JP4530848B2 - 性的hiv伝染を防ぐ殺菌性ピリミジンまたはトリアジン - Google Patents
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Description
本発明は、HIVの伝染またはHIVによる感染、特にパートナー(partners)間の***または関連した親密な接触による伝染または感染を防ぐ目的で用いるに有用な薬剤の製造で式(I)、(II)および(III)で表される化合物を用いることに関し、ここで、式(I)で表される化合物は
Yは、CR5またはNであり、
Aは、CH、CR4またはNであり、
nは、0、1、2、3または4であり、
Qは、−NR1R2であるか、或はYがCR5の時にはQはまた水素であってもよく、
R1およびR2は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで、上述したC1-12アルキル基は各々が場合により各々個別に各々がヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-12アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、アリールおよびHetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
R1とR2が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルキリデンを形成していてもよく、
R3は、水素、アリール、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1-6アルキルであり、そして
各R4は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシ、またはYがCR5の時にはR4はまたシアノもしくはアミノカルボニルで置換されているC1-6アルキルを表してもよく、
R5は、水素またはC1-4アルキルであり、
Lは、−X1−R6または−X2−Alk−R7であり、ここで、
R6およびR7は、各々独立して、フェニル、または各々がハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであるか、或はYがCR5の時にはR6およびR7はまた各々がアミノカルボニル、トリハロメチルオキシおよびトリハロメチルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルから選択されてもよいか、或はYがNの時にはR6およびR7はまたインダニルもしくはインドリルから選択されてもよく、ここで、前記インダニルまたはインドリルの各々は各々がハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、シアノ、ニトロ、アミノおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよく、R6が場合により置換されていてもよいインダニルもしくはインドリルの時にはこれは好適には分子の残りに縮合フェニル環を通して結合しており、例えばR6は適切には4−、5−、6−もしくは7−インドリルであり、
X1およびX2は、各々独立して、−NR3−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
Alkは、C1-4アルカンジイルであるか、或は
YがCR5の時にはLはまたC1-10アルキル、C3-10アルケニル、C3-10アルキニル、C3-7シクロアルキル、またはC3-7シクロアルキル、インダニル、インドリルおよびフェニルから独立して選択される1または2個の置換基で置換されているC1-10アルキルから選択されてもよく、ここで、前記フェニル、インダニルおよびインドリルは各々がハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、ホルミル、ニトロ、アミノ、トリハロメチル、トリハロメチルオキシおよびC1-6アルキルカルボニルから独立して選択される1、2、3、4または可能ならば5個の置換基で置換されていてもよく、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロおよびトリフルオロメチルから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであり、
Hetは、脂肪もしくは芳香複素環式基であるが、前記脂肪複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで、前記脂肪複素環式基は各々が場合によりオキソ基で置換されていてもよく、そしてここで、前記芳香複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記芳香複素環式基は各々が場合によりヒドロキシで置換されていてもよい]、
これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩または立体化学異性体形態に相当し、そして式(II)で表される化合物は
−b1=b2−C(R2a)=b3−b4=は、式
−CH=CH−C(R2a)=CH−CH=(b−1);
−N=CH−C(R2a)=CH−CH=(b−2);
−CH=N−C(R2a)=CH−CH=(b−3);
−N=CH−C(R2a)=N−CH=(b−4);
−N=CH−C(R2a)=CH−N=(b−5);
−CH=N−C(R2a)=N−CH=(b−6);
−N=N−C(R2a)=CH−CH=(b−7);
で表される二価の基を表し、
qは、0、1、2、または可能ならば、qは3または4であり、
R1は、水素、アリール、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1-6アルキルであり、
R2aは、シアノ、アミノカルボニル、モノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボニル、又はシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-6アルキル、又はシアノで置換されているC2-6アルケニル、またはシアノで置換されているC2-6アルキニルであり、
各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、または式
