JP4455306B2 - 生化学処理方法 - Google Patents

Description

本発明は、検体中の細胞、微生物、あるいは染色体、核酸などを、抗原抗体反応や核酸ハイブリダイゼーション反応などの生化学反応を利用して分析する技術に関する。

血液等の検体を分析する分析装置の多くは、抗原坑体反応を利用した免疫学的な方法又は核酸ハイブリダイゼーションを利用した方法を用いている。例えば、被検出物質と特異的に結合する抗体又は抗原等のタンパク質或いは一本鎖の核酸をプローブに使い、微粒子、ビーズ、ガラス板等の固相表面に固定し、被検出物質と抗原抗体反応又は核酸ハイブリダイゼーションを行う。そして、酵素、蛍光性物質、発光性物質等の検知感度の高い標識物質を担持した特異的な相互作用を有する標識化物質、例えば標識化抗体や標識化抗原又は標識化核酸等を用いて、抗原抗体化合物や二本鎖の核酸を検出して、被検物質の有無の検出或いは被検物質の定量を行っている。

これらの技術を発展させたものとして、例えば米国特許５，４４５，９３４号公報には、互いに異なる塩基配列を有する多数のＤＮＡ（デオキシリボ核酸）プローブを、基板上にアレイ状に並べた所謂ＤＮＡアレイが開示されている。

また、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０（１）、１０３−１１１、１９９９には、多種類のタンパク質をメンブレンフィルタ上に並べ、ＤＮＡアレイのような構成のタンパク質アレイを作製する方法が開示されている。このように、ＤＮＡアレイ、タンパク質アレイ等によって、極めて多数の項目の検査を一度に行うことが可能になってきている。

一方、様々な検体分析方法において、検体による汚染の軽減、反応の効率化、装置の小型化、作業の簡便化等の目的で、内部で必要な反応を行う使い捨て可能な生化学反応カートリッジも提案されている。また、微細加工技術を用いて流路、反応槽、検出器などを集積化し、導入した物質の分析、合成などを行うものは、μ−ＴＡＳ（Ｍｉｃｒｏ Ｔｏｔａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ Ｓｙｓｔｅｍ）と呼ばれ、盛んに研究が行われている。例えば、特表平１１−５０９０９４号公報においては、ＤＮＡアレイを含むμ−ＴＡＳである生化学反応カートリッジ内に複数のチャンバを配し、差圧によって溶液を移動させ、カートリッジ内部で検体中のＤＮＡの抽出或いは増幅、又はハイブリダイゼーション等の反応を可能にした生化学反応カートリッジが開示されている。

そして、米国特許第６，１００，５４１号公報には流路の一つに隣接して内蔵の検出用光学部材を設けたμ−ＴＡＳが開示され、また、これらはμ−ＴＡＳではないが特開平４−１３１７６３号公報には試料回収時に圧力が一定時間後に一定レベルまで上昇しないとき警報を出力する液体測定装置、特開平１１−３０４８１７号公報には、プローブにより液面位置から試料の残量を判断し、試料残量に基づいて撹拌時の吸引量、吸引・吐出回数を算出する分注装置が開示されている。
米国特許第６，１００，５４１号明細書（第３頁、図２） 特開平４−１３１７６３号公報（第６頁、図１） 特開平１１−３０４８１７号公報（第５頁、図３） Ｌｕｅｋｉｎｇ Ａ， Ｈｏｒｎ Ｍ， Ｅｉｃｋｈｏｆｆ Ｈ， Ｂｕｓｓｏｗ Ｋ， Ｌｅｈｒａｃｈ Ｈ， Ｗａｌｔｅｒ Ｇ．、Ａｎａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．、２７０（１）、ｐ１０３−１１１、１９９９

以上のように、液体の移動の異常を調べる方法としては流路で流体を検知するのが一般的であるが、もれ、詰まりに対する検知としては十分ではなく、またμ−ＴＡＳでは流路が狭いので構成が複雑・高価になってしまう。一方、チャンバなどの液体の残量を検知するものも種々の検知方法が提案されているが、いずれも各チャンバでの残量検知結果を独立して用いており、複数結果からプロセスの正常を判断するものはなかった。また、圧力異常から判断するものもあるが、これは直接流体を検出するものではないので、確実な検知はできなかった。

本発明の目的は、上述の問題点を解消し、内部で液体の移動を行う生化学カートリッジを用いた生化学処理装置において、詰まり、もれなどの異常がなく液体が正常に流れたことを、簡単な構成で確実に検知する生化学処理装置を用いた生化学処理方法を提供することにある。

