JP3092530B2 - コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 - Google Patents
コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法Info
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- C08G65/33337—Polymers modified by chemical after-treatment with organic compounds containing nitrogen containing imide group cyclic
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、コハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、ポリペプチド、生理活
性蛋白質、酵素などのポリオキシアルキレン修飾や、リ
ポソーム、ポリマーミセルなどのドラッグデリバリーシ
ステムにおけるポリオキシアルキレン基の修飾など、主
として医薬品用途に用いられる高純度のコハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。さらに詳しくは、本発明は、ポリペプチド、生理活
性蛋白質、酵素などのポリオキシアルキレン修飾や、リ
ポソーム、ポリマーミセルなどのドラッグデリバリーシ
ステムにおけるポリオキシアルキレン基の修飾など、主
として医薬品用途に用いられる高純度のコハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】近年、生理活性蛋白質、酵素などの化学
修飾による薬物の安定化などの試みがさかんに行われて
いる。中でもポリオキシアルキレン誘導体による化学修
飾は古くから行われており、分子末端カルボキシル基タ
イプのポリオキシアルキレン誘導体もその代表として知
られている。一般的に末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反
応させて活性化されたコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体とし、生理活性蛋白質などの修飾対
象物との反応性を上げることは、すでに明らかにされて
いる（特開昭６２−１８５０２９号公報、特開昭６３−
６０９３８号公報、特開平４−１６４０９８号公報な
ど）。従来、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で、末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させ、反応終
了後、生成したジシクロヘキシルウレアをろ別したの
ち、ろ液をエチルエーテル又は石油エーテル中に滴下し
て生成物であるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体を析出させていた（例えば、特開昭６２−
８９６３０号公報、Ａ．Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａ
ｎｃｅｒＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第７巻、１
７５〜１８６頁、１９８４年発行など）。
修飾による薬物の安定化などの試みがさかんに行われて
いる。中でもポリオキシアルキレン誘導体による化学修
飾は古くから行われており、分子末端カルボキシル基タ
イプのポリオキシアルキレン誘導体もその代表として知
られている。一般的に末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物は、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反
応させて活性化されたコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体とし、生理活性蛋白質などの修飾対
象物との反応性を上げることは、すでに明らかにされて
いる（特開昭６２−１８５０２９号公報、特開昭６３−
６０９３８号公報、特開平４−１６４０９８号公報な
ど）。従来、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体は、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒
中で、末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミドの存在
下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドを反応させ、反応終
了後、生成したジシクロヘキシルウレアをろ別したの
ち、ろ液をエチルエーテル又は石油エーテル中に滴下し
て生成物であるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアル
キレン誘導体を析出させていた（例えば、特開昭６２−
８９６３０号公報、Ａ．Ａｂｕｃｈｏｗｓｋｉら、Ｃａ
ｎｃｅｒＢｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．第７巻、１
７５〜１８６頁、１９８４年発行など）。
【０００３】近年、生理活性蛋白質の化学修飾やリポソ
ームなどによるドラッグデリバリーシステムに用いられ
るポリオキシアルキレン誘導体は、クリーンルームなど
の環境下での製造が必要になっている。コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造において、
これまで用いられてきたエチルエーテルや石油エーテル
は揮発性が高く引火の危険性があるため、晶析工程にお
いて大量のエーテル類を用いることは取り扱い上好まし
くない。また、石油エーテルで晶析を行った場合、反応
によって生じたジシクロヘキシルカルボジイミド由来の
ジシクロヘキシルウレアを完全に除去することが困難な
場合がある。コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体中にジシクロヘキシルウレアが残存すると、
水溶液中で濁りを生じるために医薬品原料として使用す
るには好ましくない。
ームなどによるドラッグデリバリーシステムに用いられ
るポリオキシアルキレン誘導体は、クリーンルームなど
の環境下での製造が必要になっている。コハク酸イミジ
ル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造において、
これまで用いられてきたエチルエーテルや石油エーテル
は揮発性が高く引火の危険性があるため、晶析工程にお
いて大量のエーテル類を用いることは取り扱い上好まし
くない。また、石油エーテルで晶析を行った場合、反応
によって生じたジシクロヘキシルカルボジイミド由来の
ジシクロヘキシルウレアを完全に除去することが困難な
場合がある。コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体中にジシクロヘキシルウレアが残存すると、
水溶液中で濁りを生じるために医薬品原料として使用す
るには好ましくない。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、取り扱い上
安全で、水溶液に濁りを生ずることのない、医薬品原料
として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の製造方法を提供することを
目的としてなされたものである。
安全で、水溶液に濁りを生ずることのない、医薬品原料
として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の製造方法を提供することを
目的としてなされたものである。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、末端にカルボキ
シル基を有するポリオキシアルキレン化合物を、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させたのち、反応生成物をクロロホ
ルム溶液とし、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加し
て晶析することによりジシクロヘキシルウレアを効果的
に除去し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）一
般式［１］
題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、末端にカルボキ
シル基を有するポリオキシアルキレン化合物を、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させたのち、反応生成物をクロロホ
ルム溶液とし、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加し
て晶析することによりジシクロヘキシルウレアを効果的
に除去し得ることを見いだし、この知見に基づいて本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）一
般式［１］
【化３】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、得られた反応生成物を一般式
［１］で示される化合物に対して０.５〜１０重量倍の
クロロホルムに溶解したのち、クロロホルムに対し２〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して
晶析を行うことを特徴とする一般式［２］
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、得られた反応生成物を一般式
［１］で示される化合物に対して０.５〜１０重量倍の
クロロホルムに溶解したのち、クロロホルムに対し２〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して
晶析を行うことを特徴とする一般式［２］
【化４】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法、及び、（２）得られた
反応生成物を一般式［１］で示される化合物に対して
０.５〜１０重量倍のクロロホルム及び一般式［１］で
示される化合物に対して１〜２０重量倍のトルエンから
なる混合溶媒に溶解したのち、クロロホルムに対し２〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して
晶析を行うことを特徴とする第(１)項記載のコハク酸イ
ミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法、
を提供するものである。
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法、及び、（２）得られた
反応生成物を一般式［１］で示される化合物に対して
０.５〜１０重量倍のクロロホルム及び一般式［１］で
示される化合物に対して１〜２０重量倍のトルエンから
なる混合溶媒に溶解したのち、クロロホルムに対し２〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して
晶析を行うことを特徴とする第(１)項記載のコハク酸イ
ミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法、
を提供するものである。
【０００６】
【発明の実施の形態】本発明方法においては、出発原料
として一般式［１］
として一般式［１］
【化５】 で示される末端にカルボキシル基を有するポリオキシア
ルキレン化合物を使用する。一般式［１］において、Ｚ
は２〜４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは
水素原子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯ
は炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及
びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜
１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、
ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で
０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜
０.２であり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基
の付加状態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１
〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍ
は０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０
であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
ルキレン化合物を使用する。一般式［１］において、Ｚ
は２〜４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは
水素原子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯ
は炭素数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及
びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜
１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、
ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で
０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜
０.２であり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基
の付加状態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１
〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍ
は０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０
であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
【０００７】一般式［１］において、Ｚを残基とする２
〜４個の水酸基を有する化合物としては、例えば、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、１,２−ブチ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、２,３−
ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、グリ
セリン、ジグリセリン、エリスリトール、１,３,５−ペ
ンタントリオール、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ペンタエリスリトールなどを挙げること
ができる。一般式［１］においてＲで示される炭素数１
〜２４の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基、イソヘプチル基、２−エチルヘキシル基、
オクチル基、イソノニル基、デシル基、ドデシル基、イ
ソトリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オ
クタデシル基、イソステアリル基、オレイル基、オクチ
ルドデシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基など
の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素
基；ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ジブ
チルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル
基、ドデシルフェニル基、ジオクチルフェニル基、ジノ
ニルフェニル基などの芳香族炭化水素基などを挙げるこ
とができる。これらの中で、メチル基、エチル基及びプ
ロピル基が特に好ましい。
〜４個の水酸基を有する化合物としては、例えば、エチ
レングリコール、プロピレングリコール、１,２−ブチ
レングリコール、１,３−ブチレングリコール、２,３−
ブチレングリコール、テトラメチレングリコール、グリ
セリン、ジグリセリン、エリスリトール、１,３,５−ペ
ンタントリオール、トリメチロールエタン、トリメチロ
ールプロパン、ペンタエリスリトールなどを挙げること
ができる。一般式［１］においてＲで示される炭素数１
〜２４の炭化水素基としては、例えば、メチル基、エチ
ル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブ
チル基、第三ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、
ヘキシル基、イソヘプチル基、２−エチルヘキシル基、
オクチル基、イソノニル基、デシル基、ドデシル基、イ
ソトリデシル基、テトラデシル基、ヘキサデシル基、オ
クタデシル基、イソステアリル基、オレイル基、オクチ
ルドデシル基、ドコシル基、デシルテトラデシル基など
の飽和又は不飽和の直鎖又は分岐状の脂肪族炭化水素
基；ベンジル基、クレジル基、ブチルフェニル基、ジブ
チルフェニル基、オクチルフェニル基、ノニルフェニル
基、ドデシルフェニル基、ジオクチルフェニル基、ジノ
ニルフェニル基などの芳香族炭化水素基などを挙げるこ
とができる。これらの中で、メチル基、エチル基及びプ
ロピル基が特に好ましい。
【０００８】一般式［１］においてＡＯで示される炭素
数３〜４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキ
シプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチ
レン基などを挙げることができる。これらのオキシアル
キレン基は、プロピレンオキシド、１,２−ブチレンオ
キシド、テトラヒドロフランなどを付加重合することに
より形成することができる。一般式［１］において、
ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各
々０〜１,０００であり、かつａ＋ｄ＋ｇの合計が３０
〜１,０００である。ａ＋ｄ＋ｇの合計が３０未満であ
ると、晶析で沈殿を生じにくくなるおそれがある。ａ＋
ｄ＋ｇの合計が１０００を超えると、粘度が高くなりす
ぎて作業性が悪くなおそれがある。
数３〜４のオキシアルキレン基としては、例えば、オキ
シプロピレン基、オキシブチレン基、オキシテトラメチ
レン基などを挙げることができる。これらのオキシアル
キレン基は、プロピレンオキシド、１,２−ブチレンオ
キシド、テトラヒドロフランなどを付加重合することに
より形成することができる。一般式［１］において、
ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加モル数で各
々０〜１,０００であり、かつａ＋ｄ＋ｇの合計が３０
〜１,０００である。ａ＋ｄ＋ｇの合計が３０未満であ
ると、晶析で沈殿を生じにくくなるおそれがある。ａ＋
ｄ＋ｇの合計が１０００を超えると、粘度が高くなりす
ぎて作業性が悪くなおそれがある。
【０００９】一般式［１］において、ｂ、ｅ及びｈはオ
キシアルキレン基の平均付加モル数で、各々０〜２００
であり、かつ、炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付
加モル数とオキシエチレン基の付加モル数の比(ｂ＋ｅ
＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２である。炭素数３〜４
のオキシアルキレン基の付加モル数とオキシエチレン基
の付加モル数の比(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)が０.２
を超えると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体が液体状となりやすく、晶析で沈殿を生じに
くくなるおそれがある。一般式［１］において、ｃ及び
ｆはメチレン基の数であり、ｃは１〜４であり、ｆは＝
１〜３である。ｃが５以上であっても、ｆが４以上であ
っても、原材料の入手が困難となる。一般式［１］にお
いて、ｐ、ｍ及びｎは、Ｚで示される水酸基を有する化
合物の残基の各末端官能基の数であり、ｐは０〜４であ
り、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ＋ｍ＋ｎ
は２〜４である。一般式［１］において、ｐとｍがとも
に０であることはなく、一般式［１］で示される化合物
は少なくとも１個のカルボキシル基を有する。
キシアルキレン基の平均付加モル数で、各々０〜２００
であり、かつ、炭素数３〜４のオキシアルキレン基の付
加モル数とオキシエチレン基の付加モル数の比(ｂ＋ｅ
＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)は０〜０.２である。炭素数３〜４
のオキシアルキレン基の付加モル数とオキシエチレン基
の付加モル数の比(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)が０.２
を超えると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキ
レン誘導体が液体状となりやすく、晶析で沈殿を生じに
くくなるおそれがある。一般式［１］において、ｃ及び
ｆはメチレン基の数であり、ｃは１〜４であり、ｆは＝
１〜３である。ｃが５以上であっても、ｆが４以上であ
っても、原材料の入手が困難となる。一般式［１］にお
いて、ｐ、ｍ及びｎは、Ｚで示される水酸基を有する化
合物の残基の各末端官能基の数であり、ｐは０〜４であ
り、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ＋ｍ＋ｎ
は２〜４である。一般式［１］において、ｐとｍがとも
に０であることはなく、一般式［１］で示される化合物
は少なくとも１個のカルボキシル基を有する。
【００１０】本発明方法においては、一般式［１］で示
される末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、不活性溶媒中でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応させて、一般式［２］
される末端にカルボキシル基を有するポリオキシアルキ
レン化合物に、不活性溶媒中でジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応させて、一般式［２］
【化６】 で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体を合成する。一般式［２］において、Ｚは２〜
４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは水素原
子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯは炭素
数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及びｇは
オキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜１,００
０かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、ｂ、ｅ及
びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で０〜２０
０であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２で
あり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基の付加状
態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１〜４であ
り、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍは０〜４
であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０であるこ
とはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
ン誘導体を合成する。一般式［２］において、Ｚは２〜
４個の水酸基を有する化合物の残基であり、Ｒは水素原
子又は炭素数１〜２４の炭化水素基であり、ＡＯは炭素
数３〜４のオキシアルキレン基であり、ａ、ｄ及びｇは
オキシエチレン基の平均付加モル数で各々０〜１,００
０かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,０００であり、ｂ、ｅ及
びｈはオキシアルキレン基の平均付加モル数で０〜２０
０であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２で
あり、オキシエチレン基とオキシアルキレン基の付加状
態はブロック状又はランダム状であり、ｃは１〜４であ
り、ｆは１〜３であり、ｐは０〜４であり、ｍは０〜４
であり、ｎは０〜３であり、ｐとｍがともに０であるこ
とはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４である。
【００１１】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応に
