JP2001512450A - 糖尿病治療のための一酸化窒素シンターゼ阻害剤の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防方法であって、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に有効な非毒性の医薬上許容される量のＮＯシンターゼ阻害剤、例えば、アミノグアニジン、またはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる方法。

Description

【発明の詳細な説明】 糖尿病治療のための一酸化窒素シンターゼ阻害剤の使用 本発明は、非インスリン依存性（ＮＩＤＤＭまたはＩＩ型）糖尿病の治療およ び／または予防のための新規な方法、特に、該治療および／または予防のための アミノグアニジンのようなＮＯシンターゼ阻害剤の使用に関する。 ヒドラジンカルボキシイミドアミド（以後、アミノグアニジンという）は既知 化合物である（Journal of American Chemical Society，57，2730(1935)）。 アミノグアニジンは、タンパク質糖化の阻害剤であることが知られており、糖 尿病性合併症の治療のための動物モデルにおいて評価を受けている（Diabetes 4 2，221-232 1993;Diabetologia 35，946-950）。 アミノグアニジンは、ＮＯシンターゼ阻害剤であり（Eur．J Pharmacol.，233 ,119-125）、ＮＯの過剰生産により特徴付けられる病態の治療に有用であること （European J．of Pharmacology，233，(1993)，119-125）が知られている。一 酸化窒素形成の阻害は、特に、糖尿病性合併症の治療におけるアミノグアニジン の既知の活性に関連すると考えられる。アミノグアニジンは、糖尿病性合併症の 治療のための動物モデルにおいて評価を受けている（Diabetes 42:221-2321993 ；Diabetologia 35:946-950）。 現在まで、アミノグアニジンまたはいずれか他のＮＯシンターゼ阻害剤がＩＩ 型糖尿病自体に有益な効果を有するであろう示唆はない。前記のように、重点は 糖尿病の合併症に集中してきた。発明者らは、今回、驚くべきことに、アミノグ アニジンがＩＩ型糖尿病自体の治療および／または予防における使用の可能性を 示すことを見出した。特に、アミノグアニジンは、高インスリン血症から明白な 糖尿病への非インスリン依存性糖尿病の進行を遅延または防止することを示され た。この新規で驚くべき効果は、ＩＩ型糖尿病の膵臓におけるアミノグアニジン のＮＯシンターゼ阻害活性のためであると考えられる。 したがって、本発明は、ＩＩ型糖尿病の治療および/または予防方法であって 、ヒトまたはヒト以外の哺乳動物に有効な非毒性の医薬上許容される量のＮＯシ ン ターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体を投与することからなる方法を 提供する。 好ましくは、本発明は、ＩＩ型糖尿病の予防的治療方法であって、特に、高イ ンスリン血から高血糖への進行を遅延または防止する方法を提供する。 ＮＯシンターゼの適当な阻害剤は、タンパク質および非タンパク質化合物、例 えば、アミノグアニジン、ｎ−モノメチルアルギニン、または１−アルギニンの 他の類似体を包含する。 特定のＮＯシンターゼ阻害剤はアミノグアニジンである。 本明細書で使用される場合、「ＮＯシンターゼ阻害剤」なる語は、１−アルギ ニンからの一酸化窒素の形成を阻害する物質をいう。 化合物のＮＯシンターゼ阻害活性は、細胞または組織抽出液によるかあるいは イン・ビトロでの組換え一酸化窒素シンターゼイソ酵素による［³Ｈ］１−アル ギニンから［³Ｈ］シトルリンへの阻害または一酸化窒素生成の阻害のような通 常の試験において測定される（FASEB．J 1993;7:349-360）。 適当な医薬上許容される誘導体は、医薬上許容される塩またはその医薬上許容 される溶媒和物である。 適当な医薬上許容される塩は、酸付加塩を包含する。 適当な酸付加塩は、医薬上許容される無機塩、例えば、硫酸塩、硝酸塩、リン 酸塩、ホウ酸塩、塩酸塩および臭化水素酸塩、ならびに医薬上許容される有機酸 付加塩、例えば、酢酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、 安息香酸塩、アスコルビン酸塩、メタン−スルホン酸塩、ａ−ケトグルタル酸塩 およびａ−グリセロリン酸塩、特にマレイン酸塩を包含する。 適当な医薬上許容される溶媒和物は水和物を包含する。 