JP6577943B2 - κオピオイド作動薬及びその使用 - Google Patents
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Description
小分子足場へのポリ(エチレングリコール)部分の組込みを利用して、いくつかの分子クラスのCNS侵入率が改良されている。米国特許出願公開第2005/0136031号明細書及び米国特許出願公開第2010/0048602号明細書。しかしながら、分子に対する組込み部位及びさらなる修飾によって、得られる分子の全体的な活性及び薬理学的特性に様々な効果が及ぼされる。
[式中、R1は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され;R2は、水素、任意選択で置換されているアリール、及びX−POLYから選択され;R3は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;R4は、任意選択で置換されているアリールから選択され;R5は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及びX−POLYから選択され;R6は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;又はR5及びR6は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく;但し、R1、R2、R4、R5、及びR6の少なくとも1つはX−POLY基で置換されている(式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである)ものとする]
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
式I:
R 1 は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され;
R 2 は、水素、任意選択で置換されているアリール、及び〜X−POLYから選択され;
R 3 は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;
R 4 は、任意選択で置換されているアリールから選択され;
R 5 は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及び〜X−POLYから選択され;
R 6 は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;又は
R 5 及びR 6 は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく;但し、R 1 、R 2 、R 4 、R 5 、及びR 6 の少なくとも1つは〜X−POLY基であるか、又は〜X−POLY基で置換されている(式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである)ものとし;及び
R 1 がフェニルであり、R 2 がフェニルであり、R 3 がメチルであり、R 4 がフェニルであり、且つR 5 及びR 6 が一緒になってピロリジニル基を形成するとき、前記ピロリジニル基は〜X−POLYで置換されないものとする]
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目2)
R 1 が、任意選択で置換されているフェニルである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R 1 が、フェニル、1〜3個のハロゲンで置換されているフェニル、及び〜X−POLYで置換されているフェニルから選択される、項目1又は2に記載の化合物。
(項目4)
R 1 が、任意選択で置換されているアミノである、項目1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
(項目5)
R 1 が、任意選択で置換されているアリールで置換されているアミノである、項目1〜4のいずれか一項に記載の化合物。
(項目6)
R 1 が、任意選択で置換されているフェニルで置換されているアミノである、項目1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
(項目7)
R 1 が、フェニル基で置換されているアミノである、項目1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
(項目8)
R 2 が水素である、項目1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
(項目9)
R 2 が〜X−POLYである、項目1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
(項目10)
R 2 が、任意選択で置換されているアリールである、項目1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
(項目11)
R 2 が、任意選択で置換されているフェニルである、項目1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
(項目12)
R 2 がフェニルである、項目1〜11のいずれか一項に記載の化合物。
(項目13)
R 3 が水素である、項目1〜12のいずれか一項に記載の化合物。
(項目14)
R 3 が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目1〜13のいずれか一項に記載の化合物。
(項目15)
R 3 がメチルである、項目1〜14のいずれか一項に記載の化合物。
(項目16)
R 4 が、任意選択で置換されているフェニルから選択される、項目1〜15のいずれか一項に記載の化合物。
(項目17)
R 4 が、フェニル及び〜X−POLYで置換されているフェニルから選択される、項目1〜16のいずれか一項に記載の化合物。
(項目18)
R 5 が水素である、項目1〜17のいずれか一項に記載の化合物。
(項目19)
R 5 が、任意選択で置換されているアルキルである、項目1〜18のいずれか一項に記載の化合物。
(項目20)
R 5 が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目1〜19のいずれか一項に記載の化合物。
(項目21)
R 5 が、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである、項目1〜20のいずれか一項に記載の化合物。
(項目22)
R 5 が〜X−POLYである、項目1〜21のいずれか一項に記載の化合物。
(項目23)
R 6 が水素である、項目1〜22のいずれか一項に記載の化合物。
(項目24)
R 6 が、任意選択で置換されているアルキルである、項目1〜23のいずれか一項に記載の化合物。
(項目25)
R 6 が、任意選択で置換されている低級アルキルである、項目1〜24のいずれか一項に記載の化合物。
(項目26)
R 6 が、低級アルキル又は低級アルコキシ基で置換されている低級アルキルである、項目1〜25のいずれか一項に記載の化合物。
(項目27)
R 5 及びR 6 が一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成する、
項目1〜26のいずれか一項に記載の化合物。
(項目28)
R 5 及びR 6 が一緒になって、任意選択で置換されているピペリジニル又は任意選択で置換されているピロリジニルを形成する、項目1〜27のいずれか一項に記載の化合物。
(項目29)
R 5 及びR 6 が一緒になって、任意選択で置換されているピロリジニルを形成する、項目1〜28のいずれか一項に記載の化合物。
(項目30)
R 5 及びR 6 が一緒になって、ヒドロキシル及びX−POLYから選択される基で置換されているピロリジニルを形成する、項目1〜29のいずれか一項に記載の化合物。
(項目31)
Xが、共有結合、−C(O)−NH−;−C(O)−NH−CH 2 −;−C(O)−NH−CH 2 CH 2 −;−O−C(O)NH−、−C(O)−NH−;−O−;−NH−C(O)−;−NH−C(O)−CH 2 −;−NHC(O)CH 2 O−、−NH−C(O)−CH 2 CH 2 −;−NH−;及び−NHS(O) 2 −から選択される、項目1〜30のいずれか一項に記載の化合物。
(項目32)
POLYがポリ(アルキレンオキシド)オリゴマーである、項目1〜31のいずれか一項に記載の化合物。
(項目33)
POLYがポリ(エチレンオキシド)オリゴマーである、項目1〜32のいずれか一項に記載の化合物。
(項目34)
POLYが、ヒドロキシル基、低級アルコキシ基、及びトリフルオロメトキシ基からなる群から選択されるエンドキャッピング基でエンドキャッピングされている、項目1〜33のいずれか一項に記載の化合物。
(項目35)
POLYが1〜30個のモノマーで作られる、項目1〜34のいずれか一項に記載の化合物。
(項目36)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目37)
構造:
を有する、項目1〜36のいずれか一項に記載の化合物。
(項目38)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目39)
構造:
、及びPOLYは〜(CH 2 CH 2 O) n −Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される)である]
を有する、項目1〜35又は38のいずれか一項に記載の化合物。
(項目40)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目41)
構造:
を有する、項目1〜35又は40のいずれか一項に記載の化合物。
(項目42)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目43)
構造:
を有する、項目1〜35又は42のいずれか一項に記載の化合物。
(項目44)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目45)
構造:
を有する、項目1〜35又は44のいずれか一項に記載の化合物。
(項目46)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目47)
構造:
を有する、項目1〜35又は46のいずれか一項に記載の化合物。
(項目48)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目49)
構造:
を有する、項目1〜35又は48のいずれか一項に記載の化合物。
(項目50)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目51)
構造:
を有する、項目1〜35又は50のいずれか一項に記載の化合物。
(項目52)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目53)
構造:
を有する、項目1〜35又は52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目54)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目55)
構造:
を有する、項目1〜35又は52のいずれか一項に記載の化合物。
(項目56)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目57)
構造:
を有する、項目1〜35又は56のいずれか一項に記載の化合物。
(項目58)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目59)
構造:
を有する、項目1〜35又は58のいずれか一項に記載の化合物。
(項目60)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目61)
構造:
を有する、項目1〜35又は60のいずれか一項に記載の化合物。
(項目62)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目63)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目64)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目65)
構造:
を有する、項目1〜35又は64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
構造:
を有する、項目1〜35のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
構造:
を有する、項目1〜35又は66のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
Yがメチルである、項目1〜67のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
nが1〜20である、項目1〜68のいずれか一項に記載の化合物。
(項目70)
nが1〜10である、項目1〜69のいずれか一項に記載の化合物。
(項目71)
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート;
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバメート;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド;
N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N 2 −フェニルグリシンアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−{3−[(1S)−1−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−アミド;及び
N−メチル−2−[4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル]−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド
から選択される化合物、及びその薬学的に許容可能な塩。
(項目72)
項目1〜71のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
(項目73)
本明細書に記載されるとおりの化合物を含む物質の組成物であって、前記化合物が投薬形態で存在する、組成物。
(項目74)
本明細書に記載されるとおりの化合物を、それを必要としている患者に投与するステップを含む方法。
(項目75)
以下の構造:
R 1 は、
R 2 は、水素、〜CF 3 、〜X−POLY及び〜OCH 2 CH 2 OH、〜OCH 2 CH 2 Oからなる群から選択され;
R 3 は、水素、〜X−POLY、〜NHSO 2 CH 3 、
R 4 は、水素、ヒドロキシル、〜OCH 2 COOH、〜OCH 2 CH 2 OH、〜OCH 2 CH 2 OCH 2 COOH、〜OCH 2 CH 2 OCH 2 CH 2 OCH 2 COOH、及び〜X−POLYからなる群から選択され;
Xは任意選択のリンカーであり;
POLYは水溶性非ペプチドオリゴマーであり;及び
R 5 は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され;及び
R 6 は、R 5 もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはR 5 は水素であり;
但し、前記化合物は前記基〜X−POLY及び〜(CH 2 CH 2 O) n −Yを2つ以上含有しないものとする]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目76)
以下の構造:
]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目77)
以下の構造:
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目78)
X−POLYが〜O−(CH 2 CH 2 O) n −Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される)である、項目77に記載の化合物。
(項目79)
以下の構造:
(n)は1〜30の整数であり;
R 10 は、〜H、〜OCH 2 CH 2 OH、〜OCH 2 CH 2 OCH 3 、〜NHCH 2 CH 2 OH、及び〜NHCH 2 CH 2 OCH 3 からなる群から選択され;
R 11 は、〜H、〜CH 3 、及び〜CF 3 からなる群から選択される]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目80)
以下の構造:
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物。
(項目81)
以下の構造
の代表的な化合物によって説明され、これは、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミドと命名される。
[式中、R1は、任意選択で置換されているアリール、任意選択で置換されているアミノ、及び任意選択で置換されているアリールオキシから選択され;R2は、水素、任意選択で置換されているアリール、及びX−POLYから選択され;R3は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;R4は、任意選択で置換されているアリールから選択され;R5は、水素、任意選択で置換されているアルキル、及びX−POLYから選択され;R6は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;又はR5及びR6は一緒になって、任意選択で置換されているヘテロシクリルを形成してもよく;但し、R1、R2、R4、R5、及びR6の少なくとも1つはX−POLY基であるか、又はX−POLY基で置換されている(式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである)ものとし;但し、R1がフェニルであり、R2がフェニルであり、R3がメチルであり、R4がフェニルであり、且つR5及びR6が一緒になってピロリジニル基を形成するとき、そのピロリジニル基はX−POLYで置換されないものとする]
から選択される化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、O、−O−C(O)N−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、O、−O−C(O)N−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、O、−O−C(O)N−、及び共有結合から選択される。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、Xは、−NHC(O)CH2O−NH−;O−;及びNHS(O)2−から選択される。特定の実施形態において、Xは−NHC(O)CH2O−である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。特定の実施形態において、XはO又は共有結合である。特定の実施形態において、Yは水素である。特定の実施形態において、Yはメチルである。特定の実施形態において、nは1〜20である。特定の実施形態において、nは1〜10である。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
を有し、
式中、各Raは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、qは1〜3であり、各Rbは、水素、ハロ、低級アルキル、トリフルオロメチル、シアノ、低級アルコキシ、及びアミノから独立して選択され、rは1〜3であり、Xは任意選択のリンカーであり、及びPOLYは−(CH2CH2O)n−Yであり、式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される。
[式中:
R1は、
からなる群から選択され;
R2は、水素、〜CF3、及び〜X−POLYからなる群から選択され;
R3は、〜X−POLY、〜NHSO2CH3、
〜NHSO2CH2CH2OCH3、〜NHSO2CH2CH2OCH2CF3、〜NHSO2CH2CH(CH3)OH、〜NH2、及び〜NHSO2−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは水素及び低級アルキルから選択される)からなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシル、〜OCH2COOH、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH2COOH、〜OCH2CH2OCH2CH2OCH2COOH、及び〜X−POLYからなる群から選択され;及び
R5は、水素及びヒドロキシルの群から選択される]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
[式中:
R1は、
からなる群から選択され;
R2は、水素、〜CF3、〜X−POLY及び〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2Oからなる群から選択され;
R3は、水素、〜X−POLY、〜NHSO2CH3、
〜NHSO2CH2CH2OCH3、〜NHSO2CH2CH2OCH2CF3、〜NHSO2CH2CH(CH3)OH、〜NH2、及び〜NHSO2−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される)、及び〜NHC(O)NH−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメトキシから選択される)からなる群から選択され;
R4は、水素、ヒドロキシル、〜OCH2COOH、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH2COOH、〜OCH2CH2OCH2CH2OCH2COOH、及び〜X−POLYからなる群から選択され;
Xは任意選択のリンカーであり;
POLYは水溶性非ペプチドオリゴマーであり;及び
R5は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され;及び
R6は、R5もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはR5は水素であり;
但し、化合物は基〜X−POLY及び〜(CH2CH2O)n−Yを2つ以上含有しないものとする]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
[式中、任意選択のリンカーであり;POLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
[式中、R10は、〜H、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH3、〜NHCH2CH2OH、及び〜NHCH2CH2OCH3からなる群から選択され、Xは任意選択のリンカーであり、POLYは水溶性非ペプチドオリゴマーである]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
[式中:
(n)は1〜30の整数であり;
R10は、〜H、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH3、〜NHCH2CH2OH、及び〜NHCH2CH2OCH3からなる群から選択され;
R11は、〜H、〜CH3、及び〜CF3からなる群から選択される]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
[式中、(n)は1〜30の整数であり、及びR11は、〜H、〜CH3、及び〜CF3からなる群から選択される]
を有する化合物、並びにその薬学的に許容可能な塩及び溶媒和物が提供される。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート;
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバメート;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド;
N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N2−フェニルグリシンアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド;
N−{3−[(1S)−1−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−アミド;及び
N−メチル−2−[4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル]−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド;及びこれらの薬学的に許容可能な塩。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(1)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(1)を、以下のステップに従い調製した。
(3S)−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−オール(2)(Ghosh,A.et.al.,Chemical Communications(2002),#15,1644)(0.70g、2.39mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.45g、2.17mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.56g、4.34mmol)を20mLのアセトニトリルに溶解した。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.84g、2.61mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(2×30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド(3)(0.86g、97%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45−7.25(m,7H),7.15(m,1H),6.10(m,0.85H),5.05(m,0.15H),4.30(m,1H),3.75(m,2H),3.20(t,1H),3.05(m,1H),2.80(m,2H),2.62(s,3H),2.64(m,1H),2.38(m,1H),2.15(m,1H),1.73(m,1H);C21H24Cl2N2O2のMS(EI):407(MH+).
遊離塩基(20mg)を1mLのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、0.2mLの1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩として得た。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド(0.060g、0.15mmol)を5mLのN,N−ジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液中に水素化ナトリウム(鉱油中60%の0.017g、0.44mmol)を添加した。1mLのN,N−ジメチルホルムアミド中の1−ブロモ−2−メトキシエタン(0.061g、0.44mmol)を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。150mLのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。溶液を水(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド(1)(0.020g、29%収率)を得た。遊離塩基(18mg)を1mLのアセトニトリルに溶解した。この溶液に、0.2mLの1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(3)として得た。1H NMR(500MHz,MeOD中のHCl塩):δ7.50(m,2H),7.31(m,3H),7.26(m,1H),7.21(m,2H),6.35(d,1H),4.62(d,1H),4.25(m,2H),4.10−3.95(m,1H),3.85(m,2H),3.70−3.50(m,1H),3.45(m,2H),3.35(m,1H),3.32(s,3H),3.25(m,1H),2.60(d,3H),2.45−2.20(m,2H),2.10(m,1H),1.96(m,1H);C24H30Cl2N2O3のMS(EI):465(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(4)の調製
ステップ1:(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジンの調製
(S)−tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(6.0g、32.04mmol)をTHF(120mL)に溶解した。この混合物を0℃に冷却し、NaH(1.54g、鉱油中60%、38.45mmol)を添加して反応混合物を30分間撹拌した。THF(25mL)に溶解した1−ブロモ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタン(10.91g、48.06mmol)を、反応の温度を0℃に維持しながら上記の混合物に添加した。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、22〜25℃に加温させて、この温度で18時間撹拌した。上記の混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(120mL)に溶解し、得られた溶液を水(50mL×2)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮すると濃厚な油が得られ、これをDCM/TFA(2:1)(25mL)に溶解し、22〜25℃で4時間撹拌し、次に真空下で濃縮した。残渣を水(35mL)に溶解し、混合物のpHを炭酸ナトリウムを添加することにより9に調整した。溶液を塩化ナトリウムで飽和し、DCM(50mL×3)で抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下で濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン(2.2g、29.5%収率)を油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.05(m,1H),3.70−3.6(m,8H),3.55(m,4H),3.38(s,3H),3.10(m,2H),2.75(m,2H),1.90(m,1H);C11H23NO4のMS(EI):234(MH+).
(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン(2.0g、8.57mmol)、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(2.44g、8.57mmol)及びDIPEA(3.32g、25.71mmol)をアセトニトリル(40mL)に溶解した。上記の混合物を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(3.30g、10.28mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で4時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣をDCM(50mL)に溶解し、ブライン(25mL×2)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製し、ベンジル((S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(3.27g、76%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(m,2H),7.34(m,8H),6.40−6.25(dd,1H),5.40(m,1H),5.23(d,1H),5.04(t,1H),4.08(m,1H),3.70−3.50(m,12H),3.42(m,2H),3.41(s,3H),3.21(m.2H),2.12−1.80(m,2H);C27H36N2O7のMS(EI):501(MH+).