各Aは、独立して、N、CHまたはCR6であり、
Bは、NH、O、SまたはNR6であり、
pは、1または2であり、そして
R6は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々が
*C3-7シクロアルキル、
*各々が場合により各々がハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1-6アルキルカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいインドリルもしくはイソインドリル、
*フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル(ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)
から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Lは、−X−R3であり、ここで、
R3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル(ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)であり、そして
Xは、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
Qは、水素、C1-6アルキル、ハロ、ポリハロC1-6アルキルまたは−NR4R5を表し、そして
R4およびR5は、各々独立して、水素、ヒドロキシ、C1-12アルキル、C1-12アルキルオキシ、C1-12アルキルカルボニル、C1-12アルキルオキシカルボニル、アリール、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノ、モノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノカルボニルから選択され、ここで、上述したC1-12アルキル基は場合により各々独立して各々がヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、ヒドロキシC1-6アルキルオキシ、カルボキシル、C1-6アルキルオキシカルボニル、シアノ、アミノ、イミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、またはアリールおよびHetから独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
R4とR5が一緒になってピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、アジドまたはモノ−もしくはジ(C1-12アルキル)アミノC1-4アルキリデンを形成していてもよく、
Yは、ヒドロキシ、ハロ、C3-7シクロアルキル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により1個以上のハロゲン原子で置換されていてもよいC2-6アルキニル、場合によりシアノもしくは−C(=O)R6で置換されていてもよいC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR6、−NH−S(=O)pR6、−C(=O)R6、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R6、−C(=NH)R6、またはアリールを表し、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルであり、
Hetは、脂肪もしくは芳香複素環式基であり、ここで、前記脂肪複素環式基はピロリジニル、ピペリジニル、ホモピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロチエニルから選択され、ここで、前記脂肪複素環式基は各々が場合によりオキソ基で置換されていてもよく、そしてここで、前記芳香複素環式基はピロリル、フラニル、チエニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルおよびピリダジニルから選択され、ここで、前記芳香複素環式基は各々が場合によりヒドロキシで置換されていてもよく、HetにHetの定義で述べた複素環の可能なあらゆる異性体形態を包含させることを意味し、例えばピロリルにはまた2H−ピロリルも含まれ、前記Het基は式(II)で表される分子の残りに適宜環炭素もしくはヘテロ原子のいずれかを通して結合していてもよく、従って、例えば、この複素環がピリジニルの時にはこれは2−ピリジニル、3−ピリジニルまたは4−ピリジニルであってもよい]、
これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当し、そして式(III)で表される化合物は
−a1=a2−a3=a4−は、式
−CH=CH−CH=CH− (a−1);
−N=CH−CH=CH− (a−2);
−N=CH−N=CH− (a−3);
−N=CH−CH=N− (a−4);
−N=N−CH=CH− (a−5);
で表される二価の基を表し、
nは、0、1、2、3または4であり、そして−a1=a2−a3=a4−が(a−1)の場合にはnはまた5であってもよく、
R1は、水素、アリール、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1-6アルキルであり、そして
各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R4で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR4、−NH−S(=O)pR4、−C(=O)R4、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R4、−C(=NH)R4、または式
各Aは、独立して、N、CHまたはCR4であり、
Bは、NH、O、SまたはNR4であり、
pは、1または2であり、そして
R4は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々が
*C3-7シクロアルキル、
