JP2011137166A - 架橋性生分解性生体適合性材料 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明は、前記課題を解決するために、カプロラクトン構造単位とフマル酸構造単位からなる二元共重合体を含む架橋性生分解性生体適合性材料を提供する。
【選択図】図1
Description
塩化メチレン中、触媒としてトリエチルアミンを用いて、ポリ(ε−カプロラクトン)とフマル酸クロライドとの縮重合によりポリ(カプロラクトン−フマレート)マクロマーを合成した。全ての化学薬品は、Aldrich(Milwaukee,WI,USA)から購入した。塩化メチレンおよびトリエチルアミンは、反応前に水素化カルシウムで乾燥および蒸留した。フマル酸クロライドは、161℃で蒸留して精製した。340ダルトン、760ダルトン、1200ダルトンの数平均分子量(Mn)を有する3種のポリ(ε−カプロラクトン)の試料を用いた。3種のポリ(ε−カプロラクトン)の試料の多分散性指数は、ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)で求めたところ、それぞれ、1.7、1.8、および1.8であった。ポリ(ε−カプロラクトン)の試料は、反応前に、5mmHg未満の減圧下、60℃で、少なくとも12時間乾燥させた。フマル酸クロライド対ポリ(ε−カプロラクトン)のモル比は0.9であった。760のMnを有するポリ(ε−カプロラクトン)の代表的な反応は以下のとおりであった。
ゲル浸透クロマトグラフィー(GPC)を用いて、ポリ(カプロラクトン−フマレート)マクロマーの分子量および多分散性を求めた。515型HPLCポンプおよび2410型屈折率検出器と接続したWaters 717プラスオートサンプラーGPCシステム(Waters,Milford,MA,USA)でGPCを行った。カラムは、スタイラジェルHR4Eカラム(7.8×300MM、Waters)と直列に並んだスタイラジェルHTガードカラム(7.8×300mm、Waters)からなった。重合体試料(20μl)を、テトラヒドロフラン中20mg/mlの濃度で、1ml/分の流速で溶出させた。0.474kD、6.69kD、18.6kD、および38kDのMnおよび1.1未満の多分散性を有する単分散ポリスチレン標準(Polysciences,Warrington,PA)を用いて較正曲線を構築した。
核磁気共鳴(NMR)を用いて、マクロマー中のフマレート基の存在を確認した。Bruker Advance 500MHzシステム(Bruker Analytic GmbH,Rheinstetten,Germany)を用いて周辺温度で1H−NMRスペクトルおよび13C−NMRスペクトルを記録した。1H−NMRについては、パルス角、パルス持続期間、遅延時間、収集時間、分解能、および走査回数は、それぞれ、90°、6μ秒、7秒、3秒、0.17Hz、および32であった。13C−NMRについては、それぞれ90°、4μ秒、5秒、200m秒、2.4Hz、および2048であった。NMR用の重合体溶液は、内部標準として1%v/vトリメチルシラン(TMS)を含有する重水素化クロロホルム(99.8原子%重水素化,Aldrich)で、50mg/mlの濃度で調製した。
FTS−40フーリエ変換赤外分光光度計(FTIR)(Bio-Rad,Hercules,CA,USA)を用いて、1,000〜4,000cm-1のIR領域で、ポリ(カプロラクトン−フマレート)の吸収を測定した。重合体の薄膜を大きさ3mm×32mmのCaF2ディスク(Wilmad Glass,Buena,NJ,USA)に載せ、そして乾燥窒素雰囲気下、16回の平均走査および4cm-1の分解能でスペクトルを収集した。ポリ(カプロラクトン−フマレート)のアセトン溶液(1mlのアセトン中50mgのポリ(カプロラクトン−フマレート))の滴をCaF2ディスクに落として周辺条件で30秒間乾燥させた。次いで、これを減圧下周辺温度で30秒間乾燥させ、そして最後に60℃に加熱してフィルムに残存する全ての溶媒を除去した。
細孔形成剤として塩化ナトリウム塩粒子を用いて、フリーラジカル重合を介してフマレート炭素−炭素二重結合の自己架橋によりスカフォードを調製した。過酸化ベンゾイルおよびジメチルトルイジンを、それぞれフリーラジカル開始剤および促進剤として用いた。架橋反応に用いた全ての化学薬品は、Aldrichから入手して、そのまま用いた。ふるい分けにより得られた塩粒子の大きさの分布は、平均400μmで、100〜700μmの範囲であった。スカフォードの組み立ての代表的な手順は以下のとおりであった。
冷陰極電界放射型走査型電子顕微鏡(S−4700,Hitachi Instruments inc.,Tokyo,Japan)を用いてスカフォードの細孔形態を検査した。各スカフォードを液体窒素温度で割り、スカフォードの平坦な内部断面を露出させた。試料を、Hanid−Takパテ(Super Glue Corp.,Rancho Cucamonga,CA,USA)を用いてSEMスタブ(Ted Pella,Redding,CA,USA)にマウントし、そしてこれにコロイド銀を塗って装置に電気的に接地した。これを、減圧デシケーター中で一晩乾燥させた。装置を、Bio−Rad/Polaron E5400高分解能スパッタコーター(Bio-Rad/Polaron,Cambridge,MA)を用いて90mAで30秒間、金−パラジウムでスパッタコーティングした。試料を、5kVの加速電圧でSEMで視察した。
