JP4463454B2 - ポリエチレングリコール部分を有するポリマーの実質上単分散である混合物を合成する方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリマー化合物の合成法、特に、ポリエチレングリコール部分を含むポリマー化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、軟膏、艶出し剤、ペーパーコーティング、離型剤、化粧品及び医薬品用のベース、溶剤、結合剤、金属及びゴム加工剤、食品添加物及び動物飼料用添加物を含む多種多様の用途に（これらに限定されないが）使用される。医薬品用途における、ＰＥＧの特定の使用は、例えばＰＥＧ−薬剤結合物（drug conjugate）の製造、新生児呼吸困難症候群の治療、機能性及び／又は慢性便秘症の治療、小児の大便失禁の治療及び胃腸病の診断及び治療を含む。
【０００３】
ＰＥＧは、典型的には、エチレンオキシドを塩基触媒により開環重合させて製造する。反応は、触媒として水酸化カリウムを用いて、エチレングリコールにエチレンオキシドを添加することにより開始される。この工程は、所定の分子量範囲内の分子量を有するポリエチレングリコールポリマーの多分散混合物を生じる。例えば、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinが販売するＰＥＧ製品は、多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４００（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５０〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６００）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）で提供される。
【０００４】
J.Milton Harris,Laboratory Synthesis of Polyethylene Glycol Derivatives,25(3) Rev.Macromol.Chem.Phys.325〜373(1985)では、ＰＥＧのモノメチルエーテル（メチル末端ＰＥＧ又はｍＰＥＧとしても公知である）の合成について論議されている。この参照文は、ｍＰＥＧが、メトキシ末端基をもたないＰＥＧを重大な量（サイズ排除クロマトグラフィーから、ほぼ２５％）で含有することを述べている。このＰＥＧ「不純物」は、重合過程に存在する水から生じ得る。塩基性条件下では、水酸化物が生成され、これは、エチレンオキシドモノマーと反応して、ＰＥＧを生じる。水酸化物開始ＰＥＧ鎖は、両端で成長し得るが、他方、メトキシド開始鎖は、一端のみで成長し得るので、生じた混合物は、ＰＥＧの場合に比較して、より広い分子量分布を有する。
【０００５】
これらのＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの多分散混合物は、幾つかの用途に有用であるが、ポリマーの物理的特性は、ポリマーの長さにより変化し得る。従って、多分散混合物は、特定の物理的特性を要するある種の用途には好適とはいえない。更に、市販のＰＥＧ及びｍＰＥＧの不均質性は、分光学的分析、物理化学的特徴づけ及び薬物動態学分析を複雑にし得る。結果として、ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの単分散混合物を提供するのが好ましい。
【０００６】
ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧポリマーの単分散混合物は、種々の有機合成ルートにより提供され得る。例えば、Yiyan Chen & Gregory L.Baker,Synthesis and Properties of ABA Amphiphiles,64J.Org.Chem.6870〜6873(1999)では、次の図式が提案されている：
【化１】
【０００７】
この合成ルートは、好ましくない反応条件、例えば、ＰＥＧポリマーを実際に分解し得る高温の使用に加えて、必要とされる段階の数のために、不都合といえる。更に、出発物質が常に反応混合物中に存在し得るので、生成物を精製するのが困難なこともある。
【０００８】
Gerard Coudert et al,.A Novel,Unequivocal Synthesis of Polyethlene Glycols,Synthetic Communications,16(1):19〜26(1986)では、次の合成ルートが、提案されている：
【化２】
【０００９】
この合成ルートは、ｍＰＥＧをもたらさない好ましくない反応条件のために、不都合といえる。
【００１０】
結果として、より有効で、また、そのような好ましくない反応条件を必要としない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポリマーを合成するための新規ルートを提供することが望ましい。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、より有効で、また、前記のような好ましくない反応条件を必要としない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポリマーを合成するための新規ルートを提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の態様により、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する方法は、式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ）
[式中、Ｒ1は、Ｈ又は親油基であり、ｎは、１〜２５であり、Ｘ+は、陽イオンである]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物と、式II：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＭｓ （II）
[式中、Ｒ2は、Ｈ又は親油基であり、ｍは、１〜２５である]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物とを、ポリエチレングリコール部分を含み、式III：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III）
の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じるのに十分な条件下で、反応させることを含む。
【００１３】
本発明の態様による方法は、ＰＥＧの実質上単分散混合物、ｍＰＥＧの実質上単分散混合物及び／又はＰＥＧ部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する、より有効なルートを提供することができる。本発明の方法では、ＰＥＧポリマーを合成する慣用法に比較して、段階の数及び／又は全合成時間がより少ない。本発明の方法は、慣用法で使用されるよりも穏やかな反応条件を使用することもできる。
【００１４】
本発明を、ここに記載の好ましい態様に関して記載するつもりである。しかしながら、これらの態様は、本発明の説明を目的とし、クレームにより定義された本発明の範囲を限定するものではないことを、認識すべきである。
【００１５】
ここで使用されるように、用語「非多分散」は、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinにより販売のＰＥＧ生成物の多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４００（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５０〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６００）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）と対照的な分散性を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１６】
ここで使用されるように、用語「実質上単分散」は、混合物中の少なくとも約９５％の化合物が、同じ分子量を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１７】
ここで使用されるように、用語「単分散」は、混合物中のほぼ１００％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１８】
ここで使用されるように、用語「重量平均分子量」は、混合物中の各分子の分子質量に混合物中の所定の分子の重量フラクション（weight fraction）をかけた積の合計として定義される。「重量平均分子量」は、記号Ｍwで表される。
【００１９】
ここで使用されるように、用語「数平均分子量」は、混合物の全重量を混合物中の分子の数で割ったものとして定義され、記号Ｍnで表される。
【００２０】
ここで使用されるように、用語「ＰＥＧ」は、直鎖又は分枝鎖のポリエチレングリコールポリマーとみなされ、ポリエチレングリコールのモノメチルエーテル（ｍＰＥＧ）を含む。用語「ＰＥＧサブユニット」及びポリエチレングリコールサブユニットは、単一ポリエチレングリコール単位、即ち−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）−を表す。
【００２１】
ここで使用されるように、用語「親油性」は、脂質への溶解性及び／又は浸透性を意味し、生物膜との相互作用及び／又は生物膜を通過することを意味する。用語「親油基」又は「親油」は、親油性である基及び／又は他の化学的要素に結合している場合には、そのような化学的要素の親油度を増加させる基を意味する。親油基の例は、アルキル、脂肪酸、脂肪酸のエステル、コレステリル、アダマンチル等々を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
ここで使用されるように、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜５個を有する置換又は非置換アルキル基を表す。
【００２３】
ここで使用されるように、用語「高級アルキル」は、炭素原子６個以上を有する置換又は非置換アルキル基を表す。
【００２４】
本発明の態様により、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物は、反応１：
【化３】
で図示されるようにして提供される。
【００２５】
Ｒ1は、Ｈ又は親油基である。Ｒ1は、有利に、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、脂肪酸基のエステル、コレステリル又はアダマンチルである。Ｒ1は、更に有利に、Ｈ、低級アルキル又は芳香族基である。Ｒ1は、最も有利に、Ｈ、メチル又はベンジルである。
【００２６】
ｎの値は、１〜２５である。有利には、ｎは１〜６である。
【００２７】
Ｘ+は、陽イオンである。有利には、Ｘ+は、強塩基のような化合物中の任意の陽イオンであり、これはＰＥＧのヒドロキシル基をイオン化できる。陽イオンの例は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、セシウムイオン及びタリウムイオンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
Ｒ2は、Ｈ又は親油基である。Ｒ2は、有利に、分枝又は線状アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基又は脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、更に有利に、低級アルキル、ベンジル、炭素原子１〜２４個を有する脂肪酸基又は炭素原子１〜２４個を有する脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、最も有利に、メチル、炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸基又は炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸基のエチルエステルである。
【００２９】
ｍの値は、１〜２５である。有利には、ｍは１〜６である。
