 인자 분석(ANOVA)을 사용하였다. 95%의 유의 수준(p<0.05)에서의 다수의 비교테스트를 위해 Scheffe의 방법을 사용하였다. 도 9는 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율에 대한 함수로서 가교결합 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 평형 수분 함량을 나타낸 그래프이다(m=1, 흰 막대; m=3, 검은 막대). 오차 막대는 평균±표준 편차를 의미한다.
PPF/PPF-DA 네트워크의 분해 반응
본 발명에 따라 형성된 생물질은 생체내에서 분해될 것으로 추정되기 때문에, 상기에 기재된 바와 같이 형성된 PPF/PPF-DA 네트워크 샘플 또한 얻어진 산물을 분해시키고 및 분석하였다. 구체적으로, 분해 연구를 위해, 1 mm 깊이의 Teflon 주형 내에서 PPF/PPF-DA 혼합물을 중합하여 PPF/PPF-DA 네트워크 필름을 얻었다.
도 10에 강염기 조건 하에서 도시된 바와 같은 메커니즘에 따라 PPF/PPF-DA 네트워크의 가속화 분해 반응을 수행하였는데, 이는 또한 본 발명의 화합물의 생분해에 대한 메커니즘으로 여겨진다. 1.7 g의 PPF/PPF-DA 네트워크를 100 ㎖의 1M NaOH 용액에 넣고, 폴리머 네트워크가 완전 분해될 때까지 반응 혼합물을 질소 대기 하의 70 내지 80℃ 하에서 교반하였다. 5%의 수계 HCl을 첨가하여 용액의 pH를 조절하였다. 산성 용액을 회전 증발시켜 슬러쉬 잔류물을 얻었다. NMR 연구를 위해, 잔류물을 실온에서 20분 동안 아세톤-d6(10 ㎖)으로 추출하였다. GC 및 GC/MS를 위해, 분해 산물을 추출하는 데 아세톤을 사용하였다. 용해되지 않은 잔류물을 아세톤으로 세척하고 진공 하에서 건조시켰다. 실온에서 옅은 오렌지색의 고형물에 새로 제조된 에테르 중의 디아조메탄을 디아조메탄의 노란색이 지속될 때까지 첨가하였다. 기대했던 것처럼 반응 중에 기체 증발(N2)이 관찰되었다. 에테르를 회전 증발시키고 GPC 측정을 위해 생성물을 CHCl3로 추출하였다.
종래의 차동 굴절계(differential refractometer detector)를 이용해 겔 투과 크로마토그래피하여 PPF 및 분해 코폴리머의 분자량을 폴리스티렌 기준과 비교하여 측정하였다. Styragel HR2 칼럼(300x7.8 mm, 5 nm, 혼합상, Waters, Milford, MA) 및 Phenogel 가드 칼럼(50x7.8 mm, 5 nm, 혼합상, Phenomenex)을 1 ㎖/분의 클로로포름 용리 유속으로 사용하였다.
가능한 분해 산물인 푸마르산 및 프로필렌 글리콜이 아세톤 내에서 비교적 높은 용해도를 갖는 반면, 폴리(아크릴산-코-푸마르산)은 아세톤에 거의 용해되지 않기 때문에, 분해 산물의 GC 분석을 위해 모노머 산물을 추출하는 용매로서 아세톤을 선택하였다. AT1701 모세관(0.25 mmx30 m) 및 FID 검출기가 장착된 HP 5890A 기구 상에서 분석용 기체 크로마토그래피(GC)를 수행하였다. 분석용 GC의 조건은 80℃에서 5분 동안 10℃/분의 속도로 250℃까지 상승시킨 후 10분 유지하는 것이다. DB-5 모세관(0.25 mmx30 m)이 장착된 Finnigan MAT 95 상에서 GC/MS 스펙트럼을 얻었다. (a)에서 2.09 ppm에서의 단일 시그널 및 (b)에서 31.75 ppm에서의 다수의 시그널 모두 아세톤-d6의 것이다. 4.7분 및 15.7분의 보유 시간을 가지는 두 산물이 검출되었다. GC/MS를 기준으로 할 때, 두 피크 모두 116의 동일한 분자량을 가졌으며 각각 m/e = 59 및 99의 주된 단편을 나타내었다. MS 패턴(도 12)을분석한 결과, 두 산물은 푸마르산 및 프로필렌 글리콜 아세토나이드인 것으로 추정되었다.