ベンジル((S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(4.0g、8.0mmol)をTHF(40mL)に溶解した。この混合物を0℃に冷却した。LAH錠剤(1.52g、40mmol)を上記の混合物に添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌し、次に65℃に加熱してこの温度に4時間維持した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム水溶液を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、DCM(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣をDCM(150mL)に溶解した。この溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをカラムクロマトグラフィーによって精製して(S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−N−メチル−1−フェニルエタンアミン(1.35g、46%収率)を濃厚な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(m,4H),7.25(m,1H),4.05(m,1H),3.67(m,8H),3.55(m,5H),3.40(s,3H),2.85(m,1H),2.80(m,2H),2.55(m,1H),2.48(m,1H),2.28(s,3H),2.05(m,1H),1.80(m,2H);C20H34N2O4のMS(EI):367(MH+).
(S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−N−メチル−1−フェニルエタンアミン(3)(1.3g、3.54mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.725g、3.54mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.915g、7.08mmol)をアセトニトリル(13mL)に溶解した。得られた混合物を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.36g、4.25mmol)を添加した。反応混合物を22〜25℃で4時間撹拌して濃縮した。残渣をDCM(100mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及び得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド(0.78g、40%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,2H),7.32(m,2H),7.25(m,2H),7.20−7.10(m,2H),6.10(m,1H),4.05(m,1H),3.78(d,1H),3.65(m,8H),3.55(m,4H),3.40(s,3H),3.15(t,1H),3.05(m,1H),2.85−2.70(m,2H),2.70(br,s,3H),2.50(m,2H),2.05(m,1H),1.80(m,1H);C28H38Cl2N2O5のMS(EI):554(MH+).
遊離塩基を2−プロパノール中の4M塩酸塩に溶解した。この混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩(4)として得た。上記に記載される例は、本明細書に開示されるとおりの様々な長さのオリゴマーを導入するように変更し得る。
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート、塩酸塩(5)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド(3)(0.030g、0.074mmol)及び4−ニトロフェニルカルボノクロリド(0.017g、0.081mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.018g、0.15mmol)を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタンアミン(0.033g、0.20mmol)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌した。100mLのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム(60mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート(0.023g、58%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45−7.26(m,7H),7.16(m,1H),6.10(m,0.85H),5.20(m,2H),5.05(m,0.15H),3.85−3.62(m,10H),3.57(m,4H),3.38(s,3H),3.15(t,1H),2.98(m,2H),2.75(m,4H),2.40(m,1H),2.20(m,1H),1.82(m,2H);C29H39Cl2N3O6のMS(EI):596(MH+).
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバメート、塩酸塩(6)
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−((3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド(3)(0.035g、0.086mmol)及び4−ニトロフェニルカルボノクロリド(0.020g、0.10mmol)を3mLのジクロロメタンに溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.022g、0.172mmol)を撹拌下で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−アミン(0.060g、0.24mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加した。この溶液を飽和塩化ナトリウム(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバメート(0.025g、47%収率)を得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.56(m,1H),7.50(s,1H),7.40−7.20(m,6H),7.12(m,1H),5.82(m,0.8H),5.20(m,0.2H),4.95(m,1H),3.92−3.65(m,2H),3.50(m,16H),3.48(m,4H),3.24(s,3H),3.10(m,3H),2.90(m,1H),2.75(m,4H),2.42(m,1H),2.20(m,1H),1.65(m,1H);C33H47Cl2N3O8のMS(EI):684(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド、塩酸塩(7)
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド、塩酸塩(7)を、以下のステップに従い調製した。
(S)−N−Boc−3−ピロリジノール(1.0g、5.34mmol)を10mLのテトラヒドロフランに溶解した。得られた溶液を氷浴中で冷却し、次に水素化ナトリウム(鉱油中60%の0.257g、6.41mmol)を添加した。この混合物を5分間撹拌した後、5mLのテトラヒドロフラン中の16−ブロモ−2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン(2.02g、6.41mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。150mLのジクロロメタンを反応混合物中に添加した。この溶液を水(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後に油が得られ、これを10mLのトリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(1:2)に溶解した。この混合物を4時間撹拌し、次に濃縮した。5mLの水を混合物中に添加した。炭酸ナトリウムを添加することにより混合物のpHを9に調整した。この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタン(150mL×3)で抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、油が得られ、これをフラッシュクロマトグラフィーによって精製して(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン(0.944g、56%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ4.24(m,1H),3.69(m,15H),3.66(m,6H),3.52(m,1H),3.42(m,1H),3.40(s,3H),3.30(m,1H),2.15(m,2H);C15H31NO6のMS(EI):322(MH+).
Z−Phg−OH((2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸)(1.0g、3.49mmol)、(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン(ステップ1から)(1.02g、3.17mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.22g、9.52mmol)を20mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(1.22g、3.81mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で一晩撹拌した。100mLのジクロロメタンを反応混合物中に添加し、得られた溶液を5%の塩化ナトリウム(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によってベンジル{(1S)−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}カルバメート(1.1g、59%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.43(m,2H),7.34(m,8H),6.40−6.30(dd,1H),5.40(m,1H),5.23(d,1H),5.04(t,1H),4.08(m,1H),3.70−3.50(m,20H),3.42(m,2H),3.41(s,3H),3.21(m.2H),2.12−1.80(m,2H);C31H44N2O9のMS(EI):589(MH+).
テトラヒドロフラン中のベンジル{(1S)−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}カルバメート(ステップ2から)(0.95g、1.61mmol)の溶液を、室温で水素化アルミニウムリチウム(4.0mL、8.0mmol)の2.0M撹拌溶液に滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱した。室温に冷却した後、起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を反応混合物中に慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を150mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、(1S)−N−メチル−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエタンアミン(0.60g、82%収率)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.39(m,2H),7.35(m,3H),4.08(m,1H),3.67(m,16H),3.18(m,5H),3.40(s,3H),2.90(m,1H),2.80(m,2H),2.55(m,1H),2.48(m,1H),2.30(s.3H),2.10(m,3H),1.82(m,1H);C24H42N2O6のMS(EI):455(MH+).
(1S)−N−メチル−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエタンアミン(ステップ3から)(0.100g、0.22mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.045g、0.22mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.056g、0.44mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.085g、0.26mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌して濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド(0.090g、64%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,2H),7.32(m,2H),7.30(m,3H),7.15(m,1H),6.10(m,0.83H),5.02(m,0.17H),4.05(m,1H),3.78(d,1H),3.65(m,17H),3.55(m,4H),3.39(s,3H),3.16(t,1H),3.05(m,1H),2.85(m,1H),2.70(m,4H),2.50(m,2H),2.05(m,1H),1.80(m,1H);C32H46Cl2N2O7のMS(EI):641(MH+).
N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N2−フェニルグリシンアミド、塩酸塩(8)の調製
(1S)−N−メチル−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエタンアミン(実施例5、ステップ3から)(0.070g、0.154mmol)、2−(フェニルアミノ)酢酸(0.023g、0.154mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.038g、0.308mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.059g、0.185mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌して濃縮した。残渣をジクロロメタン(100mL)に溶解し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によってN−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N2−フェニルグリシンアミド(0.050g、55%収率)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.34(m,5H),7.20(m,2H),6.75(m,1H),6.65(m,2H),6.09(m,1H),5.02(m,1H),4.05(m,1H),3.90(m,2H),3.60(m,20H),3.40(s,3H),3.20(m,1H),3.05(m,1H),2.85(m,2H),2.78(s,3H),2.55(m,1H),2.15(br.,1H),2.05(m,1H),1.80(m,1H);C32H49N3O7のMS(EI):588(MH+).
N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩(9)の調製
(1S)−N−メチル−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエタンアミン(実施例5、ステップ3から)(0.100g、0.22mmol)、2,2−ジフェニルアセチルクロリド(0.051g、0.22mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.056g、0.44mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に100mLジクロロメタンを混合物中に添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−2,2−ジフェニルアセトアミド(0.100g、70%収率)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(m,15H),7.20(d,0.5H),7.05(d,0.5H),6.18(m,0.77H),5.47(s,0.23H).5.30(s,0.77H),5.12(m,0.23H),4.08(m,0.77H),3.95(m,0.23H),3.65(m,16H),3.55(m,4H),3.40(s,3H),3.14(m,1H),2.85(m,1H),2.75(m,1H),2.70(s,3H),2.52(m,1H),2.08(m,2H),1.82(m,1H);C38H52N2O7のMS(EI):649(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(10)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(10)を、以下のステップに従い調製した。
Boc−Phg−OH((2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](フェニル)酢酸)(0.5g、1.99mmol)、N−エチル−2−メトキシエタンアミン(0.205g、1.99mmol)、及びDPTS[4−(ジメチルアミノ)ピリジンとp−トルエンスルホン酸との1:1塩](0.308g、1.0mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液中にN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.376g、2.98mmol)を添加した。混合物を1時間撹拌した。150mLの酢酸エチルを反応混合物中に添加した。得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発によって残渣がもたらされ、これをテトラヒドロフランに溶解した。テトラヒドロフラン溶液を0℃で水素化アルミニウムリチウム(2.0M、3mL、6.0mmol)の撹拌懸濁液に30分間かけて滴下して添加した。混合物を室温で16時間撹拌し、次に起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。1S)−N2−エチル−N2−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(0.261g、56%収率)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(m,2H),7.34(m,2H),7.26(m,1H),4.74(br.,1H),3.60(m,1H),3.45(m,2H),3.37(s,3H),2.75(m,2H),2.62(m,3H),2.55(m,1H),2.30(s,3H),1.05(m,3H);C14H24N2OのMS(EI):237(MH+).
(1S)−N2−エチル−N2−(2−メトキシエチル)−N1−メチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(ステップ1)(0.080g、0.34mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.069g、0.34mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.040g、0.34mmol)を10mLのアセトニトリルに溶解し、次にこの溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.109g、0.34mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、次にジクロロメタン(100mL)を添加した。得られた溶液を水(100mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[エチル(2−メトキシエチル)アミノ]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミドが得られた(0.050g、35%収率)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.44−7.11(m,8H),6.11(m,1H),3.75(m,2H),3.44(m,2H),3.05(m,1H),2.93(m,1H),2.85(m,1H),2.80(m,4H),2.78(m,1H),2.74(m,2H),2.65(m,2H),1.01(m,3H);C22H28Cl2N2O2のMS(EI):423(MH+).
N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩(11)の調製
N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドを以下のステップに従い調製した。
(3S)−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン−3−オール(0.400g、1.21mmol(Ghosh,A.,Chemical Communications,no.15,p.1644(2002)に従い調製した)、2,2−ジフェニルアセチルクロリド(0.618g、2.41mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.463g、3.62mmol))を40mLのジクロロメタンに溶解した。混合物を室温で2時間撹拌し、次に100mLジクロロメタンを混合物中に添加した。得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。((3S)−1−[(2S)−2−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(3−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン−3−イルジフェニルアセテート(0.410g、52%収率)が得られた。C41H39N3O5のMS(EI):654(MH+)。
((3S)−1−[(2S)−2−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(3−ニトロフェニル)エチル]ピロリジン−3−イルジフェニルアセテート(ステップ1から)(0.24g、0.37mmol)を15mLのテトラヒドロフランに溶解した。還元反応をH−Cube(CatCart THS01131、10%Pd/C、流量1mL/分)によって実施した。(3S)−1−{(2S)−2−(3−アミノフェニル)−2−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]エチル}ピロリジン−3−イルジフェニルアセテートが得られた(0.2g、87%収率)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40−7.20(m,20H),7.10(m,1H),6.65(m,1H),6.60(m,2H),6.08(m,1H),5.30(m,1H),5.25(s,1H),5.08(s,1H),3.62(br.,2H),3.10(t,1H),3.00(m,2H),2.82(m,1H),2.68(s,3H),2.65(m,1H),2.35(m,1H),2.25(m,1H),1.85(m,1H);C41H41N3O3のMS(EI):624(MH+).
(3S)−1−{(2S)−2−(3−アミノフェニル)−2−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]エチル}ピロリジン−3−イルジフェニルアセテート(ステップ2から)(0.120g、0.192mmol)、2−(2−メトキシエトキシ)酢酸(0.031g、0.231mmol)、及びDPTS[4−(ジメチルアミノ)ピリジンとp−トルエンスルホン酸との1;1塩](0.036g、0.115mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解した。N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.073g、0.577mmol)を混合物中に添加した。反応混合物を2時間撹拌した。100mLのジクロロメタンを反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。残渣を6mLのCH3CN/0.5N KOH(1:1)に溶解した。混合物を65℃で3時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。ジクロロメタン溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド(0.050g、49%収率)が得られた。1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.64−7.50(m,2H),7.40−7.20(m,11H),7.10(m,1H),6.10(m,0.8H),5.52(s,0.2H),5.45(s,0.8H),5.24(m,0.2H),4.35(br.,0.8H),4.22(br.,0.2H),4.24(m,2H),3.78(m,2H),3.65(m,2H),3.45(s,3H),3.34(s,1H),3.24(t,1H),3.10(m,1H),2.92−2.80(m,2H),2.28(s,3H),2.60(m,1H),2.45(m,1H),2.14(m,1H),1.74(m,1H);C32H39N3O5のMS(EI):546(MH+).
N−{3−[(1S)−1−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−アミド、塩酸塩(12)の調製
N−{3−[(1S)−1−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−アミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(S)−1−[2−(メチルアミノ)−2−(3/4−ニトロフェニル)エチル]ピロルジン(pyrroldin)(0.84g、3.37mmol)、(Portoghese,P.,Journal of Medicinal Chemistry,(1994),vol.37,pp.4490−4498)を無水ジクロロメタン(14mL)に溶解した。この濃色溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.17mL、6.74mmol)を添加した。ジフェニルアセチルクロリド(0.95g、3.71mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解し、濃色溶液に滴下して添加し、温度を5℃未満に維持した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、混合物をジクロロメタン(35mL)と飽和塩化ナトリウム(50mL)とに分配した。水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)及び飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム(約1.70g)で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、(S)−N−メチル−N−(1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(0.62g、42%収率)を、淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.13−7.23(m,14H),6.17(m,1H),5.25(s,1H),3.09(m,1H),2.86(m,1H),2.75(s,3H),2.72(m,2H),2.52(m,2H),1.77(m,4H);C27H29N3O3のMS(EI):444(MH+).
(S)−N−メチル−N−(1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(ステップ1から)(1.36g、3.07mmol)を酢酸エチル:エタノール(1:1、各30mL)に溶解し、反応混合物を、水の電気分解からインサイチューで水素が生成されるH−cube(商標)による連続フローで10%パラジウム/炭素CatCart(登録商標)カートリッジ(70ミリメートル)に通過させた。溶離液を回収し、減圧下で濃縮して残渣を得た。この残渣を、ヘキサン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、(S)−N−メチル−N−(1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(0.47g、40%収率)を、淡黄色の泡として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32−7.04(m,14H),6.71(m,1H),6.57(m,2H),6.10(m,1H),5.26(s,1H),3.61−3.40(m,2H),2.95−2.30(m,5H),1.70(m,3H),1.69(m,2H);C27H31N3OのMS(EI):414(MH+).
(S)−N−メチル−N−(1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2,2−ジフェニルアセトアミド(ステップ2から)(75mg、0.18mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解し、この淡黄色の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.06mL、0.36mmol)、N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(50mg、0.27mmol)及び2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−オイック酸(80mg、0.27mmol)を添加した。黄色の反応混合物を窒素下で室温で撹拌した。室温で約17時間後、反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、水(30mL)で分配した。水層をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を1.0N塩酸(35mL)、水(35mL)、飽和重炭酸ナトリウム(35mL)、及び飽和塩化ナトリウム(35mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム(約0.20g)で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、N−{3−[(1S)−1−[(ジフェニルアセチル)(メチル)アミノ]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]フェニル}−2,5,8,11,14,17−ヘキサオキサノナデカン−19−アミド(35mg、27%収率)を、淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.73(bs,1H),7.53−7.06(m,14H),6.15(m,1H),5.25(s,1H),4.11(s,2H),3.76−3.54(m,21H),3.38(s,3H),2.75−2.60(m,5H),2.50−2.42(m,3H),1.75(m,4H);C40H55N3O8のMS(EI):706(MH+).
N−メチル−2−[4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル]−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(13)の調製
N−メチル−2−[4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル]−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを、以下のステップに従い調製した。
(1S)−N−メチル−1−フェニル−2−ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.30g、1.46mmol)、(Singh,V.et.al.,Journal of Organic Chemistry(1996),vol.61,pp.6108−6113)を無水アセトニトリル(7mL)に溶解した。澄明な溶液を窒素下0℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.57mL、3.23mmol)、2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(0.25g、1.61mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.39g、1.61mmol)を添加した。澄明な反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約17時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(8mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(2×15mL)及び飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム(約0.60g)で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロルジン(pyrroldin)−1−イル)エチルアセトアミド(0.18g、36%収率)を、淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.37−7.02(m,9H),6.67(m,2H),6.15(m,1H),3.76(m,2H),2.77(m,6H),2.52(m,2H),1.75(m,4H);C21H26N2O2のMS(EI):339(MH+).