【００３０】
Ｍｓは、メシラート基（即ち、ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）−）である。
【００３１】
反応１で説明されるように、式Ｉの構造を有する化合物の混合物は、式IIの構造を有する化合物の混合物と反応して、ポリエチレングリコール部分を含み、式IIIの構造を有するポリマーの混合物を生じる。式Ｉの構造を有する化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式Ｉの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式Ｉの化合物の混合物は単分散混合物である。式IIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式IIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式IIの化合物の混合物は単分散混合物である。式IIIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式IIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式IIIの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００３２】
反応１は、有利には、約０℃〜４０℃、更に有利には、約１５℃〜約３５℃で実施され、最も有利には、室温（ほぼ２５℃）で実施される。
【００３３】
反応１は、当業者に理解されるように、種々の時間にわたり実施することができる。反応１は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間、実施される。
【００３４】
反応１は、有利には、中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれらの混合物中で実施されるが、中性溶媒はこれに限定されない。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はトルエンであるのが更に有利である。
【００３５】
式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモル比は、有利には、約１：１より大である。更に有利には、モル比は、少なくとも約２：１である。式Ｉの化合物を過剰に供給することにより、式IIの化合物は、確実に、実質的に全て反応することができ、このことは、後に記載されるように、式IIIの化合物の回収を促進することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物は有利には反応２：
【化４】
に示されるようにして製造される。
【００３７】
Ｒ1及びＸ+は、前記のものを表し、式IVの化合物の混合物は、実質上単分散であり、有利には、式IVの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式IVの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００３８】
式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル基をイオン化できる種々の化合物は、当業者に公知であろう。ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、有利には強塩基である。さらに有利には、ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びリチウムジイソプロピルアミンからなる群から選択される。ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、更に有利には、水素化ナトリウムである。
【００３９】
式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル基をイオン化し得る化合物の、式IVの化合物に対するモル比は、有利に、少なくとも約１：１、更に有利に少なくとも２：１である。ヒドロキシル基をイオン化し得る化合物を過剰に供給することにより、式IVの化合物の実質的に全てが反応して、確実に、式Ｉの化合物を生じる。従って、反応生成物の混合物中に式IVの化合物及び式Ｉの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離の困難さを回避することができる。
【００４０】
反応２は、有利に約０℃〜約４０℃、更に有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温（ほぼ２５℃）で実施する。
【００４１】
反応２は、当業者に理解されるように、種々の時間に渡り実施することができる。反応２は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間、実施する。
【００４２】
反応２は、有利には、中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれらの混合物中で実施されるが、中性溶媒はこれに限定されない。溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン又はトルエンであるのが更に有利である。
【００４３】
式IIの化合物は、有利には、反応３：
【化５】
で図示されるように製造されるのが有利である。
【００４４】
Ｒ2及びＭｓは、前記のものを表し、式Vの化合物は、式Vの化合物の実質上単分散混合物として存在する。有利には、式Vの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式Vの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００４５】
Ｑは、ハロゲン化物、有利に塩化物又はフッ化物である。
【００４６】
ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）Ｑは、ハロゲン化メタンスルホニルである。ハロゲン化メタンスルホニルは、有利に、メタンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルフルオリドである。更に有利には、ハロゲン化メタンスルホニルは、メタンスルホニルクロリドである。
【００４７】
ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの化合物に対するモル比は、有利に、約１：１より大きく、更に有利に少なくとも約２：１である。ハロゲン化メタンスルホニルを過剰に供給することにより、式Vの化合物の実質的に全てが反応して、確実に式IIの化合物を生じる。従って、反応生成物の混合物中に式Vの化合物及び式IIの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離の困難さを回避することができる。
【００４８】
反応３は、有利に約−１０℃〜約４０℃、更に有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温（ほぼ２５℃）で実施する。
【００４９】
反応３は、当業者に理解されるように、種々の時間に渡り実施することができる。反応３は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間にわたり、実施する。
【００５０】
反応３は、有利には脂肪族アミンの存在下に実施し、脂肪族アミンは、モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。更に有利には、脂肪族アミンは、第三アミン、例えばトリエチルアミンである。
【００５１】
当業者に理解されるように、式Vの化合物の種々の実質上単分散混合物が市販されている。例えば、Ｒ2がＨ又はメチルである場合、式Vの化合物は、ＰＥＧ又はｍＰＥＧであり、これらは、それぞれ、Aldrich of Milwaukee,Wisconsin;Fluka of Switzerland,and/or TCl America of Portland,Oregonから市販されている。
【００５２】
Ｒ2が親油基、例えば高級アルキル、脂肪酸、脂肪酸のエステル、コレステリル又はアダマンチルである場合、式Vの化合物は、当業者に理解される種々の方法により製造することができる。式Vの化合物は、有利に、以下のようにして製造される：
【化６】
【化７】
【００５３】
Ｒ2は親油基、有利に高級アルキル、脂肪酸エステル、コレステリル又はアダマンチル、更に有利に脂肪酸の低級アルキルエステル、最も有利に炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸のエチルエステルである。
【００５４】
Ｒ3はＨ、ベンジル、トリチル、テトラヒドロピラン又は当業者に理解される他のアルコール保護基である。
【００５５】
Ｘ2 +は、Ｘ+について前記した陽イオンである。
【００５６】
ｍの値は、前記のものを表す。
【００５７】
反応４に関しては、式VIの化合物の混合物は、反応１について前記したものと同様の反応条件下で、式VIIの化合物の混合物と反応する。式VIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式VIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式VIの化合物の混合物は単分散混合物である。式VIIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式VIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式VIIの化合物の混合物は、単分散混合物である。
【００５８】
反応５に関しては、当業者に公知の種々の方法により、式VIIIの化合物は、加水分解されて、Ｒ3基をアルコールに変換することができる。Ｒ3がベンジル又はトリチルの場合は、当業者に公知のパラジウム−木炭触媒の存在下にＨ2を利用して、加水分解が有利に実施される。Ｒ3がＨの場合は、当然、反応５は不必要である。
【００５９】
式VIの化合物は、市販されているか又は反応３に関して前記したようにして製造することができる。式VIIの化合物は、反応２に関して前記したようにして製造することができる。
【００６０】
ＰＥＧ部分を含み、前記式IIIの構造を有するポリマーの実質上単分散混合物は、更に、ＰＥＧ部分を含む他の実質上単分散ポリマーと反応し、ＰＥＧ鎖を伸ばすことができる。例えば、次の図式：
【化８】
【化９】
を使用することができる。
【００６１】
Ｍｓ、ｍ及びｎは、反応１に関して記載のものである。ｐは、ｎ及びｍと同様のものを表し、Ｘ2 +は、反応１に関して記載したＸ+と同様のものを表す。Ｑは、反応３に関して記載のものを表す。Ｒ2は、反応１に関し記載したものであり、有利に低級アルキルである。Ｒ1は、Ｈである。反応６は、有利には、反応３に関する前記の方法と同様の方法で実施する。反応７は、有利に、反応１に関して記載したものと同様の方法で実施する。有利には、式IIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式IIIの化合物の混合物は単分散混合物である。式Xの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式Xの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式Xの化合物の混合物は、単分散混合物である。
【００６２】
