DE2732906C2 - In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel - Google Patents
In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneimittelInfo
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Description
in der
R1 und η wie im Anspruch 1 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Η —Ν
(VD)
15
20
30
in der
R2 und R3 wie im Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird und die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I anschließend gegebenenfalls in ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz mit
einer anorganischen und organischen Säure übergeführt wird.
5. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung der allgemeinen Formel I gemäß dem Anspruch 1 neben
einem oder mehreren inerten Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.
a) Umsetzung eines Isochinoliii-dions der allgemeinen Formel
H3C CH3 \ /
N-H
(Π)
in der
R1 wie eingangs definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z-(CH2) —N
40
45
50
55
60
(ΠΙ)
in der
R2, R1 und η wie eingangs definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die p-Tolylsul-
fonyloxygruppe darstellt.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder
Dimethylformamid in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydrid, Natriumamid oder Kalium-tert.butylat
und bei Temperaturen zwischen 0 und 2000C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen 20 und 1600C,
durchgeführt. Die Umsetzung kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
b) Umsetzung einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
H3C
H3C
CH,
COOH
COOH
(IV)
N-H
in der
R, wie eingangs definiert ist, oder deren reaktionsfähigen Derivaten wie deren Anhydride, Ester oder Halogenide
mit einem Amin der allgemeinen Formel
R2
H2N-(CH2) —N
(V)
in der
R2, R3 und η wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wie je nach dem eingesetzten Derivat der allgemeinen Formel IV bei Temperaturen zwischen
50 und 2500C gegebenenfalls in einem Lösungsmittel wie Äthylenglykol durchgeführt, die Umsetzung kann
jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden. Wird eine Carbonsäure der allgemeinen Formel IV eingesetzt,
so wird die Umsetzung vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Äthylenglykols durchgeführt.
c) Umsetzung eines Isochinolin-dions der allgemeinen Formel
H3C CH3
O
H3C CH3
O
N-(CH2) Z
(VI)
in der
R] und η wie eingangs definiert sind und
Z eine Austrittsgruppe wie Chlor-, Brom- oder Jodatom oder eine Sulfonyloxygruppe wie die p-Tolylsulfonyloxygruppe
darstellt, mit einem Amin der allgemeinen Formel
Η —Ν
(VII)
in der
R2 und R3 wie eingangs definiert sind.
Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise in einem inerten Lösungsmittel wie Dioxan oder Tetralin gegebenenfalls
in Gegenwart einer anorganischen Base wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, einer tertiären
organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin oder eines Überschusses des verwendeten Amins der allgemeinen
Formel VII bei Temperaturen zwischen 50 und 2000C, vorzugsweise bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches, z. B. bei 100-1600C, durchgeführt. Eine tertiäre organische Base und/oder ein Überschuß des verwendeten
Amins der allgemeinen Formel VII können hierbei gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. Die Umsetzung
kann jedoch auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls anschließend in
ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt werden. Als Säuren
haben sich hierbei beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Milchsäure,
Zitronensäure oder Maleinsäure als geeignet erwiesen.
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis VlI erhält man nach an
sich bekannten Verfahren. So erhält man beispielsweise eine Verbindung der allgemeinen Formel Vl durch Umsetzung
eines entsprechenden Isochinolins der allgemeinen Formel II mit einer entsprechenden Halogenverbindung,
ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel II erhält man hierbei durch Cyclisierung eines entsprechend
substituierten T-Acylamino-S-amino-isochinolin-dions.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch
verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische
Eigenschaften auf, insbesondere antiarrhythmische Wirkungen.
