JP4473576B2 - 骨誘導性および骨伝導特性を有するデバイス - Google Patents
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Description
自原性骨の使用の代替は、GDF-5または種々の骨形成因子(BMP)等の特異的な骨増殖および分化因子の使用である。これらのタンパク質因子は、それらが固定化形態で使用される場合にのみ発揮しうる骨誘導性効果を有する。文献では、リン酸カルシウム、コラーゲンおよび無機化コラーゲン(リン酸カルシウムを含有するコラーゲン)が担体(ヒドロキシアパタイトおよびβ-TCP(Hotz, 1994)、藻類抽出物由来ヒドロキシアパタイト(Gao,1996)、骨抽出物(Gombotz, 1996)およびコラーゲン(Friess,1999))として記載されている。文献に記載される被覆担体の効力の分析は、一様な全体像を示さず、選択される担体の型または被覆方法のいずれかの結果である有意な変化を示す(Terheydenら、(1997))。種々の方法が記載されている。WO98/21972において、被覆は、最初に有機溶媒にGDF-5を溶かし、次いで水を添加することによりそれを沈殿させることにより達成されるβ-TCPへのGDF-5の迅速な調製により達成される。しかし、多くの溶媒の毒性により、かかるプロセスは医薬組成物の製造には好ましくない。Lindら(1996)は、ゼラチンの存在下での種々のリン酸カルシウムセラミックスの被覆を行う。しかし、増大した感染の危険性のために、動物材料の使用は、医薬組成物および医薬品の製造には避けられるべきである。Friessら(1999)およびGaoら(1996)は、BMP-2でのコラーゲンの被覆を記載している。しかし、コラーゲンの低圧縮強度のために、かかる担体は全ての適応症について適するわけではない。これは、新規に形成された骨が後の圧力付加を支えなければならない適応症に特に適用される。さらに、コラーゲンの医薬品質のコラーゲンはこれまで動物供給源のみから入手可能である。
この技術的課題は、特許請求の範囲において特徴づけられる態様により解決される。
前記デバイスの別の成分は、下記に詳細に説明されるような骨誘導特性を有するタンパク質またはポリペプチドである。タンパク質またはポリペプチドは担体の表面上に固定化される。本発明に従って適用される骨誘導性タンパク質およびポリペプチドは、リン酸カルシウムなどの無機担体マトリックスに対して特に高い親和性を有する。好ましくは、担体への前記タンパク質またはポリペプチドの結合は可逆的である。それにより、一旦、デバイスが骨腔(bonecavity)等のインビボ環境に適切にもたらされると該タンパク質の溶解が許容される。好ましくは、前記タンパク質の溶解は、低速放出であり、デバイスを囲む組織へのタンパク質の拡散を可能にする。従って、デバイスは、緩徐に放出され、それにより、周囲の組織に効率的に分配されうる骨誘導タンパク質のためのインビボ供給源として働くか、または固定化型の効果を有する。
デバイスは、さらに、さらなる賦形剤を含有する。これらの賦形剤はタンパク質の安定化(例えば、糖類、アミノ酸、ポリオールもしくは界面活性剤)またはpHの維持(例えば、緩衝物質)に役立つ。本発明に含まれる好ましい賦形剤は以下に詳細に考察される。
(a)溶解した骨誘導性タンパク質および前記担体と接触させた場合にリン酸カルシウムを含む担体の均一な被覆を可能にするのに十分な時間の間、該タンパク質の溶解を維持する緩衝液を含有する溶液を提供する工程;
(b)工程(a)の溶液とリン酸カルシウムを含有する担体とを接触させる工程;
(c)前記溶解タンパク質での該担体の表面の均一な被覆を可能にする工程;
(d)工程(c)で得られた被覆担体を乾燥させる工程
を含むインビボでの骨誘導性および骨伝達特性を有するデバイスの製造方法に関する。
用語「均一な被覆を可能にする時間の間、前記タンパク質の溶解を維持する緩衝液」は、骨誘導性タンパク質が効率的に溶解され、例えば、pHの増大のために、タンパク質がすぐに沈殿しないように緩衝溶液とリン酸カルシウム担体とを接触させることにより引き起こされるpHの増大を釣り合わせることができる緩衝液をいう。前記緩衝液は、pH、イオン強度および担体と前記緩衝溶液との接触後の前記パラメータに対する担体の影響に依存する骨誘導性タンパク質の溶解性に基づいて当業者により構成されうる。本発明に従って、本発明の方法に適切な緩衝液は、緩衝物質を含む低濃度の弱酸、アルコールまたは糖類を包含することが見出された。