本発明の態様は、図１の図式により示され、今から説明する。ポリエチレングリコール含有オリゴマーの実質上単分散混合物の合成は、ポリエチレングリコールの実質上単分散混合物のモノベンジルエーテル（XII）の製造により開始される。Cloudert et al（Synthetic Communications,16(1):19〜26(1986)）により記載されるように、市販のポリエチレングリコールの実質上単分散混合物の過剰量を、水酸化ナトリウムの存在下に塩化ベンジルと反応させる。次いで、ＮａＨを添加して、XIIのナトリウム塩を製造し、このナトリウム塩は、ヒドロキシアルカン酸のエステルから合成されたメシラート（XIII）と反応させることができる。メシラートの置換生成物（XIV）は、接触水素添加により脱ベンジル化して、アルコール（XV）を生じる。このアルコールのメシラート（XVI）は、メタンスルホニルクロリドの添加により製造でき、ポリエチレングリコール誘導体の実質上単分散混合物のモノメチルエーテルのナトリウム塩との反応における求電子剤として使用され、この反応により、オリゴマーのポリエチレングリコールの部分が所望の長さにまで伸ばされて、延伸エステル（XVII）が得られる。エステルは、加水分解されて水性塩基中で酸（XVIII）になり、カルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により活性化エステル（XIX）に変換される。図１に図示されるオリゴマーは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを使用して活性化されるが、本発明のオリゴマーを活性化するために、種々の他の試薬を使用できることは、推察可能である。これらの試薬は、活性クロロギ酸フェニル、例えばパラ−ニトロフェニルクロロホルメート、クロロギ酸フェニル、３，４−フェニルジクロロホルメート及び３，４−フェニルジクロロホルメートを含むが、これらに限定されるものではない。トレシル化剤（tresylation）及びアセタール形成剤も含む。
【００６３】
なお、図１に関して、ｑは、１〜２４である。有利には、ｑは、１〜１８、更に有利に、４〜１６である。Ｒ4は、加水分解を受け、カルボン酸を生じ得る基である。Ｒ4は、有利には低級アルキル、更に有利にはエチルである。変数ｎ及びｍは、反応１に関する前記のものを表す。
【００６４】
本明細書に記載の方法に使用されるすべての出発物質は、市販のものであるか又は市販の出発物質を使用して公知の方法により製造することができる。
【００６５】
本発明を、以下の実施例に基づき説明する。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のためのものであるが、クレームにより定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【００６６】
【発明の実施の形態】
例１〜例６は、図２に示された図式に関する。
【００６７】
例１
ヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（XX）
水４ｍｌ中にＮａＯＨ３．９９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を溶解させて製造した水酸化ナトリウム水溶液を非多分散ヘキサエチレングリコール（２８．１７５ｇ、２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。塩化ベンジル（３．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ブライン（２５０ｍｌ）で稀釈し、塩化メチレンで抽出した（２００ｍｌ×２）。有機層を集めてブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色油状物が得られた。粗生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤勾配：酢酸エチル対９／１酢酸エチル／メタノール）により精製し、非多分散XX８．０９９ｇ（７０％）が黄色油状物として得られた。
【００６８】
例２
エチル６−メチルスルホニルオキシヘキサノエート（XXI）
ドライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のエチル６−ヒドロキシヘキサノエート（５０．７６ｍｌ、５０．４１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の非多分散溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（３４．４３ｍｌ、２４．９９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。ドライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（１９．１５ｍｌ、２８．３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）溶液を添加漏斗から滴加した。混合物を３時間半撹拌し、氷浴が溶けるにつれ、室温にゆっくりとなるようにした。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液は、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物が得られた。粗生成物の最終精製は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１ヘキサン／酢酸エチル）で行い、非多分散生成物（４６．１３ｇ、８５％）が無色透明油状物として得られた。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）、１９３（Ｍ−Ｃ2Ｈ5Ｏ）
【００６９】
例３
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXII）
水素化ナトリウム（３．２２５ｇ又は６０％油分散液、８０．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン８０ｍｌ中に懸濁させ、窒素雰囲気下におき、氷浴中で冷却した。無水トルエン８０ｍｌ中の非多分散アルコールXX（２７．３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ懸濁液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温になるようにし、更に５時間撹拌し、その間、混合物は透明褐色溶液となった。無水トルエン８０ｍｌ中の非多分散メシラートXXI（１９．２１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をこのＮａＨ／アルコール混合物に添加し、一緒にした溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をメタノール５０ｍｌで急冷し、塩基性アルミナで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤勾配：３／１酢酸エチル／ヘキサン対酢酸エチル）により精製し、非多分散生成物が淡黄色油状物として得られた（１６．５２ｇ、４４％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
例３
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIII）
非多分散ベンジルエーテルXXII（１．０３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌ中に溶解させた。この溶液に２７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を水素雰囲気下におき、４時間撹拌し、その時、ＴＬＣは出発物質の完全な消滅を示した。反応混合物をセライト（Celite）５４５で濾過し、触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、非多分散の表題化合物が、透明油状物として得られた（０．６７ｇ、７９％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）、４４７（Ｍ＋Ｎａ）
【００７１】
例４
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メチルスルホニルエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIV）
非多分散アルコールXXIII（０．８３５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をドライジクロロメタン３．５ｍｌ中に溶解させ、窒素雰囲気下においた。トリエチルアミン（０．３０１ｍｌ、０．２１９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。２分後、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ、０．２４８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、トリエチルアンモニウムクロリドを除去し、濾液は、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１酢酸エチル／メタノール）により精製し、非多分散XXIVが、透明油状物として得られた（０．８１９ｇ、８３％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
例５
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXV）
ＮａＨ（６０％油中分散液８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、無水トルエン（３ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トルエンとの共沸蒸留により乾燥させた非多分散ジエチレングリコールモノメチルエーテル（０．２６ｍｌ、０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌し、その間、濁った灰色懸濁液は透明、黄色、次いで褐色に変わった。無水トルエン２．５ｍｌ中の非多分散メシラートXXIV（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１晩撹拌後、反応をメタノール２ｍｌの添加により急冷し、生じた溶液をシリカゲルで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。更に、分取クロマトグラフィー（シリカゲル、１９／３クロロホルム／メタノール）により精製し、非多分散生成物が透明黄色油状物として得られた（０．３０２ｇ、５７％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）、５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】
例６
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸（XXVI）
非多分散エステルXXV（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ０．７１ｍｌ中で１８時間撹拌した。１８時間後、混合物を真空中で濃縮し、アルコールを除去して、残分を、更に水１０ｍｌに溶解させた。水溶液は、２ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、生成物をジクロルメタン中へ抽出した（３０ｍｌ×２）。次いで、有機層を集めて、ブラインで洗浄し（２５ｍｌ×２）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、非多分散の表題化合物が、黄色油状物として得られた（０．１４７ｇ、６２％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７４】
例７
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（XXVII）
非多分散酸XXVI（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をドライジクロロメタン４ｍｌ中に溶解させ、既にＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）(５７．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）(９８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ)が装入されているドライフラスコに、Ｎ2雰囲気下に添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、シリカゲルで濾過し、過剰の試薬及びＥＤＣから生じた尿素を除去した。濾液は、真空中で濃縮して、非多分散生成物が、暗黄色油状物として得られた（０．２３５ｇ、９４％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５９６（Ｍ＋Ｈ）、６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７５】
