JP4632502B2 - １，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法 - Google Patents
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】
本発明は、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗菌剤、抗カビ剤等として有用な１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、２−（メチルチオ）ベンズクロライドから２−（メチルチオ）ベンズアミドを製造し、このものを過ヨウ素酸を用いて酸化させて２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを製造し、さらにこれを塩化チオニルによって環化させて、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-7(1982)）が知られている。しかしながら、前記方法は、原料として用いる２−（メチルチオ）ベンズクロライドの安価な製造方法および安定性に問題がある。また、取扱い上危険性が高く、かつ高価な過ヨウ素酸を用いる必要があり、反応工程数も多い。
【０００３】
また、チオサリチル酸を出発原料とし、４工程を経て１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Org.Prep.Proced.Int.,15,315-319(1983)）、チオサリチル酸を出発原料とし、最終的に水酸化ナトリウムを用いて環化させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Ger.Offen.3500577,(1986)）等が知られている。しかしながら、これらの方法は、高価なチオサリチル酸を用い、しかも反応工程数が多いため、工業的に満足できる方法とは言い難い。
【０００４】
一方、工業的に有利に、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく、簡易かつ経済的に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法として、本発明者らは、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤を水の存在下で反応させる方法を出願した（特開平８−１３４０５１号公報）。
【０００５】
しかしながら、前記方法は、従来よりも短い工程で高収率で１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得られるものの、反応中に生成した副成物を晶析等の精製方法により完全に除去することが困難であるため、得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の純度が低く未だ改良の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水の存在下に反応させるに際して、鉱酸を同時に存在させることにより、反応時の選択性を向上し、副成物の生成を抑制して高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）；
【０００９】
【化３】
（式中、Ｒ1は、炭素数１〜４のアルキル基を表し、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、またはハロゲン原子を表す。）
【００１０】
で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（２）；
【００１１】
【化４】
（式中、Ｒ2は、前記一般式（１）と同意義を表す。）
【００１２】
で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明においては、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることにより、副成物の生成を抑制し高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造することができる。
【００１４】
本発明に用いられる２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類は、下記一般式（１）；
【００１５】
【化５】
【００１６】
で表される化合物である。
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ1は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００１８】
前記Ｒ1の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
【００１９】
また、前記一般式（１）中、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、またはハロゲン原子を表す。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。前記炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。前記カルボキシル基のエステルとしては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。前記ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００２０】
前記Ｒ2の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、塩素原子、ニトロ基を挙げることができる。
【００２１】
前記２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類の具体例としては、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、２−（エチルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル等が挙げられる。中でも、入手が容易で、生成物の抗菌性が優れている観点から、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルが好適に用いられる。
【００２２】
なお、前記２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類は、いかなる方法によって製造されたものを用いてもよいが、例えば、特開平８−１３４０５１号公報に示されたように、下記一般式（３）；
【００２３】
【化６】
【００２４】
で表される２−ハロベンゾニトリル類と下記一般式（４）；
【００２５】
【化７】
【００２６】
で表されるアルカンチオール類とを、塩基の存在下で不均一系で反応することにより製造することができる。
【００２７】
ここで、前記一般式（３）中のＲ2および前記一般式（４）中のＲ1は前記一般式（１）と同意義を表す。
【００２８】
本発明に用いられるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル等が挙げられる。中でも、経済的な観点から、塩素または塩化スルフリルが好適に用いられる。前記ハロゲン化剤の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．８〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。ハロゲン化剤の使用量が０．８倍モル未満の場合は、未反応の２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類が多くなり収率が低下するため好ましくない。また、ハロゲン化剤の使用量が３倍モルを超える場合は、副反応が起こりやすく収率が低下するため好ましくない。
【００２９】
本発明に用いられる水の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．８〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。水の使用量が０．８倍モル未満の場合および５倍モルを超える場合、副反応が起こり収率が低下するため、それぞれ好ましくない。なお、前記水は、後述する鉱酸に含まれる水を利用することができ、また鉱酸に含まれる水に加えて新たに添加することもできる。
【００３０】