本発明の利点は、被覆プロセスの間に被覆溶液のpH増大の限定により達成される均一な被覆である。記載されるプロセスは、前記担体への骨誘導性タンパク質の均一な分配および固定化を可能にする。被覆プロセスの効力は、さらに、そのサイズのために、細孔に溶液を浸漬しうる多数のマクロ-およびミクロ-細孔の存在から生じる毛細管力のために担体により支持される。さらに、当該分野で記載、例えば、WO98/21972に記載の方法とは対照的に、骨誘導性タンパク質またはポリペプチドは、本発明の方法により沈殿または微小沈殿よりもむしろ担体への付着により適用される。本発明の基礎をなす知見は、タンパク質の凝集が本明細書中に記載される適切な添加剤の使用により回避されうることを示す。重要な必要条件は、pH値、イオン強度および存在する表面に依存する骨誘導性タンパク質の溶解度の知識である。アルカリ性様式で反応する被覆溶液とリン酸カルシウムとの接触により引き起こされる溶液のpH増大の減速は、特に、被覆の間に重要な役割を演じる。有利なことに、本発明の方法により、担体材料の内側表面を平坦に横断して分布し、前記タンパク質のpH-誘導性沈殿が起こる前に表面に結合しうる。リン酸カルシウムの被覆の間に起こるpH増大が、酢酸などの弱酸の使用により十分に減速されることが示され得た。さらに、エタノールまたはスクロースなどの有機的組み合わせの添加がさらに有利であることがわかる。さらに、低イオン強度は、上首尾な被覆のための重要な必要条件である。さらに、本発明者らの試験は、被覆溶液の容量もまた、被覆の質にかなりの影響を有することを示す。最終的に、本発明の方法は、当該分野で記載される方法に日常的に使用されるアセトニトリル等の有害な有機溶媒を回避することが目的である。前記有害な有機溶媒を回避することにより、安全なプロフィールおよび本発明のデバイスの安全性プロフィールおよび局所認容性が改善されうる。
用語「弱酸」は、少なくとも1つのイオン生成性(ionogenically)結合した水素原子を含有する有機または無機化合物をいう。弱酸は当該分野で周知であり、Roempp、lexicon ofchemistry等の標準的な教科書に記載されている。好ましくは、前記弱酸は、低解離度を有し、3〜7、好ましくは4〜6のpK値により記載される。
用語「糖類」は、単糖、二糖および多糖を含む。単糖、二糖、および多糖の構造および組成は当該分野で周知であり、Roempp、lexicon ofchemistry等の標準的な教科書に記載されている。
適切なアルコールは当該分野で周知であり、 Roempp、lexicon of chemistry等の標準的な教科書に記載されている。
前記リン酸カルシウムは、本発明のデバイス用の担体として特に良好に適する。そのインビボ特性は、Hotz, 1994, Gao, 1996, およびWO98/21972に記載されている。
成長および分化因子のTGF-βファミリーは、骨形成を含む多数の生物学的なプロセスに関与することが示されている。前記ファミリーの全てのメンバーは、特徴的なドメイン構造を含む分泌ポリペプチドである。まさにN-末端に、TGF-βファミリーメンバーはシグナルペプチドまたは分泌リーダーを含む。この配列には、C-末端にプロドメインが続き、成熟ポリペプチドの配列が続く。成熟ポリペプチドの配列は7つの保存システインを含み、その内の6つは、分子内ジスルフィド結合の形成のために必要であり、一方、1つは、2つのポリペプチドの二量体化に必要とされる。生物学的に活性なTGF-βファミリーメンバーは、好ましくは2つの成熟ポリペプチドからなる、二量体である。TGF-βファミリーメンバーは、通常、成熟配列に加えて、プロドメインを含有するプロタンパク質として分泌される。プロドメインは、細胞外で切断され、シグナル伝達分子の一部ではない。しかし、プロドメインが成熟ポリペプチドの細胞外安定化のために必要でありうることが報告されている。
本発明の文脈において、用語「TGF-βファミリーメンバー」または前記ファミリーのタンパク質は、以下では、前記タンパク質またはメンバーの全ての生物学的に活性なバリアントおよび全てのバリアントならびにその不活性な前駆体前駆体を含んで適用される。従って、成熟配列をまれに含むタンパク質および成熟タンパク質および成熟タンパク質のプロドメインを含有するタンパク質、プロドメインおよびリーダー配列ならびにその生物学的に活性な断片が本発明の範囲内にある。