例８〜１７
明細書にその他の記載が無い場合は、例８〜１７の反応は、窒素下に、電磁撹拌しながら実施する。「仕上作業（Work-up）」は、有機溶剤で抽出、ＮａＣｌ飽和溶液で有機相を洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発（回転蒸発器）を意味する。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０°Ｆ−２５４で前コーティングされたメルック（Merck）のガラスプレートを用いて行い、スポットは、ヨウ素蒸気により目に見えるようにした。全ての質量スペクトルは、Macromolecular Resources Colorado State University,COにより決定され、ｍ／ｚ（相対強度）オーダーで報告されている。元素分析と融点はGalbraith Laboratories,Inc.,Knoxville,TNにより実施された。例８〜１７は、図３で示された図式に関する。
【００７６】
例８
８−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，６−ジオキサオクタン（XXXI）
ドライジクロロメタン（５０ｍｌ）中の非多分散トリエチレングリコールモノメチルエーテル分子（４．００ｍｌ、４．１９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(４．２６ｍｌ、３．０９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ)の溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。ドライジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２．３７ｍｌ、３．５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗から滴加した。塩化物の添加終了１０分後に、反応混合物を氷浴から取り出し、室温になるようにした。混合物を更に１時間撹拌し、その時、ＴＬＣ（溶出液として、１５％ＭｅＯＨを有するＣＨＣｌ3）は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルが残留していないことを示した。
【００７７】
反応混合物は、更に、ジクロロメタン７５ｍｌで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、非多分散化合物XXXIが透明油状物として得られた（５．３１ｇ、８６％）。
【００７８】
例９
エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXII）(ｍ＝４、５、６)
ドライＤＭＦ（２５．７ｍｌ）中の非多分散化合物XXVIII（３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ2下に、鉱油中のＮａＨの６０％分散液を少量宛添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この塩XXIXに、ドライＤＭＦ（４ｍｌ）中の非多分散メシラートXXXI（２３．３６）の溶液を１回で添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１２％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨＣｌ3）によりモニターした。反応混合物を同量の１Ｎ ＨＣＬで稀釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、廃棄した。水溶液の抽出及び仕上作業により、非多分散ポリマーXXXIIが得られた（収率：８２〜８４％）。
【００７９】
例１０
３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコサノール（XXXII）(ｍ＝４)
油状物；Ｒｆ０．４６（メタノール：クロロホルム＝３：２２）；Ｃ15Ｈ32Ｏ8についてのＭＳｍ／ｚの計算値：３４０．２１（Ｍ+＋１）、測定値：３４１．２
【００８０】
例１１
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサペンタコサノール（XXXII）(ｍ＝５)
油状物；Ｒｆ０．４３（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ17Ｈ36Ｏ9についてのＭＳｍ／ｚの計算値：３８４．２４（Ｍ+＋１）、測定値：３８５．３
【００８１】
例１２
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサオクタコサノール（XXXII）(ｍ＝６)
油状物；Ｒｆ０．４２（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ19Ｈ40Ｏ10についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４２８．２６（Ｍ+＋１）、測定値：４２９．３
【００８２】
例１３
２０−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサエイコサン（XXXIII）
アルコールXXXII(ｍ＝４)及びメタンスルホニルクロリドから、XXXIについて記載のようにして、非多分散化合物XXXIIIが、定量的収率で、油状物として得られた；Ｒｆ０．４（酢酸エチル：アセトニトリル＝１：５）；Ｃ17Ｈ37Ｏ10についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４３３．２１（Ｍ+＋１）、測定値：４３３．４６９
【００８３】
例１４
エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXIV）（ｍ＝３、４、５）
非多分散化合物XXXIVを、ジオールから、化合物XXXIIについて記載の手順を使用して製造した。
【００８４】
例１５
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサヘンエイコサノール（XXXIV）（ｍ＝３）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ21Ｈ44Ｏ11についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４７２．２９（Ｍ+＋１）、測定値：４７２．２９
【００８５】
例１６
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンカオキサテトラトリコサノール（XXXIV）（ｍ＝４）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ23Ｈ48Ｏ12についてのＭＳｍ／ｚの計算値：５１６．３１（Ｍ+＋１）、測定値：５１６．３１
【００８６】
例１７
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサヘプタトリコサノール（XXXIV）（ｍ＝５）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ25Ｈ52Ｏ13についてのＭＳｍ／ｚの計算値：５６０．６７（Ｍ+＋１）、測定値：５６０．６７
【００８７】
本明細書において、本発明の典型的な好ましい態様を記載している。特殊な用語を使用しているが、これらは総称的に、また、記述的な意味でのみ使用されるのであって、前記クレームにより記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の態様は、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する改良された方法を提供する。本発明の態様による方法は、前記慣用法により要求されたものより穏やかな反応条件を利用することができる。例えば、本発明の態様による方法の全てではないが、多くの段階は、大気圧及び／又は室温で実施することができる。これらの段階を大気圧及び／又は室温で実施できるので、所望でない副産物の生成を減ずるか又は防止することができる。更に、本発明の態様による方法は、前記慣用法より、より有効である。例えば、本発明の態様による方法は、前記慣用法より少ない段階及び／又は短い時間を要する。本発明の態様による方法は、ポリエチレングリコール部分を含む生成物から、ＰＥＧ出発材料を除去して、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ポリエチレングリコール部分及び脂肪酸部分を含む活性化ポリマーの混合物を、本発明の態様により合成する一般的図式を示す。
【図２】活性化されたｍＰＥＧ−ヘキシルオリゴマーの混合物を、本発明の態様により、合成するための図式を示す。
【図３】ｍＰＥＧの混合物を、本発明の態様により、合成するための図式を示す。
【発明の属する技術分野】
本発明は、ポリマー化合物の合成法、特に、ポリエチレングリコール部分を含むポリマー化合物を合成する方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）は、可塑剤、柔軟剤、保湿剤、軟膏、艶出し剤、ペーパーコーティング、離型剤、化粧品及び医薬品用のベース、溶剤、結合剤、金属及びゴム加工剤、食品添加物及び動物飼料用添加物を含む多種多様の用途に（これらに限定されないが）使用される。医薬品用途における、ＰＥＧの特定の使用は、例えばＰＥＧ−薬剤結合物（drug conjugate）の製造、新生児呼吸困難症候群の治療、機能性及び／又は慢性便秘症の治療、小児の大便失禁の治療及び胃腸病の診断及び治療を含む。
【０００３】
ＰＥＧは、典型的には、エチレンオキシドを塩基触媒により開環重合させて製造する。反応は、触媒として水酸化カリウムを用いて、エチレングリコールにエチレンオキシドを添加することにより開始される。この工程は、所定の分子量範囲内の分子量を有するポリエチレングリコールポリマーの多分散混合物を生じる。例えば、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinが販売するＰＥＧ製品は、多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４００（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５０〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６００）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）で提供される。
【０００４】
J.Milton Harris,Laboratory Synthesis of Polyethylene Glycol Derivatives,25(3) Rev.Macromol.Chem.Phys.325〜373(1985)では、ＰＥＧのモノメチルエーテル（メチル末端ＰＥＧ又はｍＰＥＧとしても公知である）の合成について論議されている。この参照文は、ｍＰＥＧが、メトキシ末端基をもたないＰＥＧを重大な量（サイズ排除クロマトグラフィーから、ほぼ２５％）で含有することを述べている。このＰＥＧ「不純物」は、重合過程に存在する水から生じ得る。塩基性条件下では、水酸化物が生成され、これは、エチレンオキシドモノマーと反応して、ＰＥＧを生じる。水酸化物開始ＰＥＧ鎖は、両端で成長し得るが、他方、メトキシド開始鎖は、一端のみで成長し得るので、生じた混合物は、ＰＥＧの場合に比較して、より広い分子量分布を有する。
【０００５】
これらのＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの多分散混合物は、幾つかの用途に有用であるが、ポリマーの物理的特性は、ポリマーの長さにより変化し得る。従って、多分散混合物は、特定の物理的特性を要するある種の用途には好適とはいえない。更に、市販のＰＥＧ及びｍＰＥＧの不均質性は、分光学的分析、物理化学的特徴づけ及び薬物動態学分析を複雑にし得る。結果として、ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧの単分散混合物を提供するのが好ましい。