*各々が場合により各々がハロ、C1-6アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、アミノカルボニル、ニトロ、アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシおよびC1-6アルキルカルボニルから独立して選択される1、2、3または4個の置換基で置換されていてもよいインドリルもしくはイソインドリル、
*フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル(ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)
から独立して選択される1または2個の置換基で置換されていてもよいか、或は
Lは、−X−R3であり、ここで、
R3は、フェニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニルまたはピリダジニル(ここで、前記芳香環は各々が場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)であり、そして
Xは、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである]、
これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当するが、但し
*LがC1-3アルキルであり、R1が水素、エチルおよびメチルから選択され、−a1=a2−a3=a4−が式(a−1)で表される二価の基を表し、nが0または1でありそしてR2がフルオロ、クロロ、メチル、トリフルオロメチル、エチルオキシおよびニトロから選択されるか、或は
*Lが−X−R3であり、Xが−NH−であり、R1が水素であり、−a1=a2−a3=a4−が式(a−1)で表される二価の基を表し、nが0または1でありそしてR2がクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択されそしてR3が場合によりクロロ、メチル、メチルオキシ、シアノ、アミノおよびニトロから選択される1個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
式(III)で表される化合物、および化合物
*N,N’−ジピリジニル−(1,3,5)−トリアジン−2,4−ジアミン、
*(4−クロロ−フェニル)−(4(1−(4−イソブチル−フェニル)−エチル)−(1,3,5)トリアジン−2−イル)−アミン、
は含めないことを条件とする。特に、HIVの伝染またはHIVによる感染を防ぐ目的で用いるに有用な局所的薬剤を製造する時に式(I)、(II)または(III)で表される化合物を用いる。
nは、0、1、2、3または4であり、
R1は、水素、アリール、ホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキル、C1-6アルキルオキシカルボニル、又はホルミル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニルで置換されているC1-6アルキルであり、そして
R2aは、シアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジメチルアミノカルボニル;場合によりシアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジメチルアミノカルボニルで置換されていてもよいC1-6アルキル;シアノで置換されているC2-6アルケニル;またはシアノで置換されているC2-6アルキニルであり、
各R2は、独立して、ヒドロキシ、ハロ、場合によりシアノもしくは−C(=O)R4で置換されていてもよいC1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルケニル、場合により1個以上のハロゲン原子もしくはシアノで置換されていてもよいC2-6アルキニル、C1-6アルキルオキシ、C1-6アルキルオキシカルボニル、カルボキシル、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ−もしくはジ(C1-6アルキル)アミノ、ポリハロメチル、ポリハロメチルオキシ、ポリハロメチルチオ、−S(=O)pR4、−NH−S(=O)pR4、−C(=O)R4、−NHC(=O)H、−C(=O)NHNH2、−NHC(=O)R4、−C(=NH)R4、または式
各Aは、独立して、N、CHまたはCR4であり、
Bは、NH、O、SまたはNR4であり、
pは、1または2であり、そして
R4は、メチル、アミノ、モノ−もしくはジメチルアミノまたはポリハロメチルであり、
Lは、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C3-7シクロアルキルであり、ここで、前記脂肪基は各々がフェニル(これは場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)で置換されているか、或は
Lは、−X−R3であり、ここで、
R3は、フェニル(場合により各々がR2で定義した置換基から独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されていてもよい)であり、そして
Xは、−NR1−、−NH−NH−、−N=N−、−O−、−C(=O)−、−CHOH−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−であり、
アリールは、フェニル、または各々がハロ、C1-6アルキル、C3-7シクロアルキル、C1-6アルキルオキシ、シアノ、ニトロ、ポリハロC1-6アルキルおよびポリハロC1-6アルキルオキシから独立して選択される1、2、3、4または5個の置換基で置換されているフェニルである]、
これのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態に相当するが、但し化合物2,4−ジ−p−シアノアニリノ−1,3,5−トリアジンは含まれないことを条件とする。
4−[[4−アミノ−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−N2−(4−フルオロフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[[4−[(2,4−ジクロロフェニル)メチル]−6−[(4−ヒドロキシブチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[(3−ヒドロキシプロピル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