TGF-βメンバーの断片が生物学的活性を有するかどうかは、例えば、Katagiri T, Yamaguchi A, Ikeda T, YoshikiS, Wozney JM, Rosen V, Wang EA, TankaH, Omura S, Suda T, (1990):The non-osteogenic mouse pluripotentcell line, C3H10T1/2 is induced to differentiate into osteoblasticcells by recombinant human bone morphogenetic protein-2. Biochem.Biophys.Res.Commun. 172: 295-299またはNishitoh H, Ichijo H, Kimura M,Matsumoto T, Makishima F, Yamaguchi A, Yamashita H, Enomoto S, Miyazono K (1996):Identification of type I and type II serine/threoninekinase receptors for growth/differentiation factor-5.J.Biol.Chem. 271:21345-21352に記載される生物学的アッセイにより容易に決定されうる。
骨形成因子(BMP)サブファミリーのメンバーは、とりわけ、骨組織の誘導および再構築に関与することが示されている。BMPは、骨マトリックスから最初に単離された。これらのタンパク質は、異所部位に新規骨形成を誘導する能力により特徴づけられる。種々のインビボ研究は、BMPによる前駆体細胞の骨原性および軟骨形成の促進を示し、各BMP分子が骨格発達の間に別個の役割を有しうる可能性が生じる。BMPの分子および生物学的特性に関するさらなる詳細は、Wozney JM, Rosen V (1998):Bone morphogenetic protein and bone morphogenetic protein gene family in bone formation and repair. Clin Orthop 346:26-27, Schmitt J, Hwang K, Winn, SR, Hollinger J (1999): Bone morphogenetic proteins: an update on basic biology and clinical relevance. J Orthop Res 17:269-278およびLind M (1996):Growth factors:possible new clinical tools. A review. Acta Orhop Scand 67:407-17に記載されている。
BMP2のプレプロ型のアミノ酸配列は、Swiss-Protアクセッション番号P12643で寄託されており、以下に示す。アミノ酸1〜23はシグナル配列に相当し、アミノ酸24〜282はプロペプチドに相当し、アミノ酸283〜396は成熟タンパク質に相当する。BMP7のプレプロ型のアミノ酸配列は、Swiss-Protアクセッション番号P18075で寄託されているものか、または配列番号:2に示されるものである。アミノ酸1〜29はリーダー配列に相当し、アミノ酸30〜292はプロ型に相当し、アミノ酸293〜431は成熟タンパク質に相当する。好ましくは、BMP-2またはBMP7は、それぞれ、プレプロ型、プロ型または成熟BMP-2もしくはBMP-7ペプチドをさす。さらに、本質的に同じ生物学的活性、好ましくは骨誘導特性を有する該タンパク質の断片もまた包含される。BMP2およびBMP7に対するさらなる配列情報を以下に提供する。
また、より好ましくは、TGF-βファミリーの該メンバーはGDFである。
成長および分化因子(GDF)もまた、特に、骨組織の誘導およびリモデリングに関与することが示されている。軟骨由来形成因子1(CDMP-1)としても知られている成長分化因子5(GDF-5)は、BMPファミリー亜群のメンバーであり、これはまた、他の関連タンパク質、好ましくは、GDF-6およびGDF-7を含む。該タンパク質の成熟型は、27kDaホモダイマーである。種々のインビボおよびインビトロ研究により、哺乳動物骨格における異なる形態学的特徴の形成の際のGDP-5の役割が実証されている。GDF-5の変異は、四肢の長骨の長さの短縮、肢部および胸骨の関節発達異常を含む骨格異常の原因となる(Storm& Kingsley (1999), Development Biology, 209, 11-27)。マウスとヒトとの間のアミノ酸配列は、高度に保存されている。
