JP4550107B2 - 3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法に関し、より詳細には、シアノ基を使用するエポキシ化合物の開環によって3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルを製造する方法に関する。
3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルは、抗ガン剤の原料であるL−カルニチン、(S)−3−ヒドロキシテトラヒドロフランまたは(S)−1,2,4−ブタントリオール、アトルバスタチンの原料であるエチル(S)−クロロ−3−ヒドロキシブチレートまたはエチル(R)−シアノ−3−ヒドロキシブチレート等の薬品、農産物、バイオ製品および精密化学製品を製造するのに使用される必須の主要中間体である。特に、前記エチル(S)−クロロ−3−ヒドロキシブチレートは、明確な典型例である3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルであるエチル(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルから、HCl発生器またはHCl気体貯蔵庫から供給される気体状HClを、前記エチル(S)−4−クロロ−3−ヒドロキシブチロニトリルの無水エタノール溶液に添加することによって容易に製造されうる。
本発明者らは、収率向上および安全な労働環境、そして特に原料物質の維持される光学純度を提供する、エポキシ開環反応の向上した条件を設定しようと研究努力を重ねた。その結果、毒性がなく容易に扱えるクエン酸およびシアン化ナトリウムを使用し、pHが7.8〜8.3の範囲に維持される、十分に向上した収率および前記原料物質の維持される光学純度を提供する、前記エポキシ開環反応の最適化条件を発見した。
本発明は、エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基が導入される、3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法に関し、この際、前記シアノ基のソースがシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムをクエン酸と共に、前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加して、前記反応溶液のpHを7.8〜8.3の範囲に維持する。好ましくは、前記3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルおよび前記エポキシ化合物は、それぞれ式1および式2を有する:
(S)−エピクロロヒドリン(99.3%ee)に3.75Lの水を入れて、撹拌しながら4.76kgの25%シアン化ナトリウム水溶液および3.30kgの50%クエン酸水溶液を、pH7.9〜8.2および22〜25℃の反応条件を維持しながら前記溶液に1時間50分滴下させた。さらに10時間撹拌した後、0.7kgの塩化ナトリウムを入れて溶解した。その溶液を20Lの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に0.2kgの無水硫酸ナトリウムを加えて、その後30分間撹拌し、ろ過した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させ、残留物を薄膜蒸留器(110℃/1mbar)で蒸留して1.77kg(収率91.3%、化学純度99.1%)の目的化合物を得た。
光学純度(GC)= 99.3%ee
前記実験例1と同様な方法で、次の表1にまとめられた種々の条件の下で反応を実行した:
(S)−エピクロロヒドリンの代わりに(R)−エピクロロヒドリン(99.5%ee)を使用したこと以外は、前記実験例1と同様な方法で反応を実施した。その結果、化学純度99.1%、光学純度(GC)99.5%eeおよび収率91.3%で目的化合物を得た。
(S)−エピクロロヒドリンの代わりにラセミックエピクロロヒドリンを使用したこと以外は、前記実験例1と同様な方法で反応を実施した。その結果、化学純度99.1%および収率91.4%で目的化合物を得た。
表2に挙げた各キラルエポキシ化合物(>99%ee)1.62モルに0.36Lの水を添加して、撹拌しながら476gの25%シアン化ナトリウム水溶液および330gの50%クエン酸水溶液をpH7.9〜8.2および22〜25℃の反応条件を維持しながら前記溶液に1時間滴下した。室温で撹拌した後、70gの塩化ナトリウムを入れて溶解させた。その溶液を2Lの酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層に20gの無水硫酸ナトリウムを加えて、その後30分間撹拌し、ろ過した。酢酸エチルを減圧下で蒸発させた。残留物を高真空で分別蒸留して99%超の化学純度、99%ee超の光学純度、および99%超の収率で目的化合物を得た。
Claims (4)
- エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基が導入される、3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルの製造方法において、前記シアノ基のソースがシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムをクエン酸と共に前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加して、前記反応溶液のpHを7.8〜8.3の範囲に維持し、前記エポキシ化合物が式2:
- 前記開環が水溶液系で実行される、請求項1に記載の方法。
- 前記エポキシ化合物がキラルである、請求項1または2に記載の方法。
- (a)前記エポキシ化合物の開環反応の際にシアノ基を導入して3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルを生成し、この際、前記開環は水溶液系で実行され、前記シアノ基のソースはシアン化ナトリウムであり、前記シアン化ナトリウムはクエン酸と共に前記エポキシ化合物を含む反応溶液に添加され、前記反応溶液のpHが7.8〜8.3の範囲に維持される;
(b)有機溶媒を用いて、生成された前記3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルを抽出し;
(c)前記抽出液を蒸発させて前記有機溶媒を除去し、続いて蒸留により目的とする前記3−置換−3’−ヒドロキシプロピオニトリルを得ること、
を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
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