上記目的を達成するための本発明にかかる生化学処理方法は、検体を生化学処理するための液体が内蔵されたチャンバと、生化学処理された検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバとからなる複数のチャンバと、前記チャンバ間を連通する流路とを有する生化学反応カートリッジと、
前記生化学反応カートリッジを載置するステージと、
前記流路を介して前記液体を移動させるための移動手段と、
前記ステージの前記生化学反応カートリッジのチャンバに対応する位置に配された、前記チャンバ内の液体の有無あるいは液量を検出する検出手段と、
前記検出手段により検出されたチャンバ内の液体の情報により前記液体の移動の結果を判定する判定手段と、
を有する生化学処理システムにおける生化学反応カートリッジ内の液体の移動を制御しながら行う生化学処理方法であって、
前記液体によって前記反応チャンバ内の検体の生化学的処理を行う工程と、
前記液体の入った一方のチャンバから前記流路を介して他方のチャンバに前記液体を移動する前に、前記一方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第１の液体情報および前記他方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第２の液体情報を検出する第１の検出工程と、
前記一方のチャンバから前記他方のチャンバへ液体を移動後に、前記一方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第３の液体情報および前記他方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第４の液体情報を検出する第２の検出工程と、
を有することを特徴とする液体の移動を制御する生化学処理方法である。

本発明に係る生化学処理装置を用いた生化学処理方法によれば、簡便な構成でありながら、液体の正常な流れを確実に検知でき、確実にプロセスの正常・異常の判断ができる。また、詰まり、もれ、ポンプの異常など種々の異常を原因とする流れの異常を検出でき、さらに、プロセスの異常が早い段階で検出できるので反応・検査のやり直しによる時間の無駄を軽減できるという効果もある。また、μ−ＴＡＳに応用した場合は、流路での検出に比べ位置決めが楽という効果もある。

本発明において用い得る生化学反応カートリッジは、検体を生化学処理するための溶液が内蔵されたチャンバと、生化学処理された検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバと、チャンバと反応チャンバとを連通する流路とを有する生化学反応カートリッジの、チャンバ中の液体を、光を利用したセンサを用いて検出できるようにチャンバのセンサに対向する面を光に対して透明な材料で形成したものである。

チャンバは、単に透明な材料で形成しても良いが、チャンバ中の液量を検出するためには、チャンバの底部が液面方向に、プリズム状に突出させることでチャンバ中の液量を検出することが可能となる。

上記の生化学反応カートリッジは、流路を介して液体を移動させるための移動手段と、チャンバ内の液体の有無あるいは液量を検出する検出手段と、検出手段により検出されたチャンバ内の液体の情報により液体の移動の結果を判定する判定手段とを有する生化学処理装置上のステージに載置され、チャンバ中の液体と検体とを移動させながら生化学反応を起こさせることで例えば、ＤＮＡの抽出、増幅が行なわれる。

生化学処理装置に形成されたチャンバ中の液体情報の検出手段は、チャンバ内の液体の有無あるいは液量を示す液体情報を、液体の移動もとのチャンバと液体の移動先のチャンバとについて検出することができる。各チャンバの液体情報は、少なくとも液体の移動前と移動後とに検出することが好ましい。

ここで液体の移動後とは、液体の移動もとのチャンバ内の液体が液体の移動先のチャンバへの移動が完了する（液体の移動もとのチャンバが空になる）予め設けられた時間後を示し、液体の移動もとのチャンバが空になると予想される所定時間経過後にチャンバ内の液体の有無を検出し、チャンバ内に液体が有る場合は異常と判定することができる。

異常の判定は、液体の移動もとのチャンバ内の液体の有無を一定の間隔で検出し、チャンバ内の液体が空になった時間が予め設けられた所定の時間を超えた場合に異常と判定しても良い。

更に、生化学処理装置は、液体の移動もとのチャンバと液体の移動先のチャンバの液体の情報に基づいて液体の移動状態の判定を行なう判定手段を有することが好ましい。

生化学処理システムは、上述の生化学反応カートリッジを、生化学処理装置上の生化学反応カートリッジを載置するステージに載置した後、例えば、気体（通常は空気）を流路の一方を加圧し流路の他方を減圧させることで液体（例えば、検体・溶血剤等）を一方のチャンバから他方のチャンバに移動させながら、ＤＮＡの抽出・増幅等の生化学反応起こさせることで生化学反応カートリッジ中のＤＮＡアレイ等から検体の情報が得られるように処理した後、光学的な検査等を行なって検体の情報を得るものである。