GDF-5のプレプロ型のアミノ酸配列は、Swiss-Protアクセッション番号P43 0 26で寄託されたものであるか、または配列番号:3に示されるものである。アミノ酸1〜27はリーダー配列に相当し、アミノ酸28〜381プロ型に相当し、アミノ酸382〜501は成熟タンパク質に相当する。好ましくは、GDF-5はプレプロ型、プロ型または成熟GDF-5ペプチドをさす。さらに、本質的に同じ生物学的活性、好ましくは骨誘導特性を有するGDF-5の断片もまた包含される。最も好ましくは、該断片は、配列番号:3に示す配列のアミノ酸383〜501を含有する。
用語「毒性物質」は、好ましくは、当該技術分野において記載されている方法により使用される毒性有機溶媒および添加剤、例えばアセトニトリルを包含する。該物質は、該物質を含有するデバイスの埋め込み後に炎症および他の反応を引き起こし得る。該デバイスは、当該技術分野において記載されているコーティング方法によっては回避できない望ましくない副作用のために、治療上あまり許容され得ないものである。さらに、治療用タンパク質の開発のための国際的ガイダンスでは、製造プロセスにおいて、有害および毒性物質を避けるべきであることが求められている(詳細については: International Conference on Harmonisation(ICH), Topic Q3C; www. emea.eu.int/を参照)。しかしながら、本発明のデバイスまたは本発明の方法により得られ得るデバイスは、有利なことに、このような毒性物質を含まず、したがって、治療上、充分許容可能であり、上記規制要件を満たす。
毒性物質に加え、デバイスに含まれる感染性物質は、デバイスを埋め込まれた被験体において重篤な感染を引き起こし得る。しかしながら、ウシまたはブタ(procine)骨由来の潜在的感染性ゼラチンが、多くの従来法において、保護タンパク質として使用されている(Lind,1996)。
上記の用語の定義は、必要な変更を加えて、本発明の上述の使用および以下に記載のものにあてはめる。
用語「骨増強」は、骨欠損、骨内の腔または骨組織の欠損に関連する疾患および障害を処置するため、または後の埋没物の設置を準備するために支持される骨の治療的形成をいう。以下に記載する疾患および障害は、当該技術分野において周知であり、PschyrembelまたはStedmanなどの標準的な医学教本に詳細に記載されている。
本発明のキットの部品は、それぞれの成分に応じてバイアルまたは他の適切な手段にて個別にパッケージされ得るか、または適当な容器もしくは多容器ユニット内に組み合わせてパッケージされ得る。キットの製造は、好ましくは、当業者に知られた標準的な手順に従う。
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GDF-5含量を逆相(RP-)HPLC-解析により測定した。試料のアリコートを、Poros C8-18カラム(R2/10, 2.1* 30 mm, Applied Biosystems)を用いて解析した。21%アセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒A)および84%アセトニトリル中0.1%ギ酸(溶媒B)を溶媒として流速0.4 ml/分で使用した。溶出プロフィールを220 nmでの吸収を測定することにより記録した。GDF-5の量を、標準曲線を用いて220nmでのピーク領域から計算した。
方法A:
コーティングしたβ-TCP(40mg)を、700μl溶液マトリックス(1.22 mol/lクエン酸, 1.22 mol/l HCl, 8 mol/l 尿素)中に懸濁し、60分間4℃でインキュベートした。遠心分離(13200* g、2 分)後、50μlの上清みを RP_HPLCにより解析した。(実施例1参照)。それぞれのマトリックス溶液において種々のGDF-5の量を用いて標準曲線を作成した。
コーティングしたβ-TCP(40mg)を、700μl溶液マトリックス(10mmol/l Tris/HCl、pH7.4、8 mol/l 尿素、100mmol/lEDTA)に懸濁し、60分間4℃でインキュベートし、遠心分離(13,500 * gで5分間)した。続いて、上清みを方法Aで先に記載したようにして定量するか、またはさらに解析した。
GDF-5を4mg/ml 10mmol/l HClの濃度に調整する。ストック溶液のアリコート(50μl)を、それぞれpH値が異なる5mmol/l 酢酸、5mmol/l H3PO4/NaOH、150mmol/l NaClを用いて1:100に希釈する。試料を15分間インキュベートし、遠心分離(13,200 * gで2分間)した。上清みのpH値およびタンパク質含量を測定した。第2試験において、ストック溶液を、それぞれpH値が異なる20mmol/l アルギニン/HOAc を用いて希釈した。図1および2のデータは、低イオン強度(≦20mmol/l)のバッファー中のGDF-5は酸性(pH≦ 5)またはアルカリ性(> pH10)溶液においてのみ可溶性であることを示す。しかしながら、6.0〜9.5の間のpH域では、溶解性は<5μg/mlである。
