JP4550107B2 - ３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 - Google Patents

Description

発明の技術分野
本発明は、３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法に関し、より詳細には、シアノ基を使用するエポキシ化合物の開環によって３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを製造する方法に関する。

発明の背景
３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルは、抗ガン剤の原料であるＬ−カルニチン、（Ｓ）−３−ヒドロキシテトラヒドロフランまたは（Ｓ）−１，２，４−ブタントリオール、アトルバスタチンの原料であるエチル（Ｓ）−クロロ−３−ヒドロキシブチレートまたはエチル（Ｒ）−シアノ−３−ヒドロキシブチレート等の薬品、農産物、バイオ製品および精密化学製品を製造するのに使用される必須の主要中間体である。特に、前記エチル（Ｓ）−クロロ−３−ヒドロキシブチレートは、明確な典型例である３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルであるエチル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルから、ＨＣｌ発生器またはＨＣｌ気体貯蔵庫から供給される気体状ＨＣｌを、前記エチル（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの無水エタノール溶液に添加することによって容易に製造されうる。

通常、前記３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルは、エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基が導入されることを通じて製造される：

前記エポキシ化合物の開環反応は、酸、塩基および溶媒を含む様々な条件で実行されうる。反応収率は反応条件に顕著に依存する。特に光学活性物質が出発物質として用いられる場合、光学純度ははるかに高い程度で反応条件に依存する。

前記３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造に対する様々な方法が文献上知られている。Ｂｕｌｌ． Ｓｏｃ． Ｃｈｉｍ． Ｆｒ． ３、 １３８（１９３６）、Ｂｕｌｌ． Ａｃａｄ． Ｒ． Ｂｅｌｇ． ２９、 ２５６（１９４３）、Ｂｅｒ．，１２、 ２３（１８７９）、または特開平１１−３９５５９号は、ＨＣＮを用いる方法を開示している。しかし、ＨＣＮは有毒物質であるため、ＨＣＮの取り扱いは非常に危険な段階である。特開昭６３−３１６７５８号は、酢酸が用いられ、反応媒質がｐＨ８．０〜１０．０の範囲に維持されるという条件の下で、シアン塩を用いる開環反応を実行している。しかし、収率および純度が非常に低いことが明らかとなったため、本方法を工業生産に適用することはできない。前記方法の改良として、特開平５−３１０６７１号は、シアン塩および無機酸が使用され、ｐＨが８．０〜１０．０の範囲に維持される方法を開示している。この方法は、高い経済的効率性を与える最良の工程であると信じられているが、高濃度の硫酸およびシアン化カリウムの使用が作業者の安全を脅かすため、無機塩のろ過工程が付加的に要求され、特開平５−３１０６７１号（未公開）の明細書の実施例１６に示されているようにキラルの出発物質の構造が維持されず、生成物の光学純度を低下させるという不利な点がある。

発明の概要
本発明者らは、収率向上および安全な労働環境、そして特に原料物質の維持される光学純度を提供する、エポキシ開環反応の向上した条件を設定しようと研究努力を重ねた。その結果、毒性がなく容易に扱えるクエン酸およびシアン化ナトリウムを使用し、ｐＨが７．８〜８．３の範囲に維持される、十分に向上した収率および前記原料物質の維持される光学純度を提供する、前記エポキシ開環反応の最適化条件を発見した。

したがって、本発明の目的は、３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルが高光学純度、高化学純度および高収率で製造される、改良された方法を提供することである。

発明の詳細な説明
本発明は、エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基が導入される、３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法に関し、この際、前記シアノ基のソースがシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムをクエン酸と共に、前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加して、前記反応溶液のｐＨを７．８〜８．３の範囲に維持する。好ましくは、前記３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルおよび前記エポキシ化合物は、それぞれ式１および式２を有する：

式中、ＲはＣ_１〜Ｃ_１０のアルキル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_３〜Ｃ_８のシクロアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_１０のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または−（ＣＨ_２)_ｌ−Ｒ^１を示し；Ｒ^１はＣ_２〜Ｃ_６のアルケニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルキニル基、Ｃ_２〜Ｃ_６のアルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロサイクルまたはポリサイクル、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基を示し、およびｌは０から８までの整数である。