後述の実施形態あるいは実施例では生化学処理装置と検体の情報を得る検出装置は別の装置であるように記載されているが、生化学処理装置中に検体の情報を得る検出部を設けることができることはいうまでもない。

本発明に係る生化学処理システムは、上述の生化学反応カートリッジを載置するステージと、流路を介して液体を移動させるための移動手段と、ステージに載置された生化学反応カートリッジのチャンバに対応する位置に、チャンバ内の液体の有無あるいは液量を検出する検出手段と、検出手段により検出されたチャンバ内の液体の情報により液体の移動の結果を判定する判定手段とを有する生化学処理システムである。チャンバ内の液体の情報は、液体の移動もとのチャンバと液体の移動先のチャンバの液体の情報であることが好ましく、更に、液体の移動もとのチャンバと液体の移動先のチャンバの液体の情報に基づいて液体の移動状態の判定を行なう判定手段を有することが好ましい。

本発明における液体の移動の制御は、液体の入った一方のチャンバから流路を介して他方のチャンバに液体を移動する前に、一方のチャンバの液体の有無または液量に関する第１の液体情報および他方のチャンバの液体の有無または液量に関する第２の液体情報を検出する第１の検出工程と、一方のチャンバから他方のチャンバへ液体を移動後に、一方のチャンバの液体の有無または液量に関する第３の液体情報および他方のチャンバの液体の有無または液量に関する第４の液体情報を検出する第２の検出工程を有する液体の移動を制御する制御方法である。

この際、第１、第２、第３および第４の液体情報が、チャンバ中の液体の有無を示す情報である場合、第１の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に有ることを示し、第２の液体情報が、液体が他方のチャンバには無いことを示したときは一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させ、第１の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に無いことを示す場合は異常であることを示す信号を出力する工程を有している。

更に、一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させた後検出した、第３の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に無いことを示し、第４の液体情報が、液体が他方のチャンバには有ることを示したときは液体の移動が正常に終了したと判定し、第３の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に有ることを示す場合は異常であると判定する判定工程を有している。

液体を一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させた後検出した液体情報から、液体が正常に移動していないと判定された場合は、一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに再度移動させる工程と、一方のチャンバ中の液体有無を示す第５の液体情報を検出する工程と、第５の液体情報が一方のチャンバ中に液体が無いことを示す場合は正常と判定し、第５の液体情報が一方のチャンバ中に液体が有ることを示す場合は異常と判定することができる。

第１および第３の液体情報がチャンバ内の液体の有無を示す情報で、第２および第４の液体情報が、チャンバ中の液体の量を示す情報である場合の液体の移動を制御する制御方法の場合、第１の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に有ることを示したときは一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させ、第１の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に無いことを示す場合は異常であることを示す信号を出力する工程を有することができる。

一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させた後検出した第３の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に有ることを示す場合は異常であると判定し、第３の液体情報が、液体が一方のチャンバ中に無いことを示す場合は、液体の移動が正常に終了したと判定することができる。

この際異常と判定した場合は、ここで処理を終了するのではなく、一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに再度移動させる工程と、一方のチャンバ中の液体有無を示す第５の液体情報を検出する工程と、第５の液体情報が一方のチャンバ中に液体が無いことを示す場合は、他方のチャンバ中の液体の量を示す第６の液体情報を検出する工程と、第６の液体情報と第４の液体情報とを比較する工程を有し、第６の液体情報から得られた液体の量が、第４の液体情報の示す液体の量よりも多い場合は液体の移動が正常に終了したと判定し、第６の液体情報から得られた液体の量が、第４の液体情報の示す液体の量と同一あるいは少ない場合は異常と判定することができる。尚、この工程は１回で終わるのではなく複数回行っても良いことはいうまでもない。

最初の液体の移動が正常と判定した場合は、第４の液体情報と第２の液体情報とを比較する工程を有し、第４の液体情報から得られた液体の量が、第２の液体情報の示す液体の量よりも多い場合は液体の移動が正常に終了したと判定し、第４の液体情報から得られた液体の量が、第２の液体情報の示す液体の量と同一あるいは少ない場合は異常と判定することができる。