2−(4−ヒドロキシフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロルジン(pyrroldin)−1−イル)エチルアセトアミド(ステップ1から)(0.10g、0.29mmol)を無水アセトン(10mL)に溶解し、この澄明な溶液に炭酸カリウム(0.10g、0.73mmol)と、続いて2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルメタンスルホネート(0.10g、0.31mmol)を添加した。淡黄色の反応混合物を窒素下で撹拌し、加熱還流した。約17時間後、黄色の反応混合物を室温に冷却した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を水(10mL)とジクロロメタン(10mL)とに分配した。水性部分をジクロロメタン(3×8mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(2×15mL)及び飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウム(約0.25g)で乾燥させ、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を得た。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、N−メチル−2−[4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル]−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド(89mg、53%収率)を、淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.29−7.18(m,7H),6.84(m,2H),6.12(m,1H),4.10(m,2H),3.84(m,2H),3.66(m,3H),3.56−3.54(m,15H),3.37(s,3H),3.14−2.48(m,9H),1.76(m,4H);C32H48N2O7のMS(EI):573(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(14)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(S)−1−[2−(メチルアミノ)−2−(3/4−ニトロフェニル)エチル]ピロルジン(pyrroldin)(0.66g、2.65mmol)(Portoghese,P.Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,4490−4498)を無水アセトニトリル(14mL)に溶解した。この濃色溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.82mmol)を添加し、続いて3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.60g、2.91mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.96g、2.91mmol)を添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(15mL)中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)及び飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチルアセトアミド(0.99g、86%収率)を、淡黄色の油として得た。この油をアセトニトルル(acetonitrle)に溶解し、且つ1N塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換した。この溶液を凍結乾燥し、塩酸塩を白色粉末として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.13(m,2H),7.66(m,1H),7.51(m,1H),7.37(m,2H),7.15(m,1H),6.11(m,1H),3.77(m,2H),3.13(m,1H),2.80(m,1H),2.69(s,3H),2.60(m,2H),1.76(m,4H);C21H23Cl2N3O3のMS(EI):437(MH+).
95%エタノール(89mL)中の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチルアセトアミド(0.80g、1.77mmol)、ヒドラジン水和物(1.36g、21.34mmol)及びラネーニッケルスラリー(1.0mL)を55℃に加熱した。約2時間後、TLCによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、0.60g(83%)のN−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドを得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(m,2H),7.17(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,3H),6.01(m,1H),3.66−3.79(m,4H),3.14(m,1H),2.46−2.72(m,5H),2.47(m,3H),1.74(m,4H);C21H25Cl2N3OのMS(EI):406(MH+).
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.060g、0.15mmol)をジクロロメタン(1.5mL)及び無水ピリジン(0.090mL)に溶解した。冷却した(0℃)黄色の溶液に、メタンスルホニルクロリド(0.017mL、0.22mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、反応混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、次に水(30mL)を添加した。水性部分をジクロロメタン(2×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を1N塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム、水及びブライン(各35mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、0.045g(63%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.07−7.34(m,7H),6.06(m,1H),3.79(m,1H),3.70(m,1H),3.23(m,1H),2.88−3.10(m,6H),2.76(s,3H),2.58(m,2H),1.79(m,5H);C22H27Cl2N3O3SのMS(EI):484(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(15)の調製
−5℃で無水アセトニトリル(3.5mL)中のトリホスゲン(0.054gm、0.17mmol)の溶液に、N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.12gm、0.29mmol)及びトリエチルアミン(0.055mL、0.38mmol)のアセトニトリル(3.5mL)溶液を10分間かけて添加した。この混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次に、温度を5℃未満に維持して、2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−アミン(0.096gm、0.38mmol)及びトリエチルアミン(0.055mL、0.38mmol)のジクロロエタン(2.8mL)溶液を添加した。反応混合物を室温に一晩平衡させた。20時間後、混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(35mL)と共に分液漏斗に移した。水性部分をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(2×40mL)及び飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、残渣となるまで減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製を実施し、0.074gm(37%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.83(m,1H),7.59−6.79(m,7H),6.30(m,1H),6.06(m,1H),4.10(m,3H),3.80(m,1H),3.78−3.40(m,22H),3.22(m,4H),3.15(m,2H),2.80(m,3H),1.98(m,3H);C33H48Cl2N4O7のMS(EI):683(MH+).
2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(16)の調製
2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(S)−1−[2−(メチルアミノ)−2−(3/4−ニトロフェニル)エチル]ピロルジン(pyrroldin)(1.02g、4.09mmol)、(Portoghese,P.Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,4490−4498)を無水アセトニトリル(20mL)に溶解した。この溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(1.48mL、8.39mmol)を添加した。ジフェニルアセチルクロリド(1.03g、4.50mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)中に抜き出し、溶液に滴下して添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(15mL)と水(15mL)とに分配した。水層をジクロロメタン(3×15mL)で抽出した。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)及び飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、1.38g(76%)の2,2−ビス(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを黄色の油として得た。C27H27Cl2N3O3のMS(EI):512(MH+).
酢酸エチル:エタノール(1:1;各13.5mL;0.05M)中の2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド(0.60g、1.35mmol)を、20℃及び1.0mL/分の流量で動作するH−Cube(商標)反応器において10%Pd/C充填CatCart(商標)カラムにポンピングした。溶媒を減圧下で濃縮し、0.34g(60%)のN−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。C27H29Cl2N3OのMS(EI):482(MH+).
−5℃で無水アセトニトリル(3.5mL)中のトリホスゲン(0.054gm、0.17mmol)の溶液に、N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.12gm、0.29mmol)及びトリエチルアミン(0.055mL、0.38mmol)のアセトニトリル(3.5mL)溶液を10分間かけて添加した。混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次に、温度を5℃未満に維持して、2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサ−デカン−16−アミン(0.096gm、0.38mmol)及びトリエチルアミン(0.055mL、0.38mmol)のジクロロエタン(2.8mL)溶液を添加した。反応混合物を室温に一晩平衡させた。20時間後、混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水(35mL)と共に分液漏斗に移した。水層をジクロロメタン(3×25mL)で抽出した。合わせた有機部分を水(2×40mL)及び飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮し、クロマトグラフィーによって精製して、0.034gm(43%)の2,2−ビス(4−クロロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.42(m,1H),7.21−7.08(m,12H),6.78(m,1H),3.54−3.39(m,20H),3.24−3.18(m,10H),3.20(m,2H),2.77(m,3H),1.85(m,3H);C39H52Cl2N4O7のMS(EI):759(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(17)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{3−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}エチル]−N−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(S)−Tert−ブチル3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(1.0g、5.18mmol)をテトラヒドロフラン(30mL)中に抜き出し、次に60%水素化ナトリウム(0.41g、10.3mmol)に添加して室温で30分間撹拌した。混濁した溶液に、テトラヒドロフラン(28mL)中の1−ブロモ−2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エタン(2.35g、10.3mmol)を添加し、この温度を窒素下で室温で撹拌した。室温で約17時間後、混濁した反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメチルtert−ブチルエーテル(100mL)で希釈し、分液漏斗に移し、次に飽和塩化ナトリウム(2×150mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると淡黄色の油が得られ、これをクロマトグラフィーによって精製して0.82g(48%)のtert−ブチル(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ4.03(m,1H),3.51−3.41(m,12H),3.33−3.23(m,3H),3.18(m,1H),1.89(m,1H),1.39(s,9H).
無水塩酸(ジオキサン中4M塩酸;3.3mL)を、0℃でジクロロメタン(4mL)中の(S)−tert−ブチル3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレート(0.80g、2.39mmol)に添加した。淡黄色の反応混合物を室温に平衡させて、2時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、クロロホルム中に抜き出して溶媒を蒸発させることにより残留する塩酸を除去した。淡褐色の残渣を高真空下で3時間乾燥させて0.64g(定量的)の(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジンを澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ9.10(m,1H),4.21(m,1H),3.54−3.41(m,10H),3.34(s,3H),3.23−3.17(m,8H),2.02(m,1H),1.92(s,1H);C11H23NO4のMS(EI):234(MH+).
無水アセトニトリル(16mL)中の(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(0.71g、2.48mmol)、(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン(0.67g、2.48mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(1.33mL、7.45mmol)の溶液を室温で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.72g、2.98mmol)を添加し、淡褐色の反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次に室温に平衡させた。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物を減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、0.93g(75%)のベンジル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]エトキシ}−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバメートを澄明な油として得た。C27H36N2O7のMS(EI):501(MH+).
ベンジル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]エトキシ}−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバメート(0.77g、1.53mmol)を無水テトラヒドロフラン(15mL)に溶解し、0℃に冷却した。この溶液に水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2M、1.53mL、3.08mmol)を慎重に添加した。次に混濁した反応混合物を2時間還流加熱した(70℃の油浴)。混濁した反応混合物を室温に平衡させた。室温で約18時間後、混濁した混合物を氷浴で冷却した。過剰な水素化アルミニウムリチウムを2滴の酢酸エチルでクエンチした。反応混合物を水(52μL)、続いて4N NaOH(52μL)で処理した。5分後、水(154μL)を添加し、15分間撹拌した。白色の沈殿物をろ去し、ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、0.34g(60%)のベンジル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]エトキシ}−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバメートを淡黄色の半固体として得た。C20H34N2O4のMS(EI):367(MH+).
濃硫酸(11mL)中のベンジル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)−エトキシ]エトキシ}−ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−フェニルエチル}カルバメート(0.60gm、2.94mmol)の氷***液に、70%硝酸(0.28mL、4.41mmol)を激しく撹拌しながら添加した。氷冷下の撹拌を45分間継続し、4N水酸化ナトリウム及び水を撹拌及び氷冷しながら慎重に添加して反応混合物を塩基性にした。反応混合物を酢酸エチル(45mL)と水(60mL)とに分配した。水層を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機部分を水及び飽和塩化ナトリウム(各60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、0.25g(67%)の(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−N−メチル−1−(3−ニトロフェニル)エタンアミンを淡黄色の油として得た。C20H33N3O6のMS(EI):412(MH+).
0℃で窒素下の乾燥アセトニトリル(13.2mL;0.20M)中の(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−N−メチル−1−(3−ニトロフェニル)エタンアミン(0.66gm、2.65mmol)の撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(1.03mL、5.82mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.60gm、2.91mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.96gm、2.91mmol)を添加した。濃色の反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約17時間後、濃色の混合物を減圧下で濃縮した。濃色の油を酢酸エチル中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分をろ過して減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、0.15g(42%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(3−ニトロフェニル)エチル]−N−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。C28H37Cl2N3O7のMS(EI):598(MH+).
凝縮器、温度計、及びマグネチックスターラを備えた三つ口100mL丸底フラスコに、9mL無水エタノール中の(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(3−ニトロフェニル)エチル]−N−メチルアセトアミド化合物(0.15g、0.25mmol)を添加した。この淡黄色の溶液にヒドラジン水和物(0.19g、3.05mmol)及びラネーニッケルスラリー(13滴)を添加し、55℃に加熱した(64℃の油浴温度)。淡黄色の反応物が澄明になり、55℃で約2時間後にLC−MSによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーニッケルを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮し、淡黄色の油を得た。クロマトグラフィーによる精製によって0.12g(82%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(3−アミノフェニル)エチル]−N−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。C28H39Cl2N3O5のMS(EI):568(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(3−アミノフェニル)エチル]−N−メチルアセトアミド(0.11g、0.20mmol)をジクロロメタン(4mL)及び無水ピリジン(0.12mL、1.55mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持してメタンスルホニルクロリド(0.024mL、0.31mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、反応混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。有機部分をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウムで洗浄した。有機部分をろ過して減圧下で濃縮した。クロマトグラフィーによる精製によって0.085g(63%)の生成物を澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32−6.98(m,7H),5.95(m,1H),3.96(m,1H),3.63−3.45(m,16H),3.30(s,3H),2.97(m,1H),2.93(s,3H),2.75−2.40(m,6H),1.97(m,1H),1.71(m,2H);C29H41Cl2N3O7SのMS(EI):646(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−(3−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(18)の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミド(0.10g、0.24mmol)をジクロロメタン(2.5mL)及び無水ピリジン(0.15mL)に溶解した。冷却した(0℃)黄色の溶液に、2−メトキシエタンスルホニルクロリド(0.050g、0.31mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって0.072g(55%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−(3−{[(2−メトキシエチル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミドを淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.37−7.14(m,7H),6.05(m,1H),3.81−3.71(m,4H),3.41(s,3H),3.21(m,2H),3.14(m,1H),2.80(m,3H),2.69(s,3H),2.49(m,3H),1.75(m,4H);C29H41Cl2N3O7SのMS(EI):646(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−(ピロリジン−1−イル)−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}アセトアミド、塩酸塩(19)の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミド(0.048g、0.12mmol)をジクロロメタン(2mL)及び無水ピリジン(0.072mL、0.88mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持して2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタンスルホニルクロリド(0.070g、0.29mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって0.039g(55%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−(ピロリジン−1−イル)−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}アセトアミドを澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.29−7.07(m,7H),5.96(m,1H),3.98(m,2H),3.82(m,2H),3.69(m,2H),3.21(m,2H),3.10(m,1H),2.63(m,5H),2.42(m,4H),1.68(m,4H);C25H30Cl2F3N3O4SのMS(EI):596(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−[3−({[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(20)の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミド(0.052g、0.12mmol)をジクロロメタン(2.5mL)及び無水ピリジン(0.078mL、0.96mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持して2−(2−メトキシエトキシ)エタンスルホニルクロリド(0.082g、0.38mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって31mg(42%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−[3−({[2−(2−メトキシエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31−7.07(m,7H),6.01(m,1H),3.87(m,2H),3.70−3.58(m,6H),3.37(s,3H),3.20−3.05(m,2H),2.68(m,4H),2.46(m,2H),1.68(m,4H),1.58(m,4H);C26H35Cl2N3O5SのMS(EI):572(MH+).
N−[(1S)−1−{3−[({2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エチル}スルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(21)の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミド(0.048g、0.11mmol)をジクロロメタン(2mL)及び無水ピリジン(0.072mL、0.88mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持して2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エタンスルホニルクロリド(0.042g、0.17mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって0.026mg(54%)のN−[(1S)−1−{3−[({2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エチル}スルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32−7.07(m,7H),6.00(m,1H),3.87(m,2H),3.84−3.62(m,10H),3.50(m,2H),3.28(m,2H),3.27(m,2H),2.92(m,2H),2.76(m,4H),2.43(m,2H),1.67(m,4H),1.33(m,2H),1.18(m,2H),0.73(m,3H);C31H45Cl2N3O6SのMS(EI):658(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−(3−{[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(20)の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミド(0.038g、0.0.094mmol)をジクロロメタン(1.8mL)及び無水ピリジン(0.057mL、0.70mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持して4−ヒドロキシテトラヒドロチオフェン−3−スルホニルクロリド1,1−ジオキシド(0.069g、0.28mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって26mg(46%)の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−1−(3−{[(4−ヒドロキシ−1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチルアセトアミドを澄明な油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32−6.95(m,7H),5.89(m,1H),4.82(m,2H),3.90−3.41(m,4H),3.40−2.85(m,6H),2.81−2.49(m,6H),1.75(m,4H),1.15(m,1H);C25H31Cl2N3O6S2のMS(EI):604(MH+).
2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(23)の調製
(1S)−N−メチル−1−フェニル−2−ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.060g、0.29mmol)(Singh,V.et.al.,Journal of Organic Chemistry(1996),vol.61,pp.6108−6113)を無水アセトニトリル(1.5mL)に溶解した。澄明な溶液を窒素下0℃で撹拌し、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.64mmol)、(3,4−ジフルオロフェニル)酢酸(0.057g、0.32mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.078g、0.32mmol)を添加した。澄明な反応混合物を室温に平衡させ、窒素下で撹拌した。室温で約17時間後、混合物を真空中で濃縮した。残渣を酢酸エチル(2mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(2×10mL)及び飽和塩化ナトリウム(10mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、45mg(43%)の2−(3,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミドを淡黄色の油として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36−7.03(m,8H),6.14(m,1H),3.81(m,2H),3.78(m,1H),3.21(m,1H),2.82−2.72(m,3H),2.50(m,2H),1.77(m,3H),1.60(m,3H);C21H24F2N2OのMS(EI):359(MH+).
({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)酢酸、塩酸塩(24)の調製
({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)酢酸は、以下のステップに従い調製し得る。
0℃でテトラヒドロフラン中の水素化アルミニウムリチウム(1.3g)の溶液に、テトラヒドロフラン(40mL)中のtert−ブトキシカルボニルアミノ−フェニル−酢酸(2g、7.96mmol)の溶液を滴下して添加した。混合物を室温で15分間撹拌した後、78℃の油浴中で一晩加熱した。次に混合物を氷水浴中で冷却し、6mLの15%水酸化ナトリウム水溶液をゆっくりと添加した。テトラヒドロフラン(25mL)を添加して混合物を希釈した。室温で30分間撹拌した後、混合物をろ過し、酢酸エチルで洗浄した。ろ液を濃縮し、ジオキサン/水(20mL)の混合物中に取った。1N水酸化ナトリウム(10mL)を添加した。ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.7g)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。次にそれを濃縮し、酢酸エチル中に再溶解した。水及びブラインで洗浄した後、それを硫酸ナトリウム(無水)で乾燥させ、ろ過して濃縮し、(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.4g)を得た。この粗材料をフリーザーに保存し、さらなる精製なしに使用した。LC−MS(ESI,MH+):252.1.