GDF-5を4mg/ml 10mmol/l HClの濃度に調整する。ストック溶液のアリコート(50μl)を、10mmol/l 酢酸/NaOHおよびそれぞれpH値が異なる5mmol/l 酢酸、5mmol/l H3PO4/NaOH、150mmol/l NaClを用いて1:100に希釈する。試料を15分間インキュベートし、遠心分離(13,200 * gで2分間)した。上清みのpH値およびタンパク質含量を測定する。図3のデータは、測定したすべてのpH値で、生理学的条件に相当する高イオン強度のバッファー中のGDF-5の溶解性は、低イオン強度(約10mmol/l)のバッファーの場合よりも有意に低いことを示す。
凍結乾燥GDF-5を精製アセトニトリルに溶解し、15分間室温でインキュベートし、遠心分離(13,200* g、2分間)した。上清みにおいてGDF-5は検出され得なかった。
反応容器において、200mg β-TCPを、GDF-5 (1mg/ml; HCl溶液からの凍結乾燥品から調製)を含有するコーティング溶液200μlと混合する。懸濁液のpH値を30分間観察する。図4〜5に示す結果は、約2分後、懸濁液のpHはpH>6.5の範囲に達し、これは、例えば、10mmol/l HClまたは75%アセトニトリルなどの非緩衝コーティング溶液を使用した場合(75%アセトニトリルにおける酸性初期pHは、残留HCl量によりもたらされる)、GDF-5の溶解性の臨界である。不十分な溶解性のため、タンパク質の沈殿および凝集形成が起こり、これは、クーマシー染色(実施例7参照)により検出され得る。
酢酸緩衝コーティング溶液(図6)の使用は、コーティング中のpH上昇の低下を引き起こす。非緩衝溶液においてpHは8まで上昇するが、酢酸(40-80mmol/l)-緩衝コーティング溶液のpHは、pH5.4で自身の最大に達する。したがって、コーティングプロセス中の充分な溶解性が保証される。使用されるGDF-5は、沈澱が起こることなく均一に分散され、担体と結合する (実施例7参照)。
pH上昇の遅延は、60%エタノールの使用によっても達成される。遅延は、担体全体へのGDF-5の均一分布を達成するのに充分である(実施例7参照)。
吸着されたタンパク質を、担体においてクーマシーブリリアントブルーでの染色により可視化する。青色の分布はβ-TCP担体上のそれぞれのタンパク質の分布に関連する。
200mgβ-TCP (0.5〜1.0 mm顆粒径)を、乾燥形態で2R-ガラスに入れる。rhGDF-5(10mM HCl中4mg/ml)のストック溶液を、対応するコーティングバッファーで1μg/mlまで希釈する。このようにして得られたGDF-5溶液200μlをβ-TCP上にピペッティングし、吸収させる。湿った顆粒を1時間25℃でインキュベートし、次いで、真空乾燥した。
200mgβ-TCP (0.5〜1.0 mm顆粒径)を、乾燥形態で2R-ガラスに入れる。rhGDF-5(10mM HCl中4mg/ml)のストック溶液を、対応するコーティングバッファーで1μg/mlまで希釈する。このようにして得られたGDF-5溶液200μlをβ-TCP上にピペッティングし、吸収させる。湿った顆粒を1時間25℃でインキュベートし、次いで、凍結乾燥した。
360mgの質量を有するβ-TCPブロックを適当な反応容器(Eppendorf)に入れ、500μl のコーティング溶液と混合し、1時間インキュベートし、次いで、真空-または凍結-乾燥した。
酢酸-緩衝コーティング溶液の使用により、沈殿形成が有意に低減され得る。別の改善がスクロースの添加によってなされた。スクロースありおよびスクロースなしでのコーティングの質を図7に示す。スクロースなしでは個々の沈殿がなお暗青斑点として認識され得るが、スクロースの存在下でのコーティングは、斑点のないコーティングをもたらす。