本発明に用いられる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。中でも、反応選択性の観点から、塩酸が好適に用いられる。前記鉱酸は、通常、水溶液として用いられる。その濃度は、特に限定されないが、通常、塩酸の場合は１０重量％〜飽和濃度、硫酸または硝酸の場合は１０〜５０重量％のものが好適に用いられる。前記鉱酸の使用量は、使用する鉱酸の種類、濃度により異なるが、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．０１〜２倍モル、好ましくは０．１〜１．５倍モルである。鉱酸の使用量が０．０１倍モル未満の場合、得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の純度が低下するため好ましくない。また、鉱酸の使用量が２倍モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でないため好ましくない。ただし、鉱酸に含まれる水の量が２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、５倍モル以下になるように使用することが好ましい。
【００３１】
本発明に用いられる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。中でも、トルエン、モノクロロベンゼンが好適に用いられる。前記溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、通常、０．２〜３０倍重量である。溶媒の使用量が０．２倍重量未満の場合は、反応が円滑に進行しにくいため好ましくない。また、溶媒の使用量が３０倍重量を超える場合は、容積効率が悪化するため好ましくない。
【００３２】
前記反応における反応温度は、通常、−２０〜１７０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応温度が−２０℃未満の場合は、反応速度が遅く、反応に長時間を要するため好ましくない。また、反応温度が１７０℃を超える場合は、副反応が起こりやすくなるため好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、１〜４０時間である。
【００３３】
かくして得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を含む反応液から、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を単離精製する方法としては、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる方法等により容易に行うことができる。
【００３４】
このようにして得られる目的の化合物である一般式（２）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の具体例としては、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−カルボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン等が挙げられる。
【００３５】
【実施例】
以下に製造例、実施例および比較例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３６】
製造例
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン２６．０ｇ、５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液０．５ｇを仕込み、３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、７０〜７５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１０時間反応させた。
【００３７】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、減圧蒸留して１３９〜１４０℃／９３１Ｐａの留分を取得して２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．２ｇ（０．１９６モル）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。
【００３８】
実施例１
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例と同様の方法により得られた２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００３９】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．６ｇ（０．１９６モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．５％であった。
【００４０】
実施例２
実施例１において２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）の代わりに３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリル３５．４ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例１と同様にして、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３１．０ｇ（０．１８８モル）を得た。３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９４％であった。得られた７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．３％であった。
【００４１】
実施例３
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．０ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、攪拌しながら塩化スルフリル２９．７ｇ（０．２２モル）を５〜１５℃で添加した後、６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４２】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３９．３ｇ（０．１９０モル）を得た。５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９５％であった。得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．１％であった。
【００４３】
実施例４
実施例３において５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．０ｇ（０．２モル）の代わりに４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル３５．８ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例３と同様にして、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３４．０ｇ（０．１８８モル）を得た。４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９４％であった。得られた６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．２％であった。
【００４４】
実施例５
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル４７．０ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび１５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０３モル、水０．３２モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４５】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３７．６ｇ（０．１９２モル）を得た。３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００４６】
実施例６
実施例５において３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル４７．０ｇ（０．２モル）の代わりに４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル３６．７ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例５と同様にして、６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３５．２ｇ（０．１９０モル）を得た。４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９５％であった。得られた６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．５％であった。