(2−ヒドロキシ−1−フェニル−エチル)−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル(700mg、2.8mmol)をジクロロメタン(8mL)に溶解し、氷水浴中で冷却した。デス・マーチン試薬(Oakwood、621mg、2.8mmol)を少量ずつ添加した。混合物を室温で90分間撹拌した。LC/MS分析は90%超の変換を示した。次に重炭酸ナトリウム(飽和水溶液10mL)、続いてチオ硫酸ナトリウム水溶液(3mL)及びジクロロメタン(15mL)を添加した。混合物を室温で15分間撹拌した。層を分離し、ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、粗アルデヒド(700mg)を得た。LC−MS(ESI,MH+):250.2。この材料を直接次のステップで使用した。調製したばかりの粗アルデヒド(700mg、2.81mmol)をジクロロメタン(25mL)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌した。反応物を氷浴中で冷却し、ジクロロメタン(5mL)中のエチル−(S)−ピロリジン−3−イルオキシ−アセテート塩酸塩(875mg、3.55mmol(この調製は実施例28に記載する)、続いてジイソプロピルエチルアミン(0.62mL)及びナトリウムトリアセトキシボロヒドリド(1.1g、5.2mmol)を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。ジクロロメタン(60mL)を添加し、この溶液を10%重炭酸ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1.2gの粗{1−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−フェニル−エチル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−酢酸エチルエステルを得た。LC−MS(ESI,MH+):407.5.
粗{1−[2−(tert−ブトキシカルボニル−メチル−アミノ)−2−フェニル−エチル]−ピロリジン−3−イルオキシ}−酢酸エチルエステル(1.2g)をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(各5mL)に溶解した。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSが、反応が完了したことを示す。次に混合物を濃縮した。この粗アミンを窒素雰囲気下でジメチルホルムアミド(10mL)に溶解した。3,4−ジクロロフェニル酢酸(590mg、2.88mmol)、続いてジイソプロピルエチルアミン(2.8mL、16.0mmol)を添加した。反応混合物を氷浴中で冷却した。HATU(1.0g、2.88mmol)を一分量で添加した。反応を室温で2時間継続させた。LCMSが主要な生成物(M+H:493.3)を示した。氷水(20.0mL)を添加し、反応混合物をエーテル(30.0mL×2)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、1.0gの粗[1−(2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−2−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−酢酸エチルエステルを得た。
粗[1−(2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−2−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−酢酸エチルエステル(1g、2.03mmol)を20mLテトラヒドロフランに溶解した。3.5mLの2N水酸化リチウムを添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。次に塩酸水溶液(5mL、2%)を添加してpHを3に調整した。酢酸エチル(30mL)を添加し、混合物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。粗残渣を逆相高圧液体クロマトグラフィーによって精製した。残渣を0.1N塩酸塩で希釈して凍結乾燥し、200mgの[1−(2−{[2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−アセチル]−メチル−アミノ}−2−フェニル−エチル)−ピロリジン−3−イルオキシ]−酢酸を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ10.85(bs,1H),7.62−7.26(m,8H),6.17(m,1H),4.35(m,2H),4.15−4.01(m,3H),3.89−3.25(m,5H),3.17(m,2H),2.78(m,2H),2.40−1.95(2H);C23H26Cl2N2O4のMS(EI):465.4(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(25)
実施例22で用いたものと同様の合成手法を用いて、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(25)を調製した。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.50−7.17(m,8H),6.45(m,1H),4.14−3.98(m,5H),3.75−3.52(m,4H),3.34−3.15(m,4H),2.87(m,3H),2.40(m,1H),2.25(m,2H);C23H28Cl2N2O3のMS(EI):451.3(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−{(3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]ピロリジン−1−イル}−1−フェニルエチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(26)
実施例22で用いたものと同様の合成手法を用いて、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−{(3S)−3−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]ピロリジン−1−イル}−1−フェニルエチル]−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(26)を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.57−7.24(m,8H),6.13(m,1H),4.30(m,2H),4.12(m,2H),3.90−3.35(m,12H),2.77(m,3H),2.31(m,2H),2.06(m,2H);C25H32Cl2N2O4のMS(EI):495.4(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(27)
実施例22で用いたものと同様の合成手法を用いて、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(27)を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.60−7.23(m,8H),6.14(m,1H),4.33−4.01(m,4H),3.83(m,1H),3.51−3.36(m,15H),2.77(m,3H),2.34(m,1H),2.16(m,2H),2.10(m,1H),1.95(m,1H);C27H36Cl2N2O5のMS(EI):538.2(MH+).
[2−({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]酢酸、塩酸塩(28)
実施例22で用いたものと同様の合成手法を用いて、[2−({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]酢酸、塩酸塩(28)を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.61−7.22(m,8H),6.15(m,1H),4.35−4.23(m,2H),4.10−3.84(m,2H),3.65−3.27(m,10H),2.77(m,3H),2.35(m,1H),2.20−1.90(m,3H);C25H30Cl2N2O5のMS(EI):509.5(MH+).
{2−[2−({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}酢酸、塩酸塩(29)
実施例22で用いたものと同様の合成手法を用いて、{2−[2−({(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル}オキシ)エトキシ]エトキシ}酢酸、塩酸塩(29)を調製した。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.62−7.23(m,8H),6.15(m,1H),4.33−4.25(m,2H),4.13−3.85(m,2H),3.98−3.29(m,15H),2.75(m,3H),2.37(m,1H),2.15(m,1H),1.97(m,1H);C27H34Cl2N2O6のMS(EI):553.3(MH+).
合成手法において潜在的に有用なピロリジン系化合物の調製
(S)−3−メトキシカルボニルメトキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルの調製
0℃で無水テトラヒドロフラン(100mL)中のcbz−(S)−ピロリジン−3−オール(5.4g、24mmol、1当量)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(油中60%、2.4g、60mmol、2.5当量)を添加し、この溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液にメチルブロモ酢酸(7.3g、4.4mL、48mmol、2当量)を添加し、次に室温で3時間さらに撹拌すると、この時点までにLC−MS分析によって新規生成物の形成が明らかになった。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、混合物をエーテル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル、5〜50%酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(6.6g、94.3%)を淡褐色の油として得た。LC−MS(ESI,MH+):294.1.1H NMR(250MHz,CDCl3)δ7.6−7.1(5H,m),5.15(2H,s),4.25−4.05(3H,m),3.85−3.4(7H,m),2.2−1.7(4H,m).
0℃で無水テトラヒドロフラン(100mL)中の(S)−3−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(9g、34mmol、1当量)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(油中60%、2.0g、51mmol、1.5当量)を添加し、この溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液にメチルブロモ酢酸(6.3g、3.8mL、41mmol、1.2当量)を添加し、次に室温で3時間さらに撹拌すると、この時点までに出発物質が残っていないことがLC−MS分析によって示された。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)を添加し、混合物をエーテル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル、10〜60%酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)−3−(2−メトキシカルボニルメトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステルを淡褐色の油(9g、78.3%)として得た。LC−MS:338.2(M++1),675.3(2M++1),692.5(2M++水素O).
0℃で無水テトラヒドロフラン(30mL)中の(S)−3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.4g、7.7mmol、1当量)の撹拌溶液に水素化ナトリウム(油中60%、468mg、11.7mmol、1.5当量)を添加し、この溶液を室温で30分間撹拌した。この溶液にエチルブロモ酢酸(1.54g、1.02mL、9.2mmol、1.2当量)を添加し、次に室温で3時間さらに撹拌すると、この時点までに出発物質が残っていないことがLC−MS分析によって示された。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(60mL)を添加し、混合物をエーテル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン:酢酸エチル、10〜60%酢酸エチルの溶媒勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物(S)−3−[2−(2−エトキシカルボニルメトキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.4g、80%)を淡褐色の油として得た。LC−MS:396.3(M++1),413.4(M++水素O).
60mLの無水テトラヒドロフラン中の(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.5g、15mmol、1.2当量)の溶液にNaH(油中60%、800mg、20mmol)を添加し、この溶液を室温で30分間撹拌した。次にトルエン−4−スルホン酸2−[2−ベンジオルキシ(benzyolxy)−エトキシ)−エトキシ]エチルエステル(5g、13mmol 1当量)を添加した。この混合物を50℃で一晩加熱した。LC−MS分析によって新規生成物の形成が明らかになった。この混合物に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を添加し、水層をエーテル(4×15mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液(4×10mL)、ブライン(4×10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ヘキサン/酢酸エチル(10〜60%酢酸エチル)の勾配を用いたシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、(S)−3−{2−[2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(4g、69.6%)を淡褐色の油として得た。
0℃で無水テトラヒドロフラン(100mL)中の(S)−3−(2−メトキシカルボニルメトキシ−エトキシ)−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(3.1g、9.2mmol、1当量)の撹拌溶液に水素化アルミニウムリチウム(240mg、11mmol、1.2当量)を添加し、室温に加温させておき、一晩撹拌した。硫酸ナトリウム十水和物(20g)を部分量ずつ添加することにより反応をクエンチし、数時間撹拌した。この不均一混合物をろ過し、固体をテトラヒドロフランで洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮すると、化合物(S)−3−[2−(2−ヒドロキシ−エトキシ)−エトキシ]−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.4g、88.9%)が油として得られ、これを続いて次のステップで使用した。LC−MS:310.3(M++1),619.6(2M++1),636.7(2M++水素O).
(S)−3−{2−[2−(2−ベンジルオキシ−エトキシ)−エトキシ]−エトキシ}−ピロリジン−1−カルボン酸ベンジルエステル(2.4g)を水素化フラスコ中の40mLのエタノールに溶解し、0.8gのPd/C(10%)を添加した。この混合物をParrシェーカー(50psi)で24時間水素化した。混合物を窒素でパージし、さらなるエタノールで洗浄したセライトパッドでろ過した。ろ液を濃縮し、濃縮した。粗生成物を逆相分取HPLCによって精製し、純粋な生成物650mg(48%)を得た。LC−MS:220.0(M++1),439.5(2M++1).
N−[(1S)−1−{3−[({2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エチル}スルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、二塩酸塩(30)の調製
N−[(1S)−1−{3−[({2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エチル}スルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(S)−1−[2−(メチルアミノ)−2−(3/4−ニトロフェニル)エチル]ピロルジン(pyrroldin)(0.25g、1.00mmol)、(Portoghese,P.Journal of Medicinal Chemistry,1994,37,4490−4498)を無水アセトニトリル(5mL)に溶解した。この黄色の溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(0.55mL、3.11mmol)、続いてピリジン−2−イル酢酸(0.19g、1.10mmol)及びO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.26g、1.10mmol)を添加した。反応混合物を室温に平衡させた。室温で約17時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル(15mL)中に抜き出し、飽和重炭酸ナトリウム(2×25mL)及び飽和塩化ナトリウム(25mL)で洗浄した。合わせた有機部分を無水硫酸ナトリウム(約1.70g)で乾燥させて、真空中で濃縮した。残渣を、ジクロロメタン/メタノール(9:1)を溶離液として使用してシリカゲルカラムで精製し、0.18g(49%)のN−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドを澄明な油として得た。C20H24N4O3のMS(EI):369(MH+).
95%エタノール(17.5mL)中のN−メチル−N−[(1S)−1−(3−ニトロフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.13g、0.35mmol)、ヒドラジン水和物(0.27g、4.23mmol)及びラネーNiスラリー(0.57mL)の混合物を55℃に加熱した。55℃で約2時間後、TLCによる指示に伴い反応を完了させた。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーNiを熱メタノールで洗浄した。ろ液を減圧下で濃縮して、褐色の残渣を得た。クロマトグラフィーによる精製によって0.11g(92%)のN−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドを淡黄色の油として得た。C20H26N4OのMS(EI):339(MH+).
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド(0.11g、0.32mmol)をジクロロメタン(6.5mL)及び無水ピリジン(0.19mL、2.43mmol)に溶解した。冷却した(0℃)澄明な溶液に、温度を10℃未満に維持して2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エタンスルホニルクロリド(0.24g、0.81mmol)を滴下して添加した。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わった。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタン(15mL)で希釈し、水(15mL)で分配した。水層をジクロロメタン(3×5mL)で抽出し、飽和塩化ナトリウム(2×15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮して、オレンジ色の残渣とした。クロマトグラフィーによる精製によって0.11g(57%)のN−[(1S)−1−{3−[({2−[2−(2−ブトキシエトキシ)エトキシ]エチル}スルホニル)アミノ]フェニル}−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミドを澄明な油として得た。
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(31)の調製
N−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
テトラヒドロフラン(32mL)中の(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(2g、7.01mmol)、N−メチルモルホリン(780mg、7.71mmol)の溶液を−10℃に冷却した。エチルクロロホルメート(837mg、7.71mmol)を添加し、この溶液を室温で1時間撹拌した。反応混合物を−10℃に冷却し、水酸化アンモニウム水溶液(28%)(524μl、7.71mmol)を添加した。混合物を−10℃で3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を酢酸エチルに溶解した。有機部分を、飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化させて、1.7g(85%)のベンジル[(1S)−2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル]カルバメートを白色固体として得た。
ベンジル[(1S)−2−アミノ−2−オキソ−1−フェニルエチル]カルバメート(1.7g、5.97mmol)をテトラヒドロフラン(34mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、水素化アルミニウムリチウム(1.13g、29.89mmol)を添加した。この混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて65℃で16時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、3N炭酸ナトリウム水溶液(100mL)を起沸が止むまで慎重に添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル(150mL)に溶解した。生成物を1N塩酸水溶液(2×10mL)中に抽出し、tert−ブチルメチルエーテル(3×15mL)で洗浄した。水性部分のpHを9に調整し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、265mg(30%)の(1S)−N1−メチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミンを得た。
室温でジクロロメタン(4mL)中の(1S)−N1−メチル−1−フェニルエタン−1,2−ジアミン(258mg、1.717mmol)の溶液に、ジクロロメタン(1mL)中のジ−tert−ブチルジカーボネート(337mg、1.54mmol)の溶液を添加した。反応混合物を2時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、260mg(61%)のtert−ブチル[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル]カルバメートを得た。
アセトニトリル(4mL)中のtert−ブチル[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル]カルバメート(254mg、1.01mmol)の溶液に、室温で3,4−ジクロロフェニル酢酸(229mg、1.11mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(164mg、1.21mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(265μl、1.52mmol)及びN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(292mg、1.522mmol)を添加した。この混合物を2時間撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、10%炭酸ナトリウム水溶液(4×15mL)、10%塩化アンモニウム水溶液(4×15mL)、及び飽和塩化ナトリウム(15mL)で洗浄した。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮した。残渣をクロマトグラフィーによって精製して、280mg(63%)のtert−ブチル[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]カルバメートを得た。
イソプロピルアルコール(2mL)中のtert−ブチル[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]カルバメート(256mg、0.585mmol)の溶液に、イソプロピルアルコール(2mL)中の4M塩酸を添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌し、減圧下で濃縮して、195mg(99%)のN−[(1S)−2−アミノ−1−フェニルエチル]−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドヒドロクロリドを白色固体として得た。1H NMR(500MHz,DMSO−d6):δ7.90(bs,3H),7.2−7.6(m,8H),5.95(dd,1H),3.8(四重項,2H),3.55(dd,2H),2.75(s,3H);MS(EI):337.09(遊離塩基).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(32)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩を、以下のステップに従い調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(250mg、0.87mmol)、(3R,4R)−ピロリジン−3,4−ジオール(90mg、0.87mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.30mL、1.75mmol)を18mLのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次にこの溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(448mg、1.4mmol)を添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次に減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、ブライン(25mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、ベンジル{(1S)−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}カルバメートを得た(250mg、0.68mmol、収率77%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36(m,2H),7.34(m,8H),6.24−6.22(d,1H),5.39(m,1H),5.10(d,1H),5.03(d,1H),4.20(m,1H),4.10(m,1H),3.89(m,1H),3.67(m,3H),3.11(m.2H);C20H24N2O4のMS(EI):371(MH+).
ステップ2:ベンジル{(1S)−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}カルバメート(250mg、0.68mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却した。テトラヒドロフラン(1M、2.7mL、2.7mmol)中の水素化アルミニウムリチウム溶液を上記の混合物に添加し、この溶液を0℃で15分間撹拌し、次に65℃に加熱して、この温度に14時間維持した。起沸が止むまで硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、塩化メチレン(10mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。
(3R,4R)−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル]ピロリジン−3,4−ジオール(150mg、0.64mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(131mg、0.64mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.23ml、1.28mmol)を塩化メチレン(5mL)に溶解した。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(227mg、0.89mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。この溶液を塩化メチレン(50mL)中に添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及び得られた残渣のフラッシュクロマトグラフィーによる精製によって生成物が遊離塩基として得られ、次にこれをアセトニトリル中の1M塩酸塩に溶解して、生成物を塩酸塩2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3R,4R)−3,4−ジヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩(32)(40mg、0.094mmol、2ステップについて14%収率)として得た。1H NMR(500MHz,MeOD):δ7.43(m,2H),7.40(m,3H),7.30(m,2H),7.25(m,1H),6.31(m,1H),4.28(d,2H),4.17(m,1H),3.90−3.74(m,4H),3.74(m,1H),3.61(m,1H),3.48(d,1H),2.81(s,3H);C21H24Cl2N2O3のMS(EI):423(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(33)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミド塩酸塩を、以下のステップに従い調製した。
4−(トリフルオロメチル)−L−フェニルグリシン(250mg、1.14mmol)及び重炭酸ナトリウム(168mg、2mmol)を、10mLのジオキサンと10mLの水との混合物に添加した。この溶液中にBoc無水物(300mg、1.37mg)を添加した。混合物を室温で18時間撹拌した。2N HCl溶液を添加してpH5に調整した。得られた溶液を塩化メチレン(50mL)に添加し、ブライン(25mL×2)で洗浄した。有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(340mg、1.07mmol、93%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.25(s,1H),7.64(d,2H),7.58(d,2H),5.22(d,1H),3.73(s,1H),1.24(s,9H).