N−[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピリミジニル]−アセトアミド;
N−[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−4−ピリミジニル]−ブタナミド;
4−[[2−アミノ−6−(2,6−ジクロロフェノキシ)−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[(2−ヒドロキシ−2−フェニルエチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[[3−(2−オキソ−1−ピロリジニル)プロピル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
一塩酸4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−(ヒドロキシアミノ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2−シアノエチル)アミノ]−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−6−[[2−(1−ピロリジニル)エチル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
N2−(4−ブロモフェニル)−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジクロロフェニル)チオ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[[2,6−ジブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−[(シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]−3,5−ジメチルベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4−ジブロモ−6−フルオロフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,6−ジクロロフェニル)メチル]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]−ベンゼンアセトニトリル;
4−[[4−[メチル(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−アミノ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−(2−ブロモ−4−クロロ−6−メチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
3,5−ジクロロ−4−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[[2,6−ジクロロ−4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4−ジブロモ−3,6−ジクロロフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジブロモ−4−プロピルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミド;
4−[[4−[(4−(1,1−ジメチルエチル)−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−4−ピリミジニル]オキシ]−3,5−ジメチルベンゾニトリル;
4−[[4−[(4−クロロ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−5−メチル−4−ピリミジニル]アミノ−3,5−ジメチルベンゾニトリル;
4−[[4−[[4−(1,1−ジメチルエチル)−2,6−ジメチルフェニル]アミノ]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(4−ブロモ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[5−メチル−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)チオ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,6−ジブロモ−4−プロピルフェニル)アミノ]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンズアミドのN3−オキサイド;
N2−(4−クロロフェニル)−N4−(2,4,6−トリメチルフェニル)−2,4−ピリミジンジアミン;
4−[[4−[[2,6−ジブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ]−5−メチル−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[2−[(4−シアノフェニル)アミノ]−5−メチル−4−ピリミジニル]アミノ−3,5−ジメチルベンゾニトリル;
4−[[4−[(フェニルメチル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(2,6−ジメチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2−クロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−(ヒドロキシアミノ)−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2−エチル−6−メチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,6−ジクロロフェニル)チオ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−(ヒドロキシアミノ)−6−[(2,4,6−トリクロロフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−(ヒドロキシアミノ)−6−(2,4,6−トリメチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(2,4−ジクロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−6−(ヒドロキシアミノ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