エポキシ化合物の開環反応の際のシアノ基導入の反応は、反応スキーム１に要約されうる：

式中、Ｒは前記式１で定義したのと同様である。

本発明を下記により詳しく説明する。式２を有する前記エポキシ化合物は、シアン化ナトリウムのシアノ基と反応して、式１を有する３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを生成する。ここで、前記反応は水溶液系で実行され、前記シアン化ナトリウムをクエン酸と共に添加して、前記反応溶液のｐＨは７．８〜８．３の範囲に維持される。

本発明の方法によると、反応媒質のｐＨを７．８〜８．３の範囲、好ましくは７．９〜８．２の範囲に維持することが重要であり、なぜなら高いｐＨは、副産物をはるかに多く生成させると共に反応収率を低下させ、低いｐＨもまた副産物を多少多く生成させると共に反応時間を長くしてしまう。ｐＨを上記の範囲に調節するために様々な酸を使用することができる。本発明では、３個のカルボキシル基を有する３価酸であるクエン酸が使用され、これが本発明の技術的に際立った点の１つである。クエン酸は水溶媒中で容易に溶けるため、高濃度溶液として使用可能であり、工業上のもう一つの利点である。さらにクエン酸は、前記開環反応から得られる目的生成物と反応性が全くなく、したがってクエン酸と前記目的生産物との反応から生成されうる副産物を全く生成することがない。これに対して、有機酸の一つである酢酸は、前記目的生成物のヒドロキシル基へのクエン酸の付加から得られる３−置換−３’−アセトキシプロピオニトリルを副産物として生成し、前記３−置換−３’−アセトキシプロピオニトリルは前記目的生成物と類似の沸点を有しており、これが蒸留精製を通じて副産物を除去することを困難にしている。これらの理由から、クエン酸の代わりに酢酸を代替使用することにより、前記目的生成物の純度が低下する可能性があり、工業生産への適用に限界がある。

以上説明したように、本発明にしたがって、クエン酸は副産物をほとんど生成させず、高化学純度での前記目的化合物の製造に有用である。特に、クエン酸は無機酸に比べてｐＫａ値が多少高いために、前記出発物質の光学純度を維持させ、前記キラル化合物を高光学純度で生成させることができる。

本発明の特徴によれば、シアン化ナトリウムをクエン酸と共に添加する。シアン化ナトリウムは、様々なシアン化塩の中でも一番毒性が少なく、取り扱いが容易である。シアン化ナトリウムは、１．０〜２．０当量の範囲で使用され、好ましくは１．３〜１．５当量である。

本発明のエポキシ開環反応は、１０〜３０℃、好ましくは２０〜２５℃の温度で実行される。

前記開環反応が完了すれば、反応容器に有機溶媒を入れて前記目的化合物を抽出し、前記有機溶媒を蒸発により除去した後、残留物を蒸留して目的とする３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを得る。この単純な後処理工程も本発明の長所の一つである。

本発明の先行技術である、特開昭６３−３１６７５８号および特開平５−３０１６７１号は、低収率、危険な作業環境、無機塩の付加的なろ過の必要性、そして特に、前記出発物質の光学的形態の維持が全くできないという不利な点を有している。それに対して本発明による方法は、以下の点で、向上した工程であり、増大した効果が提供される：前記方法は、危険性がなく容易に取り扱うことのできるクエン酸およびシアン化ナトリウムを使用することにより、工業的に有利な反応条件を有し；前記方法は、単純な後処理工程を含み；そして、前記方法は高光学純度および高化学純度ならびに高収率で、化学式１で表わされる目的の３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを提供する。

以上で説明した本発明を以下の実施例を通じてさらに詳しく説明するが、以下の実施例によって本発明の技術範囲が限定されるものではない。

実験例１：（Ｓ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造
（Ｓ）−エピクロロヒドリン（９９．３％ｅｅ）に３．７５Ｌの水を入れて、撹拌しながら４．７６ｋｇの２５％シアン化ナトリウム水溶液および３．３０ｋｇの５０％クエン酸水溶液を、ｐＨ７．９〜８．２および２２〜２５℃の反応条件を維持しながら前記溶液に１時間５０分滴下させた。さらに１０時間撹拌した後、０．７ｋｇの塩化ナトリウムを入れて溶解した。その溶液を２０Ｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に０．２ｋｇの無水硫酸ナトリウムを加えて、その後３０分間撹拌し、ろ過した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残留物を薄膜蒸留器（１１０℃／１ｍｂａｒ）で蒸留して１．７７ｋｇ（収率９１．３％、化学純度９９．１％）の目的化合物を得た。
光学純度（ＧＣ）＝ ９９．３％ｅｅ
前記実験例１と同様な方法で、次の表１にまとめられた種々の条件の下で反応を実行した：