更に、一方のチャンバ中の液体を他方のチャンバに移動させ、液体の移動中に少なくとも１回以上他方のチャンバ中の液体情報を検出し、液体情報の検出の直前の液体情報と比較して液体情報が直前の液体情報よりも液量が増加している場合を正常と判定し、液体情報が直前の液体情報よりも液量が増加していない場合は異常と判定することもできる。この場合、連続して液体情報を検出し、液量が増加していることを確認しながら液体を移動することもできることは言うまでもない。上述で説明した方法では、液体の移動の終了は、液体を移動後に所定時間経過後に液体の移動が終了したものとして液体の情報の検出を行なっているが、液量を連続して測定している場合は、液量の増加がなくなった時点で液体の移動が終了したと判定することができる。

更に、液体を移動後、所定の時間経過しても液量が増加しない場合は、液体の移動状態が異常で有ると判定することもできる。

上述の液体の移動後の判定は、移動後先のチャンバの液体情報に基づいて行なったが、液体の移動もとのチャンバの液体情報から判定することも可能である。

液体の移動後に、液体の移動もとのチャンバの液体の有無を検出し、移動もとのチャンバ中に液体が有る場合は液体の移動が正常に終了していないと判定することもできるが、いずれか一方のチャンバの液体情報だけから液体の移動の判定を行なうよりも本発明のように、液体の移動前後に液体の移動もとのチャンバと移動先のチャンバの液体情報を検出して移動の状況を判定しながら処理を進める方が確実に処理を行なうことができる。

本発明の実施例を、図面を用いて詳細に説明する。図１は本実施例の生化学反応カートリッジ１の外観図を示している。カートリッジ１の上部には、注射器等を用いて血液等の検体を注入する際の検体入口２が設けられ、ゴムキャップにより封止されている。また、カートリッジ１の側面には内部の溶液を移動するためにノズルを挿入して加圧或いは減圧を行う複数のノズル入口３が設けられ、各ノズル入口３はゴムキャップが固定されている。該ノズルの形成された面と対向する面も同様の構成になっている。

生化学反応カートリッジ１の本体はここでは透明のポリメタクリル酸メチル（ＰＭＭＡ）により構成されている。なお、カートリッジ１内の反応物について光学的な測定を必要とする場合、あるいは液体の有無または量を、光学的に検出を行う場合に、それらの測定や検出の際に光を通す部分のみ透明または半透明にしてそれ以外を不透明にしてもよい。

図２は生化学反応カートリッジ１の平面断面図を示しており、片側の側面には１０個のノズル入口３ａ〜３ｊが設けられ、反対側の側面にも１０個のノズル入口３ｋ〜３ｔが設けられている。

各ノズル入口３ａ〜３ｔは、それぞれの空気が流れる空気流路４ａ〜４ｔを介して、溶液を貯蔵する場所又は反応を起こす場所又は溶液を混合する場所であるチャンバ５に連通されている。ただし、本実施の形態の工程では、ノズル入口３ｎ、３ｐ、３ｑ、３ｓは使用しないため、チャンバ５に連通されておらず予備になっている。つまりは、ノズル入口３ａ〜３ｊは流路４ａ〜４ｊを介してチャンバ５ａ〜５ｊに連通され、反対側のノズル入口３ｋ、３ｌ、３ｍ、３ｏ、３ｒ、３ｔは、それぞれ流路４ｋ、４ｌ、４ｍ、４ｏ、４ｒ、４ｔを介してチャンバ５ｋ、５ｌ、５ｍ、５ｏ、５ｒ、５ｔに連通されている。そして、検体入口２はチャンバ７に連通され、チャンバ５ａ、５ｂ、５ｃ、５ｋはチャンバ７に、チャンバ５ｇ、５ｏはチャンバ８に、チャンバ５ｈ、５ｉ、５ｊ、５ｒ、５ｔはチャンバ９に連通されている。更に、チャンバ７は流路１０を介してチャンバ８に、チャンバ８は流路１１を介してチャンバ９に連通されている。流路１０には、チャンバ５ｄ、５ｅ、５ｆ、５ｌ、５ｍが、それぞれ流路６ｄ、６ｅ、６ｆ、６ｌ、６ｍを介して連通されている。

また、チャンバ９の底面には角孔が開けられ、この角孔に、平方インチ程度の大きさを持つガラス板等の固相表面に異なる種類のＤＮＡプローブを数１０から数１０万種高密度に並べたＤＮＡマイクロアレイ１２が、プローブ面を上にして貼り付けられている。