用いる不活性溶媒は、水酸基又はカルボキシル基を有し
ない溶媒であれば特に制限なく使用することができる。
このような不活性溶媒としては、例えば、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、アセ
トン、テトラヒドロフラン、１,１−ジクロロエタン、
ベンゼンなどを挙げることができる。これらの中で、ク
ロロホルム、ジクロロメタン及びトルエンを特に好適に
使用することができる。メタノールなどの水酸基を有す
る溶媒は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと競合してポ
リオキシアルキレン化合物の末端のカルボキシル基と反
応し、カルボキシル基を有する酢酸などを溶媒として使
用すると、ポリオキシアルキレン化合物の末端のカルボ
キシル基と競合してＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応するので、いずれも好ましくない。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応に
用いる不活性溶媒は、水酸基又はカルボキシル基を有し
ない溶媒であれば特に制限なく使用することができる。
このような不活性溶媒としては、例えば、クロロホル
ム、アセトニトリル、ジクロロメタン、トルエン、アセ
トン、テトラヒドロフラン、１,１−ジクロロエタン、
ベンゼンなどを挙げることができる。これらの中で、ク
ロロホルム、ジクロロメタン及びトルエンを特に好適に
使用することができる。メタノールなどの水酸基を有す
る溶媒は、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドと競合してポ
リオキシアルキレン化合物の末端のカルボキシル基と反
応し、カルボキシル基を有する酢酸などを溶媒として使
用すると、ポリオキシアルキレン化合物の末端のカルボ
キシル基と競合してＮ−ヒドロキシコハク酸イミドと反
応するので、いずれも好ましくない。
【００１２】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物との反応に使用するＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの量は、一般式［１］で示される化合物が有する
カルボキシル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが
好ましく、１.２〜１.７モル倍であることがより好まし
い。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
１.０モル倍未満であると、Ｎ−コハク酸イミジル基に
よって置換されない未反応のカルボキシル基が残存す
る。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
２.０モル倍を超えると、反応に関与しないＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドの量が多くなって不経済であるばか
りでなく、晶析によって未反応のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを完全に除去することが困難となり、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低
下するおそれがある。
れる化合物との反応に使用するＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの量は、一般式［１］で示される化合物が有する
カルボキシル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが
好ましく、１.２〜１.７モル倍であることがより好まし
い。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
１.０モル倍未満であると、Ｎ−コハク酸イミジル基に
よって置換されない未反応のカルボキシル基が残存す
る。Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドの量が、一般式
［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の量の
２.０モル倍を超えると、反応に関与しないＮ−ヒドロ
キシコハク酸イミドの量が多くなって不経済であるばか
りでなく、晶析によって未反応のＮ−ヒドロキシコハク
酸イミドを完全に除去することが困難となり、コハク酸
イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が低
下するおそれがある。
【００１３】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの反応の際
に存在せしめるジシクロヘキシルカルボジイミドの量
は、一般式［１］で示される化合物が有するカルボキシ
ル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが好ましく、
１.２〜１.７モル倍であることがより好ましい。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの量が、一般式［１］で示さ
れる化合物が有するカルボキシル基の量の１.０モル倍
未満であると、一般式［１］で示される化合物とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドの反応が十分に進行しないおそ
れがある。ジシクロヘキシルカルボジイミドの量が、一
般式［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の
量の２.０モル倍を超えると、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの量が多くなって不経済であるばかりでなく、
晶析によってジシクロヘキシルカルボジイミドを完全に
除去することが困難となり、コハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがあ
る。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドの反応の際
に存在せしめるジシクロヘキシルカルボジイミドの量
は、一般式［１］で示される化合物が有するカルボキシ
ル基の量の１.０〜２.０モル倍であることが好ましく、
１.２〜１.７モル倍であることがより好ましい。ジシク
ロヘキシルカルボジイミドの量が、一般式［１］で示さ
れる化合物が有するカルボキシル基の量の１.０モル倍
未満であると、一般式［１］で示される化合物とＮ−ヒ
ドロキシコハク酸イミドの反応が十分に進行しないおそ
れがある。ジシクロヘキシルカルボジイミドの量が、一
般式［１］で示される化合物が有するカルボキシル基の
量の２.０モル倍を超えると、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミドの量が多くなって不経済であるばかりでなく、
晶析によってジシクロヘキシルカルボジイミドを完全に
除去することが困難となり、コハク酸イミジル基置換ポ
リオキシアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがあ
る。
【００１４】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応温
度は、５〜４０℃であることが好ましく、１５〜３５℃
であることがより好ましい。反応温度が５℃未満である
と、反応速度が遅く、反応に長時間を要し、反応率が十
分に上昇しないおそれがある。反応温度が４０℃を超え
ると、コハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない
副反応が起こるおそれがある。一般式［１］で示される
化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応時間
は、２〜３０時間であることが好ましく、５〜２４時間
であることがより好ましい。反応時間が２時間未満であ
ると、末端のカルボキシル基とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの反応が十分に進行せず、末端のカルボキシル基
が未反応のまま残るおそれがある。反応時間は通常は３
０時間で十分であり、３０時間を超えて反応してもかえ
ってコハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない副
反応が起こるおそれがある。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応温
度は、５〜４０℃であることが好ましく、１５〜３５℃
であることがより好ましい。反応温度が５℃未満である
と、反応速度が遅く、反応に長時間を要し、反応率が十
分に上昇しないおそれがある。反応温度が４０℃を超え
ると、コハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない
副反応が起こるおそれがある。一般式［１］で示される
化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応時間
は、２〜３０時間であることが好ましく、５〜２４時間
であることがより好ましい。反応時間が２時間未満であ
ると、末端のカルボキシル基とＮ−ヒドロキシコハク酸
イミドの反応が十分に進行せず、末端のカルボキシル基
が未反応のまま残るおそれがある。反応時間は通常は３
０時間で十分であり、３０時間を超えて反応してもかえ
ってコハク酸イミジル基が分解するなど望ましくない副
反応が起こるおそれがある。
【００１５】本発明方法においては、晶析を行う前処理
として、（１）反応溶媒がクロロホルムの場合は、反応
溶媒に不溶の不純物を除去するためろ過を行ない、その
ままクロロホルム溶液の状態で晶析を行なっても、その
後反応溶媒の除去を行ないトルエンにクロロホルムを加
えて混合溶媒の溶液として晶析を行なってもよい。ま
た、反応溶媒の除去を行ない、トルエンに溶解してろ過
を行い、トルエンにクロロホルムを加えて混合溶媒の溶
液の状態で晶析を行なってもよく、その際、反応溶媒の
除去の前にろ過を行なっても行なわなくとも良い。ジシ
クロカルボジイミドの除去においては、反応溶媒の除去
を行ない、その後トルエンで溶解する方法が好ましい。
（２）反応溶媒がトルエンの場合は、反応溶媒に不溶の
不純物を除去するためろ過を行ない、トルエンにクロロ
ホルムを加えて混合溶媒の溶液の状態で晶析を行なって
も、反応溶媒の除去を行なってクロロホルムに溶解させ
クロロホルム溶液の状態で晶析を行なってもよく、その
際、反応溶媒の除去の前にろ過を行なっても行なわなく
とも良い。（３）反応溶媒がクロロホルムおよびトルエ
ン以外の場合は、反応溶媒に不溶の不純物を除去するた
めにろ過を行なったのち、反応溶媒の除去を行ないクロ
ロホルムまたはトルエンにクロロホルムを加えて混合溶
媒の溶液として晶析を行なってもよい。また、反応溶媒
の除去を行ないトルエンに溶解させ、ろ過を行ないクロ
ロホルムを加えて混合溶媒の溶液として晶析を行なって
もよく、その際、反応溶媒の除去の前にろ過を行なって
も行なわなくとも良い。反応溶媒を除去する場合は、６
０℃以下で、必要に応じて減圧下に行なうことが望まし
い。反応溶媒の留去温度が６０℃を超えると、コハク酸
イミジル基が分解するなど望ましくない副反応が起こる
おそれがある。ろ過前に使用するろ材は、反応溶媒に難
溶性のジシクロヘキシルウレアの結晶を除去することが
できるものであれば特に制限はなく、通常は、保留粒子
径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラスなど各
種の材質のフィルターを使用することができる。ろ過方
法には特に制限はなく、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、
遠心ろ過などの方法を用いることができる。
として、（１）反応溶媒がクロロホルムの場合は、反応
溶媒に不溶の不純物を除去するためろ過を行ない、その
ままクロロホルム溶液の状態で晶析を行なっても、その
後反応溶媒の除去を行ないトルエンにクロロホルムを加
えて混合溶媒の溶液として晶析を行なってもよい。ま
た、反応溶媒の除去を行ない、トルエンに溶解してろ過
を行い、トルエンにクロロホルムを加えて混合溶媒の溶
液の状態で晶析を行なってもよく、その際、反応溶媒の
除去の前にろ過を行なっても行なわなくとも良い。ジシ
クロカルボジイミドの除去においては、反応溶媒の除去
を行ない、その後トルエンで溶解する方法が好ましい。
（２）反応溶媒がトルエンの場合は、反応溶媒に不溶の
不純物を除去するためろ過を行ない、トルエンにクロロ
ホルムを加えて混合溶媒の溶液の状態で晶析を行なって
も、反応溶媒の除去を行なってクロロホルムに溶解させ
クロロホルム溶液の状態で晶析を行なってもよく、その
際、反応溶媒の除去の前にろ過を行なっても行なわなく
とも良い。（３）反応溶媒がクロロホルムおよびトルエ
ン以外の場合は、反応溶媒に不溶の不純物を除去するた