【００４７】
実施例７
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．４ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇ、３５重量％塩酸３ｇ（塩酸０．０３モル、水０．１１モル）および水２．７ｇ（０．１５モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４８】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３８．９ｇ（０．１８６モル）を得た。４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９３％であった。得られた６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００４９】
実施例８
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン２６．０ｇ、５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液０．５ｇを仕込み、３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、７０〜７５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１０時間反応させた。
【００５０】
反応終了後、同温度で熱時分液して有機層を得、得られた有機層にモノクロロベンゼン２０．０ｇ、３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００５１】
反応終了後、反応液に同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．６ｇ（０．１９６モル）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００５２】
比較例
実施例１において３５重量％塩酸６．７ｇに代えて水４．７ｇを用いた以外は実施例１と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．０ｇ（０．１９２モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９７．１％であった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によると、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることにより、反応時の選択性が向上し、副成物の生成を抑制して高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造することができる。
【産業上の利用分野】
本発明は、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。さらに詳しくは、抗菌剤、抗カビ剤等として有用な１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法としては、２−（メチルチオ）ベンズクロライドから２−（メチルチオ）ベンズアミドを製造し、このものを過ヨウ素酸を用いて酸化させて２−（メチルスルフィニル）ベンズアミドを製造し、さらにこれを塩化チオニルによって環化させて、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Bull.Chem.Soc.Jpn.,55,1183-7(1982)）が知られている。しかしながら、前記方法は、原料として用いる２−（メチルチオ）ベンズクロライドの安価な製造方法および安定性に問題がある。また、取扱い上危険性が高く、かつ高価な過ヨウ素酸を用いる必要があり、反応工程数も多い。
【０００３】
また、チオサリチル酸を出発原料とし、４工程を経て１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Org.Prep.Proced.Int.,15,315-319(1983)）、チオサリチル酸を出発原料とし、最終的に水酸化ナトリウムを用いて環化させて１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンを得る方法（Ger.Offen.3500577,(1986)）等が知られている。しかしながら、これらの方法は、高価なチオサリチル酸を用い、しかも反応工程数が多いため、工業的に満足できる方法とは言い難い。
【０００４】
一方、工業的に有利に、しかも高価で取扱い上危険性の高い物質を使用することなく、簡易かつ経済的に１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法として、本発明者らは、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤を水の存在下で反応させる方法を出願した（特開平８−１３４０５１号公報）。
【０００５】
しかしながら、前記方法は、従来よりも短い工程で高収率で１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を得られるものの、反応中に生成した副成物を晶析等の精製方法により完全に除去することが困難であるため、得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の純度が低く未だ改良の余地がある。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造する方法を提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水の存在下に反応させるに際して、鉱酸を同時に存在させることにより、反応時の選択性を向上し、副成物の生成を抑制して高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類が製造できることを見出し、本発明を完成した。
【０００８】
すなわち、本発明は、下記一般式（１）；
【０００９】
【化３】
【００１０】
で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（２）；
【００１１】
【化４】
【００１２】
で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法に関する。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明においては、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることにより、副成物の生成を抑制し高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造することができる。
【００１４】
本発明に用いられる２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類は、下記一般式（１）；
【００１５】
【化５】
で表される化合物である。
【００１７】
前記一般式（１）中、Ｒ1は、炭素数１〜４のアルキル基を表す。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。
【００１８】
前記Ｒ1の好ましい例としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｔｅｒｔ−ブチル基を挙げることができる。
【００１９】
また、前記一般式（１）中、Ｒ2は、水素原子、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基、ニトロ基、カルボキシル基もしくはそのエステル、またはハロゲン原子を表す。前記炭素数１〜４のアルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。前記炭素数１〜４のアルコキシ基としては、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等を挙げることができる。前記カルボキシル基のエステルとしては、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。前記ハロゲン原子としては、塩素原子、臭素原子等を挙げることができる。
【００２０】