【０００６】
ＰＥＧ及び／又はｍＰＥＧポリマーの単分散混合物は、種々の有機合成ルートにより提供され得る。例えば、Yiyan Chen & Gregory L.Baker,Synthesis and Properties of ABA Amphiphiles,64J.Org.Chem.6870〜6873(1999)では、次の図式が提案されている：
【化１】
この合成ルートは、好ましくない反応条件、例えば、ＰＥＧポリマーを実際に分解し得る高温の使用に加えて、必要とされる段階の数のために、不都合といえる。更に、出発物質が常に反応混合物中に存在し得るので、生成物を精製するのが困難なこともある。
【０００８】
Gerard Coudert et al,.A Novel,Unequivocal Synthesis of Polyethlene Glycols,Synthetic Communications,16(1):19〜26(1986)では、次の合成ルートが、提案されている：
【化２】
この合成ルートは、ｍＰＥＧをもたらさない好ましくない反応条件のために、不都合といえる。
【００１０】
結果として、より有効で、また、そのような好ましくない反応条件を必要としない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポリマーを合成するための新規ルートを提供することが望ましい。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の課題は、より有効で、また、前記のような好ましくない反応条件を必要としない、ＰＥＧ、ｍＰＥＧ及び／又はＰＥＧ部分含有ポリマーを合成するための新規ルートを提供することである。
【００１２】
【課題を解決するための手段】
本発明の態様により、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する方法は、式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ）
[式中、Ｒ1は、Ｈ又は親油基であり、ｎは、１〜２５であり、Ｘ+は、陽イオンである]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物と、式II：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＭｓ （II）
[式中、Ｒ2は、Ｈ又は親油基であり、ｍは、１〜２５である]の構造を有する化合物の実質上単分散混合物とを、ポリエチレングリコール部分を含み、式III：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 （III）
の構造を有するポリマーの実質上単分散混合物を生じるのに十分な条件下で、反応させることを含む。
【００１３】
本発明の態様による方法は、ＰＥＧの実質上単分散混合物、ｍＰＥＧの実質上単分散混合物及び／又はＰＥＧ部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する、より有効なルートを提供することができる。本発明の方法では、ＰＥＧポリマーを合成する慣用法に比較して、段階の数及び／又は全合成時間がより少ない。本発明の方法は、慣用法で使用されるよりも穏やかな反応条件を使用することもできる。
【００１４】
本発明を、ここに記載の好ましい態様に関して記載するつもりである。しかしながら、これらの態様は、本発明の説明を目的とし、クレームにより定義された本発明の範囲を限定するものではないことを、認識すべきである。
【００１５】
ここで使用されるように、用語「非多分散」は、Sigma-Aldrich of Milwaukee,Wisconsinにより販売のＰＥＧ生成物の多分散混合物、例えば、ＰＥＧ４００（Ｍn３８０〜４２０）；ＰＥＧ１０００（Ｍn９５０〜１０５０）；ＰＥＧ１５００（Ｍn１４００〜１６００）及びＰＥＧ２０００（Ｍn１９００〜２２００）と対照的な分散性を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１６】
ここで使用されるように、用語「実質上単分散」は、混合物中の少なくとも約９５％の化合物が、同じ分子量を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１７】
ここで使用されるように、用語「単分散」は、混合物中のほぼ１００％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を記述するのに使用される。
【００１８】
ここで使用されるように、用語「重量平均分子量」は、混合物中の各分子の分子質量に混合物中の所定の分子の重量フラクション（weight fraction）をかけた積の合計として定義される。「重量平均分子量」は、記号Ｍwで表される。
【００１９】
ここで使用されるように、用語「数平均分子量」は、混合物の全重量を混合物中の分子の数で割ったものとして定義され、記号Ｍnで表される。
【００２０】
ここで使用されるように、用語「ＰＥＧ」は、直鎖又は分枝鎖のポリエチレングリコールポリマーとみなされ、ポリエチレングリコールのモノメチルエーテル（ｍＰＥＧ）を含む。用語「ＰＥＧサブユニット」及びポリエチレングリコールサブユニットは、単一ポリエチレングリコール単位、即ち−（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）−を表す。
【００２１】
ここで使用されるように、用語「親油性」は、脂質への溶解性及び／又は浸透性を意味し、生物膜との相互作用及び／又は生物膜を通過することを意味する。用語「親油基」又は「親油」は、親油性である基及び／又は他の化学的要素に結合している場合には、そのような化学的要素の親油度を増加させる基を意味する。親油基の例は、アルキル、脂肪酸、脂肪酸のエステル、コレステリル、アダマンチル等々を含むが、これらに限定されるものではない。
【００２２】
ここで使用されるように、用語「低級アルキル」は、炭素原子１〜５個を有する置換又は非置換アルキル基を表す。
【００２３】
ここで使用されるように、用語「高級アルキル」は、炭素原子６個以上を有する置換又は非置換アルキル基を表す。
【００２４】
本発明の態様により、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物は、反応１：
【化３】
【００２５】
Ｒ1は、Ｈ又は親油基である。Ｒ1は、有利に、Ｈ、アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、脂肪酸基のエステル、コレステリル又はアダマンチルである。Ｒ1は、更に有利に、Ｈ、低級アルキル又は芳香族基である。Ｒ1は、最も有利に、Ｈ、メチル又はベンジルである。
【００２６】
ｎの値は、１〜２５である。有利には、ｎは１〜６である。
【００２７】
Ｘ+は、陽イオンである。有利には、Ｘ+は、強塩基のような化合物中の任意の陽イオンであり、これはＰＥＧのヒドロキシル基をイオン化できる。陽イオンの例は、ナトリウムイオン、カリウムイオン、リチウムイオン、セシウムイオン及びタリウムイオンを含むが、これらに限定されるものではない。
【００２８】
Ｒ2は、Ｈ又は親油基である。Ｒ2は、有利に、分枝又は線状アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基又は脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、更に有利に、低級アルキル、ベンジル、炭素原子１〜２４個を有する脂肪酸基又は炭素原子１〜２４個を有する脂肪酸基のエステルである。Ｒ2は、最も有利に、メチル、炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸基又は炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸基のエチルエステルである。
【００２９】
ｍの値は、１〜２５である。有利には、ｍは１〜６である。
【００３０】
Ｍｓは、メシラート基（即ち、ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）−）である。
【００３１】
反応１で説明されるように、式Ｉの構造を有する化合物の混合物は、式IIの構造を有する化合物の混合物と反応して、ポリエチレングリコール部分を含み、式IIIの構造を有するポリマーの混合物を生じる。式Ｉの構造を有する化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式Ｉの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式Ｉの化合物の混合物は単分散混合物である。式IIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式IIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式IIの化合物の混合物は単分散混合物である。式IIIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式IIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式IIIの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００３２】
反応１は、有利には、約０℃〜４０℃、更に有利には、約１５℃〜約３５℃で実施され、最も有利には、室温（ほぼ２５℃）で実施される。
【００３３】
反応１は、当業者に理解されるように、種々の時間にわたり実施することができる。反応１は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間、実施される。
【００３４】
反応１は、有利には、中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれらの混合物中で実施されるが、中性溶媒はこれに限定されない。溶媒は、ＤＭＦ、ＤＭＡ又はトルエンであるのが更に有利である。
【００３５】
式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモル比は、有利には、約１：１より大である。更に有利には、モル比は、少なくとも約２：１である。式Ｉの化合物を過剰に供給することにより、式IIの化合物は、確実に、実質的に全て反応することができ、このことは、後に記載されるように、式IIIの化合物の回収を促進することができる。
【００３６】
式Ｉの化合物は有利には反応２：
【化４】
【００３７】
Ｒ1及びＸ+は、前記のものを表し、式IVの化合物の混合物は、実質上単分散であり、有利には、式IVの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式IVの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００３８】
式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル基をイオン化できる種々の化合物は、当業者に公知であろう。ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、有利には強塩基である。さらに有利には、ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムｔ−ブトキシド、カリウムｔ−ブトキシド、ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）及びリチウムジイソプロピルアミンからなる群から選択される。ヒドロキシル基をイオン化できる化合物は、更に有利には、水素化ナトリウムである。
【００３９】
式IVの化合物のＰＥＧ部分のヒドロキシル基をイオン化し得る化合物の、式IVの化合物に対するモル比は、有利に、少なくとも約１：１、更に有利に少なくとも２：１である。ヒドロキシル基をイオン化し得る化合物を過剰に供給することにより、式IVの化合物の実質的に全てが反応して、確実に、式Ｉの化合物を生じる。従って、反応生成物の混合物中に式IVの化合物及び式Ｉの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離の困難さを回避することができる。
【００４０】