めにろ過を行なったのち、反応溶媒の除去を行ないクロ
ロホルムまたはトルエンにクロロホルムを加えて混合溶
媒の溶液として晶析を行なってもよい。また、反応溶媒
の除去を行ないトルエンに溶解させ、ろ過を行ないクロ
ロホルムを加えて混合溶媒の溶液として晶析を行なって
もよく、その際、反応溶媒の除去の前にろ過を行なって
も行なわなくとも良い。反応溶媒を除去する場合は、６
０℃以下で、必要に応じて減圧下に行なうことが望まし
い。反応溶媒の留去温度が６０℃を超えると、コハク酸
イミジル基が分解するなど望ましくない副反応が起こる
おそれがある。ろ過前に使用するろ材は、反応溶媒に難
溶性のジシクロヘキシルウレアの結晶を除去することが
できるものであれば特に制限はなく、通常は、保留粒子
径が１〜１０μｍで耐溶媒性を有する紙、ガラスなど各
種の材質のフィルターを使用することができる。ろ過方
法には特に制限はなく、例えば、加圧ろ過、減圧ろ過、
遠心ろ過などの方法を用いることができる。
【００１６】本発明方法においては、上記のごとく反応
混合物中のジシクロヘキシルウレアを除去して分離した
一般式［２］で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体を主成分とする反応生成物のクロ
ロホルム溶液に、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加
して晶析を行い、残存する微量のジシクロヘキシルウレ
アなどの不純物を除去する。反応生成物を溶解するクロ
ロホルムの量は、一般式［１］で示される化合物に対し
て０.５〜１０重量倍であり、より好ましくは１〜３重
量倍である。クロロホルムの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して０.５重量倍未満であると、残存する
微量のジシクロヘキシルウレアの除去が不十分となるお
それがある。クロロホルムの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して１０重量倍を超えると、コハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の収率が低下す
るおそれがある。反応生成物のクロロホルム溶液に添加
する炭素数５〜８の脂肪族炭化水素には特に制限はな
く、例えば、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、
ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ネオヘ
キサン、２,３−ジメチルブタン、ヘプタン、２−メチ
ルヘキサン、３−メチルヘキサン、３−エチルペンタ
ン、２,２−ジメチルペンタン、２,３−ジメチルペンタ
ン、２,４−ジメチルペンタン、３,３−ジメチルペンタ
ン、２,３,３−トリメチルブタン、オクタン、２−メチ
ルヘプタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタ
ン、３−エチルヘキサン、２,２−ジメチルヘキサン、
２,３−ジメチルヘキサン、２,４−ジメチルヘキサン、
２,５−ジメチルヘキサン、３,３−ジメチルヘキサン、
３,４−ジメチルヘキサン、２−メチル−３−エチルペ
ンタン、３−メチル−３−エチルペンタン、２,２,３−
トリメチルペンタン、２,２,４−トリメチルペンタン、
２,３,３−トリメチルペンタン、２,３,４−トリメチル
ペンタン、２,２,３,３−テトラメチルブタンなどを挙
げることができる。これらの中で、ヘキサン及びヘプタ
ンを特に好適に使用することができる。反応生成物のク
ロロホルム溶液に添加する炭素数５〜８の脂肪族炭化水
素の量は、クロロホルムに対して２〜１０重量倍であ
り、好ましくは２.５〜５重量倍である。炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素の量が、クロロホルムに対して２重量
倍未満であると、一般式［２］で示される化合物が十分
に析出せず、溶液中に残存するおそれがある。反応生成
物のクロロホルム溶液に添加する炭素数５〜８の脂肪族
炭化水素の量が、クロロホルムに対して１０重量倍を超
えると、溶液中に存在する微量のジシクロヘキシルウレ
アなどの不純物が析出し、コハク酸イミジル基置換ポリ
オキシアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがあ
る。
混合物中のジシクロヘキシルウレアを除去して分離した
一般式［２］で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオ
キシアルキレン誘導体を主成分とする反応生成物のクロ
ロホルム溶液に、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加
して晶析を行い、残存する微量のジシクロヘキシルウレ
アなどの不純物を除去する。反応生成物を溶解するクロ
ロホルムの量は、一般式［１］で示される化合物に対し
て０.５〜１０重量倍であり、より好ましくは１〜３重
量倍である。クロロホルムの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して０.５重量倍未満であると、残存する
微量のジシクロヘキシルウレアの除去が不十分となるお
それがある。クロロホルムの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して１０重量倍を超えると、コハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の収率が低下す
るおそれがある。反応生成物のクロロホルム溶液に添加
する炭素数５〜８の脂肪族炭化水素には特に制限はな
く、例えば、ペンタン、イソペンタン、ネオペンタン、
ヘキサン、イソヘキサン、３−メチルペンタン、ネオヘ
キサン、２,３−ジメチルブタン、ヘプタン、２−メチ
ルヘキサン、３−メチルヘキサン、３−エチルペンタ
ン、２,２−ジメチルペンタン、２,３−ジメチルペンタ
ン、２,４−ジメチルペンタン、３,３−ジメチルペンタ
ン、２,３,３−トリメチルブタン、オクタン、２−メチ
ルヘプタン、３−メチルヘプタン、４−メチルヘプタ
ン、３−エチルヘキサン、２,２−ジメチルヘキサン、
２,３−ジメチルヘキサン、２,４−ジメチルヘキサン、
２,５−ジメチルヘキサン、３,３−ジメチルヘキサン、
３,４−ジメチルヘキサン、２−メチル−３−エチルペ
ンタン、３−メチル−３−エチルペンタン、２,２,３−
トリメチルペンタン、２,２,４−トリメチルペンタン、
２,３,３−トリメチルペンタン、２,３,４−トリメチル
ペンタン、２,２,３,３−テトラメチルブタンなどを挙
げることができる。これらの中で、ヘキサン及びヘプタ
ンを特に好適に使用することができる。反応生成物のク
ロロホルム溶液に添加する炭素数５〜８の脂肪族炭化水
素の量は、クロロホルムに対して２〜１０重量倍であ
り、好ましくは２.５〜５重量倍である。炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素の量が、クロロホルムに対して２重量
倍未満であると、一般式［２］で示される化合物が十分
に析出せず、溶液中に残存するおそれがある。反応生成
物のクロロホルム溶液に添加する炭素数５〜８の脂肪族
炭化水素の量が、クロロホルムに対して１０重量倍を超
えると、溶液中に存在する微量のジシクロヘキシルウレ
アなどの不純物が析出し、コハク酸イミジル基置換ポリ
オキシアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがあ
る。
【００１７】本発明方法において、反応生成物のクロロ
ホルム溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添加
は、溶液を撹拌しつつ徐々に行い、一般式［２］で示さ
れる化合物を析出させ、さらに１〜２時間撹拌し、晶析
した一般式［２］で示される化合物を、減圧ろ過、加圧
ろ過、遠心ろ過などにより分離することができる。分離
された一般式［２］で示される化合物は、一般式［１］
で示される化合物に対して５〜１０重量倍の炭素数５〜
８の脂肪族炭化水素を用いて洗浄することが好ましい。
分離、洗浄された一般式［２］で示される化合物は、２
０〜３５℃において、１０〜２０時間真空乾燥を行うこ
とが好ましい。本発明方法においては、反応生成物のク
ロロホルム溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添
加による晶析は、１回行うことができ、あるいは、いっ
たん晶析した一般式［２］で示される化合物を再びクロ
ロホルム溶液とし、晶析を繰り返して行うことができ
る。晶析を繰り返すことにより、コハク酸イミジル基置
換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が向上するので、
必要とするコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体の純度に応じて、晶析の回数を適宜選択するこ
とができる。
ホルム溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添加
は、溶液を撹拌しつつ徐々に行い、一般式［２］で示さ
れる化合物を析出させ、さらに１〜２時間撹拌し、晶析
した一般式［２］で示される化合物を、減圧ろ過、加圧
ろ過、遠心ろ過などにより分離することができる。分離
された一般式［２］で示される化合物は、一般式［１］
で示される化合物に対して５〜１０重量倍の炭素数５〜
８の脂肪族炭化水素を用いて洗浄することが好ましい。
分離、洗浄された一般式［２］で示される化合物は、２
０〜３５℃において、１０〜２０時間真空乾燥を行うこ
とが好ましい。本発明方法においては、反応生成物のク
ロロホルム溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添
加による晶析は、１回行うことができ、あるいは、いっ
たん晶析した一般式［２］で示される化合物を再びクロ
ロホルム溶液とし、晶析を繰り返して行うことができ
る。晶析を繰り返すことにより、コハク酸イミジル基置
換ポリオキシアルキレン誘導体の純度が向上するので、
必要とするコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレ
ン誘導体の純度に応じて、晶析の回数を適宜選択するこ
とができる。
【００１８】本発明方法においては、反応生成物をクロ
ロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、炭素数５
〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示され
る化合物を晶析することができる。反応生成物をクロロ
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とするときは、ク
ロロホルムの量は一般式［１］で示される化合物に対し
て０.５〜１０重量倍であることが好ましく、１〜３重
量倍であることがより好ましい。クロロホルムの量が一
般式［１］で示される化合物に対して０.５重量倍未満
であると、残存する微量のジシクロヘキシルウレアの除
去が不十分となるおそれがある。クロロホルムの量が一
般式［１］で示される化合物に対して１０重量倍を超え
ると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘
導体の収率が低下するおそれがある。反応生成物をクロ
ロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とするときは、
トルエンの量は一般式［１］で示される化合物に対して
１〜２０重量倍であることが好ましく、２〜５重量倍で
あることがより好ましい。トルエンの量が一般式［１］
で示される化合物に対して１重量倍未満であると、残存
する微量のジシクロヘキシルウレアの除去が不十分とな
るおそれがある。トルエンの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して２０重量倍を超えると、コハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の収率が低下す
るおそれがある。
ロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、炭素数５
〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示され
る化合物を晶析することができる。反応生成物をクロロ
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とするときは、ク
ロロホルムの量は一般式［１］で示される化合物に対し
て０.５〜１０重量倍であることが好ましく、１〜３重
量倍であることがより好ましい。クロロホルムの量が一
般式［１］で示される化合物に対して０.５重量倍未満
であると、残存する微量のジシクロヘキシルウレアの除
去が不十分となるおそれがある。クロロホルムの量が一
般式［１］で示される化合物に対して１０重量倍を超え
ると、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘
導体の収率が低下するおそれがある。反応生成物をクロ
ロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とするときは、
トルエンの量は一般式［１］で示される化合物に対して
１〜２０重量倍であることが好ましく、２〜５重量倍で
あることがより好ましい。トルエンの量が一般式［１］
で示される化合物に対して１重量倍未満であると、残存
する微量のジシクロヘキシルウレアの除去が不十分とな
るおそれがある。トルエンの量が一般式［１］で示され
る化合物に対して２０重量倍を超えると、コハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の収率が低下す
るおそれがある。
【００１９】本発明方法において、反応生成物をクロロ
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、炭素数５〜
８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示される
化合物を晶析するときは、反応生成物のクロロホルム及
びトルエンの混合溶媒の溶液に添加する炭素数５〜８の
脂肪族炭化水素の量は、クロロホルムに対して２〜１０
重量倍であることが好ましく、２.５〜５重量倍である
ことがより好ましい。炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の
量が、クロロホルムに対して２重量倍未満であると、一
般式［２］で示される化合物が十分に析出せず、溶液中
に残存するおそれがある。炭素数５〜８の脂肪族炭化水
素の量が、クロロホルムに対して１０重量倍を超える
と、溶液中に存在する微量のジシクロヘキシルウレアな
どの不純物が析出し、コハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがある。
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、炭素数５〜
８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示される
化合物を晶析するときは、反応生成物のクロロホルム及
びトルエンの混合溶媒の溶液に添加する炭素数５〜８の
脂肪族炭化水素の量は、クロロホルムに対して２〜１０
重量倍であることが好ましく、２.５〜５重量倍である
ことがより好ましい。炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の
量が、クロロホルムに対して２重量倍未満であると、一
般式［２］で示される化合物が十分に析出せず、溶液中
に残存するおそれがある。炭素数５〜８の脂肪族炭化水
素の量が、クロロホルムに対して１０重量倍を超える
と、溶液中に存在する微量のジシクロヘキシルウレアな
どの不純物が析出し、コハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の純度が低下するおそれがある。
【００２０】本発明方法において、反応生成物のクロロ
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液への炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素の添加は、溶液を撹拌しつつ徐々に行
い、一般式［２］で示される化合物を析出させ、さらに
１〜２時間撹拌し、晶析した一般式［２］で示される化
合物を、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過などにより分離
することができる。分離された一般式［２］で示される
化合物は、一般式［１］で示される化合物に対して３〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて洗
浄することが好ましい。分離、洗浄された一般式［２］
で示される化合物は、２０〜３５℃において、１０〜２
０時間真空乾燥を行うことが好ましい。本発明方法にお
いては、反応生成物のクロロホルム及びトルエンの混合
溶媒の溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添加に
よる晶析は、１回行うことができ、あるいは、いったん
晶析した一般式［２］で示される化合物を再びクロロホ
ルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、晶析を繰り返
して行うことができる。晶析を繰り返すことにより、コ
ハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純
度が向上するので、必要とするコハク酸イミジル基置換
ポリオキシアルキレン誘導体の純度に応じて、晶析の回
数を適宜選択することができる。本発明方法において、
反応生成物をクロロホルム溶液として炭素数５〜８の脂
肪族炭化水素により晶析する場合に比べて、反応生成物
をクロロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液として炭
素数５〜８の脂肪族炭化水素により晶析することによ
り、ジシクロヘキシルウレアなどの不純物の除去をいっ
そう完全なものとし、きわめて純度の高いコハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることがで
きる。
ホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液への炭素数５〜８
の脂肪族炭化水素の添加は、溶液を撹拌しつつ徐々に行
い、一般式［２］で示される化合物を析出させ、さらに
１〜２時間撹拌し、晶析した一般式［２］で示される化
合物を、減圧ろ過、加圧ろ過、遠心ろ過などにより分離
することができる。分離された一般式［２］で示される
化合物は、一般式［１］で示される化合物に対して３〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を用いて洗
浄することが好ましい。分離、洗浄された一般式［２］
で示される化合物は、２０〜３５℃において、１０〜２
０時間真空乾燥を行うことが好ましい。本発明方法にお
いては、反応生成物のクロロホルム及びトルエンの混合
溶媒の溶液への炭素数５〜８の脂肪族炭化水素の添加に
よる晶析は、１回行うことができ、あるいは、いったん
晶析した一般式［２］で示される化合物を再びクロロホ
ルム及びトルエンの混合溶媒の溶液とし、晶析を繰り返
して行うことができる。晶析を繰り返すことにより、コ
ハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純
度が向上するので、必要とするコハク酸イミジル基置換
ポリオキシアルキレン誘導体の純度に応じて、晶析の回
数を適宜選択することができる。本発明方法において、
反応生成物をクロロホルム溶液として炭素数５〜８の脂
肪族炭化水素により晶析する場合に比べて、反応生成物
をクロロホルム及びトルエンの混合溶媒の溶液として炭
素数５〜８の脂肪族炭化水素により晶析することによ
り、ジシクロヘキシルウレアなどの不純物の除去をいっ
そう完全なものとし、きわめて純度の高いコハク酸イミ
ジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることがで
きる。
【００２１】本発明方法において、一般式［１］で示さ
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応
を、クロロホルムを反応溶媒として行う場合は、通常は
反応終了後ろ過を行い、脱溶媒を行うことなく炭素数５
〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示され
る化合物を晶析することができる。ろ液中のクロロホル
ムの量が一般式［１］で示される化合物に対して０.５
〜１０重量倍に相当しない場合は、脱溶媒又はクロロホ
ルムの添加により反応混合物の濃度調整を行うことがで
きる。本発明方法において、一般式［１］で示される化
合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応を、トル
エンを反応溶媒として行う場合は、通常は反応終了後ろ
過を行い、脱溶媒を行うことなくさらにクロロホルムを
添加し、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般
式［２］で示される化合物を晶析することができる。ろ
液中のトルエンの量が一般式［１］で示される化合物に
対して１〜２０重量倍に相当しない場合は、脱溶媒又は
トルエンの添加により反応混合物の濃度調整を行うこと
ができる。本発明方法において、一般式［１］で示され
る化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応を、
クロロホルム又はトルエン以外の溶媒を反応溶媒として
行う場合は、通常は反応終了後ろ過を行うことなく又は
ろ過したのちに脱溶媒を行う。次いで、得られた固形物
をクロロホルム又はトルエンに溶解し、脱溶媒前にろ過
を行わない場合は得られた溶液をろ過し、クロロホルム
に溶解した場合にはそのまま又はトルエンを添加し、ト
ルエンに溶解した場合はクロロホルムを添加し、得られ
た溶液に炭素数５〜８の炭化水素を添加して一般式
［２］で示される化合物を晶析することができる。
れる化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応
を、クロロホルムを反応溶媒として行う場合は、通常は
反応終了後ろ過を行い、脱溶媒を行うことなく炭素数５
〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般式［２］で示され
る化合物を晶析することができる。ろ液中のクロロホル
ムの量が一般式［１］で示される化合物に対して０.５
〜１０重量倍に相当しない場合は、脱溶媒又はクロロホ
ルムの添加により反応混合物の濃度調整を行うことがで
きる。本発明方法において、一般式［１］で示される化
合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応を、トル
エンを反応溶媒として行う場合は、通常は反応終了後ろ
過を行い、脱溶媒を行うことなくさらにクロロホルムを
添加し、炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して一般
式［２］で示される化合物を晶析することができる。ろ
液中のトルエンの量が一般式［１］で示される化合物に
対して１〜２０重量倍に相当しない場合は、脱溶媒又は
トルエンの添加により反応混合物の濃度調整を行うこと
ができる。本発明方法において、一般式［１］で示され
る化合物とＮ−ヒドロキシコハク酸イミドとの反応を、
クロロホルム又はトルエン以外の溶媒を反応溶媒として
行う場合は、通常は反応終了後ろ過を行うことなく又は
ろ過したのちに脱溶媒を行う。次いで、得られた固形物
をクロロホルム又はトルエンに溶解し、脱溶媒前にろ過
を行わない場合は得られた溶液をろ過し、クロロホルム
に溶解した場合にはそのまま又はトルエンを添加し、ト
ルエンに溶解した場合はクロロホルムを添加し、得られ
た溶液に炭素数５〜８の炭化水素を添加して一般式
［２］で示される化合物を晶析することができる。
【００２２】
【実施例】以下に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。 実施例１ 式［３］で示されるポリオキシエチレンビス(カルボキ
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、ロータリーエバポ
レーターを用いて４０℃、５０mmHg以下で、１時間脱溶
媒を行ったのち、トルエン７００ｇを加えて溶解した。
１時間放置後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保留粒子径：７μ
ｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加圧ろ過を行っ
た。ろ液にクロロホルム２００ｇを加えて混合し、さら
にヘキサン９００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。
１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。次に、得られた結晶をト
ルエン７００ｇとクロロホルム３００ｇの混合溶媒に溶
解し、ヘキサン９００ｇを徐々に加えて結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い、再び結晶を分離した。この操作をさ
らにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１０００ｇで洗
浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過を行い結晶
を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時間真空乾
燥を行い、式［４］で示されるコハク酸イミジル基置換
活性化ポリオキシエチレン誘導体１７７ｇ（収率８６.