前記Ｒ2の好ましい例としては、水素原子、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、メトキシ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、塩素原子、ニトロ基を挙げることができる。
【００２１】
前記２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類の具体例としては、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、２−（エチルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｎ−プロピルチオ）ベンゾニトリル、２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−カルボキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル等が挙げられる。中でも、入手が容易で、生成物の抗菌性が優れている観点から、２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−メチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル、４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルが好適に用いられる。
【００２２】
なお、前記２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類は、いかなる方法によって製造されたものを用いてもよいが、例えば、特開平８−１３４０５１号公報に示されたように、下記一般式（３）；
【００２３】
【化６】
で表される２−ハロベンゾニトリル類と下記一般式（４）；
【００２５】
【化７】
で表されるアルカンチオール類とを、塩基の存在下で不均一系で反応することにより製造することができる。
【００２７】
ここで、前記一般式（３）中のＲ2および前記一般式（４）中のＲ1は前記一般式（１）と同意義を表す。
【００２８】
本発明に用いられるハロゲン化剤としては、塩素、臭素、塩化スルフリル、臭化スルフリル等が挙げられる。中でも、経済的な観点から、塩素または塩化スルフリルが好適に用いられる。前記ハロゲン化剤の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．８〜３倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。ハロゲン化剤の使用量が０．８倍モル未満の場合は、未反応の２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類が多くなり収率が低下するため好ましくない。また、ハロゲン化剤の使用量が３倍モルを超える場合は、副反応が起こりやすく収率が低下するため好ましくない。
【００２９】
本発明に用いられる水の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．８〜５倍モル、好ましくは１〜３倍モルである。水の使用量が０．８倍モル未満の場合および５倍モルを超える場合、副反応が起こり収率が低下するため、それぞれ好ましくない。なお、前記水は、後述する鉱酸に含まれる水を利用することができ、また鉱酸に含まれる水に加えて新たに添加することもできる。
【００３０】
本発明に用いられる鉱酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられる。中でも、反応選択性の観点から、塩酸が好適に用いられる。前記鉱酸は、通常、水溶液として用いられる。その濃度は、特に限定されないが、通常、塩酸の場合は１０重量％〜飽和濃度、硫酸または硝酸の場合は１０〜５０重量％のものが好適に用いられる。前記鉱酸の使用量は、使用する鉱酸の種類、濃度により異なるが、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、０．０１〜２倍モル、好ましくは０．１〜１．５倍モルである。鉱酸の使用量が０．０１倍モル未満の場合、得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の純度が低下するため好ましくない。また、鉱酸の使用量が２倍モルを超える場合、使用量に見合う効果がなく経済的でないため好ましくない。ただし、鉱酸に含まれる水の量が２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、５倍モル以下になるように使用することが好ましい。
【００３１】
本発明に用いられる溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ｎ−ヘキサン、シクロヘキサン、ｎ−ヘプタン等の炭化水素類；ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼン、ジクロロベンゼン、トリクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられる。中でも、トルエン、モノクロロベンゼンが好適に用いられる。前記溶媒の使用量は、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類に対して、通常、０．２〜３０倍重量である。溶媒の使用量が０．２倍重量未満の場合は、反応が円滑に進行しにくいため好ましくない。また、溶媒の使用量が３０倍重量を超える場合は、容積効率が悪化するため好ましくない。
【００３２】
前記反応における反応温度は、通常、−２０〜１７０℃、好ましくは０〜１５０℃である。反応温度が−２０℃未満の場合は、反応速度が遅く、反応に長時間を要するため好ましくない。また、反応温度が１７０℃を超える場合は、副反応が起こりやすくなるため好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるが、通常、１〜４０時間である。
【００３３】
かくして得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を含む反応液から、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を単離精製する方法としては、そのまま晶析させるか、抽出して再結晶させる方法等により容易に行うことができる。
【００３４】
このようにして得られる目的の化合物である一般式（２）で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の具体例としては、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−カルボキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン、６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン等が挙げられる。
【００３５】
【実施例】
以下に製造例、実施例および比較例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
【００３６】
製造例
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、窒素雰囲気下で、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン２６．０ｇ、５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液０．５ｇを仕込み、３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、７０〜７５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１０時間反応させた。
【００３７】
反応終了後、反応液を室温まで冷却し、溶媒を留去した後、減圧蒸留して１３９〜１４０℃／９３１Ｐａの留分を取得して２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．２ｇ（０．１９６モル）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。
【００３８】
実施例１
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、製造例と同様の方法により得られた２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００３９】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．６ｇ（０．１９６モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．５％であった。