このＤＮＡマイクロアレイ１２を用いて検体ＤＮＡとハイブリダイゼーション反応を行うことによって、一度に数多くの遺伝子を検査することができる。また、これらのＤＮＡプローブはマトリックス状に規則正しく並べられており、それぞれのＤＮＡプローブのアドレス（何行・何列という位置）を、情報として容易に取り出すことができる。検査の対象となる遺伝子としては、感染症ウィルス、細菌、疾患関連遺伝子のほかに、各個人の遺伝子多型等がある。

チャンバ５ａ、５ｂには、それぞれ細胞壁を破壊するＥＤＴＡを含む第１の溶血剤、界面活性剤等のタンパク質変性剤を含む第２の溶血剤が蓄積されている。チャンバ５ｃにはＤＮＡが吸着するシリカコーティングされた磁性体粒子が蓄積され、チャンバ５ｌ、チャンバ５ｍには、ＤＮＡの抽出の際にＤＮＡの精製を行うために用いる第１、第２の抽出洗浄剤が蓄積されている。

チャンバ５ｄには、ＤＮＡを磁性体粒子から溶出する低濃度塩のバッファから成る溶出液、チャンバ５ｇには、ＰＣＲで必要なプライマ、ポリメラーゼ、ｄＮＴＰ溶液、バッファ、蛍光剤を含むＣｙ−３ｄＵＴＰ等の混合液が充填されている。チャンバ５ｈ、５ｊには、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識とを洗浄するための界面活性剤を含む洗浄剤、チャンバ５ｉには、ＤＮＡマイクロアレイ１２を含むチャンバ９内を乾燥させるためのアルコールが蓄積されている。

なお、チャンバ５ｅは血液のＤＮＡ以外の塵埃が溜まるチャンバ、チャンバ５ｆはチャンバ５ｌ、５ｍの第１、第２の抽出洗浄剤の廃液が溜まるチャンバ、チャンバ５ｒは第１、第２の洗浄剤の廃液が溜まるチャンバである。

また、チャンバ５ｋ、５ｏ、５ｔは溶液がノズル入口に流れ込まないために設けたブランクのチャンバで、飛び跳ねて液滴状になった溶液が発生してもノズル入口には入り込まない。

この生化学反応カートリッジ１に血液等の液体状の検体を注入して後述する処理装置にセットすると、カートリッジ１の内部でＤＮＡ等の抽出、増幅が行われ、更に、増幅した検体ＤＮＡとカートリッジ１の内部にあるＤＮＡマイクロアレイ上のＤＮＡプローブとの間でハイブリダイゼーションと、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識の洗浄とが行われる。

図３は生化学反応カートリッジ１内での溶液の移動や種々の反応を制御する処理装置の概略図を示している。テーブル１３はカートリッジ１をセットする位置を示しており、このテーブル１３上には、カートリッジ１内で検体からのＤＮＡ等を抽出する際に作動させる電磁石１４、検体からのＤＮＡをＰＣＲ（Ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ Ｃｈａｉｎ Ｒｅａｃｔｉｏｎ）などの方法で増幅させる際に温度制御するためのペルチェ素子１５、増幅した検体ＤＮＡとカートリッジ１の内部にあるＤＮＡマイクロアレイ上のＤＮＡプローブとのハイブリダイゼーションを行う際と、ハイブリダイゼーションしなかった検体ＤＮＡの洗浄を行う際に温度制御するためのペルチェ素子１６と、図４に示す液体センサユニット２６ａ〜２６ｍ、２９ｋ、２９ｒが配置され、これらは処理装置全体を制御する制御部１７に接続されている。

テーブル１３の両側には、電動シリンジポンプ１８、１９と、これらのポンプ１８、１９により空気を吐出或いは吸引するための出入口で、複数のポンプノズル２０、２１を片側に１０個ずつ設けたポンプブロック２２、２３が配置されている。電動シリンジポンプ１８、１９とポンプノズル２０、２１の間には、図示しない複数の電動切換バルブが配置され、ポンプ１８、１９と共に制御部１７に接続されている。また、制御部１７は検査者が入力を行う入力部２４と情報を表示する表示部２５に接続されている。制御部１７は片側１０個のうち、１個ずつのポンプノズル２０、２１を電動シリンジポンプ１８、１９に対して選択的に開にしたり、全てのポンプノズルを閉にしたりする制御を行うようになっている。

本実施例では、血液を検体とし検査者が注射器により検体入口２のゴムキャップを貫通し血液を注入すると、血液はチャンバ７に流れ込む。その後に、検査者は生化学反応カートリッジ１をテーブル１３上に置き、図示しないレバーを操作することにより、ポンプブロック２２、２３を図３の矢印の方向に移動させると、ポンプノズル２０、２１がカートリッジ１の両側のノズル入口３にゴムキャップを貫通して挿入される。