反応２は、有利に約０℃〜約４０℃、更に有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温（ほぼ２５℃）で実施する。
【００４１】
反応２は、当業者に理解されるように、種々の時間に渡り実施することができる。反応２は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間、実施する。
【００４２】
反応２は、有利には、中性溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）、トルエン、ベンゼン、ヘキサン、ペンタン、Ｎ−メチルピロリジノン、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロナフタレン、デカヒドロナフタレン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン又はこれらの混合物中で実施されるが、中性溶媒はこれに限定されない。溶媒は、ＤＭＦ、ジクロロメタン又はトルエンであるのが更に有利である。
【００４３】
式IIの化合物は、有利には、反応３：
【化５】
【００４４】
Ｒ2及びＭｓは、前記のものを表し、式Vの化合物は、式Vの化合物の実質上単分散混合物として存在する。有利には、式Vの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有し、更に有利には、式Vの化合物の混合物は単分散混合物である。
【００４５】
Ｑは、ハロゲン化物、有利に塩化物又はフッ化物である。
【００４６】
ＣＨ3Ｓ（Ｏ2）Ｑは、ハロゲン化メタンスルホニルである。ハロゲン化メタンスルホニルは、有利に、メタンスルホニルクロリド又はメタンスルホニルフルオリドである。更に有利には、ハロゲン化メタンスルホニルは、メタンスルホニルクロリドである。
【００４７】
ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの化合物に対するモル比は、有利に、約１：１より大きく、更に有利に少なくとも約２：１である。ハロゲン化メタンスルホニルを過剰に供給することにより、式Vの化合物の実質的に全てが反応して、確実に式IIの化合物を生じる。従って、反応生成物の混合物中に式Vの化合物及び式IIの化合物の両方が存在する場合に起こり得る、分離の困難さを回避することができる。
【００４８】
反応３は、有利に約−１０℃〜約４０℃、更に有利に約０℃〜約３５℃、最も有利に約０℃〜室温（ほぼ２５℃）で実施する。
【００４９】
反応３は、当業者に理解されるように、種々の時間に渡り実施することができる。反応３は、有利には、約０．２５、０．５又は０．７５時間から約２．４時間又は８時間までの間にわたり、実施する。
【００５０】
反応３は、有利には脂肪族アミンの存在下に実施し、脂肪族アミンは、モノメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、モノエチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、モノイソプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、モノ−ｎ−ブチルアミン、ジ−ｎ−ブチルアミン、トリ−ｎ−ブチルアミン、モノシクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン又はこれらの混合物を含むが、これらに限定されるものではない。更に有利には、脂肪族アミンは、第三アミン、例えばトリエチルアミンである。
【００５１】
当業者に理解されるように、式Vの化合物の種々の実質上単分散混合物が市販されている。例えば、Ｒ2がＨ又はメチルである場合、式Vの化合物は、ＰＥＧ又はｍＰＥＧであり、これらは、それぞれ、Aldrich of Milwaukee,Wisconsin;Fluka of Switzerland,and/or TCl America of Portland,Oregonから市販されている。
【００５２】
Ｒ2が親油基、例えば高級アルキル、脂肪酸、脂肪酸のエステル、コレステリル又はアダマンチルである場合、式Vの化合物は、当業者に理解される種々の方法により製造することができる。式Vの化合物は、有利に、以下のようにして製造される：
【化６】
Ｒ2は親油基、有利に高級アルキル、脂肪酸エステル、コレステリル又はアダマンチル、更に有利に脂肪酸の低級アルキルエステル、最も有利に炭素原子１〜１８個を有する脂肪酸のエチルエステルである。
【００５４】
Ｒ3はＨ、ベンジル、トリチル、テトラヒドロピラン又は当業者に理解される他のアルコール保護基である。
【００５５】
Ｘ2 +は、Ｘ+について前記した陽イオンである。
【００５６】
ｍの値は、前記のものを表す。
【００５７】
反応４に関しては、式VIの化合物の混合物は、反応１について前記したものと同様の反応条件下で、式VIIの化合物の混合物と反応する。式VIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式VIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式VIの化合物の混合物は単分散混合物である。式VIIの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式VIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式VIIの化合物の混合物は、単分散混合物である。
【００５８】
反応５に関しては、当業者に公知の種々の方法により、式VIIIの化合物は、加水分解されて、Ｒ3基をアルコールに変換することができる。Ｒ3がベンジル又はトリチルの場合は、当業者に公知のパラジウム−木炭触媒の存在下にＨ2を利用して、加水分解が有利に実施される。Ｒ3がＨの場合は、当然、反応５は不必要である。
【００５９】
式VIの化合物は、市販されているか又は反応３に関して前記したようにして製造することができる。式VIIの化合物は、反応２に関して前記したようにして製造することができる。
【００６０】
ＰＥＧ部分を含み、前記式IIIの構造を有するポリマーの実質上単分散混合物は、更に、ＰＥＧ部分を含む他の実質上単分散ポリマーと反応し、ＰＥＧ鎖を伸ばすことができる。例えば、次の図式：
【化８】
【００６１】
Ｍｓ、ｍ及びｎは、反応１に関して記載のものである。ｐは、ｎ及びｍと同様のものを表し、Ｘ2 +は、反応１に関して記載したＸ+と同様のものを表す。Ｑは、反応３に関して記載のものを表す。Ｒ2は、反応１に関し記載したものであり、有利に低級アルキルである。Ｒ1は、Ｈである。反応６は、有利には、反応３に関する前記の方法と同様の方法で実施する。反応７は、有利に、反応１に関して記載したものと同様の方法で実施する。有利には、式IIIの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式IIIの化合物の混合物は単分散混合物である。式Xの化合物の混合物は、実質上単分散混合物である。有利には、式Xの化合物の混合物中の少なくとも９６、９７、９８又は９９％の化合物が同じ分子量を有する。更に有利には、式Xの化合物の混合物は、単分散混合物である。
【００６２】
本発明の態様は、図１の図式により示され、今から説明する。ポリエチレングリコール含有オリゴマーの実質上単分散混合物の合成は、ポリエチレングリコールの実質上単分散混合物のモノベンジルエーテル（XII）の製造により開始される。Cloudert et al（Synthetic Communications,16(1):19〜26(1986)）により記載されるように、市販のポリエチレングリコールの実質上単分散混合物の過剰量を、水酸化ナトリウムの存在下に塩化ベンジルと反応させる。次いで、ＮａＨを添加して、XIIのナトリウム塩を製造し、このナトリウム塩は、ヒドロキシアルカン酸のエステルから合成されたメシラート（XIII）と反応させることができる。メシラートの置換生成物（XIV）は、接触水素添加により脱ベンジル化して、アルコール（XV）を生じる。このアルコールのメシラート（XVI）は、メタンスルホニルクロリドの添加により製造でき、ポリエチレングリコール誘導体の実質上単分散混合物のモノメチルエーテルのナトリウム塩との反応における求電子剤として使用され、この反応により、オリゴマーのポリエチレングリコールの部分が所望の長さにまで伸ばされて、延伸エステル（XVII）が得られる。エステルは、加水分解されて水性塩基中で酸（XVIII）になり、カルボジイミド及びＮ−ヒドロキシスクシンイミドとの反応により活性化エステル（XIX）に変換される。図１に図示されるオリゴマーは、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミドを使用して活性化されるが、本発明のオリゴマーを活性化するために、種々の他の試薬を使用できることは、推察可能である。これらの試薬は、活性クロロギ酸フェニル、例えばパラ−ニトロフェニルクロロホルメート、クロロギ酸フェニル、３，４−フェニルジクロロホルメート及び３，４−フェニルジクロロホルメートを含むが、これらに限定されるものではない。トレシル化剤（tresylation）及びアセタール形成剤も含む。
【００６３】
なお、図１に関して、ｑは、１〜２４である。有利には、ｑは、１〜１８、更に有利に、４〜１６である。Ｒ4は、加水分解を受け、カルボン酸を生じ得る基である。Ｒ4は、有利には低級アルキル、更に有利にはエチルである。変数ｎ及びｍは、反応１に関する前記のものを表す。
【００６４】
本明細書に記載の方法に使用されるすべての出発物質は、市販のものであるか又は市販の出発物質を使用して公知の方法により製造することができる。
【００６５】
本発明を、以下の実施例に基づき説明する。これらの例は、本発明の態様を説明する目的のためのものであるが、クレームにより定義された本発明の範囲を限定するものではない。
【００６６】
【発明の実施の形態】
例１〜例６は、図２に示された図式に関する。
【００６７】
例１
ヘキサエチレングリコールモノベンジルエーテル（XX）
水４ｍｌ中にＮａＯＨ３．９９ｇ（１００ｍｍｏｌ）を溶解させて製造した水酸化ナトリウム水溶液を非多分散ヘキサエチレングリコール（２８．１７５ｇ、２５ｍｌ、１００ｍｍｏｌ）にゆっくりと添加した。塩化ベンジル（３．９ｇ、３０．８ｍｍｏｌ、３．５４ｍｌ）を添加し、反応混合物を撹拌しながら１００℃で１８時間加熱した。次いで、反応混合物を冷却し、ブライン（２５０ｍｌ）で稀釈し、塩化メチレンで抽出した（２００ｍｌ×２）。有機層を集めてブラインで１回洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、暗褐色油状物が得られた。粗生成物混合物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤勾配：酢酸エチル対９／１酢酸エチル／メタノール）により精製し、非多分散XX８．０９９ｇ（７０％）が黄色油状物として得られた。
【００６８】
例２
エチル６−メチルスルホニルオキシヘキサノエート（XXI）
ドライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のエチル６−ヒドロキシヘキサノエート（５０．７６ｍｌ、５０．４１ｇ、２２７ｍｍｏｌ）の非多分散溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。トリエチルアミン（３４．４３ｍｌ、２４．９９ｇ、２４７ｍｍｏｌ）を添加した。ドライジクロロメタン（７５ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（１９．１５ｍｌ、２８．３ｇ、２４７ｍｍｏｌ）溶液を添加漏斗から滴加した。混合物を３時間半撹拌し、氷浴が溶けるにつれ、室温にゆっくりとなるようにした。混合物をシリカゲルで濾過し、濾液は、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、淡黄色油状物が得られた。粗生成物の最終精製は、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１／１ヘキサン／酢酸エチル）で行い、非多分散生成物（４６．１３ｇ、８５％）が無色透明油状物として得られた。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ２３９（Ｍ＋Ｈ）、１９３（Ｍ−Ｃ2Ｈ5Ｏ）
【００６９】
例３