６％）を得た。
に説明するが、本発明はこれらの実施例によりなんら限
定されるものではない。 実施例１ 式［３］で示されるポリオキシエチレンビス(カルボキ
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、ロータリーエバポ
レーターを用いて４０℃、５０mmHg以下で、１時間脱溶
媒を行ったのち、トルエン７００ｇを加えて溶解した。
１時間放置後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保留粒子径：７μ
ｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加圧ろ過を行っ
た。ろ液にクロロホルム２００ｇを加えて混合し、さら
にヘキサン９００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。
１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠
心ろ過を行い結晶を分離した。次に、得られた結晶をト
ルエン７００ｇとクロロホルム３００ｇの混合溶媒に溶
解し、ヘキサン９００ｇを徐々に加えて結晶を析出させ
た。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分
間遠心ろ過を行い、再び結晶を分離した。この操作をさ
らにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１０００ｇで洗
浄を行い、２,０００rpm、１５分間遠心ろ過を行い結晶
を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時間真空乾
燥を行い、式［４］で示されるコハク酸イミジル基置換
活性化ポリオキシエチレン誘導体１７７ｇ（収率８６.
６％）を得た。
【化７】 得られたポリオキシエチレン誘導体の末端カルボキシル
基の活性化率（イミドエステル化率）は、1Ｈ−ＮＭＲ
測定より９８.０％であった。また、このポリオキシエ
チレン誘導体の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける
透過度は９７.８％であった。このポリオキシエチレン
誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、図１に示す。図１
のスペクトルより、ジシクロヘキシルウレアなどの不純
物の含有量がきわめて少ないことが分かる。
基の活性化率（イミドエステル化率）は、1Ｈ−ＮＭＲ
測定より９８.０％であった。また、このポリオキシエ
チレン誘導体の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける
透過度は９７.８％であった。このポリオキシエチレン
誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペクトルを、図１に示す。図１
のスペクトルより、ジシクロヘキシルウレアなどの不純
物の含有量がきわめて少ないことが分かる。
【００２３】実施例２ 式［５］で示されるポリオキシエチレンモノメチルエー
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３０℃
で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従っ
て反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ｃのろ紙
［保留粒子径：１μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行った。ろ液にトルエン８００ｇを加えて
混合し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加え結晶を析出
させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶を
トルエン８００ｇとクロロホルム４００ｇの混合溶媒に
溶解し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加えて結晶を析
出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、
１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。この操作
をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,０００
ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［６］で示されるコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル
１８０ｇ（収率８９.１％）を得た。
テルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)224−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［５］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
３.５ｇ（３０.０ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド６.２ｇ（３０.０ミリモル）を加え、３０℃
で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従っ
て反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ｃのろ紙
［保留粒子径：１μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行った。ろ液にトルエン８００ｇを加えて
混合し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加え結晶を析出
させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶を
トルエン８００ｇとクロロホルム４００ｇの混合溶媒に
溶解し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加えて結晶を析
出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、
１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。この操作
をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,０００
ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［６］で示されるコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル
１８０ｇ（収率８９.１％）を得た。
【化８】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９７.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.２％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９７.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.２％であった。
【００２４】実施例３ 式［７］で示されるポリオキシエチレンモノメチルモノ
カルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)43−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［７］ ２００ｇ（１００.９ミリモル）を四つ口フラスコ中で
トルエン６００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持
した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１７.
４ｇ（１５１.４ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド３１.２ｇ（１５１.４ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行った。ろ液にクロロホルム２５０ｇを
加えて混合し、ヘキサン１,０００ｇを徐々に加え結晶
を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpm
で、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた
結晶をトルエン６００ｇとクロロホルム２５０ｇの混合
溶媒に溶解し、ヘキサン１,０００ｇを徐々に加えて結
晶を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００r
pmで、１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。こ
の操作をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,
０００ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心
ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で
１２時間、真空乾燥を行い、式［８］で示されるコハク
酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７
１ｇ（収率８１.５％）を得た。
カルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)43−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［７］ ２００ｇ（１００.９ミリモル）を四つ口フラスコ中で
トルエン６００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持
した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１７.
４ｇ（１５１.４ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド３１.２ｇ（１５１.４ミリモル）を加え、３
０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に
従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ
紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用
いて加圧ろ過を行った。ろ液にクロロホルム２５０ｇを
加えて混合し、ヘキサン１,０００ｇを徐々に加え結晶
を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpm
で、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた
結晶をトルエン６００ｇとクロロホルム２５０ｇの混合
溶媒に溶解し、ヘキサン１,０００ｇを徐々に加えて結
晶を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００r
pmで、１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。こ
の操作をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,
０００ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心
ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で
１２時間、真空乾燥を行い、式［８］で示されるコハク
酸イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７
１ｇ（収率８１.５％）を得た。
【化９】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９９.２％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９９.０％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９９.２％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９９.０％であった。
【００２５】実施例４ 式［９］で示されるポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンモノメチルエーテルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)205(Ｃ3Ｈ6Ｏ)15−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［９］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でク
ロロホルム４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保
持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド３.
４ｇ（２９.９ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド６.２ｇ（２９.９ミリモル）を加え、３０℃で
１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従って
反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ｃのろ紙［保
留粒子径：１μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加
圧ろ過を行った。ろ液にヘキサン１,５００ｇを徐々に
加え結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,
０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。
得られた結晶をクロロホルム４００ｇに溶解し、ヘキサ
ン１,５００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時
間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ
過を行い再び結晶を分離した。この操作をさらにもう一
度繰り返し、最後にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行
い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分
離した。得られた結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥
を行い、式［１０］で示されるコハク酸イミジル基置換
活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル１８３ｇ
（収率９０.６％）を得た。
ピレンモノメチルエーテルモノコハク酸エステル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)205(Ｃ3Ｈ6Ｏ)15−ＣＯＣ2Ｈ4ＣＯＯＨ …［９］ ２００ｇ（２０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でク
ロロホルム４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保
持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド３.
