NO20110298L - Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIV - Google Patents
Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIVInfo
- Publication number
- NO20110298L NO20110298L NO20110298A NO20110298A NO20110298L NO 20110298 L NO20110298 L NO 20110298L NO 20110298 A NO20110298 A NO 20110298A NO 20110298 A NO20110298 A NO 20110298A NO 20110298 L NO20110298 L NO 20110298L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- amino
- alkyl
- cyano
- benzonitrile
- substituted
- Prior art date
Links
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 230000003641 microbiacidal effect Effects 0.000 title description 35
- 230000005582 sexual transmission Effects 0.000 title description 5
- 150000003918 triazines Chemical class 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 171
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 38
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 claims abstract description 21
- -1 cyano, amino, imino, aminocarbonyl Chemical group 0.000 claims description 166
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 66
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 65
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 60
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 52
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 47
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzenecarbonitrile Natural products N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 44
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 39
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 30
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 30
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 27
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 26
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 claims description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 17
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 150000001412 amines Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 13
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 claims description 12
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 244000052769 pathogen Species 0.000 claims description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 11
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 11
- 239000002855 microbicide agent Substances 0.000 claims description 11
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000006619 (C1-C6) dialkylamino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 10
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 8
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 claims description 7
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 6
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 6
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 6
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 5
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 claims description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 claims description 5
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 claims description 5
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000012546 transfer Methods 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 241000606834 [Haemophilus] ducreyi Species 0.000 claims description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 4
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 4
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 claims description 4
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 claims description 4
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 3
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001150 spermicidal effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 3
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 3
- ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2,4,6-trimethyl-phenylamino)-pyrimidin-2-ylamino]-benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ILAYIAGXTHKHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GNELAKVSOPMFKN-UHFFFAOYSA-N 4-[5-bromo-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1Br GNELAKVSOPMFKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WPNAIKSJHKWRNV-UHFFFAOYSA-N 4-[6-amino-5-chloro-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]oxy-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Cl WPNAIKSJHKWRNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOPKWXMQSHLEKD-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 SOPKWXMQSHLEKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CWUQBEUADNZUSX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4-dichloro-6-methylanilino)-6-(hydroxyamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC1=NC(NO)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 CWUQBEUADNZUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NAHFVGNZSYSRML-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimethylphenoxy)-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C(=O)C)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NAHFVGNZSYSRML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OXMAEQUYVGSHLI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichlorophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile;2,2,2-trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.N=1C(OC=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)=NC(NO)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 OXMAEQUYVGSHLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UCTBNRNCCDIESH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC(NO)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 UCTBNRNCCDIESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXBJTGAIRSBCKH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(NO)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 AXBJTGAIRSBCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVMZQSCEQJTGBW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-[2-(2-hydroxyethoxy)ethylamino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCOCCO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl HVMZQSCEQJTGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SWJAAIMAEBSKQZ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-5-chloro-6-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Cl SWJAAIMAEBSKQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ACFLKRQYMVDGHR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(OC=2C(=CC(Br)=CC=2Br)Br)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 ACFLKRQYMVDGHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UMLZEJREMDUKPX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimethylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 UMLZEJREMDUKPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CDMKXIMAQHVWRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 CDMKXIMAQHVWRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBIAJSDXZXBPNA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4-dichloro-6-methylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 JBIAJSDXZXBPNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPDCUKVOCJJJPQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,4-dichlorophenyl)sulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(SC=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 RPDCUKVOCJJJPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RQDRINOZMJPFLY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-methylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RQDRINOZMJPFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CVOILEKZAXZCOV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC(Br)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 CVOILEKZAXZCOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PFPFUFLRNDFIOM-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dichlorophenyl)sulfanyl-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(SC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 PFPFUFLRNDFIOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFXAUTDOHDOICK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dimethyl-4-nitrophenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 UFXAUTDOHDOICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OEBVKUXFJFYGMH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 OEBVKUXFJFYGMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NFBAIWTUEPSWGP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2-chloro-4,6-dimethylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NFBAIWTUEPSWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XIQMJOUKHTVWAB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2-chloro-6-methylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 XIQMJOUKHTVWAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RPLPHDWCAQIUGI-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2-ethyl-6-methylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CCC1=CC=CC(C)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RPLPHDWCAQIUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QCUDNMLKYDRNAY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(4-bromo-2-chloro-6-methylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(Br)=CC(Cl)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QCUDNMLKYDRNAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SEFNHVPFQAGLEC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimethylphenoxy)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 SEFNHVPFQAGLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZFONMVHHPTCCK-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(n,2,4,6-tetramethylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC=1C=C(C)C=C(C)C=1N(C)C(N=1)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 YZFONMVHHPTCCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OJJVULINVLFCDX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OJJVULINVLFCDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZBCSPWJZEYGGKC-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[2,4-dichloro-6-(trifluoromethyl)anilino]-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)C(F)(F)F)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 ZBCSPWJZEYGGKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKQKEROEGYSHIY-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-bromo-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1Br VKQKEROEGYSHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SOJXDRPTMGPTRD-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-chloro-4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1Cl SOJXDRPTMGPTRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N [C]1=CC=CN=C1 Chemical group [C]1=CC=CN=C1 KPCZJLGGXRGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 2
- WSKAQFVKUCCDLG-UHFFFAOYSA-N n-(4-chlorophenyl)-4-[1-[4-(2-methylpropyl)phenyl]ethyl]-1,3,5-triazin-2-amine Chemical compound C1=CC(CC(C)C)=CC=C1C(C)C1=NC=NC(NC=2C=CC(Cl)=CC=2)=N1 WSKAQFVKUCCDLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940083608 sodium hydroxide Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 2
- CDEBTESVXBOETJ-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n-dipyridin-2-yl-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound N=1C=NC(NC=2N=CC=CC=2)=NC=1NC1=CC=CC=N1 CDEBTESVXBOETJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLFJDWWKCMFANQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(hydroxyamino)-6-(2,4,6-trichloroanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C(=CC(Cl)=CC=2Cl)Cl)=NC(NO)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 QLFJDWWKCMFANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UXIAXNIFQFODAB-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(5-acetyl-7-methyl-2,3-dihydro-1h-inden-4-yl)oxy]-6-amino-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC(=O)C1=CC(C)=C2CCCC2=C1OC(N=1)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 UXIAXNIFQFODAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940042402 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000002726 nonnucleoside reverse transcriptase inhibitor Substances 0.000 abstract description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 abstract description 4
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract description 4
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 56
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 32
- 229940124561 microbicide Drugs 0.000 description 23
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 18
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 17
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 description 16
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 13
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 11
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 10
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 9
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 7
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 7
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 5
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000007541 cellular toxicity Effects 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 5
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 5
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 5
- 239000003419 rna directed dna polymerase inhibitor Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 5
- 210000003905 vulva Anatomy 0.000 description 5
- NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC NRJAVPSFFCBXDT-HUESYALOSA-N 0.000 description 4
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- 101900297506 Human immunodeficiency virus type 1 group M subtype B Reverse transcriptase/ribonuclease H Proteins 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 description 4
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010047786 Vulvovaginal discomfort Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Chemical class 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 4
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000001566 pro-viral effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 208000002491 severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004801 4-cyanophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C#N)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 3
- 229940122313 Nucleoside reverse transcriptase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 3
- XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N Stavudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@H]1C=C[C@@H](CO)O1 XNKLLVCARDGLGL-JGVFFNPUSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000735 allogeneic effect Effects 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 3
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 3
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 230000000423 heterosexual effect Effects 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000000582 semen Anatomy 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000017960 syncytium formation Effects 0.000 description 3
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 2
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 description 2
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102100021253 Antileukoproteinase Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical group 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- 108010082545 Secretory Leukocyte Peptidase Inhibitor Proteins 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 2
- 229940124522 antiretrovirals Drugs 0.000 description 2
- 239000003903 antiretrovirus agent Substances 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 201000004308 chancroid Diseases 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N dGTP Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N delavirdine Chemical compound CC(C)NC1=CC=CN=C1N1CCN(C(=O)C=2NC3=CC=C(NS(C)(=O)=O)C=C3C=2)CC1 WHBIGIKBNXZKFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N dicetyl hydrogen phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC RNPXCFINMKSQPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940093541 dicetylphosphate Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N etravirine Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1OC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Br PYGWGZALEOIKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960002598 fumaric acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- 230000037125 natural defense Effects 0.000 description 2
- 229920005615 natural polymer Polymers 0.000 description 2
- NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N nevirapine Chemical compound C12=NC=CC=C2C(=O)NC=2C(C)=CC=NC=2N1C1CC1 NQDJXKOVJZTUJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 2
- 229940087419 nonoxynol-9 Drugs 0.000 description 2
- 229920004918 nonoxynol-9 Polymers 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 2
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 2
- 229950005134 polycarbophil Drugs 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 2
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N tergitol NP-9 Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 FBWNMEQMRUMQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 2
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 2
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 2
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N (2s)-1-[(2s,4r)-4-benzyl-2-hydroxy-5-[[(1s,2r)-2-hydroxy-2,3-dihydro-1h-inden-1-yl]amino]-5-oxopentyl]-n-tert-butyl-4-(pyridin-3-ylmethyl)piperazine-2-carboxamide;hydrate Chemical compound O.C([C@H](N(CC1)C[C@@H](O)C[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H]2C3=CC=CC=C3C[C@H]2O)C(=O)NC(C)(C)C)N1CC1=CC=CN=C1 XTYSXGHMTNTKFH-BDEHJDMKSA-N 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 125000006002 1,1-difluoroethyl group Chemical group 0.000 description 1
- LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-distearoylphosphatidylethanolamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP([O-])(=O)OCC[NH3+])OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC LVNGJLRDBYCPGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMAQBISTCDGKII-UHFFFAOYSA-N 1,3,10-triazatricyclo[6.4.1.04,13]trideca-4,6,8(13)-trien-2-one Chemical compound C1NCCN2C(=O)NC3=CC=CC1=C32 IMAQBISTCDGKII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 1-[[4-(1,4,8,11-tetrazacyclotetradec-1-ylmethyl)phenyl]methyl]-1,4,8,11-tetrazacyclotetradecane;dihydrate;octahydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.Cl.C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 USMXIXZBRZZOQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,4-diazepine Chemical compound N1C=CC=NC=C1 POXWDTQUDZUOGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSFPWNBIKBSHRL-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dichlorophenyl)-2-(2-nitroanilino)acetamide Chemical compound ClC=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O BSFPWNBIKBSHRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 2-anilino-2-phenylacetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C(=O)N)NC1=CC=CC=C1 NAFOOGOADMAIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006041 3-hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- FBSHWEMQWPTLEF-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4,6-trimethylphenyl)-1h-pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1C1(N)N=C(N)NC=C1 FBSHWEMQWPTLEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-methyl-5-propan-2-ylcyclohexyl)phenol Chemical compound C1C(C(C)C)CCC(C)C1C1=CC=C(O)C=C1 NMXDTPBZWZGMMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOPGEBSETGNEJL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=NC=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 XOPGEBSETGNEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YALKQTNPKCPCSL-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-(4-cyanoanilino)-5-methylpyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(=CC=2C)C#N)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 YALKQTNPKCPCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVPZCARYDAKDCH-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-amino-6-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=N1 HVPZCARYDAKDCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAVRWVQKFRBTBF-UHFFFAOYSA-N 4-[[2-amino-6-(2,6-dichlorophenoxy)pyrimidin-4-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C=1C(OC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=NC(N)=NC=1NC1=CC=C(C#N)C=C1 SAVRWVQKFRBTBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUSXPBPIAGTAMR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trichloroanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 FUSXPBPIAGTAMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKXUZQUTEZBQIW-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C(N)=O)=N1 BKXUZQUTEZBQIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOAAECKTFHPTHX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylphenoxy)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1OC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 FOAAECKTFHPTHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLIJMXMULLFRAH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1SC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 WLIJMXMULLFRAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAMROCZGVWMDQT-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC(Br)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1C UAMROCZGVWMDQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZCZJGBEYAACSA-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propan-2-ylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C(C)C)=CC(Br)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZZCZJGBEYAACSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTRDOEBYNRKPFH-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dibromo-4-propylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(CCC)=CC(Br)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1C VTRDOEBYNRKPFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCBOAAIFNPVBKP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dichlorophenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1SC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 RCBOAAIFNPVBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLDVCBHUWLWCTP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2,6-dimethylanilino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 ZLDVCBHUWLWCTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFZSEYMEFYPRRY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(2-cyanoethylamino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC(NCCC#N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 UFZSEYMEFYPRRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMCJDMQCNMPDEX-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(4-bromo-2,6-dimethylanilino)-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(NC=2C(=CC(Br)=CC=2C)C)C(C)=CN=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 BMCJDMQCNMPDEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLOCVODZBGTHFR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-(benzylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1NC1=NC=CC(NCC=2C=CC=CC=2)=N1 MLOCVODZBGTHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BYPMIFBQMHPRFV-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,4-dichlorophenyl)methyl]-6-(4-hydroxybutylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCCCO)=CC=1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BYPMIFBQMHPRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWFCWDNKPFSFRQ-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(2,3-dihydroxypropylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCC(O)CO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl XWFCWDNKPFSFRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWUCAIPJSDZLTL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(3-hydroxypropylamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NCCCO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SWUCAIPJSDZLTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRBDUIQAEUEAHM-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-(hydroxyamino)pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NO)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl SRBDUIQAEUEAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KILCEDZMLBYTRS-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-[(2-hydroxy-2-phenylethyl)amino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)CNC(N=C(NC=1C=CC(=CC=1)C#N)N=1)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KILCEDZMLBYTRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYBIZSDQZMOMQP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-6-[3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)propylamino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1CC1=CC(NCCCN2C(CCC2)=O)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 KYBIZSDQZMOMQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QATGXJWJNFUAGP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethoxy)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(OC(F)(F)F)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 QATGXJWJNFUAGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZHZZSSHNAJANR-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2,6-dichloro-4-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC(Cl)=C1NC1=CC=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 GZHZZSSHNAJANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIUSPLDPGYTQOP-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-(2,6-dibromo-4-methylanilino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C)=CC(Br)=C1NC1=NC(N)=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=N1 NIUSPLDPGYTQOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIVVLYDKKKJUCY-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-amino-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-5-methylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound N1=C(CC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)C(C)=C(N)N=C1NC1=CC=C(C#N)C=C1 SIVVLYDKKKJUCY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEBYIWWDLJSUCG-UHFFFAOYSA-N 4-[[5-methyl-4-(2,4,6-trimethylphenyl)sulfanylpyrimidin-2-yl]amino]benzonitrile Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1SC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC=C1C IEBYIWWDLJSUCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDVWMOGBYZKGPC-UHFFFAOYSA-N 4-[[6-amino-5-chloro-2-(4-cyanoanilino)pyrimidin-4-yl]amino]-3,5-dimethylbenzonitrile Chemical compound CC1=CC(C#N)=CC(C)=C1NC1=NC(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(N)=C1Cl UDVWMOGBYZKGPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 4-amino-1-[(2s,5r)-2-(hydroxymethyl)-1,3-oxathiolan-5-yl]pyrimidin-2-one Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)SC1 JTEGQNOMFQHVDC-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFCOGGRCIMQKDC-UHFFFAOYSA-N 6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]-2-n-(4-fluorophenyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(F)=CC=2)=NC(N)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl OFCOGGRCIMQKDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 229920000856 Amylose Polymers 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 235000003261 Artemisia vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- 240000006891 Artemisia vulgaris Species 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N Atazanavir Natural products C=1C=C(C=2N=CC=CC=2)C=CC=1CN(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC(O)C(NC(=O)C(NC(=O)OC)C(C)(C)C)CC1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019625 Atazanavir Sulfate Proteins 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102100035875 C-C chemokine receptor type 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710149870 C-C chemokine receptor type 5 Proteins 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N CPD000469186 Natural products CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)NC(C(O)CN1C(CC2CCCCC2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N Castanospermine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN2C[C@H]1O JDVVGAQPNNXQDW-WCMLQCRESA-N 0.000 description 1
- JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N Castinospermine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2[C@@H](O)CCN21 JDVVGAQPNNXQDW-TVNFTVLESA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002567 Chondroitin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 238000013382 DNA quantification Methods 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N Didanosine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 BXZVVICBKDXVGW-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 1
- 206010013082 Discomfort Diseases 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N Efavirenz Natural products O1C(=O)NC2=CC=C(Cl)C=C2C1(C(F)(F)F)C#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018612 Gonorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 108010078851 HIV Reverse Transcriptase Proteins 0.000 description 1
- 229920002971 Heparan sulfate Polymers 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 229920001202 Inulin Polymers 0.000 description 1
- KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N Kaletra Chemical compound N1([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)COC=2C(=CC=CC=2C)C)CC=2C=CC=CC=2)CCCNC1=O KJHKTHWMRKYKJE-SUGCFTRWSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 1
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 241000581002 Murex Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000459 Nitrile rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010222 PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920002845 Poly(methacrylic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127395 Ribonucleotide Reductase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001061127 Thione Species 0.000 description 1
- 102400000160 Thymopentin Human genes 0.000 description 1
- 101800001703 Thymopentin Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N [(3as,4r,6ar)-2,3,3a,4,5,6a-hexahydrofuro[2,3-b]furan-4-yl] n-[(2s,3r)-3-hydroxy-4-[(4-methoxyphenyl)sulfonyl-(2-methylpropyl)amino]-1-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(CC(C)C)C[C@@H](O)[C@@H](NC(=O)O[C@@H]1[C@@H]2CCO[C@@H]2OC1)CC1=CC=CC=C1 BINXAIIXOUQUKC-UIPNDDLNSA-N 0.000 description 1
- 229960004748 abacavir Drugs 0.000 description 1
- MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N abacavir Chemical compound C=12N=CN([C@H]3C=C[C@@H](CO)C3)C2=NC(N)=NC=1NC1CC1 MCGSCOLBFJQGHM-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960001830 amprenavir Drugs 0.000 description 1
- YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N amprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 YMARZQAQMVYCKC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004982 aromatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003277 atazanavir Drugs 0.000 description 1
- AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N atazanavir Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)[C@@H](O)CN(CC=1C=CC(=CC=1)C=1N=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 AXRYRYVKAWYZBR-GASGPIRDSA-N 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000007321 biological mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000006189 buccal tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003940 butylamines Chemical class 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N chondroitin Chemical compound CC(O)=N[C@@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@H](O)C=C(C(O)=O)O1 DLGJWSVWTWEWBJ-HGGSSLSASA-N 0.000 description 1
- 229940094517 chondroitin 4-sulfate Drugs 0.000 description 1
- KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N chondroitin sulfate Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)O1 KXKPYJOVDUMHGS-OSRGNVMNSA-N 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000000882 contact lens solution Substances 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002933 cyclohexyloxy group Chemical group C1(CCCCC1)O* 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000003493 decenyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 229960005319 delavirdine Drugs 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229960002086 dextran Drugs 0.000 description 1
- 229960000633 dextran sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960002656 didanosine Drugs 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 244000078703 ectoparasite Species 0.000 description 1
- 229960003804 efavirenz Drugs 0.000 description 1
- XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N efavirenz Chemical compound C([C@]1(C2=CC(Cl)=CC=C2NC(=O)O1)C(F)(F)F)#CC1CC1 XPOQHMRABVBWPR-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000004720 fertilization Effects 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N fosamprenavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](OP(O)(O)=O)CN(CC(C)C)S(=O)(=O)C=1C=CC(N)=CC=1)NC(=O)O[C@@H]1COCC1)C1=CC=CC=C1 MLBVMOWEQCZNCC-OEMFJLHTSA-N 0.000 description 1
- 229960000848 foscarnet sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000005980 hexynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000652 homosexual effect Effects 0.000 description 1
- 210000005104 human peripheral blood lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 229960001936 indinavir Drugs 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940124524 integrase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002850 integrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 229940029339 inulin Drugs 0.000 description 1
- JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N inulin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)OC[C@]1(OC[C@]2(OC[C@]3(OC[C@]4(OC[C@]5(OC[C@]6(OC[C@]7(OC[C@]8(OC[C@]9(OC[C@]%10(OC[C@]%11(OC[C@]%12(OC[C@]%13(OC[C@]%14(OC[C@]%15(OC[C@]%16(OC[C@]%17(OC[C@]%18(OC[C@]%19(OC[C@]%20(OC[C@]%21(OC[C@]%22(OC[C@]%23(OC[C@]%24(OC[C@]%25(OC[C@]%26(OC[C@]%27(OC[C@]%28(OC[C@]%29(OC[C@]%30(OC[C@]%31(OC[C@]%32(OC[C@]%33(OC[C@]%34(OC[C@]%35(OC[C@]%36(O[C@@H]%37[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O%37)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%36)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%35)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%34)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%33)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%32)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%31)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%30)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%29)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%28)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%27)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%26)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%25)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%24)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%23)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%22)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%21)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%20)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%19)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%18)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%17)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%16)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%15)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%14)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%13)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%12)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%11)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O%10)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O9)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O8)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O7)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O6)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 JYJIGFIDKWBXDU-MNNPPOADSA-N 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N iodomethylbenzene Chemical compound ICC1=CC=CC=C1 XJTQJERLRPWUGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 229940094522 laponite Drugs 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B lithium magnesium sodium silicate Chemical compound [Li+].[Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Na+].[Na+].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3.O1[Si](O2)([O-])O[Si]3([O-])O[Si]1([O-])O[Si]2([O-])O3 XCOBTUNSZUJCDH-UHFFFAOYSA-B 0.000 description 1
- CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N loviride Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C=C1NC(C(N)=O)C1=C(Cl)C=CC=C1Cl CJPLEFFCVDQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960001112 menfegol Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 230000001617 migratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000016337 monopotassium tartrate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYMRZZKQGXPZKX-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyanoanilino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]acetamide Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NC(=O)C)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl FYMRZZKQGXPZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZBDMEVOJUGHNU-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-cyanoanilino)-6-[(2,6-dichlorophenyl)methyl]pyrimidin-4-yl]butanamide Chemical compound N=1C(NC=2C=CC(=CC=2)C#N)=NC(NC(=O)CCC)=CC=1CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl RZBDMEVOJUGHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000884 nelfinavir Drugs 0.000 description 1
- QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N nelfinavir Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1C(=O)N[C@H]([C@H](O)CN1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]2C1)C(=O)NC(C)(C)C)CSC1=CC=CC=C1 QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N 0.000 description 1
- 229960000689 nevirapine Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005187 nonenyl group Chemical group C(=CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005071 nonynyl group Chemical group C(#CCCCCCCC)* 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004365 octenyl group Chemical group C(=CCCCCCC)* 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005069 octynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N pentamidine Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCCCOC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 XDRYMKDFEDOLFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004448 pentamidine Drugs 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000005981 pentynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920001084 poly(chloroprene) Polymers 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920002857 polybutadiene Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229940057071 polyethylene glycol 4500 Drugs 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M potassium bitartrate Chemical compound [K+].OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O KYKNRZGSIGMXFH-ZVGUSBNCSA-M 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004986 primary T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N r82150 Chemical compound C1N(CC=C(C)C)[C@@H](C)CN2C(=S)NC3=CC=CC1=C32 WTTIBCHOELPGFK-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 description 1
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229960001203 stavudine Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 229920000468 styrene butadiene styrene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 125000003375 sulfoxide group Chemical group 0.000 description 1
- FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N suramin Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=C2C(NC(=O)C3=CC=C(C(=C3)NC(=O)C=3C=C(NC(=O)NC=4C=C(C=CC=4)C(=O)NC=4C(=CC=C(C=4)C(=O)NC=4C5=C(C=C(C=C5C(=CC=4)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)S(O)(=O)=O)C)C=CC=3)C)=CC=C(S(O)(=O)=O)C2=C1 FIAFUQMPZJWCLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005314 suramin Drugs 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 description 1
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 description 1
- 150000003510 tertiary aliphatic amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N thymopentin Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 PSWFFKRAVBDQEG-YGQNSOCVSA-N 0.000 description 1
- 229960004517 thymopentin Drugs 0.000 description 1
- ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N tifuvirtide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(C)=O)[C@@H](C)CC)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZFEAMMNVDPDEGE-LGRGJMMZSA-N 0.000 description 1
- 210000002105 tongue Anatomy 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)P([O-])([O-])=O DFHAXXVZCFXGOQ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K trisodium;phosphonoformate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O.OP(O)(=O)C([O-])=O YFNGWGVTFYSJHE-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 125000002948 undecyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/02—Local antiseptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Virology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Infusion, Injection, And Reservoir Apparatuses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
Foreliggende oppfinnelse vedrører den mikrobedrepende aktivitet av visse pyrimidin- eller triazinholdige ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer. Forbindelsene inhiberer en systemisk infeksjon av et menneske med HIV, spesielt forhindrer forbindelsene en seksuell HIV-overføring mellom mennesker.
Description
MIKROBEDREPENDE PYRIMIDIN ELLER TRIAZIN FOR Å FOREBYGGE SEKSUELL HIV-OVERFØRING
Foreliggende oppfinnelse vedrører den mikrobedrepende aktivitet av visse pyrimidin- eller triazin-holdige ikke-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer (NNRTTer), og spesielt vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av pyrimidin-eller triazinderivater ved fremstilling av et legemiddel for forebyggelse av HIV (humant immunsviktvirus)-overføring eller -infeksjon i mennesker, spesielt seksuell overføring. Den vedrører også farmasøytiske sammensetninger som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller beslektet intim kontakt finner sted.
Verden over er den heteroseksuelle rute den dominerende overføringsmåte for AIDS. Derfor melder seg et behov for tiltak som blokkerer en seksuell spredning av HIV-infeksjon. Ettersom det ikke finnes noen virksom behandling eller vaksine mot AIDS, er preventive tiltak de eneste redskaper som for tiden kan redusere overføringen av humant immunsviktvirus (HIV). En konsekvent og rikgit bruk av kondomer representerer en virksom barriere for å forebygge HIV-overføring. Imidlertid kan faren for å bli infisert, bare reduseres betydelig hvis kondiomer brukes for nærmest alt seksuelt samleie, og dette er et resultat som ikke kan oppnås, til tross for intensive prevensjonsprogrammer for å øke kondombruken.
Utviklingen av mikrobicider for topisk bruk kan representere et effektivt alternativ til kondomer. Et mikrobicid er hvilket som helst middel som dreper eller deaktiverer sykdomsfremkallende mikrober. Ifølge International Association of Physicians in AIDS CARE (IAPAC), omfatter definisjonen av mikrobicider også intervensjoner som kan blokkere eller forbygge infeksjon, samt ampliflkasjon av kroppens naturlige forsvar for å forebygge infeksjon som følge av samleie.
Ideelt sett skulle mikrobedrepende midler ha små eller ingen bivirkninger i en
effektiv mikrobedrepende konsentrasjon. Ett trekk i dette hensyn er at legemidlene som brukes som mikrobicid, bør ha liten eller ingen immunosuppressiv aktivitet ved en virksom mikrobedrepende konsentrasjon. I tillegg bør et ideelt mikrobicid kunne tåle varierende temperaturer tilstrekkelig godt, og kunne fungere akseptabelt over forskjellige pH-områder (områder med alkaliske og sure nivåer i vagina). Videre bør det ikke eliminere de naturlige fordelaktige laktobaciller som foreligger i vagina og regulerer den vaginale helse.
Undersøkelser har demonstrert at HIV-overføring via direkte, biologiske mekanismer lettere er mulig i personer som allerede er smittet med en seksuelt overført sykdom (STD, "sexually transmitted disease") (Fleming eta/., Sexually Transmitted Infections (1999, feb), 75 (1), 3-17). Sår, lesjoner og betennelser forårsaket av STD'er kompromitterer visse fysikalske barrierer mot sykdom. Av disse grunner er det å ta forholdsregler for å forebygge STD-overføring, en verdifull strategi i kampen mot HIV-infeksjon. Flere mikrobicider i humane kliniske tester inneholder ingredienser av rensemiddeltype, hvilket kan forårsake lesjoner i vaginal og cervikal epitel. Sæddrepende produkter som inneholder biorensemidler, kan inaktivere HIV in vitro. Imidlertid er det blitt vist at slike biorensemidler kan forverre genitale ulcuser og fremme en HIV-overføring, når de ble testet in vivo.
I tillegg til surfaktanter, som virker direkte på viruspartiklen, gjennomgår for tiden legemidler som blokkerer de tidlige trinn av HIV-formeringen, så som antiretrovirale legemidler, en preklinisk bedømmelse. Forskjellige antiretrovirale midler, også omfattende ikke-nukleosid revers transkriptase-inhibitorer (NNRTFer) er blitt testet in vitro, med varierende resultater. Til dags dato er det ikke blitt publisert noen beviser på in wVo-effekten av NNRTTer som mikrobedrepende midler.
Man har nå funnet at pyrimidin- og triazinforbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser mikrobicidal aktivitet i at disse forbindelser har evnen til å forebygge en HIV-infeksjon.
I tillegg har pyrimidin- og triazin-forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også oppvist en mikrobedrepende aktivitet mot STD-patogener så som Haemophilus ducreyi, mens de opprettholdt sin kompatibilitet med laktobaciller og den normale vaginale flora. Den avledede legende virkning av foreliggende forbindelser på chancroider forårsaket av Haemophilus ducreyi bidrar vesentlig til forebyggelsen av systemisk HIV-infeksjon.
EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 og WO 00/27828 beskriver forbindelser som inhiberer replikasjonen av HIV-virus i humane T-4-celler via en vekselvirkning med HIVs revers transkriptaseenzym.
Beskrivelse av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av forbindelser som har formel (I), (II) eller (III), hvor en forbindelse med formel (I) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
Y er CR<5>eller N;
A er CH, CR<4>eller N;
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
Q er -NR^<2>, eller når Y er CR<5>da kan Q også være hydrogen;
R<1>og R2 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di(Ci-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-i2-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl,
aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, aryl og Het; eller
R<1>og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl. azido eller mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci.4-alkyliden;
R<3>er hydrogen, aryl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med Ci-6-alkyloksykarbonyl; og
hver R<4>uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano,
aminokarbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy, eller når Y er CR<5>, da kan R<4>også representere Ci-6-alkyl substituert med cyano eller
aminokarbonyl;
R<5>er hydrogen eller Ci-4-alkyl;
L er -X^R6 eller -X^AIk-R7 hvor
R<6>og R7 hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to,
tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
halogen, hydroksy, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyloksy, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; eller når Y er CR<5>, da kan R<6>og R<7>også være valgt fra fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra aminokarbonyl, trihalogenmetyloksy og trihalogenmetyl; eller når Y er N, da kan R6 og R<7>også være valgt fra indanyl eller indolyl, hvor hvert indanyl eller indolyl kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino og trifluormetyl; når R<6>er valgfritt substituert indanyl eller indolyl, er det fortrinnsvis bundet til resten av molekylet via den kondenserte fenylring. For eksempel er R<6>gjerne 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl;
X<1>og X<2>hver uahvengig er -NR<3->, -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
Alk er Ci-4-alkandiyl; eller
når Y er CR<5>, da kan L også være valgt fra Ci-i0-alkyl, C3-i0-alkenyl, C3-i0-alkynyl,
C3-7-cykloalkyl, eller Ci-i0-alkyl substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra C3.7-cykloalkyl, indanyl, indolyl og fenyl, hvor fenylet, indanylet og indolylet kan være substituert med én, to, tre, fire eller hvor mulig fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, Ci-6-aIkyloksykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy og Ci-6-alkyl karbonyl;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal, hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl, hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med
hydroksy;
og hvor en forbindelse med formel (II) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor
-b'=b<2->C(R<2a>)=b3-b<4>=representerer et bivalent radikal med formel
q er 0, 1, 2; eller hvor mulig er q 3 eller 4; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; R<2a>er cyano, aminokarbonyl, mono- eller di(metyl)aminokarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl, C2-6-alkenyl substituert med cyano, eller C2-6-alkynyl substituert med cyano; hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,
-C(=NH)R<6>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<6>;
B er NH, O, S eller NR<6>;
p er 1 eller 2; og
R<6>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci-io-alkyl, C2-io-alkenyl, C2-io-alkynyl, C3-7-cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*>C3.7-cykloalkyl,
<*>indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci-6-alkylkarbonyl,<*>fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R3 hvor
R<3>er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
Q representerer hydrogen, Ci.6-alkyl, halogen, polyhalogen-Ci.6-alkyl eller
-NR<4>R<5>; og
R<4>og R<5>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di(C1-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-i2-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksyCi-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-e-alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>, -C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>,
-C(=NH)R<6>, aryl og Het; eller
R<4>og R<5>sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono-eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci.4-alkyliden;
Y representerer hydroksy, halogen, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, C2.6-alkynyl valgfritt
substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci.6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, Ci-6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)pR<6>,
-C(=0)R<6>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R<6>eller aryl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og
polyhalogen-Ci-6-alkyloksy;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy; Het skal omfatte alle de mulige isomere former av
heterocyklusene som ble nevnt i definisjonen av Het, for eksempel omfatter pyrrolyl også 2H-pyrrolyl; Het-radikalet kan være bundet til resten av molekylet med formel (II) hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som passer, således kan for eksempel, når heterocyklusen er pyridinyl, dette være 2-pyridinyl, 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl;
og hvor en forbindelse med formel (III) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor
-a'=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og i tilfelle at -a<1>=a2-a3=a<4->er (a-1), da kan n også være 5; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med formyl, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; og hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<4>, C3-7-cykloalkyl, C2-6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2-6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4>, -NH-S(=0)pR<4>, -C(=0)R<4>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<4>,
-C(=NH)R<4>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<4>;
B er NH, O, S eller NR<4>;
p er I eller 2; og
R<4>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl; L er Ci-io-alkyl, C2-i0-alkenyl, C2-i0-alkynyl, C3-7-cykloalkyl, hvor hver av disse alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*>C3.7-cykloalkyl,
<*>indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, hydroksy, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci-6-alkylkarbonyl,<*>fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R3 hvor
R<3>er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(=0)2-;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og polyhalogen-Ci.6-alkyloksy;
med det forbehold at forbindelser med formel (III) hvor
<*>L er Ci-3-alkyl;R1 er valgt fra hydrogen, etyl og metyl; -a<1>=a2-a3=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R<2>er
valgt fra fluor, klor, metyl, trifluormetyl, etyloksy og nitro, eller
<*>L er -X-R<3>, X er -NH-; R<1>er hydrogen; -a<1>=a2-a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R<2>er valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro og R3 er fenyl, valgfritt substituert med én substituent valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro;
og forbindelsene
<*>/V,/V'-dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-diamin;<*>(4-klorfenyl)-(4-(l-(4-isobutylfenyl)etyl)-(l,3,5)triazin-2-yl)amin ikke er omfattet;
ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, spesielt ved seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere. Spesielt anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ved fremstilling av et topisk legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en fremgangsmåte for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, spesielt via seksuelt samleie eller en forbundet intim kontakt mellom partnere, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere, spesielt topisk administrere, en virksom mengde, spesielt en mikrobedrepende virksom mengde, av en mikrobedrepende forbindelse med formel (I), formel (II) eller formel (III), til et menneske.
Med fordel vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av HIV, hvor Y i forbindelsen med formel (II) representerer hydroksy, halogen, C3.7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl som valgfritt kan være substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci-6-alkyl som er substituert med cyano eller -C(=0)R<6>, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6>, -NH-S(=0)NHNH2,
-NHC(=0)R<6>, -C(=NH)R6 eller aryl.
Begrepet seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere omfatter vaginal sex, anal sex, oral sex og kroppslig kontakt med HIV-infiserte væsker hos sexpartneren, spesielt sæd. Spesielt omfatter begrepet seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere vaginal, anal eller ora sex, mer spesielt vaginal sex.
Kontaktstedene som man tror at er hovedansvarlige for overføring av HIV via seksuelt samleie eller forbundet intim berøring mellom partnere, er genitalene, rektum, munnen, hendene, underlivet, øvre lår.
Begrepet "partnere" defineres slik det brukes ovenfor eller i det følgende, som to eller flere varmblodige dyr, spesielt mennesker, som er seksuelt aktive sammen, dvs. som har seksuelt samleie med hverandre eller som har intim kontakt med hverandre forbundet med seksuelle aktiviteter.