(2S)−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ][4−(トリフルオロメチル)フェニル]酢酸(293mg、1.02mmol)、(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン(210mg、0.90mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.31mL、1.80mmol)を18mLのテトラヒドロフランに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次にこの溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(376mg、1.17mmol)を添加し、溶液を3時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた残渣を塩化メチレン(50mL)に溶解し、ブライン(25mL×2)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。次に得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、tert−ブチル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(380mg、0.71mmol、収率79%)を得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.62(m,2H),7.55(m,2H),6.12(dd,1H),5.40(t,1H),4.07(m,1H),3.77(m,1H),3.70−3.55(m,12H),3.44(m,2H),3.38(s,3H),2.17−1.76(m,2H),1.41(d,9H);C25H37F3N2O7のMS(EI):535(MH+).
テトラヒドロフラン(10mL)中のtert−ブチル{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソ−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}カルバメート(380mg、0.71mmol)の溶液を、室温で水素化アルミニウムリチウム(2.84mL、2.84mmol)の撹拌1.0M溶液に滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に14時間加熱した。室温に冷却した後、起沸が止むまで硫酸ナトリウム十水和物を慎重に添加した。ろ過によって固形物を除去し、塩化メチレン(20mL)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると粗生成物が得られ、これをさらなる精製なしに次のステップに使用した。上記で得られた粗2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.127g、0.62mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.22g、1.24mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(0.222g、0.87mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌して濃縮した。残渣を塩化メチレン(20mL)に溶解し、ブライン(20mL)で洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミド(0.080g、0.129mmol、20%収率)を得た。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(33)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.60(d,2H),7.43(d,2H),7.42(d,1H),7.29(s,1H),7.18(d,1H),6.12(m,1H),4.06(m,1H),3.81(m,1H),3.72−3.53(m,12H),3.39(s,3H),3.15(m,1H),3.03(m,1H),2.87(m,1H),2.78(m,1H),2.74(s,1H),2.54(m,1H),2.08(m,2H),1.86(m,1H);C29H37Cl2F3N2O5のMS(EI):621(MH+).
(S)−N−(1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(34)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
4−ヒドロキシ−L−フェニルグリシン(4.00g、23.93mmol)及び重炭酸ナトリウム(6.04g、71.80mmol)を水/テトラヒドロフラン(70mL/70mL)に溶解した。溶液を氷浴中で冷却し、次にこの溶液中にジ−tert−ブチルジカーボネート(7.83g、35.90mmol)を添加した。室温で一晩撹拌した後、混合物をエーテル(50mL)で洗浄した。水性部分を2N HClでpH4に酸性化し、ジクロロメタン(3×100mL)で抽出した。有機部分を飽和塩化ナトリウム(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機部分をろ過し、濃縮し、高真空下で乾燥させて、6.35gの生成物を白色固体として得た(収率:99%)。1H NMR(500MHz,CD3OD):δ7.22(d,2H),6.77(d,2H),5.07(br,1H),1.45(s,9H);C13H17NO5のMS(EI):266(MH−).
(S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(0.50g、1.87mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72g、5.61mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に10mLのジクロロメタン中のO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.72g、2.25mmol)及びピロリジン(0.16g、2.25mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×2)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.36gの生成物が得られた(収率:60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.19(d,2H),6.82(d,2H),5.92(d,1H),5.28(m,1H),3.50(m,2H),3.40(m,1H),3.06(m,1H),1.80(m,4H),1.36(s.9H);C17H24N2O4のMS(EI):321(MH+).
アセトン(20mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.30g、0.94mmol)及び16−ブロモ−2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン(0.59g、1.87mmol)の溶液に、炭酸ナトリウム(0.39g、2.81mmol)を添加した。この混合物を70℃で撹拌し、6時間後に反応を完了させた。反応混合物を室温に冷却し、150mLのジクロロメタンを添加した。この溶液を水(150mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物(0.51g、収率:98%)がもたらされた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(d,2H),6.88(d,2H),6.02(d,1H),5.31(m,1H),4.12(m,2H),3.87(m,2H),3.74(m,2H),3.72(m,10H),3.55(m,4H),3.52(m,2H),3.44(m,1H),3.40(s,3H),3.05(m,1H),1.80(m,4H)’1.41(s,9H);C28H46N2O9のMS(EI):555(MH+).
テトラヒドロフラン(10mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.50g、0.90mmol)を、室温で水素化アルミニウムリチウム(3mL、6.0mmol)の撹拌2.0M溶液に滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を150mLのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.33g、収率81%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.27(d,2H),6.89(d,2H),4.13(m,2H),3.85(m,2H),3.75(m,2H),3.68(m,10H),3.60(m,1H),3.55(m,4H),3.40(s,3H),2.62(m,2H),2.46(m,2H),2.30(s,3H),2.28(m,1H),2.10(m,2H)’1.80(m,4H);C24H42N2O6のMS(EI):455(MH+).
(S)−1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)フェニル)−N−メチル−2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.33g、0.73mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.15g、0.73mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.47mmol)を5mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.28g、0.88mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(150mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.22g、収率:47%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(d,2H),7.18(d,2H),7.10(m,1H),6.85(d,2H),6.04(m,0.82H),4.98(m,0.18H),4.10(m,2H),3.84(m,2H),3.70(m,3H),3.66(m,14H),3.52(m,2H),3.35(s,3H),3.20(m,1H),2.75(m,2H),2.65(s,3H),2.50(br.,2H),1.75(m,4H);C32H46Cl2N2O7のMS(EI):641(MH+).
(S)−N−(1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルアミノ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、二塩酸塩(35)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−Tert−ブチル(1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.40g、1.25mmol)及び炭酸セシウム(0.61g、1.87mmol)をテトラヒドロフランに溶解した。次に、この混合物に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(0.67g、1.87mmol)を添加し、反応物を窒素下70℃で5時間撹拌した。テトラヒドロフランを回転蒸発によって除去した。この残渣にジクロロメタン(100mL)、続いて100mLの水を添加した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、目的の化合物を得た(0.45g、収率:79%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.49(d,2H),7.23(d,2H),6.13(d,1H),5.40(d,1H),3.56(m,2H),3.42(m,1H),3.04(m,1H),1.80(m,4H),1.39(s,9H);C18H23F3N2O6SのMS(EI):453(MH+).
(S)−4−(1−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニルトリフルオロメタンスルホネート(0.20g、0.44mmol)及び2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−アミン(0.36g、1.44mmol)を無水トルエン(10mL)に溶解した。炭酸セシウム(0.47g、1.44mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.048g、0.096mmol)、及びジアセトキシパラジウム(0.011g、0.049mmol)を添加した。この出発物質を窒素でパージした。混合物は数分後にはやや黄色であった。この混合物を90℃で5時間撹拌した。反応混合物に水(10mL)及び2mLの飽和塩化ナトリウム溶液を添加した。混合物をジクロロメタン(3×40mL)で抽出した。合わせた有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した(0.13g、収率49%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.13(d,2H),6.53(d,2H),5.90(d,1H),5.20(m,1H),3.60(m,15H),3.52(m,5H),3.45(m,1H),3.32(m,3H),3.24(m,2H),3.05(m,1H),1.75(m,5H),1.35(s,9H);C28H47N3O8のMS(EI):554(MH+).
テトラヒドロフラン(3mL)中の(S)−Tert−ブチル(1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.15g、0.26mmol)を、水素化アルミニウムリチウム(1mL、2.0mmol)の撹拌2.0M溶液に滴下して添加した。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を150mLのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.10g、収率84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.27(m,2H),6.58(m,2H),3.65(m,16H),3.51(m,2H),3.50(m,1H),3.35(s,3H),3.30(m,2H),3.12(m,2H),2.85(m,1H),2.60(m,2H),2.40(m,2H),2.25(m,3H),1.75(m,4H);C24H43N3O5のMS(EI):454(MH+).
(S)−N−(4−(1−(メチルアミノ)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)−2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−アミン(0.10g、0.22mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.041g、0.20mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.056g、0.44mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.085g、0.27mmol)を添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.040g、収率:28%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩(35)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(d,2H),7.18(d,2H),7.10(m,1H),6.58(d,2H),6.05(m,0.8H),4.96(m,0.2H),4.25(br.1H).3.82(m,1H),3.66(m,17H),3.55(m,2H),3.40(s,3H),3.30(m,2H),2.95(m,1H),2.78(m,2H),2.70(m,3H),2.50(m,2H),1.80(m,4H);C32H47Cl2N3O6のMS(EI):640(MH+).
(S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(1−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(36)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
アセトン(15mL)中の(S)−tert−ブチル(1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.30g、0.94mmol)及び2−ブロモエタノール(0.37g、2.81mmol)の溶液に炭酸カリウム(0.39g、2.81mmol)を添加した。混合物を70℃で6時間撹拌した。2−ブロモエタノール(0.5g)及び0.4gの炭酸カリウムを添加した。混合物を70℃で一晩撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、150mLのジクロロメタンを添加した。固形物をろ去し、溶液をブライン(150mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、生成物がもたらされた(0.27g、収率:80%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(d,2H),6.85(d,2H),6.05(d,1H),5.30(m,1H),4.05(m,2H),3.95(m,2H),3.52(m,2H),3.40(m,1H),3.06(m,1H),1.80(m,5H),1.35(s,9H);C19H28N2O5のMS(EI):365(MH+).
(S)−Tert−ブチル(1−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルアミノ)フェニル)−2−オキソ−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(0.24g、0.66mmol)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム(2mL、4.0mm)の2.0M溶液を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を150mLのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.66g、収率38%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.24(d,2H),6.86(d,2H),4.05(m,2H),3.92(m,2H),3.50(m,3H),2.86(t,1H),2.60(m,2H),2.45(m,2H),2.30(s,3H),1.75(m,4H);C15H24N2O2のMS(EI):265(MH+).
(S)−2−(4−(1−(メチルアミノ)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)フェノキシ)エタノール(0.066g、0.25mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.049g、0.237mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.064g、0.50mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.096g、0.30mmol)を添加した。反応混合物を0℃で4時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.05g、収率:44%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(36)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.37(m,2H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),6.90(m,2H),6.09(m,0.8H),5.02(m,0.2H),4.09(m,2H),3.97(m,2H),3.28(m,1H),3.70(m,1H),3.20(br.,1H),2.75(m,5H),2.52(m,3H),1.80(m,4H);C23H28Cl2N2O3のMS(EI):451(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(37)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジンHCl塩(0.505g、1.87mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.84g、6.55mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液中に(S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(0.50g、1.87mmol)を添加し、混合物を氷浴中で撹拌しながら冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.72g、2.25mmol)を添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。ジクロロメタン(150mL)を混合物中に添加し、得られた溶液を水(2×100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.72gの生成物が得られた(収率:80%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.45(m,1H),7.28(m,2H),6.81(m,2H),5.98(m,1H),5.25(m,1H),4.00(m,1H),4.00(m,1H),3.65(m,6H),3.52(m,3H),3.42(s,3H),3.35(m,3H),3.20(m,2H),2.90(m,1H),2.00(m,1H),1.90(m,1H),1.42(s,9H);C24H38N2O8のMS(EI):483(MH+).
アセトン(20mL)中のtert−ブチル((S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(0.54g、1.12mmol)及び(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(1.34g、5.60mmol)の溶液に、炭酸カリウム(0.77g、5.60mmol)を添加した。混合物を70℃で20時間撹拌した。この期間の後、反応混合物を室温に冷却し、150mLのジクロロメタンを添加した。溶液を水(150mL×2)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させて、次に減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製した(0.62g、収率:86%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.31(m,2H),6.88(d,2H),6.00(dd,1H),5.30(m,1H),4.08(m,3H),3.96(m,2H),3.85(m,2H),3.62(m,10H),3.45(m,2H),3.40(s,3H),3.25(m,1H),2.10(m,1H),1.95(m,1H),1.80(m,1H),1.40(s,9H),0.90(s,9H),0.10(m,6H);C32H56N2O9SiのMS(EI);641(MH+).
tert−ブチル((S)−1−(4−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)フェニル)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソエチル)カルバメート(0.52g、0.80mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム(2.8mL、5.6mmol)の2.0M溶液を添加した。混合物を65℃で4時間撹拌した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。ジクロロメタン(50mL)を混合物中に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.23g、収率60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.25(m,2H),6.88(m,2H),4.06(m,3H),3.95(m,2H),3.65(m,9H),3.55(m,5H),3.40(s,3H),3,30(br.,2H),2.82(m,3H),2.55(m,1H),2.44(m,1H),2.30(m,1H),2.06(m,1H),1.80(m,1H);C22H38N2O6のMS(EI);427(MH+).
2−(4−((S)−2−((S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−(メチルアミノ)エチル)フェノキシ)エタノール(80%の0.21g、0.39mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.081g、0.39mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10g、0.79mmol)を5mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.15g、0.47mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(150mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た(0.20g、収率:83%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(37)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36(m,2H),7.18(m,2H),7.05(m,1H),6.82(m,2H),6.00(m,0.83H),4.96(m,0.17H),4.02(m,3H),3.90(m,1H),3.76(m,1H),3.65(m,9H),3.55(m,4H),3.45(s,3H),3.14(m,1H),3.00(m,1H),2.80(m,3H),2.65(s,3H),2.62(m,1H),2.50(m,2H),2.00(m,1H),1.80(m,1H);C30H42Cl2N2O7のMS(EI):613(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−1−(4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(38)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(2.67g、10.0mmol)を70mLのジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却した。水素化ナトリウム(0.88g、鉱油中60%、22.0mmol)を部分量ずつ添加した。混合物を30分間撹拌した後、30mLのジメチルホルムアミド中の2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(2.30g、11.0mmol)を部分量ずつ添加した。反応混合物を室温で17時間撹拌した。水素化ナトリウム(0.16g)を添加し、反応を1時間継続し、次に氷/水で希釈した。混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。水層を氷浴中で冷却し、1.5M硫酸水素カリウム水溶液を使用してpH2〜3に酸性化した。得られた混合物を酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物(3.3g)が得られた(収率:84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.32(m,2H),6.92(m,2H),5.55(m,0.5H),5.28(m,0.5H),4.74(m,1H),4.15(m,2H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.85(m,1H),3.55(m,1H),1.85(m,1H),1.75(m,1H),1.60(m,5H),1.45(s,5H),1.28(s,4H);C20H29NO7のMS(EI);394(MH−).
(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)酢酸(3.20g、8.09mmol)、(s)−ピロリジン−3−オール(0.78g、8.90mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.07g、16.18mmol)を18mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(3.12g、9.71mmol)を添加した。反応混合物を氷浴下で2時間撹拌し(15%出発物質残存)、反応を室温で4時間継続した(変化なし)。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(120mg)を添加し、1時間後に反応を完了した。ジクロロメタン(200mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(200mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。真空下で乾燥させた後、生成物が得られた(3.40g、収率:90%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(m,2H),6.90(m,2H),5.96(dd,1H),5.30(dd,1H),4.70(m,1H),4.45(m,1H),4.15(m,1H),4.05(m,1H),3.90(m,1H),3.80(m,1H),3.70(m,2H),3.55(m,2H),3.35(m,0.5H),3.10(m,0.5H),1.96(m,1H),1.85(m,2H),1.75(m,1H),1.60(m,2H),1.55(m,3H),1.40(s,9H);C24H36N2O7のMS(EI);465(MH+).
tert−ブチル((1S)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(1.33g、2.85mmol)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解した。室温でこの溶液中に水素化アルミニウムリチウム(8.0mL、16mmol)の2.0M溶液を添加した。混合物を65℃で4時間撹拌した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。酢酸エチル(100mL)を混合物中に添加した。固形物をろ去し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.84g、収率:71%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.28(m,2H),6.92(m,2H),4.74(m,1H),4.34(m,1H),4.16(m,2H),4.06(m,1H),3.92(m,1H),3.84(m,1H),3.55(m,2H),3.02(m,1H),2.85(m,1H),2.65(m,2H),2.30(m,3H),2.20(m,2H),1.80(m,4H),1.60(m,5H);C20H32N2O4のMS(EI);365(MH+).
(3S)−1−((2S)−2−(メチルアミノ)−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エチル)ピロリジン−3−オール(80%の0.092g、0.20mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.041g、0.20mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.052g、0.40mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.078g、0.24mmol)を添加した。反応混合物を氷浴下で3時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(150mL)を添加し、得られた溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油(0.090g、0.16mmol)が得られ、これを10mLのCH3OHに溶解した。この溶液中にp−トルエンスルホン酸(0.056g、0.32mmol)を添加した。混合物を室温で60分間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を炭酸ナトリウム(10%)、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を油として得た(0.046g、収率:60%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(38)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,2H),7.22,7.05(dd,2H),7.15(m,1H),6.90(m,2H),6.05(m,0.84H),5.00(m,0.16H),4.31(m,1H),4.10(m,2H),3.96(m,2H),3.72(m,2H),3.10(m,2H),2.75(m,2H),2.70(s,3H),2.55(m,1H),2.35(m,2H),2.20(m,2H),1.72(m,1H);C23H28Cl2N2O4のMS(EI):467(MH+).
(S)−N−(2−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イル)ピペラジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、二塩酸塩(39)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(0.70g、2.45mmol)、4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.38g、1.23mmol)及びN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.62g、4.91mmol)を15mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、1−Boc−ピペラジン(0.46g、2.45mmol)を添加した。混合物を室温で4時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(200mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.9g、収率:81%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.38(m,10H),6.38(m,1H),5.60(d,1H),5.65(m,1H),5.03(m,1H),3.70(m,1H),3.50(m,2H),3.30(m,4H),2.72(m,1H),1.42(s.9H);C25H31N3O5のMS(EI):398[(M−Bu)H+].
(S)−Tert−ブチル4−(2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニルアセチル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.90g、1.98mmol)を9mLのジクロロメタンに溶解し、次に3mLのトリフルオロ酢酸を添加した。混合物を1.5時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウムでpH10に調整した。得られた溶液をジクロロメタン(200mL×3)で抽出した。有機溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した(0.66g、収率:94%)。C20H23N3O3のMS(EI):354(MH+).