Beispielsweise wurden die biologischen Wirkungen der Verbindungen
A = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-
cnlorid,
B = 7,7-Dimethyl-2-phenyI-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinoIin-4,6-dion-dihydro-
B = 7,7-Dimethyl-2-phenyI-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinoIin-4,6-dion-dihydro-
chlorid,
C = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5HJH-imidazo[4.5-h]isochinolin-4.6-dion-dihydrochlo-
C = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5HJH-imidazo[4.5-h]isochinolin-4.6-dion-dihydrochlo-
rid,
D = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-
D = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydro-
chlorid und
E = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
E = 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
im Vergleich zu
F = Bis-p-O^-dihydro^-dimethyl-U-dioxo^UHHsochinolyO-propyllamin (siehe DE-OS 25 33 986)
auf ihre antiarrhythmische Wirkung wie folgt untersucht:
1. Wirkung auf die effektive Refraktärperiode des isolierten, elektrisch
gereizten linken Meerschweinchenvorhofes
Methode
Meerschweinchen beiderlei Geschlechts wurden mit Nackenschlag betäubt. Nach Eröffnung des Thorax
wurde das Herz rasch entfernt und in Tyrodelösung (370C) gelegt und dort weiterverarbeitet. Entlang des Annulus
fibrosus werden die Vorhöfe von den Ventrikeln getrennt und dann nur der linke Vorhof verwendet. Gereizt
wurde mit einem Grass Stimulator S4G, 12 Volt, 1 millisec. Dauer, Rechteckimpulse. Die Vorhöfe befanden sich
in 37°C warmer Tyrodelösung (pro 1 136,8 mVal NaCI, 2,68 mVal KCl, 0,2625 mVal MgCl2, 0,417 mVal
NaH2PO4, 11,9 mVal NaHCO3, 1,8 mVal CaCl2, 3 g Glucose), die während des ganzen Versuches mit O2/CO2
(98%/2%) durchperlt wurde. Die Registrierung des Mechanogrammes geschah isometrisch über einen Dehnungsrneßstreifen
durch einen Grass Polygraphen P5. Die Zahl der Kontraktionen wurde ausgezählt und mit der
am Reizgerät angegebenen Frequenz verglichen.
Zunächst wurden von 1 Hz bis zur »maximalen Folgefrequenz« alle Frequenzen (Steigerung jeweils nach 10
Sekunden um i Hz) durchgetestet. Aus drei »Vorproben« wurde der Kontrollwert für die »maximale Folgefrequenz«
durch Ermittlung des Mittelwertes bestimmt. Zwischen den einzelnen P.eizungsdurchgängen wurde je
eine »Ruhepause« von 5 min. eingeschaltet, während der mit 0,5 Hz gereizt wurde.
Nach Ermittlung des Kontrollwertes wurde die Testsubstanz der Tyrodelösung zugesetzt und die Reizung mit
0,5 Hz beibehalten. Während der ersten 5 Minuten wurde die inotrope Wirkung der Substanz beobachtet. 5 und
10 Minuten nach Substanzgabe wurde je ein Reizdurchgang durchgeführt. Der Mittelwert aus den 2 Ergebnissen
(5-min- und 10-min-Wert) wurde als max. Folgefrequenz nach Substanzgabe bezeichnet. Zunächst wurde
jeweils die kleinen Dosen verabreicht, nach Bestimmung der maximalen Folgefrequenz wurde dann kumulativ
auf die nächsthöchste Dosis ergänzt und die maximale Folgefrequenz für diese Dosis bestimmt.
Prinzip
Die sogenannte »maximale Folgefrequenz« wird durch Stimulation des Herzens mit steigernder Reizfrequenz
bestimmt. Wenn das Intervall zwischen zwei nachfolgenden Stimuli kürzer wird, so wird bei einer bestimmten
Reizfrequenz jeder zweite Reiz in die Refraktärperiode der vorangegangenen Herzaktion fallen und deshalb
nicht mit einer Kontraktion beantwortet werden. Somit ist die »maximale Folgefrequenz« ein Maß für die effektive
Refraktärperiode. Substanzen, die die »maximale Folgefrequenz« herabsetzen, verlängern somit die effektive
Refraktärperiode:
Es wurde die Konzentration, die die maximale Folgefrequenz auf 50% der Kontrollwerte herabsetzen, graphisch
bestimmt:
Substanz EC50 in ;j.g/ml
A 1,8
B 5,0
C 6,7
D 4,8
F 8,0
2. Antiarrhythmische Wirkung gegen Chloroform-induziertes Kammerflimmern bei Mäusen
Durchführung
Gibt man eine Maus in ein Chloroform-gesättigtes Glasgefäß, so ist sie nach ca. 40 see. narkotisiert, die
Atmung sistiert, nach weiteren 20 see. setzt Schnappatmung ein.
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäß entnommen, das Herz rasch freigelegt
Sofort nach Aufhören der Schnappatmung wird das Tier dem Gefäß entnommen, das Herz rasch freigelegt
und die Herzaktionen beobachtet. In einem Beobachtungszeitraum von einer Minute tritt bei fast allen Tieren
spontan Kammerflimmern auf bzw. kann durch Berühren des Herzens mit einer Pinzette induziert werden.