I én utførelse vedrører foreliggende oppfinnelse anvendelse av forbindelser som har formel (IV), hvor en forbindelse med formel (IV) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor n er 0, 1, 2, 3 eller 4; R<1>er hydrogen, aryl, formyl, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci.6-alkyl substituert med formyl, Ci.6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl; og R<2a>er cyano; aminokarbonyl; mono- eller dimetylaminokarbonyl; Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller dimetylaminokarbonyl; C2.6-alkenyl substituert med cyano; og C2-6-alkynyl substituert med cyano; hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R<4>, C3-7-cykloalkyl, C2.6-alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2.6-alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci.6-alkyloksy, Ci.6-alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4>, -NH-S(=0)pR<4>, -C(=0)R<4>, -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2, -NHC(=0)R<4>,
-C(=NH)R<4>eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR<4>;
B er NH, 0, S eller NR<4>;
p er 1 eller 2; og
R<4>er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl;
L er Ci-io-alkyl, C2.i0-alkenyl, C2.i0-alkynyl, C3.7-cykloalkyl, hver slike alifatiske gruppe substituert med fenyl, som valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra
substituentene som ble nevnt under R<2>; eller
L er -X-R<3>hvor
R<3>er fenyl, valgfritt substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R<2>; og
X er -NR<1->, -NH-NH-, -N = N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller -S(0)2-;
aryl er fenyl eller fenyl substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci.6-alkyl, C3.7-cykloalkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci-6-alkyl og polyhalogen-Ci-6-alkyloksy;
med det forbehold at forbindelsen 2,4-di-p-cyanoanilin-l,3,5-triazin ikke er omfattet;
ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV, hvilken fremgangsmåte omfatter å administrere, spesielt administrere topisk, en virksom mengde, spesielt en mikrobedrepende virksom mengde, av en mikrobedrepende forbindelse med formel
(IV).
Anvendt i definisjonene ovenfor, og i det følgende, betyr halogen fluor, klor, brom og jod; polyhalogenmetyl som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som mono- eller polyhalogensubstituert metyl, spesielt metyl med én eller flere fluoratomer, f.eks. difluormetyl eller trifluormetyl; polyhalogenCi-6-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe defineres som mono- eller polyhalogensubstituert Ci.6-alkyl, f.eks. gruppene som ble nevnt under halogenmetyl, 1,1-difluoretyl og lignende; i tilfelle at flere enn ett halogenatomer er forbundet med en alkylgruppe i definisjonen av polyhalogenmetyl eller polyhalogenCi-6-alkyl, kan de være like eller forskjellige; Ci-4-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, propyl, butyl og lignende; Ci.6-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble nevnt under Ci-4-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 5 eller 6 karbonatomer, så som f.eks. pentyl eller heksyl; Ci-i0-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble nevnt under Ci-6-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 7 til 10 karbonatomer, så som f.eks. heptyl, oktyl, nonyl eller dekyl; Ci-12-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter de rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som ble definert under Ci-i0-alkyl, samt de høyere homologer derav som inneholder 11 eller 12 karbonatomer, så som f.eks. undekyl, dodekyl eller lignende; Ci-4-alkyliden som en gruppe eller en del av en gruppe definerer toverdige rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. metylen, etyliden, propyliden, butyliden og lignende; Ci-4-alkandiyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter radikalene som ble nevnt under Ci-4-alkyliden, samt andre toverdige rettkjedede eller forgrenede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer, så som f.eks. 1,2-etandiyl, 1,3-propandiyl, 1,4-butandiyl og lignende; C3.7-cykloalkyl som en gruppe eller en del av en gruppe er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og cykloheptyl; C3-i0-alkenyl som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder én dobbeltbinding og som har fra 3 til 10 karbonatomer, så som f.eks. 2-propenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl, 3-heksenyl, 3-heptenyl, 2-oktenyl, 2-nonenyl, 2-decenyl og lignende, hvor karbonatomet som er bundet til pyrimidinringen, fortrinnsvis er et alifatisk karbonatom; C3.i0-alkynyl som en gruppe eller en del av en gruppe definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder én trippeltbinding og som har fra 3 til 10 karbonatomer, så som f.eks. 2-propynyl, 2-butynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 3-metyl-2-butynyl, 3-heksynyl, 3-heptynyl, 2-oktynyl, 2-nonynyl, 2-dekynyl og lignende, hvor karbonatomet som er bundet til pyrmidinringen, fortrinnsvis er et alifatisk karbonatom; C2-6-alkenyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder en dobbeltbinding, så som etenyl, propenyl, butenyl, pentenyl, heksenyl og lignende; C2-i0-alkenyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer og som inneholder en dobbeltbinding, så som gruppene som ble nevnt for C2-6-alkenyl, og heptenyl, oktenyl, nonenyl, decenyl og lignende; C2.6-alkynyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 6 karbonatomer og som inneholder en trippeltbinding, så som etynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, heksynyl og lignende; C2.i0-alkynyl definerer rettkjedede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som har fra 2 til 10 karbonatomer og som inneholder en trippeltbinding, så som gruppene som ble nevnt for C2.6-alkynyl, og heptynyl, oktynyl, nonynyl, dekynyl og lignende; Ci-3-alkyl som en gruppe eller en del av en gruppe omfatter rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler som har fra 1 til 3 karbonatomer, så som metyl, etyl og propyl; C4-i0-alkyl omfatter de rettkjede eller forgrenede hydrokarbonradikaler som ble nevnt ovenfor og som har fra 4 til 10 karbonaotmer. Begrepet Ci-6-alkyloksy definerer rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarbonradikaler så som metoksy, etoksy, propyloksy, butyloksy, pentyloksy,heksyloksy, 1-metyletyloksy, 2-metylpropyloksy, 2- metylbutyloksy og lignende; C3.6-cykloalkyl er generisk for cyklopropyloksy, cyklobutyloksy, cyklopentyloksy og cykloheksyloksy.
Anvendt ovenfor, danner begrepet (=0) en karbonylenhet når det er forbundet med et karbonatom, en sulfoksidgruppe når det er forbundet med et svovelatom, og en sulfonylgruppe når det er bundet to ganger til et svovelatom.
Når hvilken som helst variabel (f.eks. aryl osv.) forekommer flere enn én gang i hvilken som helst bestanddel, er hver definisjon uavhengig av den andre.
Linjer som er tegnet i ringsystemer fra substituenter, viser at bindingen kan være bundet til hvilken som helst av de egnede ringatomer. F.eks. for forbindelser med formel (I), kan R<4>være bundet til hvilket som helst tilgjengelige karbonatom på fenyl- eller pyridylringen.
For anvendelse i legemidlene og fremgangsmåtene som beskrives heri, er salter av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse slike hvor motionet er farmasøytisk akseptabelt. Imidlertid kan også salter av syrer og baser som ikke er farmasøytisk akseptable, også finne anvendelse, f.eks. ved fremstilling eller rensing av en farmasøytisk akseptabel forbindelse. Alle salter, være seg de er farmasøytisk akseptable eller ikke, er omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som ble nevnt ovenfor, skal omfatte de mikrobicidalt aktive ikke-toksiske addisjonssaltformer som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Sistnevnte kan bekvent erholdes ved å behandle baseformen med egnede syrer så som uorganiske syrer, f.eks. hydrohalogensyrer, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre og lignende; svovelsyre; salpetersyre; fosforsyre og lignende; eller organiske syrer, f.eks. eddiksyre, propansyre, hydroksyeddiksyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salicylsyre, p-aminosalicylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. Omvendt kan saltene omvandles til sin frie baseform ved behandling med alkali.
De farmasøytisk akseptable addisjonssalter som ble nevnt ovenfor, kan også omfatte de mikrobedrepende aktive ikke-toksiske baseformer, spesielt metall- eller aminaddisjonssaltformer, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å dann. Disse salter kan bekvent erholdes ved å behandle forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse som inneholder slike sure hydrogenatomer, med egnede organiske eller uorganiske baser, så som f.eks. ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetallsalter, f.eks. litium-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. primære, sekundære og tertiære alifatiske og aromatiske aminer så som metylamin, etylamin, propylamin, isopropylamin, de fire butylaminisomerer, dimetylamin, dietylamin, dietanolamin, dipropylamin, diisopropylamin, di-n-butylamin, pyrrolidin, piperidin, morfolin, trimetylamin, trietylamin, tripropylamin, kinuklidin, pyridin, kinolin og isokinolin, benzatin, /V-metyl-D-glukamin, 2-aminl-2-(hydroksymetyl)-l,3-propandiol, hydrabaminsalter og salter med aminosyrer, så som f.eks. arginin, lysin og lignende. Omvendt kan disse saltformer omvandles til sin frie syreform ved behandling med syre.
Begrepet addisjonssalter omfatter likeledes hydratene og
løsemiddeladdisjonsformene som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har evnen til å danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoholater og lignende.
Begrepet "kvaternært amin" som ble anvendt ovenfor, definerer de kvaternære ammoniumsalter som forbindelsene har evnen til å danne ved omsetning mellom et basisk nitrogen av en forbindelse og et egnet kvaterniseringsmiddel, så som f.eks. et valgfritt substituert alkylhalogen, arylhalogenid eller arylalkylhalogenid, f.eks. metyljodid eller benzyljodid. Andre reagensmidler med gode avgående grupper kan også brukes, så som alkyltrifluormetansulfonater, alkylmetansulfonater og alkyl-p-toluensulfonater. Et kvaternært amin har et positivt ladet nitrogen. Farmasøytisk akseptable motioner omfatter klor, brom, jod, trifluoracetat og acetat. Det valgte motion kan innføres ved bruk av ionbytteharpikser.
/V-oksidformene av foreliggende forbindelser skal omfatte forbindelsene hvor ett eller flere tertiære nitrogenatomer oksideres til det såkalte /V-oksid.
Begrepet stereokjemisk isomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse, deres /V-oksider, addisjonssalter, kvaternære aminer som ble anvendt ovenfor, definerer alle mulige forbindelser som er satt sammen av de samme atomer og bundet sammen med sakke bindingssekvens, men som har forskjellige tredimensjonale strukturer som ikke er ensbetydende, som forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kunne tenkes å anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, omfatter den kjemiske betegnelse for en forbindelse blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former som forbindelsen kan anta. Blandingen kan inneholde alle diastereomerer og/eller enantiomerer med forbindelsens grunnleggende molekylære struktur. Alle stereokjemisk isomere former av forbindelsene, både i ren form og blandet sammen med hverandre, skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Nærmere bestemt kan stereogene sentre ha R- eller S-konfigurasjon; substituenter på toverdige, cykliske, (delvis) mettede radikaler kan ha enten c/s- eller trans-konfigurasjon. Forbindelser som omfatter dobbeltbindinger, kan ha E- (entgegen)-eller Z- (zusammen)-stereokjemi ved dobbeltbindingen. Begrepene cis, trans, R, S, E og Z er velkjent for fagmannen.
Enkelte av foreliggende forbindelser kan også foreligge i sin tautomere form. Selv om slike former ikke nevnes uttrykkelig, er det ment at de skal være omfattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.
Anvendt i det følgende, skal begrepet "forbindelser" og begrepet "forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse" omfatte hvilken som helst undergruppe derav, altså N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, de vkaternære aminer og alle stereokjemisk isomere former. Av spesiell interesse er forbindelser som er stereokjemisk rene.
Når substituenter kan velges uavhengig fra en liste over mange definisjoner, så som for eksempel for R<6>og R<7>, menes alle mulige kombinasjoner som er kjemisk mulige og som fører til kjemisk stabile molekyler.
Egnede forbindelser med formel (I) er slike hvor Y er CR<5>eller N; A er CH, CR<4>eller N; n er 0, I, 2, 3 eller 4; Q er -NR<1>R<2>; R<1>og R<2>er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci-i2-alkyl, Ci-i2-alkyloksy, Ci-i2-alkylkarbonyl, Ci-i2-alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono- eller di(Ci-i2-alkyl)amino, mono- eller di-(Ci-i2-alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci-12-alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci-6-alkyloksy, hydroksy-Ci-6-alkyloksy, karboksyl, Ci-6-alkyloksy-karbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci-6-alkyl)amino, aryl og Het; eller R<1>og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono- eller di(Ci-i2-alkyl)amino-Ci-4-alkyliden; R<3>er hydrogen, aryl, Ci-6-alkylkarbonyl, d.6-alkyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, Ci-6-alkyl substituert med Ci-6-alkyloksykarbonyl; hver R<4>uavhengig er hydroksy, halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy; R<5>er hydrogen eller Ci-4-alkyl; L er -X^R<6>eller -X2-Alk-R7 hvor R6 og R<7>hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, Ci-6-alkylkarbonyl, Ci-6-alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl, X<1>og X<2>hver uahvengig er -NR<1->, -NH-NH-, -N=N-, -O-, -S-, -S(=0)-eller -S(=0)2-, og Alk er Ci-4-alkandiyl; aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci-6-alkyl, Ci-6-alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl; Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy.
De mest foretrukne forbindelser med formel (I) er
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril; 6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-/V2-(4-fluorfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[(2,4-diklorfenyl)metyl]-6-[(4-hydroksybutyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(3-hydroksypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
N-[2-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2.6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]acetamid; N-[2-[(4-cyanofenyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-4-pyrimidinyl]butanamid; 4-[[2-amino-6-(2,6-diklorfenoksy)-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2-hydroksy-2-fenyletyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[3-(2-okso-l-pyrrolidinyl)propyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitrilmonohydroklorid;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[(2,3-dihydroksypropyl)amino]-2-pyrimidinyl]-amino]benzonitril;
4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-(hydroksyamino)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-[(2-cyanoetyl)amino]-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,6-dlklorfenyl)metyl]-6-[[2-(l-pyrrolldlnyl)etyl]amlno]-2-pyrlmldlnyl]-amino]benzonitr1l;
4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]arnino]benzonitril; yV2-(4-bormfenyl)-6-[(2,6-dlklorfenyl)metyl]-5-metyl-2,4-pyrlmIdlndIamln; 4-[[4-[(2,4/6-tirmetylfenyl)amlno]-2-pyrlmldlnyl]amlno]benzonitril; 4-[[2-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2,4,6-trimetylfenoksy)-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dlklorfenyl)tlo]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltril;
4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[[2,6-dlklor-4-(trifluormetyl)fenyl]amlno]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[4-[(2,4-dlklor-6-metylfenyl)amino]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[2-[(cyanofenyl)amlno]-4-pyrimldlnyl]amino]-3,5-dlmetylbenzonltril; 4-[[4-[(2,4-dlbrom-6-fluofrenyl)amlno]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonitr1l; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzenacetonftril;
4-[[4-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyr1midinyl]amino]benzoriitr1l; 4-[[4-[(2,4,6-triklorfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-tirmetylfenyl)amlno-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amfno]-2-pyr1midfnyl]amino]benzonitr1l; 4-[[2-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-4-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-(2-brom-4-klor-6-metylfenoksy)-2-pyrlmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[4-[(4-Wor-2,6-dlmetylfenyl)amino]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 3,5-dlklor-4-[[2-[(4-cyanofenyl)amlno]-4-pyirmldlnyl]amlno]benzonltr1l; 4-[[4-[[2,6-diklor-4-(trifluormetoksy)fenyl]amino]-2-pyr1midinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4-dibrom-3,6-diklorfenyl)amino]-2-pyr1rnidinyl]arnino]benzonitr1l; 4-[[4-[(2,6-dlbrom-4-propylfenyl]amlno]-2-pyirmldlnyl]amlno]benzonltril; 4-[[4-[(2,4,6-trlmetylfenyl)amlno]-2-pyrimldlnyl]amlno]benzamld; 4-[[4-[(4-(l,l-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amlno]-4-pyrimldlnyl]oksy]-3,5-dlmetylbenzonitril; 4-[[4-[(4-Wor-2,6-dlmetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimldlnyl]amlno]benzonltrll; 4-[[2-[(4-cyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[[4-(14-dimetyletyl)-2,6-dimetylfenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonltril;
4-[[4-[(4-brom-2,6-dimetylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-metyl-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)tio]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,6-dibrom-4-propylfenyl)amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzamid, /V3-oksid; /V2-(4-klorfenyl)-/V4-(2,4,6-trimetylfenyl)-2,4-pyrimidindiamin; 4-[[4-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-5-metyl-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
4-[[2-[(4-cyanofenyl)amino]-5-metyl-4-pyrimidinyl]amino]-3,5-dimetylbenzonitril; 4-[[4-[(fenylmetyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-triklofrenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-6-(hydroksyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]-amino]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitriltrifluoracetat (1:1);
4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibrorn-4-rnetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lA/-inden-4-yl)oksy]-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-rnetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-benzonitril;
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.
Egnede forbindelser med formel (II) er slike hvor én eller flere av de følgende innskrekninger gjelder: -b<1>=b2-C(R2<a>)=b3-b4<=>er et radikal med formel (b-1);
q er 0; R<2a>er cyano eller -C(=0)NH2/fortrinnsvis er R<2a>cyano; Y er cyano, -C(=0)NH2eller et halogen, fortrinnsvis et halogen; Q er hydrogen eller -NR<4>R<5>hvor R4 og R<5>fortrinnsvis er hydrogen; L er -X-R<3>hvor X fortrinnsvis er -NR<1->, -0- eller -S-, mest foretrukket er X -NH-, og R3 er substituert fenyl med Ci-6-alkyl, halogen og cyano som foretrukne substituenter.
En annen interessant gruppe av forbindelser med formel (II) er slike forbindelser hvor L er -X-R<3>hvor R3 er 2,4,6-trisubstituert fenyl, hvor hver substituent uavhengig er valgt fra klor, brom, fluor, cyano eller Ci-4-alkyl.
Også interessante er slike forbindelser med formel (II) hvor Y er klor eller brom og Q er hydrogen eller amino.
Spesielle forbindelser er slike forbindelser med formel (II) hvor enheten i 2-posisjon av pyrimidinringen er en 4-cyanoanilinogruppe.
Foretrukne forbindelser er slike forbindelser med formel (II) hvor enheten i 2-posisjon av pyrimidinringen er en 4-cyanoanilinogruppe, L er -X-R<3>hvor R<3>er 2,4,6-trisubstituert fenyl, Y er et halogen og Q er hydrogen eller NH2.
De mest foretrukne forbindelser med formel (II) er: 4-[[4-amino-5-klor-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-klor-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-brom-4-(4-cyano-2,6-dimetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]-
benzonitril;
4-[[5-brom-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril; og
4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-benzonitril;
/V-oksidene, de farmasøytisk akseptable addisjonssalter, kvaternære aminer og de stereokjemisk isomere former derav.
