KR101393009B1 - 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 에스테르 용매 하에서 탄소 촉매제를 사용하여 출발물질인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 차아염소산나트륨(NaOCl) 수용액으로 산화반응 시킴으로서, 유독성 결정화 용매를 사용하지 않는 친환경적인 분위기에서 고순도의 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법{A process for preparing 2-(4-formylphenyl)propionic acid by using carbon-based catalyst}
본 발명은 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법에 관한 것으로서, 좀더 상세히 설명하면 에스테르 용매 하에서 탄소 촉매제를 사용하여 출발물질인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 차아염소산나트륨(NaOCl) 수용액으로 산화반응 시킴으로서, 유독성 결정화 용매를 사용하지 않는 친환경적인 분위기에서 고순도의 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산을 고수율로 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산[2-(4-formylphenyl)propionic acid]은 다음 반응식 1에서 보는 바와 같이 펠루비프로펜(pelubiprofen)의 제조 중간체로 사용되는 매우 유용한 화합물이다.
[반응식 1]
Figure 112012018075671-pat00001

잘 알려진 바와 같이, 펠루비프로펜(pelubiprofen)은 일본 상교(Sankyo)사가 개발한 비스테로이드 계열의 진통 및 소염제(NSAID)이다. 이 물질은 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격성통증, 수술 후 후유증, 요통, 치통 등과 같은 다양한 종류의 질병 치료에 약리활성을 보인다. 또한 이와 유사한 비스테로이드 계열의 소염진통제인 이부프로펜(ibuprofen)에 비하여서도 매우 높은 약리활성을 가진다는 연구도 보고되고 있다(Theories and Applications of Chem. Eng., 2002, Vol. 8, No. 1).
종래에 알려진 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 합성방법을 살펴보면, 일본 공개특허 평04-368353호에는 하기 반응식 2와 같이, 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산{2-[4-(hydroxymethyl)phenyl]propionic acid}을 에틸아세테이트 용매 및 산 조건 하에서 차아염소산나트륨(NaOCl) 수용액으로 산화시키는 방법이 보고되어 있다.
[반응식 2]
Figure 112012018075671-pat00002