Durch Vorbehandlung mit Antiarrhythmica konnte die Flimmerrate dosisabhängig gesenkt werden. Aus
Dosis-Wirkungskurven wurden ED50 und Standardabweichungen berechnet (MILLER, L. C. und TAINTER,
M. L., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 57, 261 (1944)].
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechtes, Gewicht 20-25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10
Verwendet wurden Mäuse männlichen Geschlechtes, Gewicht 20-25 g. Pro Dosis wurden Gruppen von 10
Tieren verwendet.
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i. v. und p. o. Applikation eine Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird:
Es wurde die Dosis bestimmt, bei welcher nach i. v. und p. o. Applikation eine Minute vor Versuchsbeginn bei 50% der Tiere das Kammerflimmern verhindert wird:
Substanz ED50 mg/kg Oraler Wirkungsgrad
i. v. p. o. ED50 i. v. x 100/ED50 p. o.
2,4 21,2 11,1%
B | 6,4 | 29 | 22,1% |
C | 10,5 | 130 | 8,1% |
D | 6,1 | 23,5 | 26,0% |
E | 10,8 | 62 | 17,4% |
F | 2,5 | 32,5 | 7,7% |
3. Akute | Toxizität |
Die akute Toxizität wurde an Gruppen von Mäusen nach Gabe verschiedener Dosen bestimmt. Es wurde die
Dosis ermittelt, bei welcher 50% der Tiere verstarben:
Substanz LD50 mg/kg
B 92 p. o. 68 i. p.
F 123 p. o.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze
mit anorganischen und organischen Säuren eignen sich somit zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen,
besonders im Zusammenhang mit Myocardinfarkt und Angina pectoris, und lassen sich hierzu
in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Tropfen, Ampullen, Suspensionen
oder Suppositorien einarbeiten. Die Einzeldosis am Erwachsenen beträgt zweckmäßigerweise 20-50 mg.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Beispiel 1 :{
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-
^,S-hJisochinolin^o-dion-dihydrochlorid
^,S-hJisochinolin^o-dion-dihydrochlorid
4,9 g 2-Phenyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol wurden mit 2,6 g Diäthylamino-propylamin
und 20 ml Äthylenglykol eine Stunde auf 180° C erhitzt. Nach dem Erkalten wurde mit Wasser verdünnt, zweimal
mit Chloroform extrahiert, die Chloroformphasen eingedampft und der Rückstand über eine Kieselsäule ,ζ
(Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 19 : 1) gereinigt. Das Dihydrochiorid wurde aus Aceton mit ätherischer q
Salzsäure gefällt.
Ausbeute: 5,6 g (76% der Theorie),
Schmelzpunkt: 205-208°C.
Schmelzpunkt: 205-208°C.
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-diäthylamino-propyl)-5H,7H-imidozo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
5,1g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-hydrochlorid wurden mit 50 ml
Dimethylsulfoxid versetzt und portionsweise 2,6 g einer 55%igen Suspension von Natriumhydrid in Öl zugegeben.
Nachdem eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurden 4,8 g 3-Diäthylaminopropylbromid-hydrobromid
zugesetzt und 3 Stunden auf 5O0C erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser versetzt
und mehrmals mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphasen wurden eingedampft und der Rückstand über
eine Kieselgelsäule gereinigt. Das Dihydrochlorid wurde aus Aceton mit ätherischer Salzsäure gefällt und aus
Methanol/Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 3,7 g (50,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-2090C.
Ausbeute: 3,7 g (50,5% der Theorie),
Schmelzpunkt: 207-2090C.
Beispie! 3
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-diäthylamino-äthyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 5,1 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid
und 3,4 g 2-Diäthylamino-äthylchlorid-hydrochlorid.
Ausbeute: 3,8 g (53,1% der Theorie),
Schmelzpunkt: über 2500C.
Schmelzpunkt: über 2500C.
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-piperidino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid
und 3,4 g 3-Piperidino-propylchlorid.
Ausbeute: 3,2 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-238°C (sintert ab 227°).
Ausbeute: 3,2 g (63,6% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-238°C (sintert ab 227°).
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(2-dimethylamino-äthyI)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 1 aus 1,6 g 2-Phenyl-4-carboxy-5-(2-carboxy-2-propyl)-benzimidazol und 0,53 g
2-Dimethylaminoäthylamin.
Ausbeute: 1,5 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-2370C.
Ausbeute: 1,5 g (66,8% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-2370C.
7,7-Dimethyl-2-phenyl-5-(3-dimethylamino-propyl)-5H,7H-imidazo-[4,5-h]isochinolin-4,6-dion-dihydrochlorid
Hergestellt analog Beispiel 2 aus 3,4 g 7,7-Dimethyl-2-phenyl-5H,7H-imidazo[4,5-h]isochinolin-4,6-dionhydrochlorid
und 1,7 gS-Dimethylamino-propylchlorid-hydrochlorid (Temperatur: 50-60° C, Reaktionszeit: 18
Stunden).