En interessant gruppe av forbindelser er slike forbindelser med formel (III) hvor ett eller flere av de følgende kriterier er oppfylt: n er I; -a<1>=a<2->a<3>=a<4->representerer et bivalent radikal med formel (a-1); R<1>er hydrogen eller Ci-6-alkyl; R<2>er cyano; aminokarbonyl; mono- eller di(metyl)aminokarbonyl; Ci-6-alkyl
substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl; og mer spesielt R2 er i 4-posisjon i forhold til -NR<1>-gruppen; L er -X-R<3>hvor X fortrinnsvis er -NR<1->, -0- eller -S-, mest foretrukket X er -NH-, og R3 er substituert fenyl med Ci-6-alkyl, halogen og cyano som foretrukne substituenter.
Foretrukne forbindelser er slike forbindelser med formel (III) hvor L er -X-R<3>hvor R3 er en disubstituert fenylgruppe eller en trisubstituert fenylgruppe, hvor hver substituent uavhengig er valgt fra klor, brom, fluor, cyano eller Ci.4-alkyl.
Den mest foretrukne forbindelse med formel (III) er 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)-amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril.
Spesielle forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter 4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (forbindelse A) og 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril (forbindelse B), deres N-oksider, farmasøytisk akseptable salts og stereoisomerer derav.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til fremgangsmåter som er kjent innen faget. Spesielt kan de fremstilles i henhold til fremgangsmåtene som beskrives i EP 1002795, WO 99/50250, WO 99/50256 og WO 00/27828.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har mikrobedrepende aktivitet, og har derfor evnen til å forebygge overføring av HIV. Spesielt kan de forebygge seksuell eller vaginal overføring av HIV ved å forebygge enten produksjon av smittende virale partikler eller infeksjon av uinfiserte celler. Hvis infiserte celler i sæd kan må mukosa, kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse forebygge HIV-infeksjon av vertceller, så som makrofager, lymfocytter, Langerhans- og M-celler. Dermed forebygger foreliggende forbindelser systemisk HIV-infeksjon av et menneske idet de oppviser en profylaktisk virkning mot HIV. Beviser på denne mikrobedrepende aktivitet gis i den eksperimentelle del, og baserer seg på in wVo-aktiviteten av forbindelse B i en human SCID (Severe Combined Immune Deficiency) dyremodell (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238) og på in Wtro-aktiviteten av forbindelse B i en dyremodell basert på umodne monocytt-avledede dendrittceller.
I tillegg har man funnet at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har drepende effekt på haemophilus ducreyi-bakterier. Som sådanne kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse brukes ved forebyggelse og behandling av chankroider, kjønssykdommen som forårsakes av denne bakterie. Disse ytterligere virkninger vil til og med forbedre effekten av foreliggende forbindelser ved forebygging av infeksjon med HIV.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan formuleres til farmasøytiske sammensetninger som kan brukes til å påføre mikrobicider for å virksomt forebygge overføring av patogener gjennom mukosa og/eller huden, nærmere bestemt for å forebygge en seksuell eller vaginal overføring av HIV. Dermed foreligger sammensetningene i former som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller forbundet intim kontakt finner sted, så som genitalene, vagina, vulva, cervix, rektum, munnen, hendene, underlivet, overparten av lårene, spesielt vagina, vulva, cervix og anorektal mukosa.
Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres til farmasøytisk sammensetninger som er utformet for umiddelbar frigivning eller vedvarende eller langsom frigivning.
Av egnede topiske sammensetninger kan nevnes f.eks. geler, geléer, kremer, pastaer, emulsjoner, dispersjoner, salver, filmer, svamper, skummer, aerosoler, pulvere, intravaginale ringer eller andre intravaginale legemiddelleveringssystemer, cervikale kapsler, implantater, plastre, suppositorier eller pessarer for rektal eller vaginal anvendelse, vaginal- eller rektal- eller bukkaltabletter, munnvann.
For å fremstille de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse kan en virksom mengde av den bestemte forbindelse, valgfritt i addisjonssaltform, som aktiv ingrediens kombineres i intim blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, hvilken bærer kan anta vidt forskjellige former avhengig av administrasjonsmåten. For eksempel ved fremstilling av sammensetninger for topisk oral administrasjon, kan hvilke som helst av de vanlige farmasøytiske medier brukes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende, som er egnet for orale flytende preparater så som munnvann i form av suspensjoner, emulsjoner og oppløsninger. Faste bærere så som stivelse, sukker, kaolin, fortynningsmidler, smøremidler, bindemidler, desintegrasjonsmidler og lignende vil være passende i tilfellet av tabletter. Også omfattet er faste preparater som skal omdannes, kort tid før bruk, til flytende preparater. I sammensetningene som er egnet for topisk kutan administrasjon, omfatter bæreren valgfritt et egnet fuktemiddel, valgfritt kombinert med egnede additiver av hvilken som helst natur i mindre andeler, hvilke additiver ikke tilføyer noen betydelig skadelig virkning på huden. Disse additiver kan forenkle administrasjonen på huden og/eller kan være nyttige ved fremstilling av de ønskede sammensetninger. Disse sammensetninger kan administreres på forskjellige måter, f.eks. som krem eller gel.
Den aktive ingrediens kan foreligge i de farmasøytiske formuleringer som fritt middel, eller alternativt innkapslet i legemiddelbærere så som liposomer, nanopartikler eller cyklodekstriner, hvilken innkapsling fører til en hevet konsentrasjon av forbindelsene på målstedet for mikroben. Den aktive ingrediens kan også foreligge som nanopartikler.
Liposomer kan foreligge i formuleringen, og omfatter blant annet distearoylfosfatidylkolin (DSPC), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), distearoylfosfatidyletanolaminpolyetylenglykol (DSPE-PEG), dipalmitoylfosfatidylkolin (DPPC), dicetylfosfat (DP), kolesterol (CHOL), dipalmitoyl-fosfatidylglycerol (DPPG) og kombinasjoner derav, så som distearoylfosfatidylkolin (DSPC), distearoylfosfatidylglycerol (DSPG), som den aktive ingrediens er innesperret i.
Begrepet blandet eter viser til cyklodekstrinderivater hvor minst to cyklodekstrinhydroksygrupper er eterbehandlet med forskjellige grupper, f.eks. hydroksypropyl og hydroksyetyl.
Spesielt kan foreliggende forbindelser formuleres som gelformulering omfattende: en topisk virksommengde av en forbindelse ifølge foreliggende oppfinenlse; en geldannende forbindelse;
en buffer;
en farmasøytisk akseptabel tynner, fortrinnsvis vann;
valgfritt et fuktemiddel; og
valgfritt et konserveringsmiddel.
Typiske gelformuleringer kan fremstilles ved bruk av naturlige eller syntetiske polymerer som geleringsmidler, og hydrofobe eller hydrofile væsker. Eksempler på geldannende forbindelser som det er vanlig å bruke i gelformuleringer, omfatter polysakkarider, som omfatter cellulosederivater, glykosaminoglykaner, gummier, stivelse (a-amylose eller amylopektin) og kitosan; karboksyvinylderivater, vinyl polymerer så som polyetylener, polyetylenglykoler, f.eks. polyetylenglykol 4500, Plastibase® ("Plasticized Hydrocarbon Gel"), polyakrylsyre, (Carbopols®-familien, f.eks. Carbopol® 940), polymetakrylsyre, polyvinylpyrrolidon og poly-vinylalkohol; polyakrylamid eller polymetakrylamidpolymerer omfattende leirer så som bentonitt, Veegum® (R.T. Vanderbilt) og Laponite® (Laporte Industries); polyoksyetylenpolyoksypropylen eller polyetylenoksidkopolymerer så som poloksamerer, f.eks. poloksamer 407, poloksaminer; proteiner, kolloidalt silika, såper, silikoner så som dimetylpolysiloksaner eller dimetikon, hydrokarbonene baser (blandinger av parafin og vaseliner).
Nyttige cellulosederivater omfatter metylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose. Nyttige glykosaminoglykaner omfatter hyaluronsyre, kondroitin, kondroitin-4-sulfat, heparansulfat og heparin. Nyttige gummier omfatter naturlige og kunstige gummier, tragakant, krusflik, pektin, agar, altininsyre, dekstraner. Glykosamino-glykanene kan brukes til å forbedre sårleging i kombinasjon med hvilken som helst annen geldannende polymer, så som f.eks. kollagen, gelatin, fibronektin. Et foretrukket geldannende middel er hydroksyetylcellulose, som i tillegg har bioklebrige midler.
Konsentrasjonene av de geldannende forbindelser kan varieres alt etter betingelsene, så som væske/gel-overgangstemperaturen, de fysiske egenskaper som ønskes for gelen og pH-verdien som brukes ved fremstilling av formuleringene.
Geldannende forbindelser som brukes ifølge foreliggende oppfinnelse, er vanligvis vannløselige polymerer som har evnen til å danne en viskøs vandig oppløsning, eller ikke-vannløselige, vannoppsvulmende polymerer (f.eks. kollagen), som også kan danne en viskøs oppløsning og som danner gel i berøring med huden.Geleringsmidler som er egnet for bruk ifølge foreliggende oppfinnelse, bør være stabile over et bredt pH-område, spesielt over de normale sure pH-verdier som foreligger i vagina.
Buffermidler brukes i gelformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse for å holde pH-verdien av vagina innen det sunne, sure område (dvs. pH under ca. 5 og mer foretrukket i området fra ca. 3,2 til ca. 4,5), selv i nærvær av normale mengder ejakulat. Et normalt surt område i vaginalmiljøet og omgivelsen hjelper med å senke aktiviteten av visse STD-forårsakende mikrober, også HIV-virus. Det å bevare et normalt vaginalt miljø, hjelper også med å opprettholde kroppens naturlige forsvar mot visse STD-forårsakende mikroorganismer. Eksempler på buffermidler omfatter, men er ikke begrenset til, melkesyre, fosforsyre, natriumcitrat, natriumhydroksid, natriumfosfat, natriumfosfat dibasisk vannfri, vinsyre, trietanolamin, sitronsyre, kaliumsyretartrat, benzosyre, algininsyre, sorbin-syre, fumarsyre, askorbinsyre, stearinsyre, oleinsyre, edetinsyre ("edetic acid"), etylendiamintetraeddiksyre, eddiksyre, eplesyre og lignende, fortrinnsvis natriumhydroksid og melkesyre, hvor sistnevnte i tillegg er et konserveringsmiddel som har en viss antimikrobiell aktivitet.
Syrene kan tilføres som frie syrer, hydrater eller farmasøytisk akseptable salter. Frie syrer kan omvandles til de tilsvarende salter in situ (dvs. i vagina). Det foretrekkes generelt at det innlemmes flere buffermidler i gelen ifølge foreliggende oppfinnelse, for å tilveiebringe en hevet bufferevne. Enda mer foretrukket omfatter buffermidler en kombinasjon av syre og hydrogenaksepterende substans som forekommer naturlig i den kvinnelige kropp og som når den påføres på overflaten av vagina, bevarer en pH-verdi derpå som omtrent tilsvarer pH-nivået av en frisk vagina. Denne eller disse syrer kan velges fra gruppen omfattende eddiksyre, melkesyre, fosforsyre og svovelsyre, og kombinasjoner derav. Ett av kjennetegnene som hvert element i gruppen har til felles, er at hver syre forekommer naturlig i kvinnens kropp. Et annet felles kjennetegn er at hver av dem lett bidrar til dannelsen av et buffersystem, ved å temporært donere et hydrogenion og akseptere et kation for å danne et salt.
Denne hydrogenaksepterende substans kan velges fra gruppen bestående av kaliumhydroksid, natriumhydroksid, kalsiumhydroksid, kaliumkarbonat,
natriumkarbonat og kalsiumkarbonat, og kombinasjoner derav. Én av egenskapene som hvert element i gruppen har til felles, er at hver substans forekommer naturlig i kvinnens kropp. En annen felles egenskap er at hver lett bidrar til dannelsen av et buffersystem, ved å temporært akseptere et hydrogenion og donere et kation for å danne et salt. Slike salter kan være valgt fra gruppen omfattende acetat, laktat, fosfat og sulfat, i kombinasjon med kationet fra den hydrogenaksepterende substans.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte, og omfatter fortrinnsvis faktisk, fuktemidler. Egnede fuktemidler omfatter for eksempel glycerol, polyetylenglykoler, propylenglykoler, sorbitol, triacetin og lignende. Glycerol, som er det foretrukne fuktemiddel, er en buffer-aktiverende komponent grunnet sin evne til å absorbere vann, eller en annen væske, fra det vaginale miljø og inn i gelen. Man antar at et slikt væskeinntak forhindrer dannelsen av en tørr film på gelen når den plasseres i vagina, idet dette tilføyer ytterligere løsemiddel for å forbedre påføringen av gelformuleringen, eller på annen måte forbedre dens funksjon.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan også omfatte, og omfatter fortrinnsvis faktisk, et konserveringsmiddel som blant andre egenskaper forlenger holdbarheten av gelformuleringene. Egnede konserveringsmidler omfatter for eksempel benzosyre, natriumbenzoat, metylparaben, etylparaben, butylparaben, propylparaben, benzylalkoniumklorid, fenylkvikksølvnitrat, klorheksidin, benzylalkohol, fenetylalkohol, propylenglykol og lignende. De foretrukne konser- veringsstoffer er metylparaben og propylparaben, som begge også bidrar til den antimikrobielle evne av gelen.
Gelene ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles ved bruk av konvensjonelle gelfremstillingsteknikker. Det er imidlertid ønskelig å sikre at buffermidlene løseliggjøres i sluttproduktet, og at innfanging av luft i gelen unngås eller i det minste holdes på et minimum. For å redusere innfangingen av luft i gelen, foretrekkes det generelt at de mindre hydrofile midler tilsettes i små trinn, alternativt kan gelene ifølge foreliggende oppfinnelse også fremstilles i lett dispergerbare faste former (f.eks. pulvere, tabletter og lignende), som kan omvandles til den ønskede gelkonsistens ved innvirkning av vannbaserte væsker utenfor eller inni vagina om ønskelig. Slik som fagmannen vil innse, kan fremgangsmåtene ved fremstilling av gelene ifølge foreliggende oppfinnelse modifiseres for batchdrift, delkontinuerlig drift eller kontinuerlig drift, så lenge de dannede geler har de ønskelige og fordelaktige egenskaper som beskrives heri.
Gelformuleringene kan kombineres med andre aktive ingredienser så som mikrobicider, antimikrobiale midler, kjemoterapeutiske midler, antiinflammatoriske midler, sæddrepende midler eller andre egnede legemidler. Videre kan mikrobicider eller spermicider eller begge deler kombineres med liposomer (eller andre legemiddelbærere) for å forebygge sykdom på mukosa og/eller huden. I tillegg kan gel eller liposom eller andre legemiddelbærende formuleringer også brukes som bærere av vaksiner mot infeksjoner som forårsakes av patogener, eller en hvilken som helst annen sykdom. Om ønsket kan det innlemmes smakstoffer, luktstoffer, dufter og fargestoffer i gelen, så lenge de ikke forstyrrer beskyttelsen som gelen gir. Faktisk kan en innlemmelse av slike smakstoffer, luktstoffer, dufter og fargestoffer i sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringe ytterligere beskyttelse ved å heve sannsynligheten for at gelen faktisk blir brukt under seksuell aktivitet.
I én utførelse er gelformuleringen satt sammen av forbindelse B, hydroksyetylcellulose (HEC), glycerol, metylparaben, propylparaben, melkesyre, natriumhydroksid (for å oppnå en pH-verdi rundt 4,5) og vann.
I en annen utførelse omfatter gelformuleringen forbindelse B, HEC i en konsentrasjon fra ca. 0,5 til ca. 5% (vekt/vekt), glycerol i en konsentrasjon fra ca.
1 til ca. 15% (vekt/vekt), metylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,005 til ca. 0,2% (vekt/vekt), melkesyre i en konsentrasjon fra ca. 0,005 til ca. 0,5% (vekt/vekt), natriumhydroksid i en tilstrekkelig mengde til å oppnå pH 4,5, og vann.
I en annen utførelse omfatter gelformuleringen forbindelse B, HEC i en konsentrasjon fra ca. 1 til ca. 3% (vekt/vekt), glycerol i en konsentrasjon fra ca. 3 til ca. 7% (vekt/vekt), metylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,1 til ca. 0,3%
(vekt/vekt), propylparaben i en konsentrasjon fra ca. 0,01 til ca. 0,03%
(vekt/vekt), melkesyre i en konsentrasjon fra ca. 0,03 til ca. 0,07% (vekt/vekt), natriumhydroksid i en tilstrekkelig mengde til å oppnå pH 4,5, og vann.
I en annen utførelse omfatter hvilken som helst av de ovennevnte gelformuleringer forbindelse A som mikrobedrepende middel.
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, skal brukes til å bestryke forskjellige typer mukosa, så som vulvar, cervikal, anorektal, munn eller hud, for å forebygge en penetrasjon av patogener, så som virus, bakterier, sopp, parasitter, ektoparasitter og mykoplasmaer.
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, kan f.eks.påføres i vagina for hånd, med suppositorier eller konvensjonelle tampong- eller sprøyteteknikker. Administrasjons- eller leveringsmåten for gelen inn i vagina er ikke avgjørende, så lenge en virksom mengde gel leveres inn i vagina. De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, kan også brukes til beskyttelse under analt samleie, og kan påføres ved bruk av lignende teknikker.
For vaginalt heteroseksuelt samleie kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, innføres i vagina før samleiet. For analt samleie (heteroseksuelt eller homoseksuelt) kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, innføyes i rektum før samleiet. For enten vaginalt eller analt samleie kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som brukes heri, også fungere som fuktemiddel. For en ytterligere beskyttelse foretrekkes det generelt at de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, påføres før samleiet eller andre seksuelle aktiviteter, og at det om passende brukes kondom. For en enda bedre beskyttelse kan de foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, påføres så snart som mulig etter avsluttet seksuell aktivitet. Selv om en påføring kun etter den seksuelle aktivitet er mindre anbefalt, vil det fortsatt være ønskelig senere, hvis påføringen av en eller annen grunn ikke ble utført før den seksuelle aktivitet (f.eks. i voldtektstilfeller).