【００４０】
実施例２
実施例１において２−（メチルチオ）ベンゾニトリル２９．８ｇ（０．２モル）の代わりに３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリル３５．４ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例１と同様にして、７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３１．０ｇ（０．１８８モル）を得た。３−メチル−２−（エチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９４％であった。得られた７−メチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．３％であった。
【００４１】
実施例３
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．０ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、攪拌しながら塩化スルフリル２９．７ｇ（０．２２モル）を５〜１５℃で添加した後、６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４２】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３９．３ｇ（０．１９０モル）を得た。５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９５％であった。得られた５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．１％であった。
【００４３】
実施例４
実施例３において５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．０ｇ（０．２モル）の代わりに４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル３５．８ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例３と同様にして、６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３４．０ｇ（０．１８８モル）を得た。４−メトキシ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９４％であった。得られた６−メトキシ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．２％であった。
【００４４】
実施例５
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル４７．０ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇおよび１５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０３モル、水０．３２モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４５】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３７．６ｇ（０．１９２モル）を得た。３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた７−ニトロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００４６】
実施例６
実施例５において３−ニトロ−２−（ｔｅｒｔ−ブチルチオ）ベンゾニトリル４７．０ｇ（０．２モル）の代わりに４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル３６．７ｇ（０．２モル）を用いた以外は実施例５と同様にして、６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３５．２ｇ（０．１９０モル）を得た。４−クロロ−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９５％であった。得られた６−クロロ−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．５％であった。
【００４７】
実施例７
攪拌機、温度計および冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリル４１．４ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン４６．０ｇ、３５重量％塩酸３ｇ（塩酸０．０３モル、水０．１１モル）および水２．７ｇ（０．１５モル）を仕込み、攪拌しながら塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００４８】
反応終了後、同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して、６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン３８．９ｇ（０．１８６モル）を得た。４−メトキシカルボニル−２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９３％であった。得られた６−メトキシカルボニル−１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００４９】
実施例８
攪拌機、温度計、滴下ロートおよび冷却器を備え付けた０．５Ｌ容の四つ口フラスコに、窒素雰囲気下、２−クロロベンゾニトリル２７．５ｇ（０．２モル）、モノクロロベンゼン２６．０ｇ、５０重量％テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムブロマイド水溶液０．５ｇを仕込み、３０重量％メタンチオールのナトリウム塩水溶液５１．４ｇ（０．２２モル）を、７０〜７５℃で５時間を要して滴下し、滴下終了後、さらに同温度で１０時間反応させた。
【００５０】
反応終了後、同温度で熱時分液して有機層を得、得られた有機層にモノクロロベンゼン２０．０ｇ、３５重量％塩酸６．７ｇ（塩酸０．０６モル、水０．２４モル）を仕込み、塩素１５．６ｇ（０．２２モル）を４５〜５０℃で２時間を要して吹き込み、さらに６５〜７０℃に加熱して１時間反応させた。
【００５１】
反応終了後、反応液に同温度で２０重量％水酸化ナトリウム水溶液４１．０ｇを添加し、室温まで冷却した。析出した結晶を濾別し、メタノールおよび水で洗浄、乾燥して１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．６ｇ（０．１９６モル）を得た。２−クロロベンゾニトリルに対する収率は９８％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９９．４％であった。
【００５２】
比較例
実施例１において３５重量％塩酸６．７ｇに代えて水４．７ｇを用いた以外は実施例１と同様にして、１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン２９．０ｇ（０．１９２モル）を得た。２−（メチルチオ）ベンゾニトリルに対する収率は９６％であった。得られた１，２−ベンズイソチアゾール−３−オンの純度は、高速液体クロマトグラフィで測定した結果、９７．１％であった。
【００５３】
【発明の効果】
本発明によると、２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることにより、反応時の選択性が向上し、副成物の生成を抑制して高純度の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類を製造することができる。
Claims (3)
- 下記一般式（１）；
で表される２−（アルキルチオ）ベンゾニトリル類とハロゲン化剤とを水と鉱酸の存在下に反応させることを特徴とする下記一般式（２）；
で表される１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法。 - 鉱酸が、塩酸である請求項１に記載の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
- ハロゲン化剤が、塩素または塩化スルフリルである請求項１に記載の１，２−ベンズイソチアゾール−３−オン類の製造方法。
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