トリフルオロ酢酸4−[[4−(ヒドロキシアミノ)−6−(2,4,6−トリクロロフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル(1:1);
4−[[4−(4−アセチル−2,6−ジメチルフェノキシ)−6−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(2,4,6−トリブロモフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(4−ニトロ−2,6−ジメチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(2,6−ジブロモ−4−メチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−(4−ホルミル−2,6−ジメチルフェノキシ)−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,4−ジクロロフェニル)チオ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−[(5−アセチル−2,3−ジヒドロ−7−メチル−1H−インデン−4−イル)オキシ]−6−アミノ−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(4−ブロモ−2−クロロ−6−メチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2−クロロ−4,6−ジメチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[[2,4−ジクロロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[メチル(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[(2,6−ジブロモ−4−メチルフェニル)アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−6−[[2,6−ジブロモ−4−(1−メチルエチル)フェニル]アミノ]−1,3,5−トリアジン−2−イル]アミノ]ベンゾニトリル;
これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩および立体化学異性体形態。
・ −b1=b2−C(R2a)=b3−b4=が式(b−1)で表される基であり、
・ qが0であり、
・ R2aがシアノまたは−C(=O)NH2であり、好適にはR2aがシアノであり、
・ Yがシアノ、−C(=O)NH2またはハロゲン、好適にはハロゲンであり、
・ Qが水素または−NR4R5[ここで、R4およびR5は好適には水素である]であり、
・ Lが−X−R3[ここで、Xは好適には−NR1−、−O−または−S−、最も好適にはXは−NH−であり、そしてR3はC1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノを好適な置換基として有する置換フェニルである]である。
4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[5−クロロ−4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[5−ブロモ−4−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェノキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[5−ブロモ−6−[(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
4−[[4−アミノ−5−クロロ−6−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;および
4−[[4−アミノ−5−ブロモ−6−(4−シアノ−2,6−ジメチルフェニルオキシ)−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル;
これらのN−オキサイド、薬学的に受け入れられる付加塩、第四級アミンおよび立体化学異性体形態。
・ nが1であり、
・ −a1=a2−a3=a4−が式(a−1)で表される二価の基を表し、
・ R1が水素またはC1-6アルキルであり、
・ R2がシアノ;アミノカルボニル;モノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボニル;シアノ、アミノカルボニルまたはモノ−もしくはジ(メチル)アミノカルボニルで置換されているC1-6アルキルであり、より詳細には、R2が−NR1−部分に対して4位に位置し、
・ Lが−X−R3[ここで、Xは好適には−NR1−、−O−または−S−であり、最も好適にはXは−NH−であり、そしてR3はC1-6アルキル、ハロゲンまたはシアノを好適な置換基として有する置換フェニルである]である。
・ 局所的有効量の本発明の化合物;
・ ゲル形成化合物(gel−forming compound);
・ 緩衝剤;
・ 薬学的に受け入れられる希釈剤、好適には水;
・ 場合により、保湿剤;および
・ 場合により、防腐剤。
・ 抗生ペプチド:感染に対抗する体の最初の防御線の一部を形成している低分子蛋白質。このようなペプチドは体のあらゆる表面、即ち目、皮膚、肺、舌および腸管を覆っていて細菌と接触すると数分以内にそれらを死滅させる。従って、ペプチドをHIVの感染が起こりそうな部位に投与しておくと、病原体が感染する前にそれらを死滅させる可能性がある。
・ 抗体:HIVに対抗する単離された抗体は文献に示されている。それらを本発明の化合物と適切に組み合わせることでHIV感染を防ぐことができる。