De foreliggende topiske formuleringer, så som gelformuleringene som beskrives heri, er godt egnet for beskyttelse av kvinner (samt deres partnere), uten at partneren trenger å kjenne til påføringen av disse geler. I tillegg vil det ikke være nødvendig å stole på partnerens påstander om å være STD-fri, konkret HIV-fri, og heller ikke trenger man å bli enig om å bruke kondomer eller andre barriereanord-ninger for beskyttelse.
Gelformuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse er i tillegg fordelaktige fordi de ikke påvirker eller inhiberer vekstegenskapene av normal vaginal flora i noen vesentlig grad, eller på annen måte irriterer vaginalvevet i noen vesentlig grad når de brukes i inhibitoriske, ikke-cytotoksiske eller kliniske konsentrasjoner. En vesentlig inhibering eller modifikasjon av vaginalfloraen eller andre irritasjoner kan føre til en hevet fare for infeksjoner (både SDE- og ikke-SDE-typer) som hyppig medieres av sårdannelser i vagina, uvanlige utsondringer, generelle besvær og lignende.
Intravaginale ringer (IVR) er også egnede legemiddelleveringssytemer for vaginal administrasjon av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse. IVR'er omfatter forbindelsen(e) dispergert i et biokompatibelt elastomert system som danner leveringsanordningen, som fortrinnsvis er ringformet. Elastomerene omfatter fortrinnsvis et hydrofobt materiale, så som silikoner (organopolysiloksaner omfattende dimetylpolysiloksaner), polyetylen-ko-poly(vinylacetat), styren-butadien-styren-blokk-kopolymerer, polyfosfasener, poly(isopren), poly(isobutylen), polybutadiener, polyuretaner, nitrilgummier, neoprengummier eller blandinger derav. Disse IVR'er kan formuleres som vedvarende frigitte mikrobicider, som fører til en forlenget og stabil kontaktvarighet mellom forbindelsen og målpatogenene og -cellene. IVR-formuleringer er allerede blitt beskrevet i litteraturen, WO02076426, som alle innlemmes heri ved henvisning.
For å øke oppholdstiden av den topiske farmasøytiske sammensetning på administrasjonsstedet kan det være fordelaktig å innlemme et bioklebemiddel i de forskjellige legemiddelleveringssystemer, spesielt en bioklebrig polymer. Et bioklebrig middel kan defineres som et materiale som kleber på en levende biologisk flate, så som f.eks. en slimhinnemembran eller hudvev. Begrepet bioklebrig er velkjent for fagmannen. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, kjennetegnet ved at den farmasøytiske sammensetning er bioklebrig på påføringsstedet. Fortrinnsvis er påføringsstedet vagina, vulva, cervix, rektum, munnen eller hud, mest foretrukket vagina og vulva.
Eksempler på bioklebrige midler som kan brukes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge foreliggende oppfinnelse, omfatter polyakrylsyrederivater, så som f.eks. carbopol eller polycarbophil, f.eks. carbopol 934P, carbopol 940, polycarbophil AA1; celluloseeterderivater så som f.eks. hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose, kitosan; naturlige polymerer så som f.eks. alginater, tragakant, inulin; forhåndsgelatinisert stivelse, polysakkaridgummier så som xantangummi, og lignende.
Alternativt kan formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse foreligge i form av implantater, plastere, puter, injeksjoner eller andre preparater for å oppnå en perkutan og subkutan levering av forbindelsene til cervikalt, vaginalt og rektalt vev.
Slik det allerede ble angitt i sammenheng med gelspesifikasjonene, kan foreliggende forbindelser brukesi alle egnede formuleringer, alene eller i kombinasjon med andre aktive ingredienser, så som antivirale midler, antibiotika, immunomodulatorer eller vaksiner. De kan også brukes alene eller i kombinasjon med andre profylaktiske midler for forebyggelse av virale infeksjoner. Foreliggende forbindelser kan brukes i vaksiner og metoder for å beskytte individer mot virale infeksjoner over et forlenget tidsrom. Forbindelsene kan brukes i slike vaksiner enten alene eller sammen med andre forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse, eller sammen med andre antivirale midler, på en måte som er i overensstemmelse med konvensjonell bruk av revers transkriptase-inhibitorer i vaksiner. Dermed kan foreliggende forbindelser kombineres med farmasøytisk akseptable hjelpestoffer som det er vanlig å bruke i vaksiner, og administreres i profylaktisk aktive mengder for å beskytte individer mot HIV-infeksjon over et forlenget tidsrom.
Antivirale forbindelser som kan brukes i kombinasjon med forbindelsene ifølge oppfinnelsen, kan være kjente antiretrovirale forbindelser så som suramin, pentamidin, tymopentin, kastanospermin, dekstran (dekstransulfat), foskar-netnatrium (trinatriumfosfonoformiat); nukleosid-revers transkriptaseinhibitorer, f.eks. zidovudin (3'-azido-3'-deoksytymidin, AZT), didanosin (2',3'-dideoksy-3'- tiacytidin, 3TC), stavudin (2',3'-didehydro-3'-deoksytymidin, d4T), abacavir og lignende; ikke-nukleosid revers transkriptaseinhibitorer så som nevirapin (11-cyklopropyl-5,ll-dihydro-4-metyl-6/y-dipyrido-[3,2-b:2',3'-e][l,4]diazepin-6-on), efavirenz, delavirdin og lignende; fosfonat-revers transkriptaseinhibitorer, f.eks. tenofovirog lignende; forbindelser av TIBO- (tetrahydroimidazo[4,5,l-jk][l,4]-benzodiazepin-2(lH)-on og tion)-type, f.eks. (S)-8-klor-4,5,6,7-tetrahydro-5-metyl-6-(3-metyl-2-butenyl)imidazo[4,5,l-jk][l,4]benzodiazepin-2(l/<y>)-tion; forbindelser av a-APA- (a-anilinofenylacetamid)-type, f.eks. a-[(2-nitrofenyl)-amino]-2,6-diklorbenzenacetamid og lignende; inhibitorer av trans-aktiverende proteiner, så som TAT-inhibitorer, f.eks. RO-5-3335, eller REV-inhibitorer, og lignende; proteaseinhibitorer, f.eks. indinavir, ritonavir, sakvinavir, lopinavir (ABT-378), nelfinavir, amprenavir, TMC-126, BMS-232632, VX-175 og lignende; fusjonsinhibitorer, f.eks. T-20, T-1249 og lignende; CXCR4-receptorantagonister, f.eks. AMD-3100 og lignende; inhibitorer av viralt integrase; ribonukleotidreduktaseinhibitorer, f.eks. hydroksyurea og lignende.
Kombinasjoner kan likeledes utøve en synergistisk virkning ved inhibering av HIV-replikasjon, når komponenter av kombinasjonen virker på forskjellige eller samme sted av HIV-replikasjonen, fortrinnsvis på forskjellige steder. Bruk av slike kombinasjoner kan redusere doseringen av et gitt konvensjonelt antiretroviralt middel som ville være nødvendig for en ønsket profylaktisk effekt, sammenlignet med når dette middel administreres som en enkelt aktiv ingrediens. Disse kombinasjoner reduserer potensialet for resistens mot et enkelt middel, mens den forbundne toksisitet minimeres. Disse kombinasjoner kan også øke virkningen av det konvensjonelle middel uten å heve den forbundne toksisitet.
Dermed kan forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse også administreres i
kombinasjon med mikrobicider som er kjent innen faget, og dermed forsterke den profylaktiske virkning. De kan blokkere infeksjon ved å danne en barriære mellom patogenet, i dette tilfellet humant immunsviktvirus, og stedet hvor overføringen vil finne sted, f.eks. vulva, vagina; de kan drepe eller immobilisere patogenet; de kan hindre et virus i å replisere når det vel har infisert cellene som ligger rundt overføringsstedet, f.eks. cellene i vaginalveggen. Eksempler på mikrobicider er: Antibiotiske peptider: Små proteinmolekyler som er en del av kroppens første forsvarslinje mot infeksjon. Disse peptider ligger på hver overflate av kroppen - øynene, huden, lungene, tungen og tarmveiene - og dreper bakterier innen minutter etter kontakt. Dermed kan peptider, hvis de
påføres på stedet for en potensiell infeksjon med HIV, drepe patogener før de forårsaker infeksjon.
Antistoffer: isolerte antistoffer som motvirker HIV, er tilgjengelige i litteraturen. De kan kombineres på egnet måte med forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse for å forebygge HIV-infeksjon.
pH-regulerende midler, spesielt for vagina. Et naturlig vaginalt miljø er for surt til at HIV kunne overleve, men sæd senker surheten og gjør det mulig for HIV å overleve. pH-regulerende midler regulerer den naturlige surhet av vagina og gjør den uvennlig for HIV. Slike regulerende midler omfatter bruk av Lactobacillus-bakterier som produserer hydrogenperoksid og dermed
hjelper å holde det vaginale miljø friskt og surt. Den sure polymer BufferGel (ReProtect, LLC) er et annet eksempel på et pH-regulerende middel som i tillegg har sæddrepende aktivitet.
Rensemidler og surfaktanter: disse forbindelser har evnen til å spalte det ytre skall av vira og er derfor nyttige som mikrobicider, og de kan kombineres med forbindelsene for å forebygge HIV-infeksjon. Eksempler på slike rensemidler og surfaktanter er nonoxynol-9 og oktoxynol-9, men alle rensemidler og surfaktanter som det er vanlig å bruke i sjampo, tannkrem og renseoppløsninger, kontaktlinseoppløsninger, kan være like godt egnet.
Belegg for patogenet, så som Pro-2000-gel, som inneholder en syntetisk
polymer som bindes til HIV og forstyrrer virusets binding til målceller.
Belegg for overføringsstedet, så som f.eks. geler. Disse produkter kan forhindre HIV i å tre inn i cellene, ved å dekke overføringsstedet, f.eks. vaginalt og vulvalt epitel. Eksempler, omfattende gelpreparatene som ble beskrevet ovenfor, omfatter sulfaterte og sulfonerte polymerer så som PC-515 (krusflik), dekstrin-2-sulfat, sekretorisk leukocyttproteaseinhibitor (SLPI), som bindes ti målcellene slik at de ikke er tilgjengelige for viruset, cyanovirin-N, som også bindes til cellen og hindrer cellefusjon med HIV.
I sammensetningene ifølge foreliggende oppfinnelse kan ett eller flere av de ovennevnte mikrobicider kombineres med en forbindelse ifølge oppfinenlsen. Dermed vedrører foreliggende oppfinnelse også en farmasøytisk samemnsetning som omfatter en forbindelse ifølge foreliggende oppfinnelse, og som dessuten omfatter én eller flere komponenter, hvor komponentene er valgt fra antibiotiske peptider, antistoffer, pH-regulerende midler, rensemidler eller surfaktanter, belegg for patogenet, belegg for administrasjonsstedet.
Et bestemt eksempel på kombinasjonen av mikrobicider, er en kombinasjon av forbindelsene ifølge oppfinnelsen med celluloseacetatftalat (CAP) og/eller hydroksypropylmetylcelluloseftalat (HPMCP). CAP og dets derivater er eksipienser som oppviser en ytterligere mikrobedrepende effekt. CAP-formuleringer er allerede blitt beskrevet i litteraturen: EP1030547, US6165493, av Neurath et al., som alle innlemmes heri ved henvisning.
Foreliggende oppfinnelse vedrører også en farmasøytisk sammensetning slik den ble beskrevet ovenfor, som i tillegg omfatter en sæddrepende forbindelse. Disse sammensetninger kan forebygge befruktning og HIV-infeksjon samtidig. Egnede sæddrepende midler er for eksempel nonoxynol-9, oktoxynol-9, menfegol, benzalkoniumklorid, N-dokasanol.
Fagmenn innen forebygging av HIV-infeksjon ville lett kunne bestemme den mikrobedrepende virksomme mengde ut fra testresultatene som presenteres heri, og disse vil kunne variere fra ca. 1 ng til ca. 10 mg, spesielt fra ca. 10 ng til ca. 1 mg, mer spesielt fra ca. 100 ng til ca. 100^g, og fortrinnsvis fra ca. 500 ng til ca. 50 iig aktiv ingrediens per påføring eller enhetsdose, spesielt en påføring eller enhetsdose av en umiddelbart frigivende formulering.
Det kan være passende å påføre den nødvendige dose som enhetsdoseringsform. Volumet av en enhetsdose, spesielt enhetsdosen av en umiddelbart frigivende formulering, være seg det er en enhetsdoseringsform eller ikke, kan variere fra tilfellet av en topisk formulering, fra ca. 10 (il opptil ca. 25 ml topisk formulering, og spesielt fra ca. 1 ml opptil ca. 10 ml topisk formulering. I tilfellet av en gel eller en krem for eksempel, kan en passende enhetsdose være mellom ca. 1 ml og ca. 5 ml.
For eksempel i tilfellet av en topisk formulering, spesielt en topisk formulering for umiddelbar frigivning, som nevnt heri, f.eks. en gel, en krem eller lignende, kan den aktive ingrediens foreligge i en konsentrasjon fra ca. 1 nM opptil ca. 10 mM, spesielt fra ca. 10 nM opptil ca. 1 mM, nærmere bestemt fra ca. 100 nM opptil ca. 100 iiM og fortrinnsvis fra ca. 1 jiM til ca. 100 \ iM.
Det er åpenbart at den virksomme mengde kan senkes eller heves avhengig av den bestemte forbindelse som brukes, responsen av individet som behandles, og/eller avhengig av vurderingen til legen som skriver ut forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse.
Eksempler
De følgende eksempler er ment å illustrere foreliggende oppfinnelse.
Eksempel 1: In vitro vurdering av de ikke- nukleoside revers transkriptase inhibitorer forbindelse B som HIV- mikrobicid
Cellefrie og celleassosierte HIV- stammer
For forsøk med CEM T-celler ble det benyttet den lymfotropiske S1/X4 HIV-stamme HTLV-IIIb, opprinnelig fremskaffet fra R.C. Gallo og M. Popovic (NIH, Bethesda, MD). For forsøk med monocytt-avledede dendrittceller (MO-DC), ble den monotropisk NS1/R5 HIV-stamme Ba-L, vennlig fremskaffet av NIH ADIS Research and Reference Reagent Program (Rockville, MD) benyttet. Ba-L-stamløsninger ble dyrket og titrert på PHA/IL-2-stimulerte perifere mononukleære blodceller (PBMC) i fullstendig medium, inneholdende RPMI-1640 (Bio-Whittaker, Verviers, Belgia) og 10 % bovint kalveserum (Hyclone, Utah, US) (Peden K. Virological and Molecular Geetic Techniques for Studies of Established HIV Isolates. 1995, 21-45). Supernatanten fra disse kulturer ble direkte brukt som cellefri virus for å infisere MO-DC. For å fremstille celleassosiert HIV Ba-L, ble ikke-stimulerte PBMC (2 x IO6 celler/ml) inkubert over natten med IO"<2>MOI (=multiplisitet av infeksjon) av HIV Ba-L i fullstendig medium. Deretter ble celler vasket grundig, frosset i flytende nitrogen og tint på infeksjonsdagen.
HIV- antigenpåvisning etter primær dyrkning og utregning av EC50- verdi
HIV-antigen ble påvist ved å bruke et ELISA-assay utviklet av søker, hvor særtrekkene har blitt beskrevet (Beirnaert E, Willems B, Peeters M, Bouckaert A, Heyndrickx L, Zong P et al. Design and Evaluation of an in-Hous HIV-1 (Group M and O), SIV mnd and SVIcpz Antigen Capture Assay. J Virol Methods 1998, 73: 65-70). Den nedre påvisningsgrense er omkring 200 pg/ml og den øvre grense er omkring 25.000 pg/ml, som bestemt ved å bruke en standard kurve av Ba-L-stamfortynninger med kjent p24-innhold. 50 % effektiv konsentrasjon (EC50) ble regnet ut ved å nedtegne HIV Ag-konsentrasjon mot medikamantkonsentrasjon, fulgt av regresjonsanalyse på den lineære del av kurven.
Måling av 50 % effektiv og 50 % cytotoksiske konsentrasjoner i CEM T- celler
Som et referansesystem ble CEM T-celler (fremskaffet fra the American Type culture Collection in Rockville, MD) benyttet under på forhånd standardiserte
betingelser (Balzarini J, et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-4-2000, 16:517-528). Kort angitt ble celler suspendert ved 250.000 celler/ml i RPMI-1640, supplementert med 10 % føtalt kalveserum, 2 mM L-glutamin og 0,075 % NaHC03og infisert med HTLV-IIIbved~20 TCID50. 100 ul av en 5 gangers fortynningsserie av medikamentene ble umiddelbart tilsatt til 100 ul av de infiserte celler i 200-ul brønnplater. Etter 4 til 5 dager inkubering ved 37 °C, ble kulturene undersøkt for syncytiumdannelse. EC50er konsentrasjonen som er nødvendig for å inhibere syncytiumdannelse ved 50 %. Cytotoksisitet ble vurdert og gitt som CC50-verdier, som er konsentrasjonen hvor ved overlevelsesevnen av CEM-cellene er minsket med 50 %.
Dannelse av monocytt- avledede interstitialtype dendrittceller ( MO- DC) og T- celler
Monocytter og lymfocytter ble atskilt fra buffycoat PBMC ved motstrømsslemming, som tidligere beskrevet (Van Herrewege et al. AIDS Res Hum Retroviruses 10-10-2002, 18: 1091-1102). Monocytter ble videre differensiert til MO-DC med dyrkning ved 37 °C og 5 % C02 i løpet av 7 dager i fullstendig medium, supplementert med 20 ng/ml GM-CSF og IL-4 (Immunosource, Zoersel, Belgia) (Sallusto et al. J Exp Med 1-4-1994, 179: 1109-1118. Romani et al. J Exp Med 1-7-1994, 180: 83-93. Geissmann F, et al. Exp Med 16-3-1998, 187: 961-966). Lymfocyttfraksjonen ble frosset i flytende nitrogen og tint på infeksjonsdagen. CD4(+) T-celler ble renset med positiv utvelgelse, ved å bruke et CD4(+) isolasjonssett (Dynal, Oslo, Norge), som beskrevet (Vanham et al. AIDS 20-10-2000, 14: 2299-2311. Vanham et al. AIDS 18-8-2000, 14:1874-1876).