４ｇ（２９.９ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボ
ジイミド６.２ｇ（２９.９ミリモル）を加え、３０℃で
１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従って
反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ｃのろ紙［保
留粒子径：１μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加
圧ろ過を行った。ろ液にヘキサン１,５００ｇを徐々に
加え結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,
０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。
得られた結晶をクロロホルム４００ｇに溶解し、ヘキサ
ン１,５００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時
間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ
過を行い再び結晶を分離した。この操作をさらにもう一
度繰り返し、最後にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行
い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分
離した。得られた結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥
を行い、式［１０］で示されるコハク酸イミジル基置換
活性化ポリオキシエチレンコハク酸エステル１８３ｇ
（収率９０.６％）を得た。
【化１０】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.５％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.５％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.５％であった。
【００２６】実施例５ 式［１１］で示されるグリセリンポリオキシエチレント
リス(カルボキシメチルエーテル)
リス(カルボキシメチルエーテル)
【化１１】 ２００ｇ（１０.０ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
５.２ｇ（４４.９ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド９.２ｇ（４４.９ミリモル）を加え、３０℃
で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従っ
て反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行った。ろ液についてロータリーエバポレ
ーターを用いて、４０℃、５０mmHg以下で１時間脱溶媒
を行ったのち、クロロホルム３００ｇを加えて溶解し、
さらにヘキサン１,０００ｇを徐々に加え結晶を析出さ
せた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５
分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶をク
ロロホルム３００ｇに溶解し、ヘキサン１,０００ｇを
徐々に加えて結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったの
ち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い再び結晶
を分離した。この操作をさらにもう一度繰り返し、最後
にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行い、２,０００rpm
で、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた
結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１
２］で示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキ
シエチレン誘導体１８１ｇ（収率８９.２％）を得た。
クロロメタン４００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
５.２ｇ（４４.９ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド９.２ｇ（４４.９ミリモル）を加え、３０℃
で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従っ
て反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙
［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用い
て加圧ろ過を行った。ろ液についてロータリーエバポレ
ーターを用いて、４０℃、５０mmHg以下で１時間脱溶媒
を行ったのち、クロロホルム３００ｇを加えて溶解し、
さらにヘキサン１,０００ｇを徐々に加え結晶を析出さ
せた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５
分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶をク
ロロホルム３００ｇに溶解し、ヘキサン１,０００ｇを
徐々に加えて結晶を析出させた。１時間撹拌を行ったの
ち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い再び結晶
を分離した。この操作をさらにもう一度繰り返し、最後
にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行い、２,０００rpm
で、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた
結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行い、式［１
２］で示されるコハク酸イミジル基置換活性化ポリオキ
シエチレン誘導体１８１ｇ（収率８９.２％）を得た。
【化１２】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.６％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.７％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.６％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９７.７％であった。
【００２７】実施例６ 式［１３］で示されるグリセリンポリオキシエチレント
リス(コハク酸エステル)
リス(コハク酸エステル)
【化１３】 ２００ｇ（１９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でト
ルエン８００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持し
た。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１０.３
ｇ（８９.７ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド１８.５ｇ（８９.７ミリモル）を加え、３０℃で
１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従って
反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保
留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加
圧ろ過を行った。ろ液にクロロホルム２５０ｇを加えて
混合し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加え結晶を析出
させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶を
トルエン８００ｇとクロロホルム２５０ｇの混合溶媒に
溶解し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加えて結晶を析
出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、
１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。この操作
をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,０００
ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［１４］で示されるコハク酸イ
ミジル基置換活性化ポリオキシエチレントリス(コハク
酸エステル)１７３ｇ（収率８４.１％）を得た。
ルエン８００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に保持し
た。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド１０.３
ｇ（８９.７ミリモル）及びジシクロヘキシルカルボジ
イミド１８.５ｇ（８９.７ミリモル）を加え、３０℃で
１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従って
反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保
留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加
圧ろ過を行った。ろ液にクロロホルム２５０ｇを加えて
混合し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加え結晶を析出
させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１
５分間遠心ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶を
トルエン８００ｇとクロロホルム２５０ｇの混合溶媒に
溶解し、ヘキサン１,２００ｇを徐々に加えて結晶を析
出させた。１時間撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、
１５分間遠心ろ過を行い再び結晶を分離した。この操作
をさらにもう一度繰り返し、最後にヘキサン１,０００
ｇで洗浄を行い、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で１２時
間、真空乾燥を行い、式［１４］で示されるコハク酸イ
ミジル基置換活性化ポリオキシエチレントリス(コハク
酸エステル)１７３ｇ（収率８４.１％）を得た。
【化１４】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.４％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.２％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.４％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.２％であった。
【００２８】実施例７ 式［１５］で示されるポリオキシエチレンモノメチルモ
ノカルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)112−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ ２００ｇ（３９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン３００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
６.９ｇ（５９.８ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１２.３ｇ（５９.８ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、ロータリーエバポ
レーターを用いて４０℃、５０mmHg以下で１時間脱溶媒
を行ったのち、トルエン７００ｇを加えて溶解した。１
時間放置後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保留粒子径：７μｍ、
ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加圧ろ過を行った。ろ
液にクロロホルム３００ｇを加えて混合し、ヘプタン
１,０００ｇを徐々に加え結晶を析出させた。１時間撹
拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶をトルエン７００ｇ
とクロロホルム３００ｇの混合溶媒に溶解し、ヘプタン
１,０００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い再び結晶を分離した。この操作をさらにもう一度
繰り返し、最後にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行い、
２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離し
た。得られた結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行
い、式［１６］で示されるコハク酸イミジル基置換活性
化ポリオキシエチレン誘導体１６９ｇ（収率８２.９
％）を得た。
ノカルボキシメチルエーテル ＣＨ3Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)112−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［１５］ ２００ｇ（３９.９ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
クロロメタン３００ｇに溶解し、撹拌しながら３０℃に
保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イミド
６.９ｇ（５９.８ミリモル）及びジシクロヘキシルカル
ボジイミド１２.３ｇ（５９.８ミリモル）を加え、３０
℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行に従
って反応液は白濁した。反応終了後、ロータリーエバポ
レーターを用いて４０℃、５０mmHg以下で１時間脱溶媒
を行ったのち、トルエン７００ｇを加えて溶解した。１
時間放置後、Ｎｏ.５Ａのろ紙［保留粒子径：７μｍ、
ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を用いて加圧ろ過を行った。ろ
液にクロロホルム３００ｇを加えて混合し、ヘプタン
１,０００ｇを徐々に加え結晶を析出させた。１時間撹
拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を
行い結晶を分離した。得られた結晶をトルエン７００ｇ
とクロロホルム３００ｇの混合溶媒に溶解し、ヘプタン
１,０００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時間
撹拌を行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過
を行い再び結晶を分離した。この操作をさらにもう一度
繰り返し、最後にヘキサン１,０００ｇで洗浄を行い、
２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い結晶を分離し
た。得られた結晶は、２５℃で１２時間、真空乾燥を行
い、式［１６］で示されるコハク酸イミジル基置換活性
化ポリオキシエチレン誘導体１６９ｇ（収率８２.９
％）を得た。
【化１５】 得られた化合物の末端カルボキシル基の活性化率は、1
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.４％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.３％であった。
Ｈ−ＮＭＲ測定より９６.４％であった。また、この化
合物の１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は
９８.３％であった。
【００２９】比較例１ 式［３］で示されるポリオキシエチレンビス(カルボキ