テトラヒドロフラン(3mL)中の(S)−ベンジル(2−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イル)ピペラジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(0.20g、0.33mmol)を、室温で水素化アルミニウムリチウム(1.5mL、3.0mmol)の撹拌2.0M溶液に滴下して添加した。混合物を65℃で4時間撹拌した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を水で洗浄し、次に硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.14g、収率:93%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.30(m,4H),7.20(m,1H),4.62(s,1H),3.60(m,17H),3.52(m,2H),3.35(s,3H),2.50(m,7H),2.40(m,2H),2.30(m,1H),2.24(s,3H),1.62(m.1H);C24H43N3O5のMS(EI):454(MH+).
(S)−2−(4−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イル)ピペラジン−1−イル)−N−メチル−1−フェニルエタンアミン(0.16g、0.35mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.080g、0.39mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.090g、0.70mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.14g、0.42mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.12g、収率:93%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて生成物を二塩酸塩(39)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.33(m,2H),7.33,7.10(m,5H),7.18(m,1H),6.13(m,0.82H),5.00(m,0.18H),3.75(m,1H),3.65(m,18H),3.52(m,2H),3.35(s,3H),2.90(m,1H),2.80(m,2H),2.70(s,3H),2.60(m,2H),2.43(br.,6H);C32H47Cl2N2O6のMS(EI):640(MH+).
(S)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩(40)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(0.48g、1.69mmol)及び4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.26g、0.85mmol)を20mLジクロロメタンに溶解した。この溶液中にN,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.43g、3.38mmol)を添加した。最後に5mLのジクロロメタン中の3,3−ジフルオロピロリジンHCl(0.25g、1.69mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.432g、3.38mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。ジクロロメタン(200mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(200mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる残渣の2回の精製によって目的の化合物を得た(0.22g、収率:35%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.36(m,10H),6.45(m,1H),5.50(m,0.5H),5.35(m,0.5H),5.10(m,2H),3.90(m,1H),3.76(m,2H),3.62(m,0.5H),3.30(m,0.5H),2.25(m.2H);C20H20F2N2O3のMS(EI):375(MH+).
テトラヒドロフラン(3mL)中の(S)−ベンジル(2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(0.22g、0.59mmol)を、室温で水素化アルミニウムリチウム(2mL、4.0mmol)の撹拌2.0M溶液に滴下して添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱した。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加した。固形物をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄した。ろ液を濃縮し、残渣を150mLのジクロロメタンに溶解した。得られた溶液を飽和塩化ナトリウム溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後、生成物が得られた(0.12g、収率85%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.35(m,5H),3.54(m,1H),3.10(m,2H),2.82(m,3H),2.75(m.1H),2.40(m.1H),2.30(m,1H),2.28(s,3H);C13H18F2N2のMS(EI):241(MH+).
(S)−2−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−N−メチル−1−フェニルエタンアミン(0.059g、0.25mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.055g、0.27mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.063g、0.491mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.095g、0.30mmol)を添加した。反応混合物を一晩撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって目的の化合物を得た(0.040g、収率:38%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(40)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,7H),7.15(m,1H),6.10(m,0.85H),5.30(m,0.15H),3.75(m,2H),3.18(m,2H),3.02(m,1H),2.90(m,1H),2.75(m.2H),2.70(s.3H),2.28(m,2H);C21H22Cl2F2N2OのMS(EI):427(MH+).
N−((S)−2−((S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチル−2−(2−ニトロフェニル)アセトアミド、塩酸塩(41)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
N−((S)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチル−2−(2−ニトロフェニル)アセトアミド、塩酸塩(42)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
2−(2−アミノフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド、二塩酸塩(43)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、塩酸塩(44)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド、二塩酸塩(45)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
2−(6−クロロピリジン−3−イル)−N−メチル−N−[(1S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]アセトアミド、二塩酸塩(46)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
N−((S)−1−(3−アミノフェニル)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、二塩酸塩(47)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)エチル)ピロリジン−3−オール(0.47g、1.77mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.31g、1.51mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.45g、3.54mmol)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.68g、2.13mmol)を添加した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。この溶液中にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物を得た(0.48g、収率:60%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.10(m,2H),7.62(m,1H),7.50(m,1H),7.35(m,2H),7.12(m,1H),6.06(m,0.9H),5.10(m,0.1H),4.30(m,1H),3.64(m,2H),3.15(m,1H),2.90(m,2H),2.80(m,2H),2.75(s,3H),2.60(m,1H),2.40(m,1H),2.10(m,1H),1.70(m,1H);C21H23Cl2N3O4のMS(EI):452(MH+).
凝縮器、温度計及びマグネチックスターラを備えた三つ口100mL丸底フラスコに、20mL無水エタノール中の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−(3−ニトロフェニル)エチル)−N−メチルアセトアミド(0.42g、0.93mmol)を加えた。この淡黄色の溶液に、ヒドラジン水和物(0.72g、11.7mmol)及びラネーNiスラリー(40滴)を添加し、55℃に加熱した。55℃で約2時間後、淡黄色の反応物が澄明になった。反応混合物をセライトでろ過し、ラネーNiを熱メタノールで洗浄した。合わせたろ液を減圧下で濃縮して、アニリン生成物を油として得た(0.26g、収率:66%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を二塩酸塩(47)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,2H),7.14(m,2H),6.15(m,1H),6.10(m,2H),6.00(m,0.86H),4.92(m,0.14H),4.30(m,1H),3.70(m,4H),3.15(m,2H),2.20(m,5H),2.32(m,1H),2.15(m,1H),1.74(m,1H);C21H25Cl2N3O2のMS(EI):422(MH+).
N−(3−{(1S)−1−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}フェニル)−N2−2,5,8,11,14,17,20,23−オクタオキサテトラコサン−1−オイルバリンアミド、塩酸塩(48)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
N−((S)−1−(3−アミノフェニル)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.15g、0.36mmol)、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(0.17g、0.78mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.11g、0.36mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解した。N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.22g、1.77mmol)を混合物中に添加した。反応混合物を3時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物が得られた。
ステップ1の生成物[tert−ブチル(1−((3−((S)−1−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)アミノ)−3−メチル−1−オキソブタン−2−イル)カルバメート](0.094g、0.21mmol)を2mLのジオキサンに溶解し、次にジオキサン中の2mLの4N HClを混合物中に添加した。反応混合物を2時間撹拌した。溶媒を除去し、0.079gの生成物が白色固体として得られ、これを10mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルカーボネート(0.11g、1.5mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.19g、1.5mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。溶媒の除去後に無色の油が得られた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、精製後に0.080gの生成物が得られた(収率60%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(48)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ9.00(br.,1H,),7.55(m,1H),7.40(m,1H),7.35(m,2H),7.22(m,1H),7.15(m,1H),6.90(m,1H),6.12(m,1H),5.30(m,1H),4.40(m,1H),4.20(m,3H),3.88(m,1H),3.60(m,28H),3.46(s,3H),3.10(m,2H),2.75(s,3H),2.20(m,3H),1.90(m,1H),1.60(m,1H),1.00(m,6H);C42H64Cl2N4O12のMS(EI):887(MH+).
2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル{1−[(3−{(1S)−1−{[(3,4ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1イル]エチル}フェニル)カルバモイル]シクロプロピル}カルバメート、塩酸塩(49)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
N−((S)−1−(3−アミノフェニル)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.10g、0.24mmol)、1−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロプロパンカルボン酸(0.11g、0.52mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.073g、0.24mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.15g、1.18mmol)を混合物中に添加した。反応混合物を3時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を2mLのアセトニトリルに溶解し、2mLの0.5N水酸化カリウムを添加した。混合物を65℃で2時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーによる精製後、生成物が得られた(0.046g、収率:32%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.55(br.,1H),7.56(m,1H),7.42(m,2H),7.30(m,2H),7.20(m,1H),7.02(m,1H),6.05(m,0.83H),5.40(m,1H),5.02(m,0.17H),4.40(m,1H),3.72(m,2H),3.15(m,1H),3.06(m,1H),2.75(m,4H),2.68(m,1H),2.35(m,3H),2.15(m,1H),1.72(m,1H),1.65(m,2H),1.50(s,9H),1.20(m,2H);C30H38Cl2N4O5のMS(EI):605(MH+).
tert−ブチル(1−((3−((S)−1−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチル)フェニル)カルバモイル)シクロプロピル)カルバメート(0.045g、0.074mmol)を2mLのジオキサンに溶解し、ジオキサン中の2mL 4N HClを添加した。混合物を20℃で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残渣(35mg、0.069mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解した。この溶液に、2,5−ジオキソピロリジン−1−イル2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルカーボネート(0.040g、0.083mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.12mL、0.7mmol)を添加した。得られた溶液を室温で3時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加した。得られた溶液を水(100mL)、5%重炭酸ナトリウム(100mL)、次に再び水(100mL)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の除去後に無色の油が得られた。この粗生成物をbiotageによって精製し、精製後、0.015gの生成物が得られた(収率:25%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(49)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.84(br.,1H),7.65(s,1H),7.55(br.,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.20(m,1H),7.00(m,1H),6.15(br.,1H),4.30(br.,1H),3.60(m,29H),3.58(m,3H),3.40(s,3H),2.80(br.,4H),2.28(br.,3H),1.70(m,2H),1.18(m,4H);C41H60Cl2N4O12のMS(EI):871(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−[(1S)−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−(3−{[(2−メトキシエトキシ)アセチル]アミノ}フェニル)エチル]−N−メチルアセトアミディ(methylacetamidee)、塩酸塩(50)の調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製した。
(S)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−2−(3−ニトロフェニル)エチル)ピロリジン−3−オール(0.30g、1.13mmol)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(0.46g、2.26mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.35g、1.13mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解した。N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド(0.71g、5.65mmol)を混合物中に添加した。反応混合物を3時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。0.40gの生成物(収率:55%)が得られた。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.15(m,2H),7.65(m,1H),7.54(m,1H),7.40(m,4H),7.13(m,2H),6.10(m,1H),5.20(m,1H),3.75(m,2H),3.55(m,1H),3.12(m,1H),2.95(m,2H),2.85(m,2H),2.75(s,3H),2.66(m,1H),2.45(m,1H),2.21(m,1H),1.72(m,1H);C29H27Cl4N3O5のMS(EI):638(MH+).
(S)−1−((S)−2−(N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド)−2−(3−ニトロフェニル)エチル)ピロリジン−3−イル2,2−ジフェニルアセテート(0.40g、0.63mmol)を15mLのテトラヒドロフランに溶解した。H−Cubeによって還元反応を実施した。CatCart THS01131、10%Pd/C、流量1mL/分。生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製した(0.32g、収率:84%)。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.40(m,4H),7.15(m,3H),6.65(m,3H),6.00(m,0.82H),5.20(m,1H),4.95(m,0.18H),3.72(m,4H),3.12(m,1H),2.95(m,2H),2.72(s,3H),2.58(m,2H),2.40(m,1H),2.22(m,1H),1.80(m,1H);C29H29Cl4N3O3のMS(EI):608(MH+).
(S)−1−((S)−2−(3−アミノフェニル)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)エチル)ピロリジン−3−イル2−(3,4−ジクロロフェニル)アセテート(0.12g、0.20mmol)、2−(2−メトキシエトキシ)酢酸(0.032g、0.24mmol)、及び4−ジメチルアミノピリジン/p−トルエンスルホン酸(1:1塩)(0.037g、0.12mmol)を10mLのジクロロメタンに溶解した。N,N−ジイソプロピルカルボジイミド(0.1mL)を混合物中に添加した。反応混合物を2時間撹拌した。ジクロロメタン(100mL)を反応混合物中に添加し、得られた溶液を水(100mL×3)で洗浄した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物を6mLのアセトニトリル/0.5N水酸化カリウム(1:1)に溶解した。混合物を65℃で3時間撹拌し、次にジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、0.020g(54%)の生成物が得られた。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(50)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.60(m,2H),7.45(m,2H),7.32(m,1H),7.23(m,1H),7.10(m,1H),6.04(m,0.87H),5.20(m,0.13H),4.35(m,1H),4.13(s,2H),3.80(m,4H),3.65(m,2H),3.45(s,3H),3.35(m 2H),3.10(m,1H),2.95(m,1H),2.72(m,4H),2.68(m,1H),2.55(m,1H),2.12(m,1H),1.75(m,1H);C26H33Cl2N3O5のMS(EI):538(MH+).
2−メトキシ−N−メチル−2−フェニル−N−((S)−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)アセトアミド、塩酸塩(53)の調製
(S)−N−メチル−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(0.050g、0.245mmol)、2−メトキシ−2−フェニル酢酸(0.045g、0.270mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.05mL)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.078g、0.245mmol)を添加した。反応混合物を16時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって塩基型の目的の化合物を得た(0.030g、収率:35%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(53)として得た。1H NMR(500MHz,MeOD中のHCl塩):δ7.40(m,5H),7.28(m,3H),7.05(m,2H),6.33(m,1H),5.24(s,1H),4.15(m,1H),4.00(br.,1H),3.78(m,2H),3.40(s,3H),3.30(br.,2H),2.55(s,3H),2.20(m,4H);C22H28N2O2のMS(EI):353.2(MH+).
N−((S)−2−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチル−2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)アセトアミド、塩酸塩(54)の調製
(S)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−オールジヒドロクロリド(0.050g、0.170mmol)、2−(4−(トリフルオロメチル)フェニル)酢酸(0.032g、0.155mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.2mL)を3mLのアセトニトリルに溶解した。混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.060g、0.190mmol)を添加した。反応混合物を4時間撹拌し、次に濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム(30mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって塩基型の目的の化合物を得た(0.040g、収率:63%)。遊離塩基をアセトニトリルに溶解した。この溶液に1N塩酸塩を添加した。混合物を凍結乾燥させて、生成物を塩酸塩(54)として得た。1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.60(m,2H),7.45(m,2H),7.32(m,4.6H),7.12(m,0.4H),6.14(m,0.84H),5.05(m,0.16H),4.30(m,1H),3.85(m,2H),3.20(m,1H),3.12(m,1H),2.78(m,2H),2.74(s,3H),2.67(m,1H),2.32(m,2H),2.25(m,1H),1.72(m,1H);C22H25F3N2O2のMS(EI):407.2(MH+).
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド二塩酸塩(55)の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド二塩酸塩(55)を、以下のステップに従い合成した。
水(500mL)中の(S)−2−アミノ−2−フェニル酢酸(20g、0.132mol)の溶液に、周囲温度で炭酸ナトリウム(27.97g、0.264mol)及び重炭酸ナトリウム(11.1g、0.132mol)を添加した。混合物を撹拌して澄明な溶液を得た。アセトン(40mL)を添加し、得られたやや混濁した溶液を(氷水浴中で)15〜20℃に冷却した。Cbz−Cl(28.15g、0.165mol)を撹拌しながらゆっくりと添加し、反応混合物を周囲温度に加温させた。さらに3時間撹拌した後、混合物をメチルtertブチルエーテル(100mL)で抽出した。水層のpHをHCl水溶液を使用して2に調整した。得られた油を酢酸エチル(100mL×2)中に抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、真空下で濃縮して、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(30.2g、80%収率)を白色固体として得た。
(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(10.36g、36.3mmol)、(R)−ピロリジン−3−オール(3.48g、39.93mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(14.0g、108.9mmol)をアセトニトリル(80mL)に溶解した。混合物を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却した。この溶液中にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(14.0g、43.56mmol)を添加した。反応混合物を0℃で1時間、次に周囲温度で4時間撹拌した。4時間の経過後、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、ブライン(25mL×2)で洗浄した。ジクロロメタン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、((S)−2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(7.5g、58%収率)が得られた。
((S)−2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−フェニルエチル)カルバメート(7.0g、19.75mmol)をテトラヒドロフラン(55mL)に溶解した。混合物を0℃に冷却し、LAH(3.74g、98.75mmol)を添加した。混合物を0℃で15分間撹拌し、続いて65℃で16時間撹拌した。反応マスを0℃に冷却し、起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム水溶液(150mL)を(慎重に)添加した。沈殿した固体をろ過し、酢酸エチル(100mL)で洗浄した。ろ液において有機層を分離し、その有機層から生成物を1N HCl水溶液(2×25mL)中に抽出した。酸性の水層をメチルtertブチルエーテル(3×15mL)で洗浄した。水層のpHを9に調整し、生成物を酢酸エチル中に抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、(R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−オール(2.5g、58%収率)が得られた。
アセトニトリル(40mL)中の(R)−1−((S)−2−(メチルアミノ)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−オール(2.5mg、11.35mmol)の溶液に、周囲温度で3,4−ジクロロフェニル酢酸(2.56g、12.48mmol)、HOBt.H2O(1.84g、13.62mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(2.2g、17.02mmol)及びEDC.HCl(3.26g、17.02mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、アセトニトリルを留去した。ジクロロメタン(25mL)に溶解した粗化合物を、10%炭酸ナトリウム(4×25mL)、10%塩化アンモニウム(4×25mL)、及びブライン(25mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮した。得られたゴム質のマスをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド(2.9g、63%収率)が得られた。
ジクロロメタン(5mL)中の2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミド(0.5g、1.23mmol)の溶液に、周囲温度でトリエチルアミン(1.48mmol)及びMsCl(1.35mmol)を添加した。混合物を2時間撹拌し、水(10mL)でクエンチした。有機層を分離し、5%塩化アンモニウム水溶液(5mL×2)、続いてブライン(5mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、(R)−1−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート(0.53g、90%収率)を淡黄色のゴムとして得た。
DMF(5mL)中の(R)−1−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イルメタンスルホネート(0.5g、1.03mmol)の溶液に、ナトリウムアジド(0.1g、1.54mmol)を添加した。混合物を60℃に3時間加熱した。周囲温度に冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。この残渣に水(10mL)を添加し、生成物をジクロロメタン(10mL×2)中に抽出した。合わせた有機層をブライン(20mL)で洗浄し、真空下で濃縮して、N−((S)−2−((S)−3−アジドピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.39g、88%収率)を褐色のゴムとして得た。
テトラヒドロフラン(3.5mL)中のN−((S)−2−((S)−3−アジドピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.35g、0.81mmol)及び水(87μL、4.86mmol)の溶液を(氷浴中で)0℃に冷却した。PPh3(0.425g、1.62mmol)を固体として混合物中に少量ずつ添加した。添加後、混合物をゆっくりと周囲温度に加温した。次にそれを50℃に5時間加熱した。5時間の撹拌終了時、混合物を真空下で濃縮し、それに水(7mL)及びジクロロメタン(10mL)を入れた。層を分離した。水層のpHを1N HClで2に調整し、次にジクロロメタン(10mL×2)で洗浄した。次に水相を6N NaOHでpH10に塩基性化した。塩基性の水層をジクロロメタン(10mL×3)で抽出し、有機層を合わせた。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、N−((S)−2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(0.23g、70%収率)を淡黄色のゴムとして得た。
アセトニトリル(3mL)中のN−((S)−2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(150mg、0.37mmol)の溶液に、mPEG3−NH2(66mg、0.407mmol)及び炭酸カリウム(153mg、1.11mmol)を添加した。この混合物を50℃に18時間加熱した。18時間後、混合物を真空下で濃縮し、得られた粗生成物を酢酸エチル(10mL)に溶解した。有機層を、塩化アンモニウム水溶液(10mL)、水(10mL)及びブライン(10mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗化合物を得た。この粗化合物のカラムクロマトグラフィーによる精製後、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−((S)−2−((S)−3−((2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)アミノ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−N−メチルアセトアミドを遊離塩基(0.081g、40%収率)として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.61(m,1H),7.40−7.27(m,7H),5.22(m,1H),4.20(t,2H),3.70−3.45(m,10H),3.32(s,3H),3.24(m,2H),3.04(m,1H),2.79−2.72(m,2H),2.62(s,3H),2.46−2.30(m,4H),1.54−1.79(m,2H);C28H39Cl2N3O4のMS(EI):553(MH+).