本発明の方法に使用されるＮＯシンターゼ阻害剤は、前記の出版物に開示の方 法のような常法にしたがって調製してもよく、例えば、アミノグアニジンをJ．A mer．Chem．Soc．57，2730(1935)に開示の方法にしたがって調製してもよい。 塩および／または溶媒和物は、常法にしたがって調製および単離してもよい。 本発明のさらなる態様において、本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療および／ または予防に使用するためのアミノグアニジンのようなＮＯシンターゼ阻害剤ま たはその医薬上許容される誘導体を提供する。 また、ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用する ためのアミノグアニジンのようなＮＯシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容さ れる誘導体も提供される。 前記の治療および／または予防において、アミノグアニジンのようなＮＯシン ターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体は、それ自体を投与してもよく 、または好ましくは、医薬上許容される担体を含む医薬組成物として投与しても よい。 したがって、本発明はまた、ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防のための 医薬組成物であって、アミノグアニジンのようなＮＯシンターゼまたはその医薬 上許容される誘導体とその医薬上許容される担体を含む組成物を提供する。 本明細書で使用される場合、「医薬上許容される」なる語は、ヒトおよび獣医 学的使用のための化合物、組成物および成分を包含し：例えば、「医薬上許容さ れる塩」なる語は獣医学的に許容される塩を包含する。 組成物は、所望により、記されたまたは印刷された使用説明書が添付されたパ ックの形態であってもよい。 他の経路、例えば、注射および経皮的吸収による投与のための組成物もまた考 えられるが、通常、本発明の医薬組成物は、経口投与に適応するであろう。 経口投与に特に適当な組成物は、錠剤およびカプセルのような単位投薬形態で ある。サッシェに入れられた粉末のような他の固定された単位投薬形態もまた使 用してもよい。 慣用の製薬習慣にしたがって、担体は、希釈剤、増量剤、崩壊剤、湿潤剤、潤 滑剤、着色料、フレーバー剤または他の慣用の添加物を含んでもよい。 典型的な担体は、例えば、微晶質セルロース、デンプン、デンプングリコール 酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルポリピロリドン、ステアリン 酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムまたはスクロースを包含する。 最も適当には、組成物は単位投与形態で処方されるであろう。かかる単位投与 量は、通常、０．１〜１０００ｍｇ、より普通には０．１〜５００ｍｇ、より特 には０．１〜２５０ｍｇの範囲の量の活性成分を含有するであろう。 都合のよいことには、活性成分は、本明細書の前記で定義された医薬組成物と して投与してもよく、これは、本発明の別個の態様を形成する。 前記の治療において、アミノグアニジンのようなＮＯシンターゼ阻害剤または その医薬上許容される誘導体は、前記の投与量で一日に１〜６回、一般に７０ｋ ｇの成人の一日の全投与量が０．１〜６０００ｍｇ、より普通には約１〜１５０ ０ｍｇ、一般には約０．５〜１０ｍｇの範囲になるような方法で与えられてもよ い。すなわち、１．４２９ｘ１０^-3〜５８．７１４ｍｇ／ｋｇ／日、より普通に は約１．４２９ｘ１０^-2〜２１．４２９ｍｇ／ｋｇ／日、一般には約７．１４３ ｘ１０^-3〜０．１４２９ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。 活性化合物を本発明の前記にしたがって投与するとき、許容できない毒素学上 の効果は観察されない。 以下の実施例は本発明を説明するが、いかなる方法においても本発明を制限す るものではない。 実施例 ｄｂｄｂマウスモデルの方法論 肥満ｄｂ／ｄｂマウスは、インスリン耐性であって高血糖である２型非インス リン依存性糖尿病の遺伝的モデルである。６週齢の雄の動物を入手した。処理前 の血中グルコースを測定するための血液試料を尾の先端を切って得た。各群の空 腹時の血中グルコース濃度の平均および標準偏差が類似するように、動物を処理 および対照群に割り当てた。 