이들 구조적 평가는 중수소화(deuterated) 아세톤으로 추출된 분해 산물의 NMR 분석으로부터 뒷받침되었다. 앞에서와 같이, 생성물에 대해 NMR 및 FRIT 스펙트럼이 얻어졌으며, 이는 도 11에 도시되었다.1H NMR 스펙트럼에서, 6.66, 3.82, 3.43 및 1.08 ppm에서 4개의 시그널이 관찰되었다. 6.66 ppm에서의 커다란 단일 피크는 푸마르산의 2개의 비닐 양자의 것일 수 있고, 다른 3개의 피크는 프로필렌 글리콜 아세토나이드-d6에 의한 것일 수 있다.13C 스펙트럼은 이러한 평가 결과를 더욱 확신시켰다. 카보닐기는 167.6 ppm에서 관찰되었고, 화학적으로 등가인 비닐 탄소는 134.7 ppm에서 관찰되었다. 프로필렌 글리콜 아세토나이드 내의 메틸 탄소는 19.0 ppm에서 피크가 확인되었고, 다른 두 탄소는 67.5 및 68.9 ppm에서 피크가 확인되었다.
프로필렌 글리콜 아세토나이드는 산성 촉매 하에서 프로필렌 글리콜 및 아세톤의 반응으로부터 얻었다. 분해 반응을 정밀 검사하는 동안, 그들을 유기 용매에 용해시키기 위해 분해된 나트륨염을 해당 산으로의 전환시키는 데 강산인 HCl을 사용하였다. 아세톤을 추출 용매로 사용한 경우, 프로필렌 글리콜은 산성 조건 하에서 그들의 아세토나이드로 완전히 전환되었다.
푸마르산은 PPF 및 PPF-DA 내의 비가교결합 푸마레이트로부터 유래되었다. 이러한 결과는 PPF 내의 푸마레이트 이중결합의 일부가 PPF 폴리머 네트워크를 형성하는 가교결합 반응에서 침전되었음을 시사한다. 분해 산물의 혼합물 중에 아크릴산이 존재하지 않는다는 것은 PPF-DA 내의 모든 아크릴레이트 기가 가교결합 반응에서 소비되었음을 가리키며, 심지어는 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율이 1을 초과한 경우에도 마찬가지이다. 이러한 결과는 PPF-DA의 자가-중합이 가교결합 반응에 수반되었음을 시사한다.
아세톤-불용성 분해 산물인 폴리(아크릴산-코-푸마르산)은 CHCl3을 포함하는 유기 용매에 용해되지 않았다. 이 코폴리머의 분자량을 측정하기 위하여, 이것을 상응하는 메틸 에스테르로 전환시켰다. 디아조메탄으로 처리한 후, 에스테르화 코폴리머를 GPC 측정을 위해 CHCl3에 용해시켰다. GPC 결과, 이 물질은 2,340의 수평균 분자량 및 5,080의 중량 평균 분자량을 가지는 것으로 나타났다. 이 분자량은 신장에 의해 수동적으로 분비되는 친수성 폴리머에 대한 역치인 70,000보다 훨씬 작은 것이다.
결과 및 결론
PPF 및 PPF-DA의 합성
상기에 기재된 바와 같이, PPF의 분자량은 트랜스에스테르화 시간을 변화시킴으로써 조절할 수 있는 것으로 알려져 있다. PPF의1H NMR 스펙트럼(도 2)은 4개의 다중 시그널을 나타내었다. 6.84에서의 시그널은 올레핀 양자에 의한 것으로 확인되었고, 1.27 ppm에서의 피크는 메틸 양자에 의한 것이다. 5.28 및 4.28 ppm에서의 다른 두 시그널은 각각 프로필 디올의 메틴 및 메틸렌 양자에 의한 것이다.비닐 양자 대 메틸 양자의 적분 비율은 2/3.4인데, 이는 PPF의 수평균 분자량을 기준으로 계산된 2/3.4와 유사하다. 이러한 일치는 2단계 합성 중 폴리머 불포화도의 손실이 전혀 없음을 시사한다.