rhGDF-5(50μg/25mgのβ-TCP)をコートしたβ-TCPを、異なるコーティングバッファー(20mmol/l グリシン/NaOH、pH10 (C1)および60%エタノール(C2))を用いて製造した。Tiletamine-Zolazepam (ZOLETIL(登録商標) VIRBAC, CARROS, France,50mg/kg, IM)の筋肉内注射によりラットを麻酔した。頭蓋の背面部を除毛した。次いで、殺菌石鹸(VETEDINE(登録商標), VETOQUINOL, LURE, France)で皮膚をこすった。ポビドンヨード(VETEDINE(登録商標) 溶液,VETOQUINOL, LURE, France)などの防腐薬で外科的処置部位をこすった。矢状縫合に沿って頭皮を20 mm切開し、皮膚、筋系および骨膜を裏返し、頭頂骨を露出させた。6mmのトレフィンバー(COVELY, GENAY, France)を用い、滅菌生理学的溶液(AGUETTANT,LYON, France)で常時洗浄しながら頭頂骨の背面部に矢状縫合に水平な欠損を作製した。1匹の動物あたり2つの同一の欠損を作製した。脳硬膜を損傷しないように、および上矢状静脈洞に穿刺しないように注意した。埋没物を適用した後、骨膜および筋肉を元のように縫合し、頭皮を縫合した(ポリプロピレン糸, Prolene(登録商標), ETHNOR, ISSY LES MOULINEAUX, France)。
6週間追跡した後、動物を、ZOLETIL(登録商標) (50mg/kg)の筋肉内注射により麻酔し、次いでDOLETHALND (ペントバルビタールナトリウム(sodique), VETOQUINOL, LURE, France)の致死量(dosis)注射により安楽死させた。
外植片をサンプリングし、10%緩衝ホルマリン溶液注で固定した。その後、試料を高濃度アルコール溶液中で脱水し、PMMA(ポリメチルメタクリレート, Merck KGaA,Darmstadt, Germany)中に包した。Donath (Donath K. BreunerG., 軟組織の残存を伴う非脱石灰骨および歯の研究方法. J. Oral. Pathol. 11, 318-326, 1982)から採用したマイクロカット(microcutting)および磨砕技術により、20μm厚の切片を得た。定性および半定量光学顕微鏡解析ため、切片を改変Paragonで染色した。
x4,x10, x25およびx40対物レンズを備えたPolyvar顕微鏡(REICHERT)を用いて組織学的切片を観察した。
200mg βTCP(0.5〜1.0 mm顆粒径)を2R-ガラスに充填する。BMP-2のストック溶液を、対応するコーティングバッファー(10mmol/l 酢酸、10%スクロース)で1mg/mlまで希釈する。200μlのコーティング溶液をβ-TCPとともにインキュベートし(1時間、4℃)、凍結乾燥した。コーティングした担体上のBMP-2の分布をクーマシー染色により示した(図12)。
200mg β-TCP(0.5〜1.0mm顆粒径)を2R-ガラスに充填する。GDF-5(10mmol/l HCl中4mg/ml)のストック溶液を対応するコーティングバッファーで1mg/mlまで希釈する。2種類のコーティングバッファーは、それぞれ、10%スクロースおよび10%トレハロースを含んでいる。200μlのコーティング溶液をβ-TCP とともにインキュベートし(1時間、4℃)、および凍結乾燥した。コーティングした担体上のGDF-5の分布をクーマシー染色により示した(図13)。
200mg β-TCP(0.5〜1.0mm顆粒径)を2R-ガラスに充填する。GDF-5(10mmol/l HCl中4mg/ml)のストック溶液を対応するコーティングバッファーで1mg/mlまで希釈する。2種類のコーティングバッファーは、それぞれ、60%エタノールおよび10%マンニトール, 10mmol/l酢酸を含んでいる。200μlのコーティング溶液をβ-TCPとともにインキュベートし(1時間、4℃)、および凍結乾燥した。コーティングした担体上のGDF-5の分布をクーマシー染色により示した(図14)。
Claims (25)
- (a)溶解した骨誘導性タンパク質および弱酸を含む緩衝液を含有する溶液を提供する工程であって、リン酸カルシウムを含有する担体と接触した場合、該担体の均一な被覆を可能にするのに十分な時間の間、該タンパク質の溶解が維持され、該緩衝液は、該緩衝液とリン酸カルシウム担体との接触により引き起こされるpHの上昇によるタンパク質の沈殿が直ちに生じることのないように該pHの上昇をつり合わせうる、工程;
(b)工程(a)の溶液とリン酸カルシウムを含む担体とを接触させる工程;
(c)該溶解タンパク質で該担体の表面を均一に被覆する工程;および
(d)工程(c)で得られる被覆担体を乾燥させる工程、
を含む方法によって得られ得るデバイスであって、