상기 일본 공개특허에 소개된 방법은 금속 화합물이 포함되지 않은 산화반응으로써, 반응 후에 산화제를 간편하게 분해함으로써 폐기물 처리문제를 간단히 해결할 수 있는 장점이 있다. 그러나, 반응 중에 발생하는 유연물질들로 인하여 재결정을 통한 정제과정을 거쳐야 하고, 이러한 정제과정은 전체 반응의 수율을 감소시키는 원인이 된다.
또한, 상기 정제과정에서 완전히 제거되지 않은 유연물질들은 최종 제품인 펠루비프로펜의 순도를 감소시키는 원인이 되며, 나아가 결정화 과정에서 사용되는 사염화탄소는 간독성이 강한 물질로 분류되어 있어서 대량 생산 시 작업자의 안전을 보장할 수 없다는 문제가 있다.
1. 일본 공개특허 평04-368353호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 펠루비프로펜의 제조 중간체인 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산을 제조함에 있어서, 탄소 촉매제를 사용하여 친환경적인 분위기에서 저렴한 비용으로 고순도의 목적물질을 고효율로 제조할 수 있는 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명에 따른 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법은, (a) 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 에스테르 용매에 용해하고, 여기에 1N 산(acid) 수용액과, 활성탄, 그라파이트 또는 그래핀 중에서 선택된 탄소 촉매제를 첨가하는 단계와; (b) 30~40℃의 온도에서 차아염소산나트륨(NaOCl) 10% 수용액을 상기 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산에 대하여 1~1.5 당량 적가(滴加)하고 교반하는 단계와; (c) 상기 탄소 촉매제를 여과하고, 잔여물을 티오황산나트륨(Na2S2O3) 수용액으로 세척하여 미반응 차아염소산나트륨(NaOCl)을 분해 제거하는 단계와; (d) 유기층을 분리하여 농축한 다음, 에틸아세테이트와 포화탄화수소용매의 혼합용매로 결정화하는 단계; 를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산을 제조함에 있어서, 출발물질인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 탄소 촉매제 하에서 차아염소산나트륨(NaOCl) 수용액으로 산화반응 시킴으로서, 종래 방법에 비해 목적물질의 수율은 약 15% 이상, 목적물질의 순도는 약 10% 이상 향상된 효과를 얻을 수 있다.
또한, 결정화 용매로서 유독성 사염화탄소를 사용하는 대신에 저렴한 에틸아세테이트와 포화탄화수소용매의 혼합용매를 결정화 용매로 사용함으로서 친환경적이면 경제적으로 목적물질을 제조할 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따라 제조된 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 핵자기공명 스펙트럼이다.
본 발명에 따른 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법은 다음 반응식 3으로 표시된다.
[반응식 3]
Figure 112012018075671-pat00003
본 발명에서는 먼저 출발물질인 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 에스테르 용매에 용해한다. 상기 에스테르 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으나, 이중에서 에틸아세테이트를 사용하는 것이 가장 바람직하다.
다음으로 1N의 산(acid) 수용액을 1 당량 첨가하고, 탄소 촉매제를 첨가한다. 상기 산 수용액으로는 염산, 황산, 초산, 질산, 인산 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있으며, 그 중에서 염산 수용액을 사용하는 것이 바람직하다. 그리고, 상기 산 수용액의 사용량이 1 당량 미만이면 반응이 완결되지 않으며, 반응 종결 후 추출이 완벽히 되지 않는 문제가 있고, 반대로 1 당량을 초과하면 부반응물의 발생량이 증가하고, 반응 후의 처리가 곤란한 문제가 있다.
또한 탄소 촉매제로는 활성탄, 그라파이트 또는 그래핀 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용한다.
다음은 10 wt% 차아염소산나트륨(NaOCl) 수용액 1~1.5 당량을 30~40℃의 온도를 유지시키며 천천히 적가(滴加)한다. 이때 상기 반응 온도가 30 ℃ 미만이면 반응이 거의 진행되지 않으며, 반대로 40 ℃를 초과하면 부반응물이 생성되므로 30~40 ℃를 유지하는 것이 중요하다.
또한, 상기 차아염소산(NaOCl)나트륨 수용액을 첨가할 때는 발열반응이 일어나므로 상기 반응 온도를 유지하기 위해서는 천천히 적가하는 것이 바람직한데, 너무 천천히 적가하여 반응 시간이 1 시간 이상으로 길어지게 되면 부반응물이 생성되기 쉬우므로 주의하여야 한다. 반응이 완결되면, 탄소 촉매제를 여과한 다음, 잔여물을 티오황산나트륨(Na2S2O3) 수용액으로 세척하여 미반응 차아염소산나트륨(NaOCl)을 분해하여 제거한다.
마지막으로 상기 반응용액의 수층과 유기층을 분리하고, 무수황산나트륨으로 건조 및 농축한 다음, 에틸아세테이트와 포화탄화수소용매의 혼합용매로 결정화하여 본 발명의 목적물질인 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산을 수득한다.
이때, 공용매(co-solvent)로 사용되는 상기 포화탄화수소용매로는 노르말펜탄, 노르말헥산, 노르말헵탄 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용할 수 있다. 상기 결정화 용매로는 에틸아세테이트와 노르말헵탄의 혼합용매를 사용하는 것이 바람직하다.
이하, 본 발명에 대한 실시예를 들어보면 다음과 같다.
[실시예 1 ~ 13]
250 ml의 반응용기에 10 g의 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 넣고, 여기에 다음 표 1의 에스테르 용매 100 ml를 투입하였다. 이어서 1N 산(acid) 수용액 55.5 ml(1 당량)를 첨가한 뒤, 30 ℃에서 교반 하에 출발물질의 5~10 중량%에 해당하는 탄소 촉매제(표 1 참조)를 첨가하였다.
다음으로 10 wt% 차아염소산 (NaOCl) 수용액을 30~40 ℃의 온도에서 천천히 적가하고 30분 동안 교반한 다음, 탄소 촉매제를 여과하였다. 잔여물을 티오황산나트륨(Na2S2O3) 수용액으로 세척한 후, KI starch paper로 차아염소산의 활성도를 확인하였다.
차아염소산의 활성도가 사라진 것을 확인한 후, 유기층과 물층을 분리하하고, 무수황산나트륨(sodium sulfate)으로 유기층을 건조, 감압 및 농축한 후, 에틸아세테이트와 노르말헵탄의 혼합용매로 결정화하여 백색의 고체상 목적물질을 수득하였다. 각 실시예 별로 확인된 목적물질의 수율 및 순도는 다음 표 1과 같다.