Forbehandling av HIV med mediakamenter, med eller uten fortsatt behandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer etter infeksjon
Cellefri HIV Ba-L ble pre-inkubert med en seriell fortynning av medikament, som strakk seg fra 10.000 til 0,1 nM (sluttkonsentrasjon), i 1 time ved 37 °C. MO-DC ble infisert med medikamentbehandlet HIV ved en multiplisitet for infeksjon (MOI) på IO"<3>. Etter 2 timer (ved 37 °C), ble MO-DC vasket (6x) og suspendert ved 4 x IO<5>celler/ml. 50 ul av MO-DC ble utdelt i en 96 brønners kopp, sammen med 50 ul autologe (CD4+) T-celler (2 x IO<6>celler/ml) og 100 ul av fullstendig medium eller 100 pl av medikament (ved samme konsentrasjon som for pre-inkuberingen). Halvparten av dyrkningsmediet ble skiftet ut to ganger ukentlig med fullstendig medium, med eller uten medikament. Etter 2 uker av primær dyrkning, ble supernatanter analysert med ELISA og celler ble benyttet for sekundære kulturer for å undersøke viral redning. For forsøk med celle-assosiert HIV, ble et lignende oppsett benyttet, bortsett fra at pre-inkuberte, celleassosierte virus ble vasket før tilsetning av MO-DC/CD4(+) T-celler og fortsatte å være til stede under MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kultur.
24 timers medikamentbehandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer i løpet av HIV- infeksjon
For å vurdere effekten av en 24 timers behandling, ble MO-DC og autologer CD4(+) T-celler suspendert i fullstendig medium ved 4 x IO"<5>, respektive 2 x IO6 celler/ml. Femti ul av MO-DC og 50 ul av CD4(+) T-celler ble plassert i en 96 brønners kopp, sammen med 50 ul av celleassosierte eller cellefri virus (IO<3>MOI) og 50 ul av fullstendig medium eller 50 ul av en seriell fortynning av medikament. Etter 24 timer (37 °C, 5 % C02), ble celler vasket (3 x) og inkubert i 2 uker. Halvparten av dyrkningsmediet ble skiftet ut to ganger ukentlig med fullstendig medium (uten medikament). Etter 2 uker av primær dyrkning, ble supernatanter analysert med ELISA og celler ble benyttet for sekundær kulturer for å undersøke viral redning.
Påvisning av viral redning: sekundær kultur og PCR- analyse
PBMC ble isolert fra donorbuffycoater og dyrket i 2 dager i fullstendig medium supplementert med 5 ng/ml IL-2 (Immunosource, Zoersel, Belgia) og 0,5 ug/ml PHA (Murex, Dartford, England). Etter 2 uker primær dyrkning, ble MO-DC/CD4(+) T-celler ko-kulturer vasket (3x) og sekundære kulturer ble satt opp ved å tilsette 1 x IO<5>PHA/IL-2 aktivert PBMC per kopp. Halvparten av dyrkningsmediet ble erstattet hver 3-4 dager med IL-2-inneholdende medium (uten medikament) og supernatanter så vel som celler ble høstet inn etter 2 ytterligere uker. Supernatanter ble undersøkt for HIV-Ag i ELISA. Celler ble prosessert for HIV DNA-måling, ved å bruke et PCR-basert HIV proviralt DNA mengdebestemmeises sett, utviklet fra Ampicor HIV-1 Monitor™-test, versjon 1.5 (Roche Molecular Systems, Branchburg, USA), hvor modikasjonene av denne har blitt beskrevet
(Christopherson et al. J Clin Microbiol 2000, 38: 630-634). En nedre terskel på 10 HIV-kopier per 10<6->celler ble bekreftet ved å bruke 8E5/LAV-celler, inneholdende 1 kopi av proviralt DNA per celle (vennlig fremskaffet av the Centralized Facility for AIDS Reagents, Potters Bar, UK).
Vurdering av den immunosuppressive aktivitet og celletoksisiteten av forbindelse B i MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer
Den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B ble målt i blandede leukocyttkulturer (MLC), med MO-DC som stimulatorer og allogene CD4(+) T-celler som reagerende celler. Kulturer av 3 x IO<3>MO-DC og 100 x IO<3>T-celler ble satt opp i 6 ganger i en 96 brønners plate, ved nærvær eller fravær av en fortynningsserie av forbindelse B. I en første del av forsøk, ble forbindelse B fjernet etter 24 timer med vask og celler ble dyrket i ytterligere 4 dager. I en andre del av forsøkene, forble forbindelse B til stede i løpet av 5 dagers dyrkningsperioden. I begge oppsett, ble 1 uCi av [metyl-<3>H]-tymidin (TRA. 120 fra Amersham Pharmacia, Buckinghamshire, UK) tilsatt til hver brønn ved femtende dags dyrkning. Plater ble innhøstet 7 timer senere og [metyl-<3>H]tymidin inkorporering ble målt i en scintillasjonsteller (Top Count™, Canberra-Packard, Zellik, Belgia) og uttrykt som tellinger per minutt (CPM). Den immunosuppressive konsentrasjon (ISC50) er definert som medikamentkonsentrasjonen som inhiberer 50 % av lymfocyttproliferasjonen. Cellulær toksisitet ble vurdert mikroskopisk med eosinfarging av ko-kulturer av MO-DC og allogene CD4(+) T-celler, dyrket i 5 dager ved nærvær av en fortynning serie av medikament. Deler av de innhøstede celler ble også brukt for strømningscytometrisk analyse av lymfocyttblastdannelse og apopoptose, basert på fremopprettet og sidespredning.
Referansedata angående antiviral aktivitet og cellulær toksisitet av forbindelse B
CEM T-cellelinjen ble brukt som en referanse for å bestemme den antivirale aktivitet av forbindelse B. Som vist i tabell 1, var forbindelse B aktiv i det nanomolare område og viste en lav toksisitet. Ved siden av antiviral aktivitet i CEM T-celler, ble inhibering av HIV-1 revers transkriptase aktivitet målt i et cellefritt assay, hvor den 50 % inhibitoriske konsentrasjon (IC50) av nevnte forbindelse er angitt (fig. 1). CEM-systemet, som brukeren lab T-cellelinje og SI/X4-labstammen HTLV-IIIb, var ikke direkte relevant angående seksuell overføring, hvor primære T-celler, dendrittceller og NSI/R5 virus er involvert. Følgelig fokuserte søker på det å forhindre NSI/R5 HIV-infeksjon i MO-DC/CD4(+) T-celler ko-kulturer.
Tabell 1. Antiviral aktivitet, cytotoksisitet og HIV-1 RT inhibitorisk kapasitet av forbindelse B
Medikament Behandling HIV EC50fnM^ a CC50( nMlb IC50fnMl<c>Forbindelse B Kontinuerlig HTLV-IIIb 1 1,367 24
a EC50: 50 % effektiv konsentrasjon, konsentrasjon som er nødvendig for å inhibere syncytiumdannelse av HTLV-IIIb infiserte CEM T-celler med 50 %
<b>CC50: 50 % cytotoksisk konsentrasjon, konsentrasjon hvorved levedyktigheten av CEM T-celler er minsket med 50 %
<C>IC50: 50 % inhibitorisk konsentrasjon, konsentrasjon som inhiberer HIV-1 revers transkriptase aktivitet med 50 %
Medikamentbehandling av MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer forhindret HIV-integrasjon
I preliminære forsøk ble HIV Ba-L virus forbehandlet i 1 time med opp til 10.000 nM av forbindelse B. Medikamentet var fortsatt til stede i løpet av 2 timers inkuberingen av viruset med MO-DC, men den ble grundig vasket bort før tilsetning av autologe CD4(+) T-celler.
For å studere den maksimale effekt av medikamentet, ble forbehandling av viruset og behandling av cellene under infeksjon kombinert med ytterligere behandling i løpet av hele primær dyrkningsperioden på 2 uker. Et eksempel på de inhibitoriske effekter av forbindelse B på infeksjon med celleassosierte virus er vist i tabell 2. Forbindelse B blokkerer infeksjon i primære kulturene allerede ved 10 nM, men tilsetning av PHA/IL-2 blåster viste at 100 nM var nødvendig for fullstendig å blokkere infeksjon og forhindre proviral integrering. Når cellefrie virus ble brukt for infeksjon, var kontinuerlig behandling med 10 nM av forbindelse B tilstrekkelig til fullstendig å blokkere HIV-infeksjon, også i løpet av sekundær dyrkning (tabell 3).
Dernest ble det undersøkt hvor vidt medikamentbehandling i løpet av de første 24 timer av primær dyrkningen kunne være tilstrekkelig til å forhindre viral infeksjon og integrasjon, som målt med henholdsvis ELISA og PCR. I forhold til kontinuerlig behandling, viste forbindelse B å blokkere infeksjon ved 1 log høyere konsentrasjoner enn benyttet for kontinuerlig behandling (tabell 3).
<a>Celleassosiert HIV Ba-L ble pre-inkubert med medikament, vasket og tilsatt til ko-kulturer av MO-DC og autologe CD4+ T-celler. Celler ble dyrket i 2 uker, i kontinuerlig nærvær av medikament (Primær (1°) Kultur) b Etter primær dyrking ble celler vasket og PHA/IL-2 aktiverte PBMC ble tilsatt og opprettholdt i IL-2-inneholdende i løpet av en sekundær (2°) drykning på 2 uker ( intet medikament til stede). c Dyrkningssupernatant ble undersøkt for HIV-antigen med ELISA. Antallet antigenpositive mikrokulturer (av seks) er vist. d Etter sekundær dyrkning, ble celler analysert i PCR for tilstedeværelse av proviralt DNA, resultater er uttrykt som Log (antall DNA-kopier/10<6>celler).
a MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kulturer ble inkubert med cellefrie eller celleassosierte HIV og samtidig medikamentbehandlet i løpet av 24 timer eller kontinuerlig i løpet av 1° dyrkning. Etter 1° dyrkning ble celler vasket og benyttet for 2° dyrkninger (intet medikament til stede). Medikamentkonsentrasjoner som forhindrer replikativ
HIV-infeksjon, som målt med ELISA av kultursupernatanter og PCR-celler etter 2 ° dyrkning, er vist.
b Konsentrasjonen på 10.000 nM ble ikke brukt i denne del av forsøket.
Forbindelse B hadde en lav cellulær toksisitet i CEM T- celler og en gunstig terapeutisk indeks i MO- DC/ CD4(+) T- celle ko- kulturer
Cellulær toksisitet (CC50-verdi) i referanse CEM T-celler var ved 1,367 nM for forbindelse B (tabell 1).
Den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B ble vurdert i blandede leukocyttkulturer med MO-DC som stimulatorer og allogene CD4(+) T-celler som reagerende celler. Dersom medikament var til stede i løpet av dyrkningsperioden, var 50 % immunosuppressiv konsentrasjon (ISC50) omkring 1.500 nM. Dersom medikamentet kun var til stede i løpet av de første 24 timer, økte ISC50 til nesten 25.000 nM (tabell 4). Således var den immunosuppressive aktivitet av forbindelse B klart mindre suppressiv i 24 timers behandling i forhold til kontinuerlig behandling. For fullstendig å vurdere relasjonen av den antivirale og immunosuppressive aktivitet, ble 50 & antiviral aktivitet (eller EC50) verdiene regnet ut på primære medikamentbehandlede kulturer av HIV-infiserte autologer MO-DC/CD4(+) T-celle ko-kulturer og de terapeutiske verdier (TI) ble bestemt. Dataene i tabell 4 viser at forbindelse B har en gunstig TI som målt i denne modell av primære målceller av seksuell overføring.
a EC50: 50 % effektiv konsentrasjon: medikamentkonsentrasjon som inhiberer 50 % av HIV Ba-L-replikasjon
b ISC50: 50 % immunsuppressiv konsentrasjon: medikamentkonsentrasjon som inhiberer 50 % av T-lymfocyttproliferasjon
<C>TI: terapeutisk indeks: ISC50/EC50
Ytterligere forsøk ble foretatt for å vurdere om inhiberingen DNA-syntese tilsvarer øket mortalitet av T-celler eller kun gjelder minsket blastdannelse. Femti prosent inhibering av blastdannelse ble observert ved 3.916 nM. 50 % dødelighet av T-celler ble regnet ut ved 54.222 nM.
Som konklusjon var forhindring av HIV-infeksjon mulig mot både cellefri og celleassosierte NSI/R5-virus og en 24 timers behandling var tilstrekkelig. Forbindelse B vist en høy terapeutisk indeks, basert på sin relativ svake immunosuppressive og kraftige antivirale aktivitet. Disse resultater bekreftet bruken av forbindelse B som mikrobicid.
Eksempel 2: Human SCID dyremodell
For å etterape in wVo-overføringen som opptrer i mennesker, ble en hu-SCID-dyremodell av vaginal transmisjon av HIV for vurderingen av vaginale mikrobicider benyttet (Di Fabio et al., AIDS 2001, 15, 2231-2238). Geler laget av karbopol 940 eller hydroksyetylcellulose (HEC), to vann oppløselige polymerer, ble fremstilt inneholdende forbindelse B i tilstrekkelige konsentrasjoner (0,225 mM; 0,0225 mM eller 0,00225 mM). Dyr mottok en enkel intravaginal tilførsel av 25 ul av gel inneholdende forbindelse B, 15-20 minutter før et ikke-invasiv vaginalt angrep med 2 x 16<6>humane perifere blodlymfocytter PBL (hu-PBL) på forhånd infisert in vitro med non-syncitium (NSI) stammer av HIV-1 (SF162 og 1/BX08). Celle-til-celle overføring ble vurdert fra p24 produksjon og med kvantitativ PCR. Som et resultat av dette studium med forbindelse B, lyktes inhibering av systemisk infeksjon.
Eksempel 3: In wfro-modell basert på T- celle- avledede Jurkat- tat- celler ( PM- 1)
Direkte antiviral aktivitet ble vist i en modell som bruker Jurkat-tat-celler. HIV-1RF (10<3>TCID50) immobilisert på 96-brønners belagte plater ble behandlet med forsøksforbindelse B i 1 time ved 37 °C, forbindelsen ble fullstendig fjernet med vask med 4 volumdeler PBS før ko-kultur med indikatorceller i 8 dager. Infeksjonsbeskyttelse ble oppnådd ved 100 nM konsentrasjon. I tillegg ble infeksjonsbeskyttelse vist 10 nM i et parallelt oppsett, hvor virus var forbehandlet før tilsetning av celler og uten fjerning av forbindelsen.
Eksempel 4: Cervikal eksplantatmodell
Forbindelse B, ved en konsentrasjon på 10 nM, var i stand til å blokkere infeksjon av vevet og ved en konsentrasjon på 100 nM, kunne forbindelsen forhindre overføring av infeksjonsdyktige virus fra migratoriske dendritiske celler til ko-dyrkede T-celler.
Forbindelsen viste god effektivitet mot primære HIV-stammer (X4, CCR5 og X4/R5) i relevante cellelinjer for en vaginal/rektal mikrobicidindikasjon: I cervaikale epiteliale celler (ME 180) eksponert til forbindelsen i løpet av enten 1 time, 24 timer eller 5 dager hvor på medikament ble fjernet med vasking, ble levedyktighet av cellene undersøkt med et MTT-assay. Data viste ingen toksisitet ved 50 uM konsentrasjon og noen reduksjon av levedyktighet ved 100 uM.
Eksempel 5: Biokjemisk karakterisering av interaksjonen mellom forbindelse B og HIV- l- revers transkriptase
For å undersøke naturen av interaksjonen mellom forbindelse B og HIV-1 revers transkriptase (HIV-1 RT), ble inhiberingen av RNA-avhengig DNA polymeriseringsreaksjon undersøkt under de likevektsbetingelser. I et første forsøk ble reaksjonshastigheten bestemt ved nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelse B og forskjellige konsentrasjoner av dGTP, mens konsentrasjonen av p(rC)p(dG) kompleks var konstant. Resultatet viste at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT er ikke-kompetitiv mot dGTP med en Km-verdi på 2,51 uM og en Ki på 0,033 uM.
I et andre forsøk ble reaksjonshastigheten bestemt ved nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelse B og forskjellige konsentrasjoner av p(rC)p(dG) mens konsentrasjonen av substratet var konstant. Resultatet viste at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT også er ikke-kompetitiv mot p(rC)p(dG) med en Km-verdi på 10,3 uM og en Ki på 0,028 uM. Tatt sammen betyr dette at bindingen av forbindelse B til HIV-1 RT er uavhengig av bindingen av nukleotid og uavhengig av bindingen av primer/templat.
Eksempel 6: Kompatibilitet med laktobacilli og normal vaqinalflora
Kompatibilitet med laktobacilli og normal vaginalflora er et viktig krav for et vaginalt mikrobicid. Aktivitet på patogener av seksuelt overførte sykdommer er en ytterligere fordel. Ved in vitro forsøk for antibakteriell aktivitet av forbindelse B, ble de følgende susceptibliteter funnet: • 33 forskjellige Lactobacillus- arter isolert fra rekto-vaginale kulturer fra gravide kvinner ble studert. Resultater vist en minimal inhibitorisk konsentrasjon (MIC50) på >32 mg/l • Hemophilus ducreyi ble inhibert av forbindelsen med en MIC50på 1 mg/l og en MICgopå 2 mg/l • Enkelte Neisseria gonorrhoea- stammer ble inhibert ved klinisk relevante konsentrasjoner.
Eksempel 7: Kanin vaginal irritasionstest
Flere formuleringer av forbindelsen ble benyttet for å ekskludere enhver irritasjon i en kanin vaginal irritasjonstest. 24 timer etter påføringen av 1 ml gel/krem ved forskjellige konsentrasjoner (0,1 M, 0,9 mM, 0,45 mM og 0,225 mM), ble vaginal epitel forsiktig undersøkt makroskopisk og mikroskopisk. Mikroskopiske snitt av prøver i parafin av forskjellige deler av cerviko-vagina ble farget og analysert histologisk. Makroskopiske og mikroskopiske verdier som ble oppnådd indikerte at formuleringene som ble undersøkt ble godt tolerert.