研究０日目に、一群の肥満動物およびそれらの痩せた同腹子を生化学および組 織学的ベースラインの測定のために殺した。さらに、一群の動物（対照；ｎ＝１ ４）に標準的な食餌を与え、さらなる一群には同じ食餌中においてアミノグアニ ジン（５００ｍｇ／ｋｇ；ｎ＝１４）を与えた。動物は食物および水を自由に摂 取でき、それらの摂取量を毎日測定した。一週間毎に２４時間の尿生産量も測定 した。処理の開始から３０日目および８５日目にマウス（ｎ＝７）を殺した。グ ルコースおよびインスリン濃度の測定のために採血し、組織学的分析および膵イ ンスリンの測定のために膵臓を取り出した。 ｄｂｄｂマウスモデル由来のデータ 対照および処理群の食物摂取量および体重増加は、実験期間を通じて類似して いた。 投与直前の肥満動物は正常な血糖値（血中グルコース１０．４±０．９７ｍＭ ）であったが、それらの痩せた同腹子と比較して高インスリン血であった（肥満 動物において血清インスリン１２７±３７ｎｇ／ｍｌ、痩せた動物において３． ０５±１．０３ｎｇ／ｍｌ）。投与期間の３０日目まで、肥満対照群は高血糖（ 血中グルコース２４．９±１．０ｍＭ）であり、処理前の値と比較して血清イン スリンレベルは著しく低かった（３０．７５±４．３ｍＭ）。処理期間の８５日 目まで、空腹時の血中グルコースは２８．１±２ｍＭに上昇し、血清インスリン 濃度はさらに１１．７±１．８ｎｇ／ｍｌまで下がった。 アミノグアニジンは空腹時のインスリン濃度の下降を抑え（３０日目に５８． ３±１３ｎｇ／ｍｌ、８５日目に２３．３±４．１ｎｇ／ｍｌ）、８５日目に、 一般的な空腹時の高血糖を有意に減少させた（２１±１．７ｍＭ）。肥満動物の アミノグアニジン処理群の膵インスリン含量は、非処理動物の二倍であった（各 々、３０．０±２．６ｎｇ／膵臓ｍｇと比較して６４．３±１７．８ｎｇ／ｍｇ ）。実験期間の６３日目から肥満対照動物は、７日目と比較して著しく多飲多渇 で多尿であった。この水摂取量および尿生産量の増加は糖尿病（高血糖症）の特 徴であり、アミノグアニジンでの処理によって防止された（図１）。同様に、尿 中グルコース排出は、非処理および処理動物の両方において実験期間にわたって 絶え間なく増加したが、３５日目からアミノグアニジン処理群においては、より 低い値であった（図１）。糖尿病（高血糖症）の発症は島の形態の変化に関連し 、非処理対照動物の島は著しく肥大し、組織を破壊され、異常な境界線を有した 。島インスリン含量は著しく涸渇した。処理期間の３０日目に、正常な島の形態 がアミノグアニジン処理動物において保たれ、島インスリン含量はより多かった 。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，Ｇ Ｅ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ， ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 ピアーシー，バレリー イギリス、エイエル６・９エイアール、ハ ートフォードシャー、ウェルウィン、ザ・ フリス、スミスクライン・ビーチャム・フ ァーマシューティカルズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防方法であって、ヒトまたはヒト以外 の哺乳動物に有効な非毒性の医薬上許容される量のＮＯシンターゼ阻害剤または その医薬上許容される誘導体を投与することからなる方法。 ２．ＩＩ型糖尿病の予防的治療のための請求項１記載の方法。 ３．高インスリン血から高血糖への進行を遅延または防止するための請求項１ま たは２記載の方法。 ４．ＮＯシンターゼ阻害剤がアミノグアニジン、ｎ−モノメチルアルギニンまた は１−アルギニンの他の類似体から選択される請求項１〜３のいずれか１項記載 の方法。 ５．ＮＯシンターゼ阻害剤がアミノグアニジンである請求項１〜４のいずれか１ 項記載の方法。 ６．ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防における使用のためのＮＯシンター ゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体。 ７．ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防のための薬剤の製造に使用するため のＮＯシンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体。 ８．ＩＩ型糖尿病の治療および／または予防のための医薬組成物であって、ＮＯ シンターゼ阻害剤またはその医薬上許容される誘導体とその医薬上許容される担 体を含んでなる組成物。