적합한 PPF와 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 m=1 및 m=3을 가지는 PPF-DA를 합성하였다. PPF-DA(m=1)의1H NMR 스펙트럼(도 5)으로부터 아크릴 양자 대 푸마레이트 양자의 적분 비율이 3:1인 것으로 나타났다. 이러한 비율은 디(2-하이드록시프로필) 푸마레이트 내의 말단 하이드록시기가 아크릴레이트기와 함께 유래되었음을 암시한다. 양쪽 말단에서의 반응에 대한 추가의 증거는 PPF-DA의 FTIR 스펙트럼에서 나타났는데, 이 스펙트럼에는 3500 내지 3100 cm-1의 영역에서 OH 스트레칭 밴드가 전혀 나타나지 않았다. m=3을 가지는 PPF는 4시간의 트랜스에스테르화 후에 얻어진 m=3을 가지는 PPF를 사용해 동일한 방식으로 제조되었다. 아크릴레이트 대 푸마레이트 비닐 양자의 적분 비율로부터 PPF-DA의 분자량을 결정하였다.1H NMR 스펙트럼에서는 1:1의 비율이 나왔는데, 이는 PPF-DA 내에 3개의 푸마레이트 단위가 존재함을 암시한다.
기계적 특성
도 8 및 도 9에 나타난 바와 같이, PPF/PPF-DA(m=1)의 압축 강도는 11.7±1.1 MPa에서 91.0±10.2 MPa로 증가하였고, 모듈러스는 66.4±9.4 MPa에서 568.2±82.1 MPa로 증가하였다. 도 8 및 도 9에서, 오차 막대는 n=5인 경우의 평균±표준 편차를 의미한다. "+" 기호는 가교결합 PPF/PPF-DA 네트워크와 PPF-DA의상이한 분자량에 대한 쌍 비교(pairwise comparison) 시 통계학적으로 유의한 차이를 의미한다. 각각은 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율이 감소됨에 따라 감소하였다(p<0.05). PPF/PPF-DA의 이중결합 비율의 감소는 보다 반응성인 아크릴레이트 기의 비율을 증가시키며, 이는 가교결합의 효율을 높임으로써 더욱 밀집된 가교결합 폴리머 네트워크의 생성시킨다. PPF/PPF-DA의 이중결합 비율이 0인 경우(PPF 부재), 압축 강도 및 모듈러스는 각각 15.6±6.5 MPA 및 85.9±42.3 MPa로 떨어진다. PPF/PPF-DA 이중결합 비율이 너무 낮은 경우에는 PPF에 대한 가교결합보다 PPF-DA의 자가 중합이 지배적일 수 있고 보다 긴 가교결합을 만들어낼 수 있으나, 이는 기계적 특성을 저하시킨다.
PPF-DA 내의 2개의 아크릴레이트 기에 결합된 프로필렌 푸마레이트 사슬이 길어진 경우에는 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 가교결합이 연장되고, 이는 기계적 특성을 저하시킨다. PPF/PPF-DA(m=3)의 압축 항복 강도 및 모듈러스는 동일한 PPF/PPF-DA(m=3)의 이중결합 비율의 범위(p<0.05)에서 각각 7.5±2.5 MPa에서 45.5±7.5 MPa 및 42.9±14.6 MPa에서 314.1±72.3 MPa로 감소하였으나, 여전히 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율이 감소됨에 따라서는 증가하였다(p<0.05).
이러한 결과는 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 기계적 특성이 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율뿐 아니라 PPF-DA의 길이를 변화시킴으로써 조절될 수 있음을 입증한다. PPF-DA 단독으로 폴리머 네트워크가 형성되었다는 것은 PPF-DA 내의 푸마레이트 기가 가교결합 반응에 소용될 수 있었음을 암시한다. PPF-DA로 만들어진 폴리머 네트워크의 기계적 특성은 PPF-DA의 분자량이 340에서 650으로 증가되는 경우에도 현저하게 증가하지 않았다. 다른 가교결합 PPF 조성물과 비교해 볼 때, 본 연구에서 테스트된 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크는 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 또는 PPF-DA의 길이를 변화시킨 경우 광범위한 압축 항복 강도 및 압축 모듈러스를 나타내었다. 이는 종래에 가능했던 것 이상의 광범위한 기계적 특성을 가지는 생분해성 PPF계 조성물을 제형화할 수 있음을 시사한다.