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ベンジルオキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXII）
水素化ナトリウム（３．２２５ｇ又は６０％油分散液、８０．６ｍｍｏｌ）を無水トルエン８０ｍｌ中に懸濁させ、窒素雰囲気下におき、氷浴中で冷却した。無水トルエン８０ｍｌ中の非多分散アルコールXX（２７．３ｇ、７３．３ｍｍｏｌ）の溶液をＮａＨ懸濁液に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温になるようにし、更に５時間撹拌し、その間、混合物は透明褐色溶液となった。無水トルエン８０ｍｌ中の非多分散メシラートXXI（１９．２１ｇ、８０．６ｍｍｏｌ）をこのＮａＨ／アルコール混合物に添加し、一緒にした溶液を室温で３日間撹拌した。反応混合物をメタノール５０ｍｌで急冷し、塩基性アルミナで濾過した。濾液を真空中で濃縮して、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、溶離剤勾配：３／１酢酸エチル／ヘキサン対酢酸エチル）により精製し、非多分散生成物が淡黄色油状物として得られた（１６．５２ｇ、４４％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５１５（Ｍ＋Ｈ）
【００７０】
例３
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−ヒドロキシエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIII）
非多分散ベンジルエーテルXXII（１．０３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をエタノール２５ｍｌ中に溶解させた。この溶液に２７０ｍｇの１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、混合物を水素雰囲気下におき、４時間撹拌し、その時、ＴＬＣは出発物質の完全な消滅を示した。反応混合物をセライト（Celite）５４５で濾過し、触媒を除去し、濾液を真空中で濃縮して、非多分散の表題化合物が、透明油状物として得られた（０．６７ｇ、７９％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４２５（Ｍ＋Ｈ）、４４７（Ｍ＋Ｎａ）
【００７１】
例４
６−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メチルスルホニルエトキシ）エトキシ]エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXIV）
非多分散アルコールXXIII（０．８３５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をドライジクロロメタン３．５ｍｌ中に溶解させ、窒素雰囲気下においた。トリエチルアミン（０．３０１ｍｌ、０．２１９ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を氷浴中で冷却した。２分後、メタンスルホニルクロリド（０．１６ｍｌ、０．２４８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で１５分間撹拌し、次いで、室温で２時間撹拌した。反応混合物をシリカゲルで濾過し、トリエチルアンモニウムクロリドを除去し、濾液は、水、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。残分をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、９／１酢酸エチル／メタノール）により精製し、非多分散XXIVが、透明油状物として得られた（０．８１９ｇ、８３％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５０３（Ｍ＋Ｈ）。
【００７２】
例５
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸エチルエステル（XXV）
ＮａＨ（６０％油中分散液８８ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を、Ｎ2下で、無水トルエン（３ｍｌ）中に懸濁させ、０℃に冷却した。トルエンとの共沸蒸留により乾燥させた非多分散ジエチレングリコールモノメチルエーテル（０．２６ｍｌ、０．２６ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで加温し、４時間撹拌し、その間、濁った灰色懸濁液は透明、黄色、次いで褐色に変わった。無水トルエン２．５ｍｌ中の非多分散メシラートXXIV（０．５０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を添加した。室温で１晩撹拌後、反応をメタノール２ｍｌの添加により急冷し、生じた溶液をシリカゲルで濾過した。濾液を真空中で濃縮した。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。更に、分取クロマトグラフィー（シリカゲル、１９／３クロロホルム／メタノール）により精製し、非多分散生成物が透明黄色油状物として得られた（０．３０２ｇ、５７％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５２７（Ｍ＋Ｈ）、５４９（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７３】
例６
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸（XXVI）
非多分散エステルXXV（０．２５ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を１ＮのＮａＯＨ０．７１ｍｌ中で１８時間撹拌した。１８時間後、混合物を真空中で濃縮し、アルコールを除去して、残分を、更に水１０ｍｌに溶解させた。水溶液は、２ＮのＨＣｌでｐＨ２の酸性にし、生成物をジクロルメタン中へ抽出した（３０ｍｌ×２）。次いで、有機層を集めて、ブラインで洗浄し（２５ｍｌ×２）、Ｎａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、非多分散の表題化合物が、黄色油状物として得られた（０．１４７ｇ、６２％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ４９９（Ｍ＋Ｈ）、５２１（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７４】
例７
８−[２−（２−[２−[２−（２−[２−[２−（２−メトキシエトキシ）エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−エトキシ]−エトキシ）−エトキシ]−ヘキサン酸２，５−ジオキソ−ピロリジン−１−イルエステル（XXVII）
非多分散酸XXVI（０．２０９ｇ、０．４２ｍｍｏｌ）をドライジクロロメタン４ｍｌ中に溶解させ、既にＮＨＳ（Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド）(５７．８ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ)及びＥＤＣ（１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミドヒドロクロリド）(９８．０ｍｇ、０．５０２ｍｍｏｌ)が装入されているドライフラスコに、Ｎ2雰囲気下に添加した。溶液を室温で１晩撹拌し、シリカゲルで濾過し、過剰の試薬及びＥＤＣから生じた尿素を除去した。濾液は、真空中で濃縮して、非多分散生成物が、暗黄色油状物として得られた（０．２３５ｇ、９４％）。ＦＡＢ ＭＳ：ｍ／ｅ５９６（Ｍ＋Ｈ）、６１８（Ｍ＋Ｎａ）。
【００７５】
例８〜１７
明細書にその他の記載が無い場合は、例８〜１７の反応は、窒素下に、電磁撹拌しながら実施する。「仕上作業（Work-up）」は、有機溶剤で抽出、ＮａＣｌ飽和溶液で有機相を洗浄、乾燥（ＭｇＳＯ4）及び蒸発（回転蒸発器）を意味する。薄層クロマトグラフィーは、シリカゲル６０°Ｆ−２５４で前コーティングされたメルック（Merck）のガラスプレートを用いて行い、スポットは、ヨウ素蒸気により目に見えるようにした。全ての質量スペクトルは、Macromolecular Resources Colorado State University,COにより決定され、ｍ／ｚ（相対強度）オーダーで報告されている。元素分析と融点はGalbraith Laboratories,Inc.,Knoxville,TNにより実施された。例８〜１７は、図３で示された図式に関する。
【００７６】
例８
８−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，６−ジオキサオクタン（XXXI）
ドライジクロロメタン（５０ｍｌ）中の非多分散トリエチレングリコールモノメチルエーテル分子（４．００ｍｌ、４．１９ｇ、２５．５ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン(４．２６ｍｌ、３．０９ｇ、３０．６ｍｍｏｌ)の溶液を氷浴で冷却し、窒素雰囲気下に置いた。ドライジクロロメタン（２０ｍｌ）中のメタンスルホニルクロリド（２．３７ｍｌ、３．５１ｇ、３０．６ｍｍｏｌ）の溶液を添加漏斗から滴加した。塩化物の添加終了１０分後に、反応混合物を氷浴から取り出し、室温になるようにした。混合物を更に１時間撹拌し、その時、ＴＬＣ（溶出液として、１５％ＭｅＯＨを有するＣＨＣｌ3）は、トリエチレングリコールモノメチルエーテルが残留していないことを示した。
【００７７】
反応混合物は、更に、ジクロロメタン７５ｍｌで稀釈し、飽和ＮａＨＣＯ3、水及びブラインで連続して洗浄した。有機物をＮａ2ＳＯ4上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、非多分散化合物XXXIが透明油状物として得られた（５．３１ｇ、８６％）。
【００７８】
例９
エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXII）(ｍ＝４、５、６)
ドライＤＭＦ（２５．７ｍｌ）中の非多分散化合物XXVIII（３５．７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｎ2下に、鉱油中のＮａＨの６０％分散液を少量宛添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。この塩XXIXに、ドライＤＭＦ（４ｍｌ）中の非多分散メシラートXXXI（２３．３６）の溶液を１回で添加し、混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応の進行は、ＴＬＣ（１２％ＣＨ3ＯＨ−ＣＨＣｌ3）によりモニターした。反応混合物を同量の１Ｎ ＨＣＬで稀釈し、酢酸エチル（２×２０ｍｌ）で抽出し、廃棄した。水溶液の抽出及び仕上作業により、非多分散ポリマーXXXIIが得られた（収率：８２〜８４％）。
【００７９】
例１０
３，６，９，１２，１５，１８，２１−ヘプタオキサドコサノール（XXXII）(ｍ＝４)
油状物；Ｒｆ０．４６（メタノール：クロロホルム＝３：２２）；Ｃ15Ｈ32Ｏ8についてのＭＳｍ／ｚの計算値：３４０．２１（Ｍ+＋１）、測定値：３４１．２
【００８０】
例１１
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４−オクタオキサペンタコサノール（XXXII）(ｍ＝５)
油状物；Ｒｆ０．４３（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ17Ｈ36Ｏ9についてのＭＳｍ／ｚの計算値：３８４．２４（Ｍ+＋１）、測定値：３８５．３
【００８１】
例１２
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７−ノナオキサオクタコサノール（XXXII）(ｍ＝６)
油状物；Ｒｆ０．４２（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ19Ｈ40Ｏ10についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４２８．２６（Ｍ+＋１）、測定値：４２９．３