この遊離塩基を2−プロパノール中の4M塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を二塩酸塩(55)として得た。
2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル((S)−1−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート塩酸塩(56)の調製
2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル((S)−1−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート塩酸塩(56)を、以下に記載するとおり合成した。
ジクロロメタン(3mL)中のN−((S)−2−((S)−3−アミノピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(実施例52のステップ7に従い調製した)(200mg、0.492mmol)の溶液に、周囲温度で2,5−ジオキソピロリジン−1−イル(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル)カーボネート(165mg、0.54mmol)及びトリエチルアミン(103μL、0.74mmol)を添加した。この混合物を同じ温度で16時間撹拌した。16時間後、混合物を水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エチル((S)−1−((S)−2−(2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド)−2−フェニルエチル)ピロリジン−3−イル)カルバメート遊離塩基(225mg、77%収率)を得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.03(br,s,1H),7.6−7.27(m,8H),5.22(m,1H),4.20(t,2H),3.80−3.45(m,11H),3.37(m,2H),3.30(s,3H),3.04(m,1H),2.79(m,1H),2.72(s,3H),2.60−2.3(m,4H),1.94−1.70(m,2H);C29H39Cl2N3O6のMS(EI):597(MH+).
この遊離塩基を2−プロパノール中の4M塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩(56)として得た。
(S)−N−(1−(3−((N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)アミノ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド塩酸塩(57)の調製
(S)−N−(1−(3−((N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)アミノ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド塩酸塩(57)を、以下に提供するとおり合成した。
ジクロロメタン(25mL)中のmPEG7−NH2(2.5g、7.36mmol)の溶液に、トリエチルアミン(2.15μL、15.5mmol)を添加した。混合物を−78℃に冷却した。ジクロロメタン(12mL)中の塩化スルフリル(1.2mL、14.72mmol)の溶液を上記の反応混合物に、反応混合物の温度が−50℃より高く上昇しないよう確実にしてゆっくりと添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に加温し、その後さらに2時間撹拌した。次に反応混合物を氷冷水中にクエンチし、15分間撹拌した。有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルスルファモイルクロリド(2.5g、77%収率)が得られ、これを次のステップに直接使用した。
ジクロロメタン(2.5mL)中の(S)−N−(1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(100mg、0.246mmol)、トリエチルアミン(106μL、0.738mmol)の溶液を0℃に冷却した。上記の混合物に、ジクロロメタン(1mL)中の2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルスルファモイルクロリド(0.215g、0.492mmol)の混合物をゆっくりと添加した。添加後、反応混合物をゆっくりと周囲温度に加温し、18時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)、5%塩化アンモニウム水溶液(10mL)及びブライン(1mL)で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮し、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、(S)−N−(1−(3−((N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)アミノ)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(85mg、43%収率)、淡黄色のゴムを、遊離塩基として得た。
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.74(br,s 1H),7.61(m,1H),7.25−7.15(m,3H),7.10−6.95(m,3H),5.11(m,1H),4.0(br,s,1H),3.96(t,2H),3.83−3.45(m,24H),3.31(s,3H),3.37(s,2H),3.04(m,1H),2.96(t,2H),2.79(m,1H),2.72(s,3H),2.55−2.41(m,2H),2.33−2.22(m,2H);C36H56Cl2N4O10SのMS(EI):808(MH+).
この遊離塩基を2−プロパノール中の4M塩酸塩に溶解した。混合物を濃縮することにより、生成物を塩酸塩(57)として得た。
放射性リガンド競合結合及びcAMP蓄積アッセイ
放射性競合結合アッセイ。特定のκ作動薬化合物(本発明の化合物はHCl塩として試験した)の結合親和性を、組換えヒトκ(KOR)又はμ(MOR)オピオイド受容体を発現するCHO−K1細胞から調製した膜で放射性リガンド結合アッセイを用いて評価した。
ヘパトサイトを使用したヒト及びラットにおける肝クリアランスの評価
試験化合物は全て、Nektar Therapeutics(San Francisco,CA,USA)から入手した。ヒト及びラット凍結保存ヘパトサイトはXenotech LLC(Lenexa,KS,USA)から購入した。ドキセピン、アセトニトリル、及びギ酸はSigma−Aldrich(St.Louis,MO,USA)から購入した。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−2−(3,4−ジクロロ−フェニル)−N−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−1−スルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドが得られる。
テトラヒドロフラン中のN−{(1S)−1−(3−{[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.2当量)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌する。この溶液を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドが得られる。この油をアセトニトリルに溶解し、且つ1N塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロパン−1−スルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
テトラヒドロフラン中のN−{(1S)−1−(3−{[(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}プロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドの溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(1.2当量)を添加し、得られた溶液を室温で1時間撹拌する。溶液を水で希釈し、混合物をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機部分を硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、N−{(1S)−1−(3−{[(2−ヒドロキシプロピル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。この油をアセトニトリルに溶解し、且つ1N塩酸を添加することにより、化合物を塩酸塩に変換する。この溶液を凍結乾燥すると、塩酸塩が得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エタンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−[3−({[2−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)エチル]スルホニル}アミノ)フェニル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−(3−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−(3−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、4−シアノベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(4−シアノフェニル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−(3−{[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、6−シアノピリジン−3−スルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−(3−{[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、6−シアノピリジン−3−スルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−(3−{[(6−シアノピリジン−3−イル)スルホニル]アミノ}フェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−[3−({[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−[3−({[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドが得られる。
N−{(1S)−1−[3−({[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−[(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル]−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドをジクロロメタン及び無水ピリジン(7.5当量)に溶解する。この氷***液に、4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホニルクロリド(2.0当量)を、温度を10℃未満に維持して滴下して添加する。黄色の反応混合物を0℃で撹拌させておくと、色がオレンジ色に変わる。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、オレンジ色の混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで抽出し、飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、濃縮すると、オレンジ色の残渣となる。クロマトグラフィーによる精製によって、N−{(1S)−1−[3−({[4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}アミノ)フェニル]−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミド、塩酸塩の調製
−5℃で無水アセトニトリル中のトリホスゲン(0.50当量)の溶液に、N−{(1S)−1−(3−アミノフェニル)−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド(1.0当量)及びトリエチルアミン(1.30当量)のアセトニトリル溶液を10分間かけて添加する。この混合物を0℃でさらに20分間撹拌し、次に2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−アミン及びトリエチルアミン(1.30当量)のジクロロエタン溶液を、温度を5℃未満に維持して添加する。反応混合物を一晩室温に平衡させる。約17時間後、混合物をジクロロメタン(40mL)で希釈し、水で分配する。水性部分をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機部分を水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させてろ過し、減圧下で濃縮すると、残渣が得られる。クロマトグラフィーによる精製によって、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−{3−[(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イルカルバモイル)アミノ]フェニル}−2−[(3R)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドが得られる。
N−{1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド、塩酸塩の調製
N−{1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドは、以下のステップに従い調製し得る。
(3S)−1−[(2S)−2−(メチルアミノ)−2−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル]ピロリジン−3−オールを無水ジクロロメタンに溶解する。この溶液に、0℃でジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)を添加する。ジフェニルアセチルクロリド(1.10当量)を無水ジクロロメタンに溶解し、上記の溶液に、温度を5℃未満に維持して滴下して添加する。反応混合物を室温に平衡させる。室温で約17時間後、混合物をジクロロメタンと水とに分配する。水層をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機部分を飽和重炭酸ナトリウム、及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、N−(2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
N−(2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミド及び4−メチルベンゼンスルホン酸(2.0当量)をメタノールに溶解する。この混合物を室温で1時間撹拌する。1時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水で分配する。水層をジクロロメタンで3回抽出する。合わせた有機部分を炭酸ナトリウム水溶液、水及び飽和塩化ナトリウムで洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、N−{1−[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]−2−[(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチル−2,2−ジフェニルアセトアミドが得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[(3S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
(S)−2−(ピロリジン−3−イルオキシ)エタノール(0.26g、2.00mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.51g、4.00mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解する。この溶液に、(2S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)酢酸(0.79g、2.00mmol)を添加し、この混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。最後に、この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.77g、2.40mmol)を添加する。反応混合物を0℃で4時間撹拌する。ジクロロメタン(150mL)をこの混合物に添加し、得られた溶液を水(2×100mL)で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
Tert−ブチル((1S)−2−((S)−3−(2−ヒドロキシエトキシ)ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−1−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(0.51g、1.00mmol)をテトラヒドロフラン(6mL)に溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム(2.8mL、5.6mmol)の2.0M溶液を添加する。この混合物を65℃で4時間撹拌する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタン(50mL)を添加する。固体をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が得られる。
2−(((3S)−1−((2S)−2−(メチルアミノ)−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エチル)ピロリジン−3−イル)オキシ)エタノール(0.082g、0.20mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.041g、0.20mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.051g、0.40mmol)を5mLのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.077g、0.24mmol)を添加する。反応混合物を氷浴下で3時間撹拌する。この溶液にジクロロメタン(150mL)を添加し、得られた溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油が得られ、これを10mLのメタノールに溶解する。この溶液にp−トルエンスルホン酸(0.056g、0.32mmol)を添加する。混合物を室温で60分間撹拌する。この溶液にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を炭酸ナトリウム(10%)、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物が得られる。
(S)−N−(1−(3−(N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド塩酸塩の調製
(S)−N−(1−(3−(N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド塩酸塩は、以下の手順のとおり合成することができる。
アセトニトリル(45mL)中の(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(3g、10.51mmol)、ピロリジン(0.822g、11.57mmol)及びジイソプロピルエチルアミン(2.75mL、15.76mmol)の撹拌及び冷却した溶液(0℃)に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)(5.06g、15.76mmol)を加える。この溶液を0℃で1時間、次に周囲温度で4時間撹拌する。反応混合物の濃縮を含むワークアップステップにより粗生成物が得られることになり、これをジクロロメタン(50mL)に溶解する。ブライン(25mL×2)による洗浄及び無水硫酸ナトリウムによる乾燥後、ジクロロメタン層を濃縮する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−ベンジル(2−オキソ−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメートが得られる。
(S)−ベンジル(2−オキソ−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(2.5g、7.4mmol)をテトラヒドロフラン(25mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却する。冷却した溶液にLAH(1.40g、37mmol)を加える。反応物を0℃で15分間撹拌した後、それを65℃に加温し、16時間撹拌する。反応マスを0℃に冷却した後、それに3N炭酸ナトリウム水溶液(75mL)を起沸が止むまで加える。沈殿した固体をろ過し、有機層を(ろ液中において)分離する。有機相から、生成物を1N HCl水溶液(25mL×2)に抽出する。合わせた酸性水層をメチルtertブチルエーテル(15mL×3)で洗浄する。水層のpHを9に調整し、生成物を酢酸エチル(20mL×2)に抽出する。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、粗化合物が得られる。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、(S)−N−メチル−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミンが得られる。
(S)−N−メチル−1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エタンアミン(2.2g、10.76mmol)、ジイソプロピルエチルアミン(1.87mL、10.76mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解し、この溶液を0℃に冷却する。冷却した溶液にFMOC−Cl(2.78g、10.76mmol)を加える。添加後、この混合物を周囲温度に加温し、反応物を2時間撹拌する。2時間の経過後、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗マスを酢酸エチル(20mL)に溶解する。酢酸エチル溶液を、水(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機層を真空下で濃縮すれば粗化合物が得られる。この粗化合物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチルメチル(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメートが得られる。
ジクロロメタン(20mL)中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチルメチル(1−フェニル−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)カルバメート(2.0g、4.67mmol)の溶液を−20℃に冷却する。冷却した溶液に、−20℃で(15分間かけて)ジクロロメタン(2mL)中のクロロスルホン酸(0.655g、5.62mmol)の溶液を加える。内容物をゆっくりと周囲温度に加温し、その温度で16時間撹拌する。反応混合物をジクロロメタン(20mL)、砕氷及び水の撹拌混合物中にクエンチする。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて真空下で濃縮すると、粗(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1−(3−(クロロスルホニル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)(メチル)カルバメートが得られる。
DCM(10mL)中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1−(3−(クロロスルホニル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)(メチル)カルバメート(1.0g、1.90mmol)、TEA(0.32mL、2.28mmol)の混合物を周囲温度でmPEG7−NH2(0.65g、1.90mmol)と反応させる。5時間撹拌した後、反応混合物をH2O(10mL×2)及びブライン(10mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮すると、粗生成物が得られる。この粗生成物をカラムクロマトグラフィーを使用して精製すると、(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1−(3−(N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)(メチル)カルバメートが得られる。
アセトニトリル中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル(1−(3−(N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)(メチル)カルバメート(1.00g、1.20mmol)の溶液に、周囲温度でTEA(0.34mL、2.4mmol)を加える。この混合物を3時間撹拌し得る。3時間後、反応混合物を真空下で濃縮する。粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)−3−(1−(メチルアミノ)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミドが得られる。
アセトニトリル(5mL)中の(S)−N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)−3−(1−(メチルアミノ)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)ベンゼンスルホンアミド(200mg、0.33mmol)の溶液に、周囲温度で3,4−ジクロロフェニル酢酸(75mg、0.363mmol)、HOBt.H2O(53mg、0.396mmol)、DIPEA(115μL、0.66mmol)及びEDC.HCl(76mg、0.396mmol)を加える。この反応混合物を2時間撹拌した後、真空下で濃縮する。残渣をDCM(10mL)に溶解し、それぞれ10%炭酸ナトリウム(10mL×2)、10%NH4Cl(10mL×2)、及びブライン(10mL)で洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた後、真空下で濃縮する。得られたガム質のマスをカラムクロマトグラフィーによって精製すると、(S)−N−(1−(3−(N−(2,5,8,11,14,17,20−ヘプタオキサドコサン−22−イル)スルファモイル)フェニル)−2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミド遊離塩基が得られる。この遊離塩基を2−プロパノール中の4M塩酸塩に溶解し、混合物を濃縮すれば、生成物が塩酸塩として得られる。
N−{(1S)−2−(アゼチジン−1−イル)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}−2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
アゼチジン(0.057g、1.00mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.256g、2.00mmol)を20mLのジクロロメタンに溶解する。この溶液に(2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)酢酸(0.395g、1.00mmol)を添加し、混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。最後に、この溶液にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.385g、1.20mmol)を添加する。反応混合物を0℃で4時間撹拌する。ジクロロメタン(150mL)をこの混合物に添加し、得られた溶液を水(2×100mL)で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製する。
Tert−ブチル((1S)−2−(アゼチジン−1−イル)−2−オキソ−1−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エチル)カルバメート(0.20g、0.46mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)に溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム(「LAM」)(1.5mL、3.0mmol)の2.0M溶液を添加する。この混合物を65℃で4時間撹拌する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタン(50mL)を添加する。固体をろ去し、ジクロロメタン(100mL)で洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後、生成物が得られる。
(1S)−2−(アゼチジン−1−イル)−N−メチル−1−(4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エトキシ)フェニル)エタンアミン(0.20g、0.60mmol)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(0.120g、0.60mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.15g、1.20mmol)を5mLのアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(0.23g、0.72mmol)を添加する。反応混合物を氷浴下で3時間撹拌する。この溶液にジクロロメタン(150mL)を添加し、得られた溶液を水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって油が得られ、これを10mLのメタノールに溶解する。この溶液にp−トルエンスルホン酸(0.20g、1.2mmol)を添加する。この混合物を室温で60分間撹拌する。この溶液にジクロロメタン(100mL)を添加し、溶液を炭酸ナトリウム(10%)、水で洗浄して硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって生成物が得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}アセトアミドの調製
ステップ1:2−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネートの調製