실시예
탄소 촉매제
반응
용매
NaOCl
(당량)		 반응
온도
산조건
수율
순도
종류 첨가량
1 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 93.0% 98.0%
2 그라
파이트		 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 92.9% 98.0%
3 그래핀 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 93.0% 98.0%
4 활성탄 10% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 93.0% 98.0%
5 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.0 30~40℃ 염산 92.2% 97.5%
6 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.5 30~40℃ 염산 92.1% 97.8%
7 활성탄 5% w/w 메틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 92.0% 97.9%
8 활성탄 5% w/w 프로필 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 91.8% 98.0%
9 활성탄 5% w/w 이소프로필 아세테이트 1.2 30~40℃ 염산 91.8% 97.6%
10 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 황산 92.6% 97.9%
11 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 초산 91.8% 97.4%
12 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 질산 91.6% 97.5%
14 활성탄 5% w/w 에틸 아세테이트 1.2 30~40℃ 인산 92.0% 96.9%
[실시예 14 ~ 15]
상기 실시예 1과 동일한 조건으로 반응을 진행한 후, 다음 표 2의 결정화 용매를 사용하여 목적물질을 수득 하였다.
결정화용매 수율 순도
실시예14 에틸아세테이트 노르말펜탄 92.6% 98.0%
실시예15 에틸아세테이트 노르말헥산 93.0% 97.9%
[비교예]
250 ml의 반응용기에 10 g의 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 넣고, 에틸아세테이트 100 ml를 투입하였다. 이어서 1N HCl 70 ml를 첨가한 뒤 30 ℃에서 교반 하에 10 wt% 차아염소산(NaClO) 수용액 46.7 ml (1.13 당량)를 1시간 동안 첨가하였다.
같은 온도에서 10분간 정치한 후 수층을 분리하고, 유기층을 Na2SO3 수용액으로 세척한 후 용매를 제거하여 결정을 분리하였다. 이 결정을 사염화탄소 45 ml로 재결정하여 목적물질(수율 78%, 순도 86%)을 수득하였다.
참고로 상기 비교예는 앞서 종래 기술로 소개한 일본 공개특허 평04-368353호에 기재된 방법으로 실시한 것이다.
[핵자기공명 스펙트럼 분석]
상기 실시예 1에서 목적물질로 수득된 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산 화합물에 대해 핵자기공명(NMR) 데이터를 분석한 결과, 도 1에서 보는 바와 같이 d 12.51(s, 1H), 9.98(s, 1H), 7.78(d, 2H), 7.61(d, 2H), 3.80(m, 1H), 1.39(d, 3H)에서 각각 피크를 보였다. 이때, 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치 : Bruker AC NMR 200
2) 측정 범위: -1.0 ~ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 16
상기 도 1의 핵자기공명 스펙트럼 데이터로부터 본 발명에 따라 제조된 목적물질이 순수한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산임을 확인할 수 있다. 또한, 상기 실시예 및 비교예의 결과로부터 본 발명에 따른 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법은 종래 방법에 비해 목적물질의 수율은 약 15% 이상, 목적물질의 순도는 약 10% 이상 향상된 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있다. 또한, 결정화 용매로서 맹독성 사염화탄소를 사용하지 않기 때문에 작업 환경이 매우 친환경적인 분위기로 개선된 효과도 얻을 수 있다.

Claims (6)

  1. (a) 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산을 에스테르 용매에 용해하고, 여기에 1N 산(acid) 수용액과, 활성탄, 그라파이트 또는 그래핀 중에서 선택된 탄소 촉매제를 첨가하는 단계와;
    (b) 30~40℃의 온도에서 차아염소산나트륨(NaOCl) 10% 수용액을 상기 2-[4-(하이드록시메틸)페닐]프로피온 산에 대하여 1~1.5 당량 적가(滴加)하고 교반하는 단계와;
    (c) 상기 탄소 촉매제를 여과하고, 잔여물을 티오황산나트륨(Na2S2O3) 수용액으로 세척하여 미반응 차아염소산나트륨(NaOCl)을 분해 제거하는 단계와;
    (d) 유기층을 분리하여 농축한 다음, 에틸아세테이트와 포화탄화수소용매의 혼합용매로 결정화하는 단계;
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 에스테르 용매로는 메틸아세테이트, 에틸아세테이트, 프로필아세테이트, 이소프로필아세테이트 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 (a)단계의 산(acid) 수용액으로는 염산, 황산, 질산, 초산, 인산 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법.
  4. 삭제
  5. 삭제
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 (d)단계의 포화탄화수소용매로는 노르말펜탄, 노르말헥산, 노르말헵탄 중에서 선택된 어느 하나 이상을 사용하는 것을 특징으로 하는 탄소 촉매제를 이용한 2-(4-포르밀페닐)프로피온 산의 제조방법.
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