【００８２】
例１３
２０−メトキシ−１−（メチルスルホニル）オキシ−３，６，９，１２，１５，１８−ヘキサオキサエイコサン（XXXIII）
アルコールXXXII(ｍ＝４)及びメタンスルホニルクロリドから、XXXIについて記載のようにして、非多分散化合物XXXIIIが、定量的収率で、油状物として得られた；Ｒｆ０．４（酢酸エチル：アセトニトリル＝１：５）；Ｃ17Ｈ37Ｏ10についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４３３．２１（Ｍ+＋１）、測定値：４３３．４６９
【００８３】
例１４
エチレングリコールモノメチルエーテル（XXXIV）（ｍ＝３、４、５）
非多分散化合物XXXIVを、ジオールから、化合物XXXIIについて記載の手順を使用して製造した。
【００８４】
例１５
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０−デカオキサヘンエイコサノール（XXXIV）（ｍ＝３）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ21Ｈ44Ｏ11についてのＭＳｍ／ｚの計算値：４７２．２９（Ｍ+＋１）、測定値：４７２．２９
【００８５】
例１６
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３−ウンカオキサテトラトリコサノール（XXXIV）（ｍ＝４）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ23Ｈ48Ｏ12についてのＭＳｍ／ｚの計算値：５１６．３１（Ｍ+＋１）、測定値：５１６．３１
【００８６】
例１７
３，６，９，１２，１５，１８，２１，２４，２７，３０，３３，３６−ドデカオキサヘプタトリコサノール（XXXIV）（ｍ＝５）
油状物；Ｒｆ０．４１（メタノール：クロロホルム＝６：１０）；Ｃ25Ｈ52Ｏ13についてのＭＳｍ／ｚの計算値：５６０．６７（Ｍ+＋１）、測定値：５６０．６７
【００８７】
本明細書において、本発明の典型的な好ましい態様を記載している。特殊な用語を使用しているが、これらは総称的に、また、記述的な意味でのみ使用されるのであって、前記クレームにより記載される本発明の範囲を限定するものではない。
【００８８】
【発明の効果】
本発明の態様は、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を合成する改良された方法を提供する。本発明の態様による方法は、前記慣用法により要求されたものより穏やかな反応条件を利用することができる。例えば、本発明の態様による方法の全てではないが、多くの段階は、大気圧及び／又は室温で実施することができる。これらの段階を大気圧及び／又は室温で実施できるので、所望でない副産物の生成を減ずるか又は防止することができる。更に、本発明の態様による方法は、前記慣用法より、より有効である。例えば、本発明の態様による方法は、前記慣用法より少ない段階及び／又は短い時間を要する。本発明の態様による方法は、ポリエチレングリコール部分を含む生成物から、ＰＥＧ出発材料を除去して、ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの実質上単分散混合物を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】ポリエチレングリコール部分及び脂肪酸部分を含む活性化ポリマーの混合物を、本発明の態様により合成する一般的図式を示す。
【図２】活性化されたｍＰＥＧ−ヘキシルオリゴマーの混合物を、本発明の態様により、合成するための図式を示す。
【図３】ｍＰＥＧの混合物を、本発明の態様により、合成するための図式を示す。
Claims (22)
- ポリエチレングリコール部分を含むポリマーの混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を合成する方法であって、該方法は、式V：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）ｍ−ＯＨ （V）
の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物とハロゲン化メタンスルホニルとを、式II：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）ｍ−ＯＭｓ （II）
［式中、Ｒ2は、Ｈ、又は分枝又は線状アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、及び脂肪酸基のエステルから選択される親油基であり、Ｍｓはメシラート基であり、ｍは、１〜２５である］の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる条件である、−１０℃〜４０℃で、０．２５〜８時間にわたり、脂肪族アミンの存在下で、ハロゲン化メタンスルホニルが式Vの化合物に対して１：１より大きいモル比で反応させることと、
式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）ｎ−Ｏ-Ｘ+ (Ｉ)
［式中、Ｒ1は、Ｈ、又はアルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、脂肪酸基のエステル、コレステリル、及びアマンダンチルから選択される親油基であり、ｎは、１〜２５であり、Ｘ+は、陽イオンである］の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物と、式IIの化合物の混合物とを、ポリエチレングリコール部分を含み、式III：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m+n−ＯＲ1 (III)
の構造を有するポリマーの混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる条件である、０℃〜４０℃で、０．２５〜８時間にわたり、中性溶媒中で、式Iの化合物が式IIの化合物に対して１：１より大きいモル比で反応させること
を含む合成法。 - 式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモル比は、少なくとも２：１である、請求項１記載の方法。
- Ｒ2は、炭素原子１〜５個を有するアルキル、ベンジル、炭素原子１〜２４個を有する脂肪酸基、及び炭素原子１〜２４を有する脂肪酸基のエステルから選択される親油基である、請求項１記載の方法。
- Ｒ2は、脂肪酸基又は脂肪酸基のエステルである、請求項１記載の方法。
- 式Ｉの化合物の式IIの化合物に対するモル比は、１：１より大であるので、式Ｉの化合物と式IIの化合物との反応により式IIIのポリマー及び過剰の式Ｉの化合物を含む混合物が得られ、該方法は、更に、式IIIのポリマーから過剰の式Ｉの化合物を分離することを含む、請求項１記載の方法。
- 分離段階は、式Ｉの過剰化合物及び式IIIのポリマーの混合物を、水性媒体に接触させ、式IIIのポリマーを集めることを含む、請求項５記載の方法。
- 分離段階は、過剰な式Ｉの化合物及び式IIIのポリマーの混合物を、有機媒体に接触させ、有機媒体から過剰な式Ｉの化合物を除去し、かつ有機媒体から式IIIのポリマーを回収することを含む、請求項５記載の方法。
- ハロゲン化メタンスルホニルは、メタンスルホニルクロリドである、請求項１記載の方法。
- ハロゲン化メタンスルホニルの式Vの化合物に対するモル比は、少なくとも２：１である、請求項１記載の方法。
- 式Vの構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物とハロゲン化メタンスルホニルとを反応させて、式IIの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる反応は、温度０℃〜４０℃で実施する、請求項１記載の方法。
- 式Vの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物とハロゲン化メタンスルホニルとを反応させて、式IIの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる反応は、温度１５℃〜３５℃で実施する、請求項１記載の方法。
- 式Vの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物とハロゲン化メタンスルホニルとを反応させて、式IIの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる反応は、０．２５時間〜２時間の間実施する、請求項１記載の方法。
- 式VI：
Ｒ2−ＯＭｓ （VI）
［式中、Ｒ2は、分枝又は線状アルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、及び脂肪酸基のエステルから選択される親油基である］の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物と、式VII：
Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）m−Ｏ-Ｘ2 + （VII）
［式中、Ｒ3は、ベンジル、トリチル又はトリメチルシリルであり、ｍは、１〜２５であり、Ｘ2 +は、陽イオンである］の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物とを、式VIII：
Ｒ3（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＲ2 （VIII）
の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる条件である、０℃〜４０℃で、０．２５〜８時間にわたり、中性溶媒中で反応させ、かつ式VIIIの構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を、式V：
Ｒ2（ＯＣ2Ｈ4）m−ＯＨ （V）
の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる条件である、式VIIIの化合物が加水分解される条件下で反応させることを更に含む、請求項１記載の方法。 - Ｒ3は、ベンジルである、請求項１３記載の方法
- 式IV：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）n−ＯＨ （IV）
［式中、Ｒ1は、Ｈ、又はアルキル、アリールアルキル、芳香族基、脂肪酸基、脂肪酸基のエステル、コレステリル、及びアマンダンチルから選択される親油基であり、ｎは、１〜２５である］の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を、式IVの化合物のヒドロキシル基をイオン化しうる強塩基化合物と、式Ｉ：
Ｒ1（ＯＣ2Ｈ4）ｎ−Ｏ-Ｘ+ （Ｉ）
の構造を有する化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を生じる条件である、０℃〜４０℃で、０．２５〜８時間にわたり、中性溶媒中で、式IVの化合物のヒドロキシル基をイオン化し得る化合物が式IVの化合物に対して少なくとも１：１のモル比で反応させることを更に含む、請求項１記載の方法。 - 式IVの化合物のヒドロキシル基をイオン化しうる化合物の式IVの化合物に対するモル比は、少なくとも２：１である、請求項１５記載の方法。
- 式IVの化合物のヒドロキシル基をイオン化しうる化合物は、強塩基である、請求項１５記載の方法。
- 強塩基は水素化ナトリウムである、請求項１７記載の方法。
- 式IVの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を、温度１５℃〜３５℃で反応させる、請求項１７記載の方法。
- 式IVの化合物の混合物であって、混合物中の少なくとも９５％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物を、０．２５時間〜４時間の間反応させる、請求項１７記載の方法。
- 式IIIのポリマーの混合物中、少なくとも９６％の化合物が同じ分子量を有する、請求項１記載の方法。
- 式IIIのポリマーの混合物は、混合物中の１００％の化合物が同じ分子量を有する化合物の混合物である、請求項１記載の方法。
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