また、ノズル入口３ａ〜３ｔは生化学反応カートリッジ１の対向する２つの面、つまり両側に集中しているため、電動シリンジポンプ１８、１９、電動切換バルブ、ポンプノズルを内蔵したポンプブロック２２、２３等の形状、配置を単純化することができる。更に、必要なチャンバ５や流路を確保しながら、ポンプブロック２２、２３によりカートリッジ１を同時に挟み込むという単純な動作だけで、ポンプノズル２０、２１を挿入することができ、ポンプブロック２２、２３の構成も簡単なものにすることができる。そして、ノズル入口３ａ〜３ｔを全て同じ高さ、即ち直線状に配置することにより、ノズル入口３ａ〜３ｔに接続する流路４ａ〜４ｔの高さは全て同じになり、流路の４ａ〜４ｔの作製が容易になる。

また、図３の処理装置において、ｎ個の生化学反応カートリッジ１用にポンプブロック２２、２３をｎ倍に長くした構成にすれば、ｎ個のカートリッジ１を直列に並べることによって、ｎ個のカートリッジ１に対して必要な工程を同時に行うことができ、構成は極めて簡単でありながら多数のカートリッジに対して生化学反応を行わせることが可能になる。

図４はテーブル１３の詳細図で、上述した液体センサユニット２６ａ〜２６ｍ、２９ｋ、２９ｒが図示されている。各液体センサユニットは２７ａ、２７ｄ、２７ｆ、２７ｇ、２７ｈ、２７ｌ、２７ｍ、３０ｋ、３０ｒで示すＬＥＤなどの照射光源と、２８ａ、２８ｄ、２８ｆ、２８ｇ、２８ｈ、２８ｌ、２８ｍ、３１ｋ、３１ｒで示すフォトディテクタなどの受光素子から成る。

次に、図５、図６に示す本発明の処理手順を示すフローチャート、処理を実行するための生化学反応カートリッジ１の構成を、図面を用いて説明する。

処理手順を示すフローチャートのスタート（ＳＴＡＲＴ）は、検査者が入力部２４で処理開始の命令の入力で、処理開始の命令が処理装置に入力されると処理装置は処理を開始する。

（ステップＳ１）
処理装置は、ステップＳ１で、チャンバ５ａの第１の溶血剤の有無と、チャンバ７の検体の液量とを検出する。制御部１７は液体センサユニット２６ａを用いてチャンバ５ａの第１の溶血剤の有無と、液体センサユニット２９ｋを用いてチャンバ７の検体の液量を検出する。

図７は、図２に示すチャンバ５ａ、７、５ｋを通る縦断面図であり、チャンバ５ａに第１の溶血剤、チャンバ７に血液検体が入っている様子を示している。チャンバ５ａの下部に液体センサユニット２６ａがあり、照射光源であるＬＥＤ２７ａからチャンバ５ａの底へ斜めに光が照射され、液体から散乱光が発生してその一部がフォトディテクタ２８ａに入光し、電気信号に変換され、電気信号が制御部１７に送られる。

カートリッジ１と第１の溶血剤の境界面でのＬＥＤ２７ａによる直接反射光がフォトディテクタ２８ａに入ることを避けるために、ＬＥＤ２７ａは斜めに取り付けられている。この角度は、例えばＬＥＤ２７ａの出力の指向特性とフォトディテクタ２８ａの感度の指向特性から、ＬＥＤ２７ａの直接反射光でフォトディテクタ２８ａの感度以下になるように決定すれば良い。チャンバ５ａに液体が入っていない場合は、液体からの散乱光の発生がなく、フォトディテクタ２８ａからの発生信号がない。このようにして、液体の有無を判断することができる。また、液体の量と散乱光量は対応するので、事前にその液体の種類ごとにその対応を調べておき、感度の良い受光素子を用いれば液量の検出を行うこともできる。