・ pH調節剤、特に膣用pH調節剤。天然の膣環境は酸性度が高いことからHIVが生存することができないが、***がその酸性度を低くするとHIVが生存することができるようになる。pH調節剤は膣が有する自然の酸性度を調節することで、HIVを寄せ付けないようにする。前記調節剤には、過酸化水素を産生することで膣の環境を健康な状態および酸性状態に保持するに役立つ乳酸桿菌属細菌の使用が含まれる。酸性重合体であるBufferGel(ReProtect、LLC)がpH調節剤の別の例であり、これは追加的に殺***活性も示す。
・ 洗浄剤および界面活性剤:これらの化合物はウイルスの外側殻を壊す能力を有し、従って殺菌薬として用いるに有効であり、それらを本化合物と組み合わせることでHIV感染を防ぐことができる。そのような洗浄剤および界面活性剤の例はノノキシノール−9およびオクトキシノール−9であるが、シャンプー、歯磨きおよび洗浄用溶液、コンタクトレンズ用溶液で通常用いられるあらゆる洗浄剤および界面活性剤も同様に適する可能性がある。
・ 病原体用被膜、例えばPro−2000 Gel(これはHIVと結合することでウイルスと標的細胞の結合を壊す合成重合体を含有)など。
・ 伝染部位用被膜、例えばゲルなど。このような製品は伝染部位、例えば膣および外陰部の上皮などを覆うことでHIVが細胞の中に入り込まないようにし得る。その例(この上に記述したゲル調剤を包含)には、硫酸化およびスルホン酸化重合体、例えばPC−515(カラゲナン)、デキストリン2スルフェート、分泌白血球プロテアーゼ阻害剤(SLPI)(これは標的細胞と結合することでそれらにウイルスが近づかないようにする)、シアノビリン−N(cyanovirin−N)(これもまた細胞と結合して細胞とHIVの融合を妨げる)が含まれる。
[実施例]
以下の実施例は本発明の説明を意図したものである。
無細胞および細胞内HIV株
我々はCEM T細胞を用いた実験でリンパ球SI/X4 HIV株HTLV−IIIBを用いたが、これは元々R.C.GalloおよびM.Popovic(NIH、Bethesda、MD)から得たものであった。単球誘導樹状細胞(MO−DC)を用いた実験では向単球性(monotropic)NSI/R5 HIV株Ba−Lを用いたが、これはNIH AIDS Research and Reference Reaget Program(Rockville、MD)から親切に提供されたものであった。Ba−Lストックを増殖させそしてPHA/IL−2刺激抹消血液単核細胞(PBMC)を完全培地[RPMI−1640(Bio−Whittaker、Verviers、ベルギー)を含有しかつ子ウシ血清(Hyclone、ユタ、米国)(Peden K.Virological and Molecular Genetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates、1995、21−45)を10%含有]の中で培養させることで滴定を行った。そのような培養物の上澄み液をMO−DCに感染させる無細胞ウイルスとして直接用いた。細胞内HIV Ba−Lの調製では、非刺激PBMC(2x106細胞/ml)を完全培地の中で10-2MOI(=感染の多重度)のHIV Ba−Lと一緒に一晩インキュベートした。その後、細胞を充分に洗浄し、液体窒素で凍結させ、そして感染日に解凍させた。
一次培養後のHIV抗原検出およびEC50値の計算
社内で開発したELISA検定[これの特徴は記述されている(Beirnaert E.、Willems B.Peeters M.、Bouckaert A.、Heyndrickx L.、Zhong P他、Design and Evaluation of an in−House HIV−1(Group M and O)、SIVmnd and SIVcpz Antigen Capture Assay、J.Virol Methods 1998、73:65−70)]を用いてHIV抗原を検出した。既知p24含有量のBa−Lストック希釈液の標準曲線を用いて測定した時の検出下限は約200pg/mlでありかつ上限は約25,000pg/mlである。HIV Ag濃度を薬剤濃度に対してプロットした後にその曲線の直線部分に回帰分析を受けさせることで50%有効濃度(EC50)を計算した。
CEM T細胞における50%有効および50%細胞毒性濃度の測定
標準系として、CEM T細胞[American Type culture Collection(Rockville、MD)から入手]を以前に標準化された条件(Balzarini J他、AIDS Res Hum Retroviruses 10−4−2000、16:517−528)下で用いた。簡単に述べると、細胞をRPMI−1640[子ウシ血清を10%、L−グルタミンを2mMおよびNaHCO3を0.075%補充]に入れて細胞数が250,000/mlになるように懸濁させた後、TCID50が〜20になるようにHTLV−IIIBに感染させた。その感染させた細胞を200μlのウエルプレート(well plates)に100μl入れて、これに直ちに当該薬剤の一連の5倍希釈液を100μl加えた。インキュベーションを37℃で4から5日間受けさせた後の培養物を融合細胞の生成に関して検査した。EC50は融合細胞生成を50%阻害するに要する濃度である。細胞毒性を評価してCC50値として示すが、これは、CEM細胞の生存率が50%低下した時の濃度である。
単球誘導間質型樹状細胞(MO−DC)およびT細胞の産生
以前に記述(Van Herrewege他、AIDS Res Hum Retroviruses 10−10−2002、18:1091−1102)された如き向流洗浄を用いて単球およびリンパ球を軟膜PBMCから分離した。培養を37℃の完全培地[GM−CSFおよびIL−4(Immunosource、Zoersel、ベルギー)(Sallusto他、J Exp Med 1−4−1994、179:1109−1118、Romani他、J Exp Med 1−7−1994、180:83−93、Geissmann F他、J Exp Med 16−3−1998、187:961−966)を20ng/ml補充]の中で5%CO2下で7日間行うことで、単球を更にMO−DCに分化させた。リンパ球画分を液体窒素で凍結させ、そして感染日に解凍した。記述(Vanham他、AIDS 20−10−2000、14:2299−2311、Vanham他、AIDS 18−8−2000、14:1874−1876)された如きCD4(+)単離キット(Dynal、オセロ、ノルウエー)を用いた陽性選択でCD4(+)T細胞を精製した。