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド６００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、
３０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行
に従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａの
ろ紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を
用いて加圧ろ過を行った。ろ液にエチルエーテル１,０
００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時間撹拌を
行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い
結晶を分離した。さらに、得られた結晶をエチルエーテ
ル１,０００ｇで洗浄し、２,０００rpm、１５分間遠心
ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で
１２時間真空乾燥を行い、式［４］で示されるコハク酸
イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７９
ｇ（収率８７.６％）を得た。
シメチル)エーテル ＨＯＯＣＣＨ2Ｏ−(Ｃ2Ｈ4Ｏ)197−ＣＨ2ＣＯＯＨ …［３］ ２００ｇ（２２.７ミリモル）を四つ口フラスコ中でジ
メチルホルムアミド６００ｇに溶解し、撹拌しながら３
０℃に保持した。この溶液にＮ−ヒドロキシコハク酸イ
ミド７.８ｇ（６８.２ミリモル）及びジシクロヘキシル
カルボジイミド１４.０ｇ（６８.２ミリモル）を加え、
３０℃で１５時間反応を行った。このとき、反応の進行
に従って反応液は白濁した。反応終了後、Ｎｏ.５Ａの
ろ紙［保留粒子径：７μｍ、ＡＤＶＡＮＴＥＣ社製］を
用いて加圧ろ過を行った。ろ液にエチルエーテル１,０
００ｇを徐々に加えて結晶を析出させた。１時間撹拌を
行ったのち、２,０００rpmで、１５分間遠心ろ過を行い
結晶を分離した。さらに、得られた結晶をエチルエーテ
ル１,０００ｇで洗浄し、２,０００rpm、１５分間遠心
ろ過を行い結晶を分離した。得られた結晶は、２５℃で
１２時間真空乾燥を行い、式［４］で示されるコハク酸
イミジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体１７９
ｇ（収率８７.６％）を得た。
【化１６】 得られたポリオキシエチレン誘導体の末端カルボキシル
基の活性化率は、1Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.６％であっ
た。また、このポリオキシエチレン誘導体の１０重量％
水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は７５.６％であっ
た。このポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルを、図２に示す。図２のスペクトルを図１のスペ
クトルと比較すると、比較例１で得られたコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体はジシクロ
ヘキシルウレアなどの不純物を多量に含んでいることが
分かる。実施例１〜７及び比較例１の晶析に用いた溶
媒、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導
体の収率、末端カルボキシル基の活性化率及び１０重量
％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度を第１表に示す。
基の活性化率は、1Ｈ−ＮＭＲ測定より９５.６％であっ
た。また、このポリオキシエチレン誘導体の１０重量％
水溶液の６５０ｎｍにおける透過度は７５.６％であっ
た。このポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲスペ
クトルを、図２に示す。図２のスペクトルを図１のスペ
クトルと比較すると、比較例１で得られたコハク酸イミ
ジル基置換活性化ポリオキシエチレン誘導体はジシクロ
ヘキシルウレアなどの不純物を多量に含んでいることが
分かる。実施例１〜７及び比較例１の晶析に用いた溶
媒、コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導
体の収率、末端カルボキシル基の活性化率及び１０重量
％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度を第１表に示す。
【００３０】
【表１】
【００３１】第１表の結果から、本発明方法によって製
造した実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体は、末端カルボキシル基の活性化率
（イミドエステル化率）が高く、また、１０重量％水溶
液の６５０ｎｍにおける透過度が高いことから、不純物
の含有量が少ないことが分かる。特に、実施例１〜７の
中で、良溶媒としてクロロホルムとトルエンの混合溶媒
を用いて晶析を行った実施例１〜３及び実施例５〜６の
コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の
水溶液の透過度は、良溶媒としてクロロホルムのみを用
いた実施例４〜５の透過度より高く、クロロホルムとト
ルエンの混合溶媒を使用することが、コハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度の向上に効果
があることが分かる。これに対して、反応混合物のろ液
にエチルエーテルを添加して結晶を析出させた比較例１
のコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体
は、１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度が低
く、実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキシ
アルキレン誘導体に比べて、多量の不純物を含有してい
ることが分かる。
造した実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体は、末端カルボキシル基の活性化率
（イミドエステル化率）が高く、また、１０重量％水溶
液の６５０ｎｍにおける透過度が高いことから、不純物
の含有量が少ないことが分かる。特に、実施例１〜７の
中で、良溶媒としてクロロホルムとトルエンの混合溶媒
を用いて晶析を行った実施例１〜３及び実施例５〜６の
コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の
水溶液の透過度は、良溶媒としてクロロホルムのみを用
いた実施例４〜５の透過度より高く、クロロホルムとト
ルエンの混合溶媒を使用することが、コハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体の純度の向上に効果
があることが分かる。これに対して、反応混合物のろ液
にエチルエーテルを添加して結晶を析出させた比較例１
のコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体
は、１０重量％水溶液の６５０ｎｍにおける透過度が低
く、実施例１〜７のコハク酸イミジル基置換ポリオキシ
アルキレン誘導体に比べて、多量の不純物を含有してい
ることが分かる。
【００３２】
【発明の効果】本発明の製造方法は、取り扱い上安全で
あり、本発明方法によれば、残存するジシクロヘキシル
ウレアが少なく水溶液に濁りを生ずることのない、医薬
品原材料として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることができ
る。
あり、本発明方法によれば、残存するジシクロヘキシル
ウレアが少なく水溶液に濁りを生ずることのない、医薬
品原材料として品質の優れた高純度のコハク酸イミジル
基置換ポリオキシアルキレン誘導体を得ることができ
る。
【図１】図１は、本発明方法により製造したコハク酸イ
ミジル基置換ポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルである。
ミジル基置換ポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルである。
【図２】図２は、従来の方法により製造したコハク酸イ
ミジル基置換ポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルである。
ミジル基置換ポリオキシエチレン誘導体の1Ｈ−ＮＭＲ
スペクトルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭62−185029（ＪＰ，Ａ) 特開 昭62−89630（ＪＰ，Ａ) 特表 平４−504872（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C08G 65/00 - 65/48
Claims (2)
- 【請求項１】一般式［１］ 【化１】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示される末端にカルボキシル基を有するポ
リオキシアルキレン化合物に、不活性溶媒中でジシクロ
ヘキシルカルボジイミドの存在下にＮ−ヒドロキシコハ
ク酸イミドを反応させ、得られた反応生成物を一般式
［１］で示される化合物に対して０.５〜１０重量倍の
クロロホルムに溶解したのち、クロロホルムに対し２〜
１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族炭化水素を添加して
晶析を行うことを特徴とする一般式［２］ 【化２】 （ただし、式中、Ｚは２〜４個の水酸基を有する化合物
の残基であり、Ｒは水素原子又は炭素数１〜２４の炭化
水素基であり、ＡＯは炭素数３〜４のオキシアルキレン
基であり、ａ、ｄ及びｇはオキシエチレン基の平均付加
モル数で各々０〜１,０００かつａ＋ｄ＋ｇ＝３０〜１,
０００であり、ｂ、ｅ及びｈはオキシアルキレン基の平
均付加モル数で０〜２００であり、(ｂ＋ｅ＋ｈ)／(ａ
＋ｄ＋ｇ)＝０〜０.２であり、オキシエチレン基とオキ
シアルキレン基の付加状態はブロック状又はランダム状
であり、ｃは１〜４であり、ｆは１〜３であり、ｐは０
〜４であり、ｍは０〜４であり、ｎは０〜３であり、ｐ
とｍがともに０であることはなく、ｐ＋ｍ＋ｎ＝２〜４
である。）で示されるコハク酸イミジル基置換ポリオキ
シアルキレン誘導体の製造方法。 - 【請求項２】得られた反応生成物を一般式［１］で示さ
れる化合物に対して０.５〜１０重量倍のクロロホルム
及び一般式［１］で示される化合物に対して１〜２０重
量倍のトルエンからなる混合溶媒に溶解したのち、クロ
ロホルムに対し２〜１０重量倍の炭素数５〜８の脂肪族
炭化水素を添加して晶析を行うことを特徴とする請求項
１記載のコハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン
誘導体の製造方法。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP08308784A JP3092530B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 |
| US08/867,985 US5872191A (en) | 1996-11-05 | 1997-06-03 | Process for producing a polyoxyalkylene derivatives substituted with succinimidyl group |
| NO19972845A NO312633B1 (no) | 1996-11-05 | 1997-06-19 | Fremgangsmåte for fremstilling av et polyoksyalkylenderivat substituert med suksinimidylgruppe |
| DE69706119T DE69706119T2 (de) | 1996-11-05 | 1997-09-09 | Verfahren zur Herstellung von mit Succinimidgruppen modifizierten Polyoxyalkylenderivaten |
| EP97115584A EP0839850B1 (en) | 1996-11-05 | 1997-09-09 | Process for producing a polyoxyalkylene derivative substituted with succinimidyl group |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP08308784A JP3092530B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10139878A JPH10139878A (ja) | 1998-05-26 |
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Family
ID=17985271
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP08308784A Expired - Fee Related JP3092530B2 (ja) | 1996-11-05 | 1996-11-05 | コハク酸イミジル基置換ポリオキシアルキレン誘導体の製造方法 |
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|---|---|
| US (1) | US5872191A (ja) |
| EP (1) | EP0839850B1 (ja) |
| JP (1) | JP3092530B2 (ja) |
| DE (1) | DE69706119T2 (ja) |
| NO (1) | NO312633B1 (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| EP3583960A1 (en) | 2009-12-15 | 2019-12-25 | Incept, LLC | Implants and biodegradable fiducial markers |
| US20120135912A1 (en) | 2010-05-10 | 2012-05-31 | Perseid Therapeutics Llc | Polypeptide inhibitors of vla4 |
| WO2019036264A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Saudi Arabian Oil Company | THERMALLY STABLE SURFACTANTS FOR OIL BASED DRILLING FLUIDS |
| US10988659B2 (en) | 2017-08-15 | 2021-04-27 | Saudi Arabian Oil Company | Layered double hydroxides for oil-based drilling fluids |
| US10676658B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-06-09 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluids for high pressure and high temperature drilling operations |
| US10640696B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-05-05 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluids for high pressure and high temperature drilling operations |
| US10793762B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-10-06 | Saudi Arabian Oil Company | Layered double hydroxides for oil-based drilling fluids |
| US10647903B2 (en) | 2017-08-15 | 2020-05-12 | Saudi Arabian Oil Company | Oil-based drilling fluid compositions which include layered double hydroxides as rheology modifiers and amino amides as emulsifiers |
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