一方、チャンバ７の下部には液体センサユニット２９ｋがあり、チャンバ７の底面はカートリッジ１の材料がプリズム状に出っ張っている。照射光源であるＬＥＤ３０ｋからチャンバ７の底に光が照射し、液体があるとカートリッジ１の材料であるポリメタクリル酸メチルの屈折率（１．４９）が血液の屈折率（成分により異なるが１．３４程度）と近いため照射光は多くが上に通り抜け、液体がないとポリメタクリル酸メチルの屈折率と空気の屈折率（１．０）が大きく異なるために照射光の多くはその境界面で反射しさらにもう一つの境界面で反射してフォトディテクタ３１ｋで受光され、信号が制御部１７に送られる。このように、液面の高さと反射光量が対応することから液量を検出することができる。なお、ポリメタクリル酸メチル以外の代表的な透明合成樹脂であるポリカーボネート、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、シリコン樹脂は屈折率が１．４３〜１．５９であり、本実施例で用いる他の磁性体粒子溶液、溶出液、ＰＣＲ用混合液、洗浄剤、アルコールは屈折率が１．３３〜１．５程度であるのでいずれも空気に対するよりも屈折率が近く、反射光を利用する方法が採用できる。もちろん、屈折率の差が少ない組み合わせのものがより好ましい。また、散乱光による方法は、磁性体粒子溶液や血液など粒子が多く含まれている液体の方が、散乱光量が多く、より有利である
上記のいずれの方法も生化学反応カートリッジの外部から光学的に液体の有無あるいは液量を検出するもので、生化学反応カートリッジ内部に特別な部材を必要としない。

（ステップＳ２）
ステップＳ２で、ステップＳ１の検出結果から液がない、液量が足りないという異常があるかどうかを判断し、異常がなければステップＳ３に進み、異常があればステップＳ２３で表示部２５に異常であることを表示してプロセスを終了する。

（ステップＳ３）
第１の溶血剤の流し込み・攪拌を行う。ノズル入口３ａ、３ｋのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引して、チャンバ５ａの第１の溶血剤を血液の入ったチャンバ７に流し込む。この際に、溶血剤の粘性や流路の抵抗にもよるが、ポンプ１９からの空気の吸引をポンプ１８からの空気の吐出を開始してから１０〜２００ｍ秒後に開始するように制御すると、流れる溶液の先頭で溶液が飛び出すことがなく、溶液が円滑に流れる。

このように、空気の供給、吸引のタイミングをずらすことによって、加圧、減圧を制御すれば溶液を円滑に流すことができるが、電動シリンジポンプ１９による空気の吸引を、ポンプ１８からの空気の開始時からリニアに増加させるなどの細かな制御を行えば、溶液を更に円滑に流すことが可能になる。以下の溶液の移動についても同様である。

空気の供給の制御は、電動シリンジポンプ１８、１９を用いることで容易に実現でき、ノズル入口３ａ、３ｏのみを開にし、ポンプ１８、１９によって空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ７の溶液を流路１０に流し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。或いは、ポンプ１９から空気を連続して吐出し、気泡を発生させながら攪拌してもよい。

（ステップＳ４）
次に、ステップＳ４で、チャンバ５ａの第１の溶血剤の有無と、チャンバ７の検体の液量とを検出する。第１の溶血剤のすべてがチャンバ５ａからチャンバ７に移動する時間を待って、Ｓ１と同様に液体センサユニット２６ａを用いてチャンバ５ａの第１の溶血剤の有無、液体センサユニット２９ｋを用いてチャンバ７の液量を確認する。

（ステップＳ５）
ステップＳ３で、チャンバ５ａ中の第１の溶血剤をチャンバ２に流し込み・攪拌を行っているので、図８に示すようにチャンバ５ａが空で、チャンバ７に所定の液量があるかどうかを判断する。

例えば、流路の詰まり、あるいは電動シリンジポンプ、電動切換バルブ、流路などに異常があって空気が漏れて液体の移動が理想どおりに進まない場合は、図９のようにチャンバ５ａに液体が残ってフォトディテクタ２８ａの受光量が多くなり、チャンバ７の液体は足りないのでフォトディテクタ３１ｋでの受光量が多くなる。この場合は、所定時間待って依然として否の場合は異常と判断してステップＳ２３に進み、表示部２５に異常であることを表示してプロセスを終了する。

このように、チャンバ５ａ内の第１の溶血剤の有無とチャンバ７の液量の検出を、第１の溶血剤の移動の前後（複数の時間）で検出することにより、正しく移動できたかどうかを判断することができる。

チャンバ７だけの検出ではどの液が入ってきたかがわからず、正確性に欠ける。また、本実施例では第１の溶血剤の移動の前後（複数の時間）でのみ検出しているが、さらに頻繁にあるいは連続して検出しても良い。また、このステップＳ５ではチャンバ５ａに着目すると、空でなかった場合所定時間待って依然として空でないと異常と判断しているが、空になるまで第１の溶血剤を送り続けて、その時間が空になるべき時間と比較して所定時間よりも長い場合に異常と判断しても良い。