感染後にMO−DC/CD4(+)T細胞共培養物の処置の継続を伴わせるか或は伴わせない薬剤によるHIVの前処置
無細胞HIV Ba−Lを10,000から0.1nM(最終濃度)の範囲の一連の薬剤希釈液と一緒に37℃で1時間プレインキュベートした。MO−DCを薬剤で処置しておいたHIVに感染多重度(MOI)が10-3になるように感染させた。2時間(37℃で)後にMO−DCを洗浄(6x)した後、細胞数が4x105/mlになるように懸濁させた。96個ウエルのカップに50μlのMO−DCを50μlの自系CD4(+)T細胞(2x106個の細胞/ml)および100μlの完全培地または100μlの薬剤(プレインキュベーションの場合と同じ濃度)と一緒に分与した。週に2回、前記培養培地の半分を完全培地(薬剤の有り無し)で刷新した。2週間の一次培養後、上澄み液をELISAで分析し、そして細胞を二次培養で用いることでウイルスのレスキュー(rescue)を検査した。細胞内HIVを用いた実験では、プレインキュベートを受けさせた細胞内ウイルスをMO−DC/CD4(+)T細胞添加前に洗浄しそしてMO−DC/CD4(+)T細胞共培養中に存在させたままにする以外は同じ組み立てを用いた。
HIV感染中のMO−DC/CD4(+)T細胞共培養物を薬剤で24時間処置
24時間処置した時の効果を評価する目的で、MO−DCと自系CD4(+)T細胞を細胞数がそれぞれ4x105および2x106/mlになるように完全培地に入れて懸濁させた。96個ウエルのカップに50μlのMO−DCおよび50μlのCD4(+)T細胞を50μlの細胞内もしくは無細胞ウイルス(10−3MOI)および50μlの完全培地または50μlの一連の薬剤希釈液と一緒に分与した。24時間(37℃、5%CO2)後に細胞を洗浄(3x)して、2週間インキュベートした。週に2回、前記培養培地の半分を完全培地(薬剤無し)で刷新した。2週間の一次培養後、上澄み液をELISAで分析し、そして細胞を二次培養で用いることでウイルスのレスキューを検査した。
ウイルスレスキューの検出:二次的培養およびPCR分析
ドナーの軟膜からPBMCを単離して、完全培地[IL−2(Immunosource、Zoersel、ベルギー)を5ng/mlおよびPHA(Murex、Dartford、英国)を0.5μg/ml補充]に入れて2日間培養した。2週間の一次培養後、MO−DC/CD4(+)T細胞共培養物を洗浄(3x)した後、PHA/IL−2活性化PBMCを1カップ当たり1x105個添加することで二次的培養物を組み立てた。3−4日毎に培養培地の半分をIL−2含有培地(薬剤なし)で刷新しそして更に2週間後に上澄み液に加えて細胞も収穫した。上澄み液にHIV−Agに関する試験をELISAで受けさせた。PCRが基になったHIVプロウイルスDNA定量キット[Amplicor HIV−1 Monitor(商標)Test、バージョン1.5(Roche Molecular Systems、Branchburg、米国)が開発、これは記述(Christopherson他、J Clin Microbiol 2000、38:630−634)されたキットの修飾形である]を用いて細胞にHIV DNA測定のための処理を受けさせた。8E5/LAV細胞[プロウイルスDNAのコピーを細胞1個当たり1個含有(Centralized Facility for AIDS Reagents、Potters Bar、英国から親切に提供された)]を用いてHIVコピー数が細胞106個当たり10個であることを立証し、これは下方閾値であった。
化合物BがMO−DC/CD4(+)T細胞共培養物中で示す免疫抑制活性および細胞毒性の評価
MO−DCを刺激剤として用いかつ異質遺伝子型CD4(+)T細胞を応答物として用いてB化合物が示す免疫抑制活性を混合白血球培養物(MLC)中で測定した。MO−DCが3x103個でT細胞が100x103個の培養物を一連の化合物B希釈液の存在有り無しで96個ウエルプレートの中で六重に組み立てた。1番目の実験部分では、24時間後に洗浄を行って化合物Bを除去した後、細胞を更に4日間培養した。2番目の実験部分では、化合物Bを5日間に渡る培養期間の間存在させたままにした。両方の組み立てとも、各ウエルに培養5日目に[メチル−3H]チミジン(Amersham Pharmacia、Buckinghamshire、英国のTRA.120)を1μCi添加した。7時間後にプレートに収穫を受けさせた後、[メチル−3H]チミジン取込みをシンチレーションカウンター[Top Count(商標)、Canberra−Packard、Zellik、ベルギー]で測定して、1分当たりのカウント数(CPM)として表した。リンパ球の増殖を50%阻害する薬剤濃度であるとして免疫抑制濃度(ISC50)を定義する。一連の薬剤希釈液の存在下で5日間培養したMO−DCと異質遺伝子型CD4(+)T細胞の共培養物をエオシンで染色することで細胞毒性を顕微鏡で評価した。その収穫した細胞の一部をまた前方および側面散乱を基にしたリンパ球芽球形成およびアポトーシスのフローサイトメトリー分析でも用いた。
化合物Bが示す抗ウイルス活性および細胞毒性に対する基準データ
化合物Bが示す抗ウイルス活性を測定する時の基準としてCEM T細胞系を用いた。表1に示すように、化合物Bはナノモル範囲で活性を示しかつこれが示した毒性は低かった。CEM T細胞における抗ウイルス活性に続いてHIV−1逆転写酵素活性の阻害を無細胞検定で測定して、前記化合物が示した50%阻害濃度(IC50)を示す(図1)。実験室のT細胞系およびSI/X4実験室株(labstrain)HTLV−IIIbを用いたCEM系は性的伝染に直接には関係せず、この場合には、一次T細胞、樹状細胞およびNSI/R5ウイルスを伴う。従って、我々は、MO−DC/CD4(+)T細胞共培養物におけるNSI/R5 HIV感染の防止に焦点を当てた。
予備実験において、HIV Ba−Lウイルスを前以て10,000nM以下の量の化合物Bで1時間処置しておいた。前記薬剤を前記ウイルスをMO−DCと一緒にして2時間インキュベートする間存在させたままにしたが、自系CD4(+)T細胞を添加する前に徹底的に洗浄して除去しておいた。