該デバイスは、リン酸カルシウムを含む担体および骨誘導性タンパク質を含有してなり、該骨誘導性タンパク質がGDF−5であり、該担体が該骨誘導性タンパク質で均一に被覆されており、それによって、同一量の該タンパク質が該担体の表面のどの領域にも存在する、インビボで骨誘導性および骨伝達特性を有する、デバイス。 - リン酸カルシウムを含む担体および骨誘導性タンパク質を含有してなり、該骨誘導性タンパク質がGDF−5であり、該担体が該骨誘導性タンパク質で均一に被覆されており、それによって、同一量の該タンパク質が該担体の表面のどの領域にも存在する、インビボで骨誘導性および骨伝達特性を有するデバイス。
- (a)溶解した骨誘導性タンパク質および弱酸を含む緩衝液を含有する溶液を提供する工程であって、リン酸カルシウムを含有する担体と接触した場合、該担体の均一な被覆を可能にするのに十分な時間の間、該タンパク質の溶解が維持され、該緩衝液は、該緩衝液とリン酸カルシウム担体との接触により引き起こされるpHの上昇によるタンパク質の沈殿が直ちに生じることのないように該pHの上昇をつり合わせうる、工程;
(b)工程(a)の溶液とリン酸カルシウムを含む担体とを接触させる工程;
(c)該溶解タンパク質で該担体の表面を均一に被覆する工程;および
(d)工程(c)で得られる被覆担体を乾燥させる工程、
を含む、デバイスの製造方法であって、
該デバイスは、リン酸カルシウムを含む担体および骨誘導性タンパク質を含有してなり、該骨誘導性タンパク質がGDF−5であり、該担体が該骨誘導性タンパク質で均一に被覆されており、それによって、同一量の該タンパク質が該担体の表面のどの領域にも存在し、該デバイスはインビボで骨誘導性および骨伝達特性を有するデバイスである、製造方法。 - 前記緩衝液が100mmol/l未満の緩衝液濃度を有する請求項3記載の方法。
- 前記弱酸が酢酸またはコハク酸である請求項4記載の方法。
- 前記緩衝液が糖類をさらに含有する請求項3〜5いずれか記載の方法。
- 前記糖類が二糖である請求項6記載の方法。
- 前記二糖がスクロースまたはトレハロースである請求項7記載の方法。
- 前記緩衝液がアルコールを含有する請求項3〜8いずれか記載の方法。
- 前記アルコールがエタノールまたはマンニトールである請求項9記載の方法。
- 前記リン酸カルシウムがβリン酸三カルシウム、αリン酸三カルシウム、アパタイトまたはリン酸カルシウム含有セメントである請求項1または2記載のデバイス。
- 前記リン酸カルシウムがβリン酸三カルシウム、αリン酸三カルシウム、アパタイトまたはリン酸カルシウム含有セメントである請求項3〜10いずれか記載の方法。
- 前記デバイスが毒性物質を含まない請求項1、2または11記載のデバイス。
- 前記デバイスが毒性物質を含まない、請求項3〜10および12いずれか1項記載の方法。
- 前記デバイスが感染性物質を含まない請求項1、2、11または13記載のデバイス。
- 前記デバイスが感染性物質を含まない、請求項3〜10、12および14いずれか1項記載の方法。
- 請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスを含有してなる医薬組成物。
- 骨増強のために使用される医薬組成物の調製のための請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- 骨増強が外傷性、悪性または人為的欠損に続くか、またはその後の埋没物の設置に必要である請求項18記載の使用。
- 骨欠損の治療のための医薬組成物の調製のための請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- 前記骨欠損が長骨欠損、顎顔面領域における欠損、あるいは根尖切除、嚢胞もしくは腫瘍の摘出術、抜歯、または残存する歯の外科的除去後の骨欠損である請求項20記載の使用。
- 変性および外傷性椎間板疾患の治療のための医薬組成物の調製のための請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- 骨離開を治療するための医薬組成物の調製のための請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- 萎縮性の上顎または下顎堤のサイナスフロアエレベーションまたは増強に使用するための医薬組成物の調製のための請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスの使用。
- 請求項1、2、11、13、もしくは15記載のデバイスまたは請求項3〜10、12、14、および16いずれか1項記載の方法により得られうるデバイスを含有してなるキット。
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