마찬가지로, 수분 흡수 데이터에서도 유망한 결과가 나왔다. PPF/PEG-DMA 네트워크와는 달리, PPF/PPF-DA 네트워크는 PPF 및 PPF-DA의 소수성으로 인해 매우 낮은 수분 흡수율을 나타낸다. 낮은 수분 흡수 용량은 습윤 상태에서 그들의 기계적 특성이 감소되지 않도록 네트워크를 보호한다.
결론
새로운 생분해성 폴리(프로필렌 푸마레이트)계 폴리머 네트워크는 PPF와 새로 합성된 PPF-DA의 라디칼 반응에 의해 합성될 수 있다. 이러한 네트워크는 달리 "겔"이라 일컬어질 수 있다. 본 발명의 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크는 강한 기계적 특성을 갖는다. 테스트된 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크의 압축 강도 및 모듈러스는 광범위하였고, 주로 PPF/PPF-DA의 이중결합 비율 및 PPF-DA의 분자량에 의해 죄우되었다. 모든 가교결합 네트워크는 매우 낮은 수분 흡수율을 나타내었다. 이들 폴리머 네트워크는 에스테르 결합의 가수분해에 의해 프로필렌 글리콜, 푸마르산 및 폴리(아크릴산-코-푸마르산)을 포함하는 생체 적합성의 수용성 산물로 분해된다. 양호한 기계적 특성 및 생체 적합성 산물로 분해되는 특징으로 인해 이들 새로운 PPF/PPF-DA 폴리머 네트워크는 정형외과적 조직 공학에서 생체 적합성 지지체로서 사용하기에 매우 적합하다.

Claims (19)

  1. 필수적으로 가교결합 폴리(프로필렌 푸마레이트)로 이루어지는 폴리머 네트워크.
  2. 디아크릴레이트와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트).
  3. 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트를 포함하는 가교결합성 조성물.
  4. 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트)를 포함하는 폴리머 네트워크.
  5. 제4항에 있어서,
    적어도 11.7 MPa의 압축 항복 강도(compressive strength at yield)를 가지는 조성물.
  6. 제4항에 있어서,
    적어도 66.4 MPa의 압축 모듈러스를 가지는 조성물.
  7. 제4항에 있어서,
    상기 조성물이 인간 신장에 의해 수동적으로 분비될 수 있는 친수성 폴리머로 분해되는 조성물.
  8. 제4항에 있어서,
    상기 가교결합 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트가 1.5 중량% 미만의 평형 수분 함량을 가지는 조성물.
  9. 디아크릴레이트 마크로머와 가교결합된 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크를 포함하는, 생체 적합성 임플란트 용도로 적합한 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    적어도 11.7 MPa의 압축 항복 강도를 가지는 조성물.
  11. 제9항에 있어서,
    적어도 66.4 MPa의 압축 모듈러스를 가지는 조성물.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 조성물이 인간 신장에 의해 수동적으로 분비될 수 있는 친수성 폴리머로 분해되는 조성물.
  13. 디아크릴레이트와 가교결합되고 생체 적합성 인플란트 용도로 적합한 하기 화학식의 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크:
    .
  14. (a) 프로필렌 푸마레이트(PF)를 제조하는 단계;
    (b) 상기 PF를 트랜스에스테르화하여 폴리(프로필렌 푸마레이트)를 제조하는 단계;
    (c) 상기 폴리(프로필렌 푸마레이트)와 아크릴화 반응제를 반응시켜 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트를 합성하는 단계; 및
    (d) 상기 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트를 가교결합시키는 단계
    를 포함하는 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크를 제조하는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    (a) 단계가 푸마릴 클로라이드와 프로필렌 글리콜의 반응을 통해 디(2-하이드록실프로필) 푸마레이트를 제조하는 단계를 포함하는 제조 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    (c) 단계에서의 상기 아크릴화 반응제가 아크릴로일 클로라이드를 포함하는 제조 방법.
  17. 제14항에 있어서,
    상기 가교결합 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트가 적어도 11.7 MPa의 압축 강도를 가지는 제조 방법.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 가교결합 폴리(프로필렌 푸마레이트)-디아크릴레이트가 1.5 중량% 미만의 평형 수분 함량을 가지는 제조 방법.
  19. 제14항에 있어서,
    상기 폴리(프로필렌 푸마레이트) 네트워크가 인간 신장에 의해 수동적으로 분비될 수 있는 친수성 폴리머로 분해되는 제조 방법.
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