Ausbeute: 1,5 g (32,4% der Theorie),
Schmelzpunkt: 234-235°C.
Schmelzpunkt: 234-235°C.
Claims (4)
1. In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione der allgemeinen Formel
H3C
JQ / ^V / V . V-- -Zln, · ■ W)
R3
in der
Ri eine Phenylgruppe,
R2 eine Methyl- oder Äthylgruppe,
R3 eine Methyl- oder Äthylgruppe oder R2 und R3 zusammen mit dem Stickstoffatom an das sie gebunden
sind eine Piperidinogruppe und
η die Zahl 2 oder 3 bedeuten, und deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze mit anorganischen
oder organischen Säuren.
2. TJ-Dimethyl^-phenyl-S-^-diäthylamino-äthyO-SHJH-imidazo^S-hJisochinolin-^o-dion und dessen
Säureadditionssalze.
3. TJ-Dimethyl^-phenyl-S-Q-diäthylamino-propyO-SHJH-imidazo^.S-hJisochinolin-^o-diön und dessen
Säureadditionssalze.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß dem Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach
an sich bekannten Methoden entweder
a) ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel
H3C CH3
Γ iT
in der
R, wie im Anspruch 1 definiert ist, oder dessen Alkalisalz mit einem Amin der allgemeinen Formel
Z-(CH2) —N (ΙΠ)
R3
in der
R2, R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind und Z eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird oder
b) eine Dicarbonsäure der allgemeinen Formel
H3C CH3
H3C CH3
(IV)
rs
Il
-N-H R,
in der
R, wie im Anspruch 1 definiert ist, oder deren reaktionsfähigen Derivate mit einem Amin der allgemeinen
Formel
R2
H2N-(CH2) —Ν
(V)
in der
R2, R3 und η wie im Anspruch 1 definiert sind, umgesetzt wird oder
c) ein Isochinolin-dion der allgemeinen Formel
H3C CH3 O
1 N— (CH2), Z
(VI)
Priority Applications (38)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2732906A DE2732906C2 (de) | 1977-07-21 | 1977-07-21 | In 5-Stellung durch einen Aminoalkylrest substituierte Imidazo-isochinolin-dione, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel |
GR56730A GR65025B (en) | 1977-07-21 | 1978-06-07 | Method for the preparation of new imidazo-isokinolin-diones |
FI782011A FI64371C (fi) | 1977-07-21 | 1978-06-22 | Foerfarande foer framstaellning av kardiovaskulaera 5h,7h-imidazo(4,5-h)-isokinolin-4,6-dioner |
ES471254A ES471254A1 (es) | 1977-07-21 | 1978-06-29 | Procedimiento para la preparacion de nuevas imidazo-isoqui- nolein-dionas |
AT0498878A AT366383B (de) | 1977-07-21 | 1978-07-11 | Verfahren zur herstellung von neuen imidazoisochi-nolin-dionen und ihren physiologisch vertraeglichen saeureadditonssalzen |
BG7840381A BG30021A3 (en) | 1977-07-21 | 1978-07-12 | Method for obtaining of imidazoisohinolin- dion |
IT50337/78A IT1107653B (it) | 1977-07-21 | 1978-07-17 | Imidazo-chinolin-dioni e procedimento per la loro preparazione |
US05/925,461 US4176184A (en) | 1977-07-21 | 1978-07-17 | Imidazoisoquinoline-diones and salts thereof |
CH772778A CH642367A5 (de) | 1977-07-21 | 1978-07-18 | Imidazo-isochinolin-dione. |
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SU782636902A SU688129A3 (ru) | 1977-07-21 | 1978-07-19 | Способ получени имидазо-изохинолиндионов или их солей |
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CA307,712A CA1091232A (en) | 1977-07-21 | 1978-07-19 | Imidazo-isoquinoline-diones |
DK323378A DK323378A (da) | 1977-07-21 | 1978-07-19 | Imidazo-isoquinolin-dioner og fremgangsmaade til deres fremstilling |
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AU38210/78A AU519769B2 (en) | 1977-07-21 | 1978-07-20 | Imidazo-isoquinoline-diones |
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SE7808018A SE441746B (sv) | 1977-07-21 | 1978-07-20 | Imidazo/4,5-h/isokinolin-dioner och forfarande for framstellning derav |
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