2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(T.Shiyama et al.,Bioorg.Med.Chem.(2004),#12,2831)(13.0g、54.1mmol)を250mLのテトラヒドロフランに溶解し、この溶液に水素化ナトリウム(鉱油中60%の2.6g、65mmol)を添加する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。次に二硫化炭素(4.25mL、70.33mmol)を撹拌下で添加する。1時間撹拌した後、ヨウ化メチル(4.38mL、70.33mmol)を0℃で滴下して添加する。この混合物を周囲温度で18時間撹拌し、濃縮する。残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、この酢酸エチル溶液を水(2×300mL)、ブライン(300mL)で洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、O−(2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)S−メチルカルボノジチオエート(carbonodithioate)が得られる。
ジクロロメタン(300mL)中の1,3−ジブロモ−5,5−ジメチルヒダントイン(38.63g、136.35mmol)の(−78℃に)冷却した懸濁液に、HF−ピリジン(45.5mL、1600mmol)及びO−(2−(2−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)エチル)S−メチルカルボノジチオエート(carbonodithioate)(15.0g、45.45mmol)を−78℃で反応混合物に添加する。添加後、この混合物を−78℃で1時間撹拌し、0℃に加温して2時間撹拌する。この反応混合物にジクロロメタン(150mL)を添加する。この溶液を水(100mL×3)、飽和亜硫酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。次に粗生成物をメタノールに溶解し、水素雰囲気下10%Pd/C(50%湿潤)(1.5g)を添加して周囲温度で水素化する。反応混合物をろ過して真空下で濃縮すると、2−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノールが得られる。
ジクロロメタン(150mL)中の2−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エトキシ)エタノール(8.0g、36.7mmol)及びTEA(6.64mL、47.7mmol)の混合物に、0℃でメタンスルホニルクロリド(3.12mL、40.37mmol)を添加する。この反応混合物を周囲温度で1時間撹拌する。反応混合物にジクロロメタン(150mL)を添加し、水(200mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、2−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネートが得られる。
(S)−tert−ブチル−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレートをテトラヒドロフランに溶解し、この溶液を0℃に冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.2当量)を添加し、反応混合物を30分間撹拌する。テトラヒドロフランに溶解した2−(2−(2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(1.5当量)を、温度を0℃に維持しながら上記の混合物に添加する。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、次に室温に平衡させる。室温で一晩撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン/トリフルオロ酢酸(2:1)に溶解し、室温で4時間撹拌する。この溶液を減圧下で濃縮する。残渣を水に溶解し、溶液のpHを炭酸ナトリウムで9に調整する。この溶液を塩化ナトリウムで飽和させ、ジクロロメタンで抽出する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、(3S)−3−(2−{2−[2(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジンが得られる。
(3S)−3−(2−{2−[2(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン(1.0当量)、(S)−2−(((ベンジルオキシ)カルボニル)アミノ)−2−フェニル酢酸(1.0当量)及びジイソプロピルエチルアミン(3.0当量)をアセトニトリルに溶解する。この溶液を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で4時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をジクロロメタンに溶解し、ブラインで洗浄する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。次に残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル{(1S)−2−オキソ−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメートが得られる。
ベンジル{(1S)−2−オキソ−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメートをテトラヒドロフランに溶解する。混合物を0℃に冷却する。水素化アルミニウムリチウム(テトラヒドロフラン中2.0M、5.0当量)を上記の混合物に添加し、この混合物を0℃で15分間撹拌し、次に65℃に加熱して、この温度に4時間維持する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム水溶液溶液を慎重に添加する。ろ過によって固体を取り除き、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解する。この溶液をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、(1S)−N−メチル−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エタンアミンが得られる。
(1S)−N−メチル−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エタンアミン(1.0当量)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(1.0当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)をアセトニトリルに溶解する。得られた溶液を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液にO−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を22〜25℃で4時間撹拌し、次に減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−1−フェニル−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}アセトアミドが得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドの調製
ステップ1:tert−ブチル{(1S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメートの調製
(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン(1.0当量)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)をジクロロメタンに溶解する。この溶液に(S)−2−((Tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−(4−ヒドロキシフェニル)酢酸(1.0当量)を添加し、混合物を撹拌下氷浴中で冷却する。O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加し、反応混合物を室温で4時間撹拌する。ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル{(1S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメートが得られる。
アセトン中のtert−ブチル{(1S)−1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメート(1.0当量)及び(2−ブロモエトキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン(5.0当量)の溶液に、炭酸カリウム(5.0当量)を添加する。この混合物を70℃で一晩撹拌する。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンを添加し、得られた混合物を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル{(1S)−1−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)フェニル]−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメートが得られる。
tert−ブチル{(1S)−1−[4−(2−{[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}エトキシ)フェニル]−2−オキソ−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}カルバメート(1.0当量)をテトラヒドロフランに溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム(7.0当量)の2.0M溶液を添加する。この混合物を65℃で4時間撹拌する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物にジクロロメタンを添加する。固体をろ過し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると、2−(4−{(1S)−1−(メチルアミノ)−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}フェノキシ)エタノールが得られる。
2−(4−{(1S)−1−(メチルアミノ)−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}フェノキシ)エタノール(1.0当量)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(1.0当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)をアセトニトリルに溶解する。この溶液を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を0℃で1時間、次に一晩撹拌する。ジクロロメタンを添加し、混合物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次にろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−2−[(3S)−3−(2−{2−[2−(トリフルオロメトキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]エチル}−N−メチルアセトアミドが得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{4−[(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}エチル)−N−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ](4−ヒドロキシフェニル)酢酸(1.0当量)、(S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)ピロリジン(1.0当量)及びDIPEA(3.0当量)をアセトニトリルに溶解する。上記の混合物を22〜25℃で15分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を0℃で1時間、次に室温で4時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。得られた残渣をDCMに溶解し、ブラインで洗浄する。この溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。次に得られた残渣をカラムクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル{1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバメートが得られる。
(tert−ブチル{1−(4−ヒドロキシフェニル)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}カルバメート(1.0当量)及び炭酸セシウム(1.5当量)をテトラヒドロフランに溶解する。次に、この混合物に1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−((トリフルオロメチル)スルホニル)メタンスルホンアミド(1.5当量)を添加し、反応物を窒素下70℃で5時間撹拌する。テトラヒドロフランを減圧下で除去する。この残渣にジクロロメタン、続いて水を添加する。有機部分をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を除去し、粗生成物をクロマトグラフィーによって精製すると、4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネートが得られる。
4−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(3S)−3−{2−[2−(2メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−2−オキソエチル}フェニルトリフルオロメタンスルホネート(1.0当量)及び2−メトキシエタンアミン(3.0当量)を無水トルエンに溶解する。炭酸セシウム(3.0当量)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,6−ジメトキシ−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(0.2当量)、及びジアセトキシパラジウム(0.1当量)を添加する。反応混合物を窒素でパージする。この混合物を90℃で5時間撹拌する。反応混合物に水及び飽和塩化ナトリウム溶液を添加する。混合物をジクロロメタンで抽出する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、tert−ブチル(2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{4−[(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−2−オキソエチル)カルバメートが得られる。
テトラヒドロフラン中のtert−ブチル(2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{4−[(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}−2−オキソエチル)カルバメート(1.0当量)を水素化アルミニウムリチウム(7.0当量)の撹拌2.0M溶液に滴下して添加する。この混合物を室温で30分間撹拌し、次に65℃に4時間加熱する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。固体をろ去し、ジクロロメタンで洗浄する。ろ液を濃縮し、残渣をジクロロメタンに溶解する。得られた溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、4−{2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(メチルアミノ)エチル}−N−(2−メトキシエチル)アニリンが得られる。
4−{2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−(メチルアミノ)エチル}−N−(2−メトキシエチル)アニリン(1.1当量)、2−(3,4−ジクロロフェニル)酢酸(1.0当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2当量)をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.3当量)を添加する。反応混合物を0℃で4時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、溶液を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の蒸発及びフラッシュクロマトグラフィーによる残渣の精製によって、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−(2−[(3S)−3−{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−{4−[(2−メトキシエチル)アミノ]フェニル}エチル)−N−メチルアセトアミドが得られる。
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミドの調製
以下の略図に概説する手順を用いて表題化合物を調製することができる。
(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(4−ヒドロキシフェニル)酢酸をジメチルホルムアミドに溶解し、この溶液を氷浴中で冷却する。水素化ナトリウム(鉱油中60%、2.2当量)を部分量ずつ添加する。この混合物を0℃で30分間撹拌し、次にジメチルホルムアミド中の2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(1.1当量)を部分量ずつ添加する。反応混合物を室温で一晩撹拌する。反応混合物を氷/水で希釈する。混合物を酢酸エチルで抽出する。水層を氷浴中で冷却し、1.5M硫酸水素カリウム水溶液を使用してpH2〜3に酸性化する。得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。有機部分を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮すると、(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}酢酸が得られる。
ベンジル(3S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボキシレート(6.0g、32.04mmol)をテトラヒドロフランに溶解する。この溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%、1.2当量)を部分量ずつ添加する。この溶液を0℃で30分間撹拌する。この溶液に、テトラヒドロフラン中の2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エチルメタンスルホネート(Lu,J.Journal of Drug Targeting,2010,vol.18,#7,520−535)(1.5当量)を、温度を0℃に維持しながら添加する。反応混合物を0℃でさらに1時間撹拌し、22〜25℃に加温させる。次に反応物を60℃に加熱し、6時間撹拌する。反応混合物を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタンに溶解し、得られた溶液を水で洗浄する。有機部分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下で濃縮する。ベンジル(3S)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−カルボキシレートを水素化フラスコ中のエタノールに溶解し、Pd/C(10%)を加える。この混合物をParrシェーカー(50psi)で24時間水素化する。混合物を窒素でパージし、セライトパッドでろ過する。セライトパッドをさらなるエタノールでさらに洗浄する。ろ液を減圧下で濃縮すると、(3S)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジンが得られる。
(2S)−{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}酢酸(1.0当量)、(3S)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン(1.1当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を氷浴下で2時間撹拌し、反応を室温で4時間継続させる。反応混合物にジクロロメタンを添加し、得られた溶液を水で洗浄する。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させて濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、ベンジル(2−オキソ−2−[(3R)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)カルバメートが得られる。
tert−ブチル(2−オキソ−2−[(3R)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エチル)カルバメート(1.0当量)をテトラヒドロフランに溶解する。室温でこの溶液に水素化アルミニウムリチウム(6.0当量)の2.0M溶液を添加する。この混合物を65℃で4時間撹拌する。起沸が止むまで3N炭酸ナトリウム溶液を慎重に添加する。この混合物に酢酸エチルを添加する。固体をろ去し、酢酸エチルで洗浄する。ろ液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、N−メチル−2−[(3R)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エタンアミンが得られる。
N−メチル−2−[(3R)−3−(2−{2−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]エトキシ}エトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−{4−[2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)エトキシ]フェニル}エタンアミン(1.0当量)、3,4−ジクロロフェニル酢酸(1.0当量)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.0当量)をアセトニトリルに溶解する。この混合物を室温で10分間撹拌し、次に0℃に冷却する。この溶液に、O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(1.2当量)を添加する。反応混合物を氷浴下で3時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、得られた溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過し、減圧下で濃縮する。残渣をメタノールに溶解する。この溶液に、p−トルエンスルホン酸(2.0当量)を添加する。この混合物を室温で1時間撹拌する。この溶液にジクロロメタンを添加し、溶液を炭酸ナトリウム(10%)、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。有機部分をろ過して減圧下で濃縮する。残渣をクロマトグラフィーによって精製すると、2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−{2−[2−(2−ヒドロキシエトキシ)エトキシ]エトキシ}ピロリジン−1−イル]−1−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]エチル}−N−メチルアセトアミドが得られる。
インサイチューラット脳灌流
インサイチュー灌流実験は、化合物が血液脳関門のモデルを通過する相対的な透過性を計測する。ラット脳へのオピオイドのインサイチュー灌流は、Summerfield et al.,J Pharmacol Exp Ther 322:205−213(2007)に記載されるとおり実施される。
P=Kin/S、
式中、Pはcm/秒単位の透過性であり、Kinは一方向の移動定数(ml/分/グラム)であり、及びSは脳血管空間の管腔面積である。
酢酸ライジング
鎮痛アッセイを用いて、所与の化合物がマウスにおいて内臓痛を低減及び/又は予防し得るかどうかを決定し得る。このアッセイはCD−1雄マウス(群当たり5〜8匹のマウス)を利用し、各マウスは試験当日に約0.015〜0.030kgである。マウスは標準プロトコルに従い治療される。
Claims (23)
- 式I:
[式中:
R1は、任意選択で置換されているアリールであり;
R2は、水素であり;
R3は、水素及び任意選択で置換されているアルキルから選択され;
R4は、任意選択で置換されているアリールであり;
R5及びR6は一緒になって、−X−POLYで置換されたピロリジニル基を形成し、該ピロリジニル基は、さらに置換され得、Xは、−O−、−O−C(O)NH−、−NH−、−NHC(O)CH 2 O−、−NH−C(O)−NH−および−NH−SO 2 −からなる群から選択され、及びPOLYはポリ(アルキレンオキシド)オリゴマーである]
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - R1が、任意選択で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- R1が、フェニル、または1〜3個のハロゲンで置換されているフェニルから選択される、請求項1又は2に記載の化合物。
- R3が水素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3が、任意選択で置換されている低級アルキルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物。
- R4が、任意選択で置換されているフェニルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物。
- Xが、−O−C(O)NH−、−O−、−NHC(O)CH2O−、−NH−、及び−NHS(O)2−から選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物。
- POLYがポリ(エチレンオキシド)オリゴマーである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の化合物。
- POLYが、ヒドロキシル基、および低級アルコキシ基からなる群から選択されるエンドキャッピング基でエンドキャッピングされている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物。
- POLYが1〜30個のモノマーで作られる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物。
- 構造:
[式中、Xは、−O−、−O−C(O)NH−、−NH−、−NHC(O)CH 2 O−、−NH−C(O)−NH−および−NH−SO 2 −からなる群から選択され、及びPOLYは〜(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される)である]
を有する、請求項1に記載の化合物。 - Yがメチルである、請求項12に記載の化合物。
- nが1〜20である、請求項12または13に記載の化合物。
- nが1〜10である、請求項12〜14のいずれか一項に記載の化合物。
- 2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−メトキシエトキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2−(2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エトキシ)ピロリジン−1−イル)−1−フェニルエチル}−N−メチルアセトアミド;
(3S)−1−[(2S)−2−{[(3,4−ジクロロフェニル)アセチル](メチル)アミノ}−2−フェニルエチル]ピロリジン−3−イル{2−[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]エチル}カルバメート;および
2−(3,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−N−{(1S)−2−[(3S)−3−(2,5,8,11,14−ペンタオキサヘキサデカン−16−イルオキシ)ピロリジン−1−イル]−1−フェニルエチル}アセトアミド、
から選択される化合物、又はその薬学的に許容可能な塩。 - 以下の構造:
[式中:
R1は、
からなる群から選択され;
R2は、水素、〜CF3、及び〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2Oからなる群から選択され;
R3は、水素、〜NHSO2CH3、
〜NHSO2CH2CH2OCH3、〜NHSO2CH2CH2OCH2CF3、〜NHSO2CH2CH(CH3)OH、〜NH2、及び〜NHSO2−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される)、及び〜NHC(O)NH−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される)からなる群から選択され;
R4は、〜OCH2COOH、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH2COOH、〜OCH2CH2OCH2CH2OCH2COOH、〜(CH2CH2O)n−Y、及び〜X−POLYからなる群から選択され;
Xは、−O−、−O−C(O)NH−、−NH−、−NHC(O)CH 2 O−、−NH−C(O)−NH−および−NH−SO 2 −からなる群から選択され;
POLYはポリ(アルキレンオキシド)オリゴマーであり;及び
R5は、水素、ヒドロキシル及びフルオロの群から選択され;及び
R6は、R5もまたフルオロである場合に限りフルオロであり、他の場合にはR5は水素である]
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 以下の構造:
[式中、R10は、〜H、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH3、〜NHCH2CH2OH、及び〜NHCH2CH2OCH3からなる群から選択され、Xは、−O−、−O−C(O)NH−、−NH−、−NHC(O)CH 2 O−、−NH−C(O)−NH−および−NH−SO 2 −からなる群から選択され、POLYはポリ(アルキレンオキシド)オリゴマーである]
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - X−POLYが〜O−(CH2CH2O)n−Y(式中、nは1〜30であり、且つYは、水素、低級アルキル及びトリフルオロメチルから選択される)である、請求項18に記載の化合物。
- 以下の構造:
[式中:
(n)は1〜30の整数であり;
R10は、〜H、〜OCH2CH2OH、〜OCH2CH2OCH3、〜NHCH2CH2OH、及び〜NHCH2CH2OCH3からなる群から選択され;
R11は、〜H、〜CH3、及び〜CF3からなる群から選択される]
を有する化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物。 - 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物と少なくとも1つの薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、該化合物が投薬形態で存在する、組成物。
- 請求項1〜20のいずれか一項に記載の化合物を含む組成物であって、該組成物が、それを必要としている患者に投与されることを特徴とする、組成物。
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