実験例２：（Ｒ）−４−クロロ−３−ヒドロキシブチロニトリルの製造
（Ｓ）−エピクロロヒドリンの代わりに（Ｒ）−エピクロロヒドリン（９９．５％ｅｅ）を使用したこと以外は、前記実験例１と同様な方法で反応を実施した。その結果、化学純度９９．１％、光学純度（ＧＣ）９９．５％ｅｅおよび収率９１．３％で目的化合物を得た。

実験例３：ラセミック４−クロロ―３−ヒドロキシブチロニトリルの製造
（Ｓ）−エピクロロヒドリンの代わりにラセミックエピクロロヒドリンを使用したこと以外は、前記実験例１と同様な方法で反応を実施した。その結果、化学純度９９．１％および収率９１．４％で目的化合物を得た。

実験例４：キラル３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造
表２に挙げた各キラルエポキシ化合物（＞９９％ｅｅ）１．６２モルに０．３６Ｌの水を添加して、撹拌しながら４７６ｇの２５％シアン化ナトリウム水溶液および３３０ｇの５０％クエン酸水溶液をｐＨ７．９〜８．２および２２〜２５℃の反応条件を維持しながら前記溶液に１時間滴下した。室温で撹拌した後、７０ｇの塩化ナトリウムを入れて溶解させた。その溶液を２Ｌの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に２０ｇの無水硫酸ナトリウムを加えて、その後３０分間撹拌し、ろ過した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。残留物を高真空で分別蒸留して９９％超の化学純度、９９％ｅｅ超の光学純度、および９９％超の収率で目的化合物を得た。

以上で説明したように、本発明による方法は高光学純度および高化学純度で３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを提供する。さらに前記方法は、危険性がなく容易に取り扱うことのできるクエン酸およびシアン化ナトリウムを使用することにより、工業的に有利な反応条件を達成でき、単純な後処理工程および高い収率を有するので、製造における低コスト工程を達成できる。したがって、本発明による方法は、工業スケールでの３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造に有用である。

Claims (4)

1. エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基が導入される、３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法において、前記シアノ基のソースがシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムをクエン酸と共に前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加して、前記反応溶液のｐＨを７．８〜８．３の範囲に維持し、前記エポキシ化合物が式２:
   

   

   式中、ＲはＣ _１ 〜Ｃ _１０ のアルキル基、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ のアルキニル基、Ｃ _３ 〜Ｃ _８ のシクロアルキル基、Ｃ _１ 〜Ｃ _１０ のアルコキシ基、フェニル基、カルボニル基、カルボキシル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基、または−（ＣＨ _２ ） _ｌ -Ｒ ^１ を示し；Ｒ ^１ はトリフルオロメチル基、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ のアルケニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ のアルキニル基、Ｃ _２ 〜Ｃ _６ のアルコキシ基、フェニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミノ基、チオール基、ニトロ基、アミン基、イミン基、アミド基、カルボニル基、カルボキシル基、シリル基、エーテル基、チオエーテル基、セレノエーテル基、ケトン基、アルデヒド基、エステル基、ホスホリル基、ホスホネート基、ホスフィン基、スルホニル基を示し、ｌは０から８までの整数である、３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法。
2. 前記開環が水溶液系で実行される、請求項１に記載の方法。
3. 前記エポキシ化合物がキラルである、請求項１または２に記載の方法。
4. （ａ）前記エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基を導入して３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを生成し、この際、前記開環は水溶液系で実行され、前記シアノ基のソースはシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムはクエン酸と共に前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加され、前記反応溶液のｐＨが７．８〜８．３の範囲に維持される;
   （ｂ）有機溶媒を用いて、生成された前記３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを抽出し；
   （ｃ）前記抽出液を蒸発させて前記有機溶媒を除去し、続いて蒸留により目的とする前記３−置換−３’−ヒドロキシプロピオニトリルを得ること、
   を含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。