マイクロCTスキャナを、Mayo Clinic(Rochester,MN,USA)の生理学画像研究(Physiological Imaging Research)の研究室で、市販されている部品から自作した。スキャナは、上限10億個の立方体のボクセルからなる三次元画像を作り出す。標本を結晶の近くに配置して、各X線照射源とそれに付随する電荷連動記録デバイス(device recording)との間で、等角度で数百回、360°方向で回転させた。総合三次元画像表示分析プログラム(Analyze(登録商標),Mayo Foundation,Mayo Clinic,Rochester,MN,USA)を用いて、重合体スカフォードの微小構造を定量的に評価した。異なる密度の領域を表すボクセルを分割するために、オペレータの選択した強度閾値で画像を分断した。画像はそれから診断されて、各材料の体積画分が求められ、内部結合性(interconnectivity)が測定され、そして孤立した細孔の大きさ分布が求められた。
雑種犬の足から線維芽細胞を単離した。簡単には、無菌条件下、腱を摘出して、0.2%コラーゲン分解酵素III型(Worthington Biochemical Corp.,Lakewood,NJ,USA)溶液を用いて、オービタルシェーカー上、ダルベッコ変法イーグル培地(Gibco,Life Technologies,Gaithersburg,MD,USA)中37℃で24時間消化した。細胞懸濁液を、ポリスチレンフラスコの、900mlの蒸留脱イオン水中13.4gのDMEMおよび3.7gの重炭酸ナトリウム、10%v/vのウシ胎児血清(FBS)、5%v/vのペニシリン−ストレプトマイシン溶液(1mlあたり10,000単位のペニシリンおよび10mgのストレプトマイシン)を含有する一次培地に蒔いた。蒔いた後、懸濁液を、5%のCO2、95%の相対湿度のインキュベーター中37℃で12時間、インキュベートした。細胞をPBXで2回洗浄し、そして2mlの0.05%トリプシン/0.53mM EDTAに5分間曝露することにより、酵素的にリフトした(lifted)。懸濁液を遠心分離し、そして細胞毒性評価のため一次培地に再懸濁させた。
ASTMF813−01をポリ(カプロラクトン−フマレート)(PCLF)スカフォードの細胞直接接触の評価に用いた。ヒト骨芽細胞を用いた。細胞の単離および特性決定は、S.A.Harris,et al.,「条件的に不死化したヒト胎児骨芽細胞株の発達および特性決定(Development and characterization of a conditionally immortalized human fetal osteoblast cell line)」,J.Bone.Miner.Res.,10-2(1995)p.178-186に記載される。冷凍保存した細胞を解凍して、ポリスチレンフラスコの、DMEM/F12および重炭酸ナトリウム、10%v/vのウシ胎児血清(FBS)、ならびに150mgのジェネテシンを含有する培地に蒔いた。蒔いた後、懸濁液を、5%のCO2、95%の相対湿度のインキュベーター中34℃で12時間インキュベートした。細胞を、300μlの培地中6.5×104個/cm2の密度で、24ウェルプレートに播種し、48時間インキュベートした。次いで、ディスクを取り出し、細胞をPBSで洗浄し、新しい培地を各ウェルに添加し、そしてさらに24時間インキュベートした。細胞を、トリパンブルー染色を用いて、血球計数器で計数した。PCLFディスクに48時間曝露した後の生存細胞の画分を図5に示す。対照、PCLのMnが760(L10)、および1200(L20)である直鎖PCLF、ならびにPCLのMnが340(X5)、760(X10)、および1200g/mol(X20)である架橋PCLFについて、生存細胞の画分は、それぞれ、0.85±0.04、0.86±0.04、0.83±0.03、0.84±0.07、0.84±0.06、および0.86±0.02であった。PCLFスカフォードの存在下、ヒト骨芽細胞にたいする副作用は観測されなかった。
Mnが3,680ダルトンでありポリ(カプロラクトン)数平均分子量が760ダルトンであるポリ(カプロラクトン−フマレート)のFTIRスペクトルを再検討した。図1を参照。2,944cm-1および2,865cm-1のピーク位置の吸収帯が観測されたが、これらはポリ(カプロラクトン)のメチレン基の非対称伸縮(vasCH2)および対称伸縮(vsCH2)によるものである。1,724cm-1のピーク位置の吸収帯が観測されたが、これはポリ(カプロラクトン)およびフマレート基のカルボニル(C=O)振動によるものである。1,419cm-1のピーク位置の弱い吸収帯が観測されたが、これはcis−二置換フマレート基のC−Hゆれ振動によるものであり、ポリ(カプロラクトン)のスペクトルには存在しない。
Claims (9)
- カプロラクトン単位とフマレート単位からなる二元共重合体を含む架橋性生分解性生体適合性材料。
- 前記共重合体は、3,000〜4,000の範囲の数平均分子量を有する、請求項1に記載の共重合体。
- 前記共重合体は、2〜4の範囲の多分散性指数を有する、請求項1に記載の共重合体。
- 前記共重合体は、50℃〜70℃の範囲の融点を有する、請求項1に記載の共重合体。
- 前記共重合体は、前記融点より高い温度で注射可能である、請求項4に記載の共重合体。
- 前記共重合体は、30℃〜40℃の範囲の硬化点を有する、請求項1に記載の共重合体。
- (i)カプロラクトンと、(ii)フマル酸またはその塩とを反応させることにより調製される、請求項1に記載の共重合体。
- 前記共重合体は、ポリ(ε−カプロラクトン)とフマル酸クロライドとを反応させることにより調製される、請求項7に記載の共重合体。
- 前記ポリ(カプロラクトン)は、500ダルトン〜10,000ダルトンの範囲の分子量を有する、請求項8に記載の共重合体。
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