ヒトで起こるインビボ伝染を模擬する目的でHIVの膣伝染のhu−SCID動物モデルを用いて膣殺菌薬を評価した(Di Fabio他、AIDS 2001、15、2231−2238)。カルボポール940またはヒドロキシエチルセルロース(HEC)と2種類の水溶性重合体で構成させたゲルを調製して、これに化合物Bをいろいろな濃度(0.225mM、0.0225mMまたは0.00225mM)で含有させた。HIV−1の非シンシチウム(non−syncitium)(NSI)株(SF162および1/BX08)で前以てインビトロ感染させておいたヒト抹消血液リンパ球PBL(hu−PBL)を2x106個用いた非侵入性膣チャレンジ(non invasive vaginal challenge)を受けさせる15−20分前の動物に化合物B含有ゲルを25μl用いた膣内投与を1回受けさせた。細胞から細胞への伝染をp24産出および定量PCRで評価した。この化合物Bを用いた研究の結果として、全身的感染が成功裏に防止された。
Jurkat−tat細胞を用いたモデルで直接的抗ウイルス活性を立証した。96個ウエルの被覆プレートに固定しておいたHIV−1RF(103TCID50)に試験化合物Bを用いた処置を37℃で1時間受けさせ、続いて4倍体積のPBSを用いた洗浄で化合物を除去した後、指標細胞と一緒に8日間共培養した。濃度を100nMにした時に感染の保護が得られた。加うるに、細胞を添加する前に前記化合物を除去することなくウイルスを前以て処置しておく並行組み立てでは10nMの時に感染の保護が示された。
化合物Bは濃度が10nMの時に前記組織の感染を妨害しかつこの化合物は濃度が100nMの時に感染性ウイルスが遊走性樹状細胞から共培養のT細胞に移行するのを防止することができた。
化合物BとHIV−1逆転写酵素(HIV−1 RT)の間の相互作用の性質を調査する目的で、RNA依存的からDNAポリメラーゼ反応の阻害を定常状態条件下で調査した。1番目の実験では、化合物Bをいろいろな濃度で存在させかつdGTPをいろいろな濃度で存在させる一方でp(rC)p(dG)複合体の濃度を一定にして反応速度を測定した。その結果は、化合物BとHIV−1 RTの結合はdGTPに対して非競合的でKm値は2.51μMでKiは0.033μMであることを示していた。
膣殺菌薬にとって乳酸桿菌および正常な膣フローラとの適合性が重要な必要条件である。性的に伝染する病気の病原体に対する活性も追加的利点である。化合物Bが示す抗菌活性に関するインビトロ試験において下記の感受性を確認した:
・ 妊娠している女性の直腸−膣培養物から単離した異なる33種類の乳酸桿菌種を検査した。その結果、最低阻害濃度(MIC50)は>32mg/Lであることが分かった。
・ デュクレー菌は前記化合物によって防除され、MIC50は1mg/LでMIC90は2mg/Lであった。
・ ある種の淋菌株は臨床関連濃度で防除された。
如何なる刺激も排除する目的で前記化合物のいくつかの調剤をウサギ膣刺激試験で用いた。いろいろな濃度(0.1M、0.9mM、0.45mMおよび0.225mM)のゲル/クリームを1ml塗布して24時間後の膣上皮を巨視的および顕微的に注意深く検査した。子宮頸−膣のいろいろな部分をパラフィンで処理しておいたサンプルの顕微鏡スライドを染色して、組織学的に分析した。得た巨視的および顕微的評価は、試験を受けさせた調剤は充分に許容されることを示していた。
如何なる刺激も排除する研究を行う目的で化合物Bをいろいろな濃度で入れておいたゲル調剤をウサギ膣刺激試験で用いた。前記ゲル調剤を異なる6ウサギ群に塗布して10日後に膣および子宮頸部上皮を病理学者に巨視的および組織学的に注意深く検査してもらった。測定された評価は下記の通りであった:
この実施例は、活性成分がいろいろな投薬量で入っているいろいろなゲルを調製することができかつそれらを局所的投与に適した殺菌薬としてHIV感染の予防で用いることができることを示す。
Claims (12)
- HIVの伝染またはHIVによる感染を防ぐ目的で用いるに有用な薬剤の製造のための、4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリルまたはこれの薬学的に受け入れられる付加塩の使用であって、前記伝染または感染がパートナー間の***または関連した親密な接触によるものであり、前記化合物がパートナー間の***または関連した親密な接触が行われる部位に投与される、前記使用。
- 前記伝染または感染が膣経由である請求項1記載の使用。
- 前記薬剤が局所的形態である請求項1または2記載の使用。
- 前記薬剤が投与部位に生物接着性を示す請求項3記載の使用。
- 前記薬剤がゲル、ゼリー、クリーム、ペースト、乳液、分散液、軟膏、フィルム、スポンジ、フォーム、エーロゾル、粉末、膣内環、子宮頸管キャップ、移植片、パッチ、座薬、ペッサリー、錠剤またはうがい薬の形態である請求項1から4のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が即時放出薬物送達システムの形態である請求項1から4のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が徐放薬物送達システムの形態である請求項1から4のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が殺菌有効量の請求項1記載の化合物、ゲル形成化合物、緩衝剤、薬学的に受け入れられる希釈剤、場合により保湿剤および場合により防腐剤を含んで成るゲルである請求項1から4のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が4−[[4−[(2,4,6−トリメチルフェニル)アミノ]−2−ピリミジニル]アミノ]ベンゾニトリル、ヒドロキシエチルセルロース、グリセロール、メチルパラベン、プロピルパラベン、乳酸、水酸化ナトリウムおよび水を含んで成る請求項1から8のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が1種以上の追加的抗レトロウイルス性化合物を含んで成る請求項1から9のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が抗体、洗浄剤または界面活性剤、病原体用被膜、伝染部位用被膜、抗生ペプチドまたはpH調節剤から選択される1種以上の成分を含んで成る請求項1から10のいずれか1項記載の使用。
- 前記薬剤が殺***性化合物を含んで成る請求項1から11のいずれか1項記載の使用。
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