Eksempel 8: Hvit kanin vaginal irritasjons- og toksisitetsstudium
Gelformuleringer av forbindelsen B ved forskjellige konsentrasjoner ble brukt til å studere eksklusjonen av enhver irritasjon i en kanin vaginal irritasjonstest. 10 dager etter påføringen av gelformuleringene til 6 forskjellige kaningrupper, ble vaginalt og cervikalt epitel forsiktig undersøkt av en patolog makroskopisk og histologisk. De følgende verdier ble bestemt.
a - p<0,05 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest) b - p<0,01 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest)
a - p<0,05 (Fishers nøyaktig todelt sannsynlighetstest)
Eksempel 9: Mikrobicide geler
Dette eksempel illustrerer forskjellige geler med forskjellige doser av aktivt prinsipp som kan bli fremstilt og anvendt som mikrobicider ved forebygning av HIV-infeksjon for topisk administrasjon.
Forskjellige modifikasjoner og endringer for foreliggende oppfinnelse kan bli forstått basert på en oversikt av foreliggende beskrivelse. Disse endringer og tillegg er ment å være innenfor omfanget og ånden av foreliggende oppfinnelse som definert av de følgende krav.
Claims (25)
1. Anvendelse av en forbindelse som har formel (I), (II) eller (III) hvor en forbindelse med formel (I) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
Y er CR <5> eller N;
A er CH, CR <4> eller N;
n er 0, I, 2, 3 eller 4;
Q er -NR^ <2> eller når Y er CR <5> da kan Q også være hydrogen;
R<1> og R2 er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci -i2 -alkyl, Ci -i2 -
alkyloksy, Ci -i2 -alkylkarbonyl, Ci -i2 -alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci -i2 -alkyl)amino, mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci -i2 -alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, hydroksyCi -6 -alkyloksy, karboksyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, aminokarbonyl, aminokarbonylamino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, aryl og Het; eller R <1> og R2 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono-
eller di(Ci -i2 -alkyl)amino-Ci .4 -alkyliden;
R <3> er hydrogen, aryl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, Ci -6 -
alkyl substituert med Ci -6 -alkyloksykarbonyl; og
hver R <4> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, amino
karbonyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy, eller når Y er CR <5> , da kan R <4> også representere Ci -6 -alkyl substituert med cyano eller aminokarbonyl;
R<5> er hydrogen eller Ci -4 -alkyl;
L er -X^R6 eller -X2-Alk-R7 hvor
R <6> og R7 hver uavhengig er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to,
tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl; Ci .6 -alkyloksy, Ci .6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl; eller når Y er CR <5> , da kan R <6> og R <7> også være valgt fra fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra aminokarbonyl, trihalogenmetyloksy og trihalogenmetyl; eller når Y er N, da kan R6 og R <7> også være valgt fra indanyl eller indolyl, hvor hvert indanyl eller indolyl kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyl-karbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, formyl, cyano, nitro, amino, og trifluormetyl; når R6 er valgfritt substituert indanyl eller indolyl, er det fortrinnsvis bundet til resten av molekylet via den kondenserte fenylring, for eksempel er R <6> gjerne 4-, 5-, 6- eller 7-indolyl;
X <1> og X <2> hver uahvengig er -NR <3-> , -NH-NH-, -N=N-, -0-, -S-, -S(=0)- eller
-S(=0)2 -;
Alk er Ci -4 -alkandiyl; eller
når Y er CR <5> , da kan L også være valgt fra Ci -i0 -alkyl, C3 -i0 -alkenyl, C3 -i0 -alkynyl,
C3 .7 -cykloalkyl, eller Ci -i0 -alkyl substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra C3 .7 -cykloalkyl, indanyl, indolyl og fenyl, hvor fenylet, indanylet og indolylet kan være substituert med én, to, tre, fire eller hvor mulig fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, hydroksy, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, Ci -6 -aIkyloksykarbonyl, formyl, nitro, amino, trihalogenmetyl, trihalogenmetyloksy og Ci -6 -alkyl karbonyl;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem
substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro og trifluormetyl;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske
heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy;
og hvor en forbindelse med formel (II) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor-b'=b <2-> C(R <2a> )=b 3-b<4>= representerer et bivalent radikal med formel
q er 0, 1, 2; eller hvor mulig er q 3 eller 4;
R <1> er hydrogen, aryl, formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci -6 -
alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl;
R <2a> er cyano, aminokarbonyl, mono- eller di(metyl)aminokarbonyl, Ci .6 -alkyl
substituert med cyano, aminokarbonyl eller mono- eller di(metyl)-aminokarbonyl, C2 -6 -alkenyl substituert med cyano, eller C2 -6 -alkynyl substituert med cyano;
hver R <2a> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano
eller -C(=0)R <6> , C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 .6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyl-tio, -S(=0)pR<6> ,
-NH-S(=0)pR <6> , -C(=0)R <6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <6> ,
-C(=NH )R <6> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <6> ;
B er NH, O, S eller NR <6> ;
p er 1 eller 2; og
R <6> er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl;
L er Ci -io-alkyl, C2 -io-alkenyl, C2 -io-alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hvor hver av disse
alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*> C3 -7 -cykloalkyl,
<*> indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci .6 -alkyl, hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci -6 -alkylkarbonyl,
<*> fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller L er -X-R3 hvor
R <3> er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver
av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og
X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -0-, -C(=0)-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller
-S(=0)2 -;
Q representerer hydrogen, Ci -6 -alkyl, halogen, polyhalogen-Ci -6 -alkyl eller
-NR <4> R <5> ; og
R <4> og R <5> er hver uavhengig valgt fra hydrogen, hydroksy, Ci -i2 -alkyl, Ci -i2 -
alkyloksy, Ci -12 -alkylkarbonyl, Ci -i2 -alkyloksykarbonyl, aryl, amino, mono-eller di(Ci -i2 -alkyl)amino, mono- eller di(Ci -i2 -alkyl)aminokarbonyl hvor hver av de ovennevnte Ci -i2 -alkylgrupper valgfritt og hver for seg kan være substituert med én eller to substituenter som hver uavhengig er valgt fra hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, hydroksy-Ci -6 -alkyloksy, karboksyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, cyano, amino, imino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6> ,
-NH-S(=0)pR <6> , -C(=0)R <6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <6> ,
-C(=NH )R<6> , aryl og Het, eller
R <4> og R5 sammen kan danne pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinyl, azido eller mono-
eller di(Ci -i2 -alkyl)amino-Ci .4 -alkyliden;
Y representerer hydroksy, halogen, C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 -alkenyl valgfritt
substituert med ett eller flere halogenatomer, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano eller -C(=0)R <6> , Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<6> , -NH-S(=0)pR<6> ,
-C(=0)R<6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R<6> , -C (=NH )R <6> eller aryl;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem
substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci .6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci .6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -alkyloksy;
Het er et alifatisk eller aromatisk heterocyklisk radikal; hvilket alifatiske
heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolidinyl, piperidinyl, homopiperidinyl, piperazinyl, morfolinyl, tetrahydrofuranyl og tetrahydrotienyl hvor hvert av disse alifatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med en oksogruppe; og det aromatiske heterocykliske radikal er valgt fra pyrrolyl, furanyl, tienyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl og pyridazinyl hvor hvert av de aromatiske heterocykliske radikaler valgfritt kan være substituert med hydroksy; Het skal omfatte alle de mulige isomere former av heterocyklusene som ble nevnt i definisjonen av Het, for eksempel omfatter pyrrolyl også 2H-pyrrolyl; Het-radikalet kan være bundet til resten av molekylet med formel (II) hvilket som helst ringkarbon eller heteroatom som passer, således kan for eksempel, når heterocyklusen er pyridinyl, dette være 2-pyridinyl, 3-pyridinyl eller 4-pyridinyl;
og, hvor en forbindelse med formel (III) tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin og de stereokjemisk isomere former derav, hvor-a<1>=a<2->a<3>=a<4-> representerer et bivalent radikal med formel
n er 0, 1, 2, 3 eller 4; og i tilfelle at -a <1> =a 2-a 3=a<4-> er (a-1), da kan n også være 5;
R <1> er hydrogen, aryl, formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyl, Ci-6 -
alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl;
og hver R <2> uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med
cyano eller -C(=0)R <4> , C3 -7 -cykloalkyl, C2 -6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci .6 -alkyloksy, Ci .6 -alkyloksy-karbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci .6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4> ,
-NH-S(=0)pR <4> , -C(=0)R <4> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <4> ,
-C(=NH )R<4> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <4> ;
B er NH, 0, S eller NR <4> ;
p er 1 eller 2; og
R <4> er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl;
L er Ci -io-alkyl, C2 -i0 -alkenyl, C2 -i0 -alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hvor hver av disse
alifatiske grupper kan være substituert med én eller to substituenter som er uavhengig valgt fra
<*> C3 .7 -cykloalkyl,
<*> indolyl eller isoindolyl, hver valgfritt substituert med én, to, tre eller fire substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, hydroksy, Ci -6 -alkyloksy, cyano, aminokarbonyl, nitro, amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy og Ci .6 -alkylkarbonyl,
<*> fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller
L er -X-R <3> hvor
R <3> er fenyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl eller pyridazinyl, hvor hver
av disse aromatiske ringer valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og
X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0 )-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller
-S(=0)2 -;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem
substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci -6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -halkyloksy;
med det forbehold at forbindelser med formel (III) hvor
<*> L er Ci -3 -alkyl;R 1 er valgt fra hydrogen, etyl og metyl; -a <1> =a2-a3=a <4-> representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R2 er valgt fra fluor, klor, metyl, trifluormetyl, etyloksy og nitro; eller
<*> L er -X -R <3> , X er -NH-; R <1> er hydrogen; -a<1>=a2-a 3=a<4-> representerer et bivalent radikal med formel (a-1); n er 0 eller 1 og R <2> er valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro og R <3> er fenyl, valgfritt substituert med én substituent valgt fra klor, metyl, metyloksy, cyano, amino og nitro;
og forbindelsene
<*> N,N'-dipyridinyl-(l,3,5)-triazin-2,4-diamin;
<*> (4-klorfenyl)-(4(-l-(4-isobutylfenyl)etyl)-(l,3,5)-triazin-2-yl)amin ikke er omfattet;
ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av eller infeksjon med HIV.
2. Anvendelse av en forbindelse med formel (I), (II) eller (III) ifølge krav 1 ved fremstilling av et mikrobedrepende legemiddel som er nyttig for å forebygge over-føring av HIV, hvor Y in forbindelsen med formel (II) representerer hydroksy, halogen, C3 -7 -cykloalkyl, C2 -6 -alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, C2 -6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer, Ci .6 -alkyl substituert med cyano eller -C(=0)R <6> , Ci .6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0 )pR<6> , -NH-S(=0 )pR<6> , -C(=0 )R<6> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R<6> , -C (=N H)R<6> eller aryl.
3. Anvendelse ifølge krav 1 eller 2, hvor forbindelsen tilsvarer
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor
n er 0, 1, 2, 3 eller 4;
R<1> er hydrogen, aryl, formyl, C^ -alkylkarbonyl, C^ -alkyl, Ci -6 -
alkyloksykarbonyl, Ci -6 -alkyl substituert med formyl, Ci -6 -alkylkarbonyl, Ci -6 -alkyloksykarbonyl; og
R <2a> er cyano; aminokarbonyl; mono- eller dimetylaminokarbonyl; Ci -6 -alkyl
valgfritt substituert med cyano, aminokarbonyl, eller mono- eller dimetylaminokarbonyl; C2 .6 -alkenyl substituert med cyano; og C2 .6 -alkynyl substituert med cyano;
hver R2 uavhengig er hydroksy, halogen, Ci -6 -alkyl valgfritt substituert med cyano
eller -C(=0)R4, C3 .7 -cykloalkyl, C2 .6 .alkenyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, C2 .6 -alkynyl valgfritt substituert med ett eller flere halogenatomer eller cyano, Ci -6 -alkyloksy, Ci -6 -alkyloksykarbonyl, karboksyl, cyano, nitro, amino, mono- eller di(Ci -6 -alkyl)amino, polyhalogenmetyl, polyhalogenmetyloksy, polyhalogenmetyltio, -S(=0)pR<4> ,
-NH-S(=0)pR <4> , -C(=0)R <4> , -NHC(=0)H, -C(=0)NHNH2 , -NHC(=0)R <4> ,
-C(=NH )R<4> eller et radikal med formel
hvor hver A uavhengig er N, CH eller CR <4> ;
B er NH, O, S eller NR <4> ;
p er 1 eller 2; og
R4 er metyl, amino, mono- eller dimetylamino eller polyhalogenmetyl;
L er Ci -io-alkyl, C2 -io-alkenyl, C2 -io-alkynyl, C3 -7 -cykloalkyl, hver slike alifatiske
gruppe substituert med fenyl, som valgfritt kan være substituert med én, to, tre, fire eller fem substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; eller
L er -X-R <3> hvor
R <3> er fenyl, valgfritt substituert med én, to, tre, fire eller fem
substituenter som hver uavhengig er valgt fra substituentene som ble nevnt under R <2> ; og
X er -NR <1-> , -NH-NH-, -N = N-, -O-, -C(=0 )-, -CHOH-, -S-, -S(=0)- eller
-S(=0)2 -;
aryl er fenyl eller fenyl som er substituert med én, to, tre, fire eller fem
substituenter som hver uavhengig er valgt fra halogen, Ci -6 -alkyl, C3 .7 -cykloalkyl, Ci -6 -alkyloksy, cyano, nitro, polyhalogen-Ci -6 -alkyl og polyhalogen-Ci -6 -alkyloksy;
med det forbehold at forbindelsen 2,4-di-p-cyanoanilino-l,3,5-triazin ikke er omfattet.
4. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 3, hvor forbindelsen er 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-2-pyrimidinyl]amino] benzonitril; 4-[[4-[(2,6-diklorfenyl)metyl]-6-[[2-(2-hydroksyetoksy)etyl]amino]-2-pyrimidinyl]-
amino]benzonitrilmonohydroklorid;
4-[[4-amino-6-(2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2-klor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-etyl-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,6-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-(hydroksyamino)-6-[(2,4,6-triklorfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-trimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,4-diklor-6-metylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-[(2.4-diklor-6-metylfenyl)amino]-6-(hydroksyamino)-l,3,5-triazin-2-yl]-
amino]benzonitril;
4-[[4-(hydroksyamino)-6-(2,4,6-triklorfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitriltrifluoracetat (1:1);
4-[[4-(4-acetyl-2,6-dimetylfenoksy)-6-amino-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,4,6-tribromfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino] benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-nitro-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(2,6-dibrorn-4-rnetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-(4-formyl-2,6-dimetylfenoksy)-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-6-[(2,4-diklorfenyl)tio]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril; 4-[[4-[(5-acetyl-2,3-dihydro-7-metyl-lH-inden-4-yl)oksy]-6-amino-l,3,5-triazin-2-
yl]amino]benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(4-brom-2-klor-6-rnetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2-klor-4,6-dimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,4-diklor-6-(trifluormetyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[metyl(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[(2,6-dibrom-4-metylfenyl)arnino]-l,3,5-triazin-2-y[]amino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-6-[[2,6-dibrom-4-(l-metyletyl)fenyl]amino]-l,3,5-triazin-2-yl]arnino]-
benzonitril;
4-[[4-amino-5-klor-6-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-klor-4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[5-brom-4-(4-cyano-2,6-dirnetylfenoksy)-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]arnino]-
benzonitril;
4-[[5-brom-6-[(4-cyano-2,6-dimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril; 4-[[4-amino-5-klor-6-(4-cyano-2,6-dimetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-
benzonitril; og
4-[[4-amino-5-brom-6-(4-cyano-2,6-dirnetylfenyloksy)-2-pyrimidinyl]amino]-
benzonitril;
4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-l,3,5-triazin-2-yl]amino]benzonitril;
et /V-oksid, et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt, et kvaternært amin eller en stereokjemisk isomer form derav.
5. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 4, hvor overføringen eller infeksjonen skjer ved seksuelt samleie eller forbundet intim kontakt mellom partnere.
6. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 5, hvor overføringen eller infeksjonen skjer via vagina.
7. Anvendelse ifølge et av kravene I to 6, hvor legemidlet foreligger i topisk form.
8. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 7, hvor legemidlet er bioklebrig på påføringsflaten.
9. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av gel, gelé, krem, pasta, emulsjon, dispersjon, salve, film, svamp, skum, aerosol, pulver, intravaginal ring, cervikal kapsel, implantat, plaster, suppositorium, pessar, tablett eller munnvann.
10. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av et umiddelbart frigivende legemiddelleveringssystem.
11. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 8, hvor legemidlet foreligger i form av et vedvarende frigivende legemiddelleveringssystem.
12. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 11, hvor legemidlet er en gel omfattende en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge krav 1, en geldannende forbindelse, en buffer, en farmasøytisk akseptabel tynner, valgfritt et fuktemiddel, og valgfritt et konserveringsmiddel.
13. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 12, hvor legemidlet omfatter 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyrimidinyl]amino]benzonitril, hydroksyetyl cellulose, glycerol; metylparaben, propylparaben, melkesyre, natriumhydroksid og vann.
14. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 13, hvor legemidlet omfatter én eller flere ytterligere antiretrovirale forbindelser.
15. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 14, hvor legemidlet omfatter én eller flere komponenter valgt fra et antistoff, et rensemiddel eller en surfaktant, et belegg for patogenet, et belegg for overføringsstedet, et antibiotisk peptid eller et pH-regulerende middel.
16. Anvendelse ifølge et av kravene 1 til 15, hvor legemidlet omfatter en sæddrepende forbindelse.
17. Anvendelse av en forbindelse as ifølge et av kravene 1 til 4 for fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å forebygge overføring av Haemophilas dacreyi.
18. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4 ved fremstilling av et legemiddel som er nyttig for å behandle en sykdom forårsaket av Haemophilus ducreyi.
19. Farmasøytisk sammensetning omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer og, som aktiv ingrediens, en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene I til 4, hvor den farmasøytiske sammensetning foreligger i en form som er tilpasset til å påføres på stedet hvor det seksuelle samleie eller den forbundne intime kontakt finner sted.
20. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19, hvor sammensetningen er bioklebrig på påføringsflaten.
21. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av gel, gelé, krem, pasta, emulsjon, dispersjon, salve, film, svamp, skum, aerosol, pulver, intravaginal ring, cervikal kapsel, implantat, plaster, suppositorium, pessar, tablett eller munnvann.
22. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av et umiddelbart frigivende legemiddelleveringssystem.
23. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 19 eller 20, hvor sammensetningen foreligger i form av et vedvarende frigivende legemiddelleveringssystem.
24. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 19 til 23, hvor sammensetningen er en gel omfattende en mikrobedrepende virksom mengde av en forbindelse ifølge et av kravene 1 til 4, en geldannende forbindelse, en buffer, en farmasøytisk akseptabel tynner, valgfritt et fuktemiddel, og valgfritt et konserveringsmiddel.
25. Farmasøytisk sammensetning ifølge et av kravene 19 til 24, hvor forbindelsen er 4-[[4-[(2,4,6-trimetylfenyl)amino]-2-pyriinidinyl]amino]benzonitril.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP02076897 | 2002-05-13 | ||
PCT/EP2003/050158 WO2003094920A1 (en) | 2002-05-13 | 2003-05-13 | Microbicidal pyrimidine or triazine for preventing sexual hiv transmission |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO20110298L true NO20110298L (no) | 2005-02-14 |
NO334067B1 NO334067B1 (no) | 2013-12-02 |
Family
ID=29414777
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20045267A NO331030B1 (no) | 2002-05-13 | 2004-12-01 | Pyrimidinforbindelser med inhibitorisk aktivitet overfor ikke-nukleosid revers transkriptase |
NO20110298A NO334067B1 (no) | 2002-05-13 | 2011-02-22 | Anvendelse av triazinforbindelser for fremstilling av legemidler til forebygging av seksuell overføring av HIV |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO20045267A NO331030B1 (no) | 2002-05-13 | 2004-12-01 | Pyrimidinforbindelser med inhibitorisk aktivitet overfor ikke-nukleosid revers transkriptase |
Country Status (27)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7935710B2 (no) |
EP (1) | EP1505980B1 (no) |
JP (2) | JP4530848B2 (no) |
KR (1) | KR101095358B1 (no) |
CN (2) | CN1668305B (no) |
AP (1) | AP2024A (no) |
AR (1) | AR039540A1 (no) |
AT (1) | ATE376420T1 (no) |
AU (1) | AU2003240844B2 (no) |
BR (2) | BRPI0310021B8 (no) |
CA (1) | CA2486078C (no) |
CY (1) | CY1110249T1 (no) |
DE (1) | DE60317060T2 (no) |
DK (1) | DK1505980T3 (no) |
EA (1) | EA011298B1 (no) |
ES (1) | ES2294291T3 (no) |
HK (1) | HK1173141A1 (no) |
HR (1) | HRP20041177B1 (no) |
IL (1) | IL165174A (no) |
MX (1) | MXPA04011392A (no) |
NO (2) | NO331030B1 (no) |
NZ (1) | NZ536976A (no) |
PL (1) | PL215128B1 (no) |
PT (1) | PT1505980E (no) |
SI (1) | SI1505980T1 (no) |
WO (1) | WO2003094920A1 (no) |
ZA (1) | ZA200409984B (no) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
AR039540A1 (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
BR0313059B8 (pt) | 2002-07-29 | 2021-07-27 | Rigel Pharmaceuticals | composto, e, composição farmacêutica |
CN102151270A (zh) | 2003-02-07 | 2011-08-17 | 詹森药业有限公司 | 预防hiv感染的嘧啶衍生物 |
CL2004000303A1 (es) * | 2003-02-20 | 2005-04-08 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos derivados de pirimidinas y triazinas; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para inhibir la replicacion del vih. |
RS53109B (en) | 2003-07-30 | 2014-06-30 | Rigel Pharmaceuticals Inc. | 2,4 PIRIMIDINDIAMINE COMPOUNDS FOR USE IN TREATMENT OR PREVENTION OF AUTOIMMUNE DISEASES |
ITMI20031640A1 (it) | 2003-08-08 | 2005-02-09 | Mipharm S P A | Base per gel bioadesivi. |
UA93354C2 (ru) | 2004-07-09 | 2011-02-10 | Гилиад Сайенсиз, Инк. | Местный противовирусный препарат |
ATE540035T1 (de) | 2004-11-24 | 2012-01-15 | Rigel Pharmaceuticals Inc | Spiro-2,4-pyrimidindiamin-verbindungen und ihre verwendungen |
BRPI0606318B8 (pt) | 2005-01-19 | 2021-05-25 | Rigel Pharmaceuticals Inc | composto, composição, e, uso de um composto |
BRPI0607811B8 (pt) * | 2005-02-18 | 2021-05-25 | Janssen R & D Ireland | derivados de óxido de pirimidina de 2-(4-cianofenilamino) inibidores de hiv, composição farmacêutica compreendendo os mesmos, processo para preparar a referida composição e uso |
US20070203161A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2006133426A2 (en) | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
WO2007071199A1 (fr) * | 2005-12-22 | 2007-06-28 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composes de 2,4-disubstituee amido-6-substituee-[1,3,5]triazine ou de 1,3-pyrimidine, leurs procedes d'elaboration, et preparations pharmaceutiques les contenant et leurs utilisations |
ES2622493T3 (es) | 2006-02-24 | 2017-07-06 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Composiciones y métodos para la inhibición de la ruta de JAK |
RU2008152195A (ru) | 2006-06-15 | 2010-07-20 | БЕРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ИНТЕРНАЦИОНАЛЬ ГмбХ (DE) | 2-анилино-4-(гетероциклил)аминопиримидины, как ингибиторы протеинкиназы с-альфа |
AU2007257701A1 (en) | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 2-anilino-4-aminoalkyleneaminopyrimidines |
BRPI0722383A2 (pt) | 2006-12-08 | 2012-06-05 | Irm Llc | compostos inibidores de proteìna quinase, composições contendo os mesmos bem como seus usos |
ES2550152T3 (es) * | 2006-12-13 | 2015-11-04 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Derivados de 2-(piperidin-4-il)-4-fenoxi-o fenilamino-pirimidina como inhibidores no nucleósidos de transcriptasa inversa |
US9006243B2 (en) * | 2006-12-29 | 2015-04-14 | Janssen R&D Ireland | HIV inhibiting 6-substituted pyrimidines |
ES2618057T3 (es) * | 2006-12-29 | 2017-06-20 | Janssen Sciences Ireland Uc | Pirimidinas 5,6-sustituidas inhibidoras del VIH |
CA2702674C (en) | 2007-10-19 | 2016-05-03 | Avila Therapeutics, Inc. | Heteroaryl compounds and uses thereof |
US7989465B2 (en) | 2007-10-19 | 2011-08-02 | Avila Therapeutics, Inc. | 4,6-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors |
WO2009143389A1 (en) | 2008-05-21 | 2009-11-26 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorous derivatives as kinase inhibitors |
US9273077B2 (en) | 2008-05-21 | 2016-03-01 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Phosphorus derivatives as kinase inhibitors |
DK2576541T3 (en) | 2010-06-04 | 2016-05-30 | Hoffmann La Roche | Aminopyrimidine AS LRRK2 MODULATORS |
US8580294B2 (en) | 2010-10-19 | 2013-11-12 | International Partnership For Microbicides | Platinum-catalyzed intravaginal rings |
LT3124483T (lt) | 2010-11-10 | 2019-09-25 | Genentech, Inc. | Pirazolo aminopirimidino dariniai, kaip lrrk2 moduliatoriai |
US10426761B2 (en) | 2011-04-19 | 2019-10-01 | Arms Pharmaceutical, Llc | Method for treatment of disease caused or aggravated by microorganisms or relieving symptoms thereof |
US20130039959A1 (en) * | 2011-04-19 | 2013-02-14 | Brian Vincent Sokol | Method of inhibiting hiv and barrier-forming composition therefor |
CN103619341A (zh) | 2011-04-19 | 2014-03-05 | Arms制药有限公司 | 抑制有害微生物的方法及其阻隔形成组合物 |
MX360404B (es) | 2011-05-04 | 2018-10-31 | Ariad Pharma Inc | Compuestos para inhibir la proliferacion celular en canceres transmitidos por egfr. |
GB201119358D0 (en) | 2011-11-10 | 2011-12-21 | Lewi Paulus J | Disubstituted triazine dimers for treatment and/or prevention of infectious diseases |
GB201204756D0 (en) | 2012-03-19 | 2012-05-02 | Lewi Paulus J | Triazines with suitable spacers for treatment and/or prevention of HIV infections |
WO2013169401A1 (en) | 2012-05-05 | 2013-11-14 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers |
CN102675212B (zh) * | 2012-05-09 | 2014-11-05 | 昆明理工大学 | N-取代苯基-2-((1h-苯并咪唑-2-基)巯基)乙酰胺类衍生物及其用途 |
CA2891412A1 (en) | 2012-11-20 | 2014-05-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of indoleamine 2,3-dioxygenase |
US9611283B1 (en) | 2013-04-10 | 2017-04-04 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers |
US10137031B2 (en) | 2013-11-14 | 2018-11-27 | International Partnership For Microbicides, Inc. | Combination therapy intravaginal rings |
JP6466107B2 (ja) * | 2014-09-04 | 2019-02-06 | 東ソー・ファインケム株式会社 | 4−フェニルチオ−5−(トリフルオロメチル)ピリミジン誘導体及びその製造方法 |
CN105085410B (zh) * | 2015-08-21 | 2017-10-10 | 武汉工程大学 | 一种二芳基嘧啶类hiv‑1抑制剂及其制备方法 |
WO2017077520A1 (en) | 2015-11-06 | 2017-05-11 | Ineb - Instituto Nacional De Engenharia Biomédica | A composition for use in a method for prevention or treatment of human immunodeficiency virus infections |
CN106478521A (zh) * | 2016-10-11 | 2017-03-08 | 武汉工程大学 | 一种二芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法 |
CN106866628A (zh) * | 2017-02-27 | 2017-06-20 | 武汉工程大学 | 一种芳基杂芳基嘧啶类hiv‑1逆转录酶抑制剂及其制备方法 |
CA3060416A1 (en) | 2017-04-21 | 2018-10-25 | Epizyme, Inc. | Combination therapies with ehmt2 inhibitors |
CN109053613A (zh) * | 2018-07-04 | 2018-12-21 | 复旦大学 | 含有联苯结构的二芳基三嗪类化合物及其制备方法和用途 |
MX2021003723A (es) * | 2018-12-04 | 2021-05-13 | Virox Tech Inc | Composiciones antimicrobianas que contienen n-alquil gamma butirolactama de c3-c5 y usos de las mismas. |
US20220033851A1 (en) * | 2020-08-03 | 2022-02-03 | Roger B. Swartz | mRNA, episomal and genomic integrated lentiviral and gammaretroviral vector expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A to Enable Mucosal and Hematological Based Immunity/Protection via Gene Therapy for Allergens, viruses, HIV, bacteria, pneumonia, infections, pathology associated proteins, systemic pathologies, cancer, toxins and unnatural viruses. CAR engineered and non-CAR engineered immune cell expression of dimeric immunoglobulin A and polymeric immunoglobulin A. |
AU2022323509A1 (en) | 2021-08-03 | 2024-02-08 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Hiv-1 vaccination and samt-247 microbicide to prevent hiv-1 infection |
WO2023220645A1 (en) | 2022-05-10 | 2023-11-16 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Vaccine for human t-lymphotropic virus-1 |
Family Cites Families (25)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4983393A (en) * | 1987-07-21 | 1991-01-08 | Maximed Corporation | Intra-vaginal device and method for sustained drug release |
IT1229531B (it) | 1988-01-20 | 1991-09-04 | Univ Minnesota | Composti nucleosidi dideossidideidrocarbociclici e formulazione farmaceutica che li contiene |
GB8815265D0 (en) | 1988-06-27 | 1988-08-03 | Wellcome Found | Therapeutic nucleosides |
JPH075570B2 (ja) | 1990-03-29 | 1995-01-25 | 三菱化学株式会社 | ピリミジンヌクレオシド誘導体及び該誘導体を有効成分とする抗ウイルス剤 |
DK0539442T3 (da) | 1990-07-19 | 1998-09-07 | Wellcome Found | Enzyminaktivatorer |
GB9214720D0 (en) * | 1992-07-10 | 1992-08-19 | Wellcome Found | Enzyme inhibitors |
DE69414708T2 (de) * | 1993-08-24 | 1999-04-15 | Medivir Ab, Huddinge | Verbindungen und methoden zur inhibition von hiv und verwandten viren |
US6165493A (en) | 1997-10-22 | 2000-12-26 | New York Blood Center, Inc. | "Methods and compositions for decreasing the frequency of HIV, herpesvirus and sexually transmitted bacterial infections" |
DK0945443T3 (da) * | 1998-03-27 | 2003-06-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV-hæmmende pyrimidinderivater |
EP0945447A1 (en) * | 1998-03-27 | 1999-09-29 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Trisubstituted 1,3,5-triazine derivatives for treatment of HIV infections |
DE69929354T2 (de) * | 1998-11-10 | 2006-09-14 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,4-disubstierte triazinderivate mit anti-hiv aktivität |
OA11674A (en) | 1998-11-10 | 2005-01-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | HIV Replication inhibiting pyrimidines. |
US6159491A (en) * | 1999-02-12 | 2000-12-12 | Biovector Technologies, Inc. | Prolonged release bioadhesive vaginal gel dosage form |
PL351710A1 (en) * | 1999-05-14 | 2003-06-02 | Univ California | Anti−inflammatory therapy for inflammatory mediated infection |
DE19945982A1 (de) * | 1999-09-24 | 2001-03-29 | Knoll Ag | Geschwindigkeitsbestimmte Partikel |
ATE316781T1 (de) | 1999-09-24 | 2006-02-15 | Janssen Pharmaceutica Nv | Antivirale feste dispersionen |
US20030165540A1 (en) | 2000-05-05 | 2003-09-04 | Jen-Kuei Liu | Sentinel virus II |
US7034019B2 (en) * | 2000-05-08 | 2006-04-25 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Prodrugs of HIV replication inhibiting pyrimidines |
WO2001085700A2 (en) * | 2000-05-08 | 2001-11-15 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Hiv replication inhibiting pyrimidines and triazines |
US6596729B2 (en) | 2000-07-20 | 2003-07-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic-2-pyridone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
CA2439820A1 (en) * | 2001-03-02 | 2002-09-12 | Smithkline Beecham Corporation | Benzophenones as inhibitors of reverse transcriptase |
US6951654B2 (en) | 2001-03-27 | 2005-10-04 | Galen (Chemicals) Limited | Intravaginal drug delivery devices for the administration of an antimicrobial agent |
JO3429B1 (ar) | 2001-08-13 | 2019-10-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز |
TW200306192A (en) | 2002-01-18 | 2003-11-16 | Bristol Myers Squibb Co | Tricyclic 2-pyrimidone compounds useful as HIV reverse transcriptase inhibitors |
AR039540A1 (es) * | 2002-05-13 | 2005-02-23 | Tibotec Pharm Ltd | Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina |
-
2003
- 2003-05-12 AR ARP030101642A patent/AR039540A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-13 JP JP2004503005A patent/JP4530848B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 BR BRPI0310021A patent/BRPI0310021B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 DE DE60317060T patent/DE60317060T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 BR BR122014006936A patent/BR122014006936B8/pt active IP Right Grant
- 2003-05-13 PT PT03730208T patent/PT1505980E/pt unknown
- 2003-05-13 NZ NZ536976A patent/NZ536976A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-05-13 WO PCT/EP2003/050158 patent/WO2003094920A1/en active IP Right Grant
- 2003-05-13 CN CN038163594A patent/CN1668305B/zh not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 MX MXPA04011392A patent/MXPA04011392A/es active IP Right Grant
- 2003-05-13 US US10/514,361 patent/US7935710B2/en active Active
- 2003-05-13 ES ES03730208T patent/ES2294291T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 EP EP03730208A patent/EP1505980B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 PL PL373840A patent/PL215128B1/pl unknown
- 2003-05-13 DK DK03730208T patent/DK1505980T3/da active
- 2003-05-13 CA CA2486078A patent/CA2486078C/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-13 AT AT03730208T patent/ATE376420T1/de active
- 2003-05-13 SI SI200331043T patent/SI1505980T1/sl unknown
- 2003-05-13 AP AP2004003182A patent/AP2024A/xx active
- 2003-05-13 EA EA200401494A patent/EA011298B1/ru unknown
- 2003-05-13 AU AU2003240844A patent/AU2003240844B2/en not_active Expired
- 2003-05-13 KR KR1020047018312A patent/KR101095358B1/ko active IP Right Grant
- 2003-05-13 CN CN201110374093.0A patent/CN102558070B/zh not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-11-11 IL IL165174A patent/IL165174A/en active IP Right Grant
- 2004-12-01 NO NO20045267A patent/NO331030B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-12-09 ZA ZA200409984A patent/ZA200409984B/xx unknown
- 2004-12-10 HR HRP20041177AA patent/HRP20041177B1/hr not_active IP Right Cessation
-
2008
- 2008-01-22 CY CY20081100084T patent/CY1110249T1/el unknown
-
2010
- 2010-05-07 JP JP2010107209A patent/JP5256244B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2011
- 2011-02-22 NO NO20110298A patent/NO334067B1/no not_active IP Right Cessation
- 2011-03-08 US US13/043,174 patent/US20110165093A1/en not_active Abandoned
-
2013
- 2013-01-07 HK HK13100210.9A patent/HK1173141A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-12-23 US US15/389,662 patent/US20170100399A1/en not_active Abandoned
-
2020
- 2020-07-16 US US16/930,581 patent/US20200345733A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO20110298L (no) | Mikrobicide pyrimidin- eller triazinforbindelser egnet til a forhindre seksuell overforing av HIV | |
AP1163A (en) | Antimicrobial prevention and treatment of human immunodeficiency virus and other infectious diseases. | |
AU2020203720A1 (en) | Combination product for the prevention of sexually transmitted infections | |
RO122247B1 (ro) | Compoziţii farmaceutice de tizoxanidă şi nitazoxanidă | |
KR102062599B1 (ko) | 피임 살균제의 효능을 증강시키기 위한 조성물 및 방법 | |
CN108210502A (zh) | 治疗逆转录病毒感染的方法和相关剂量方案 | |
Lewi et al. | Reverse transcriptase inhibitors as microbicides | |
JP7525976B2 (ja) | ウイルス予防治療方法及び曝露前予防キット | |
MXPA99008750A (es) | Prevencion y tratamiento antimicrobianos de virus de inmunodeficiencia humana y otras enfermedades infecciosas |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
CHAD | Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften) |
Owner name: JANSSEN SCIENCES IRELAND UC, IE |
|
MK1K | Patent expired |