（ステップＳ６）
次に、チャンバ５ｂ中の第２の溶血剤をチャンバ７に流し込み、攪拌を行う。ノズル入口３ｂ、３ｋのみを開にし、同様にしてチャンバ５ｂの第２の溶血剤をチャンバ７に流し込み・攪拌を行う。

（ステップＳ７）
引き続き、ステップＳ７では、同様にチャンバ５ｃの磁性体粒子溶液をチャンバ７に流し込む。ノズル入口３ｃ、３ｋのみを開にし、チャンバ５ｃの磁性体粒子溶液をチャンバ７に流し込む。

ステップＳ６、Ｓ７においては共に、ステップＳ３と同様にして攪拌を行う。ステップＳ７では、ステップＳ３、Ｓ６で細胞が溶解して得られたＤＮＡが磁性体粒子に付着する。

（ステップＳ８）
ステップＳ８では、電磁石オン、磁性体粒子にＤＮＡを捕捉する。電磁石１４をオンにし、ノズル入口３ｅ、３ｋのみを開にし、電動シリンジポンプ１９から空気を吐出し、ポンプ１８から空気を吸引してチャンバ７の溶液をチャンバ５ｅに移動する。この移動の際に、磁性体粒子とＤＮＡを流路１０の電磁石１４の上で捕捉する。ポンプ１８、１９の吸引、吐出を交互に繰り返し、溶液をチャンバ７、５ｅ間を２回往復させることにより、ＤＮＡの捕捉効率を向上させる。更に、回数を増やせば捕捉効率を一層高めることができるが、処理時間も余分に掛かることになる。

このように、磁性体粒子を利用してＤＮＡを、幅１〜２ｍｍ程度、高さ０．２〜１ｍｍ程度の小さい流路上で、しかも流れている状態で捕捉するので、極めて効率良く捕捉することができる。また、捕捉ターゲット物質がＲＮＡ或いはタンパク質の場合も同様である。

（ステップＳ９）
次にステップＳ９で、制御部１７は液体センサユニット２６ｌを用いてチャンバ５ｌの第１の抽出洗浄液の有無と、液体センサユニット２６ｆを用いてチャンバ５ｆの液体の有無とを検出する。

図１０は図２に示すチャンバ５ｌ、５ｆを通る縦断面図であり、チャンバ５ｌに第１の抽出洗浄液が入っている様子を示している。液体センサユニット２６ａと同様に、チャンバ５ｌの下部に液体センサユニット２６ｌがあり、照射光源であるＬＥＤ２７ｌからチャンバ５ｌの底から斜めに光が照射し、液体から散乱光が発生してその一部がフォトディテクタ２８ｌで受光され、信号が制御部１７に送られる。チャンバ５ｆの下部には、やはり液体センサユニット２６ａと同様の液体センサユニット２６ｆがあり、照射光源であるＬＥＤ２７ｆからチャンバ５ｆの底から斜めに光が照射し、液体から散乱光が発生してその一部がフォトディテクタ２８ｆで受光され、信号が制御部１７に送られる。

（ステップＳ１０）
ステップＳ１０で、ステップＳ９の検出結果からチャンバ５ｌに第１の抽出洗浄液があり、チャンバ５ｆが空かどうかを判断し、そうではなく異常があればステップＳ２３に進み、表示部２５に異常であることを表示してプロセスを終了する。

異常がなければステップＳ１１に進む。

（ステップＳ１１）
ステップＳ１１では、第１の抽出洗浄液での洗浄、捕捉を行う。電磁石１４をオフにし、ノズル入口３ｆ、３ｌのみを開とし、電動シリンジポンプ１９から空気を吐出し、ポンプ１８から空気を吸引して、チャンバ５ｌの第１の抽出洗浄液をチャンバ５ｆに移動する。この際に、ステップＳ４で捕捉された磁性体粒子とＤＮＡが抽出洗浄液と共に移動して洗浄が行われる。

（ステップＳ１２）
次に、ステップＳ１２でチャンバ５ｌの第１の抽出洗浄液の有無とチャンバ５ｆの液体の有無とを検出する。

第１の抽出洗浄液のすべてがチャンバ５ｌからチャンバ５ｆに移動する時間を待って、ステップＳ９と同様に液体センサユニット２６ｌを用いてチャンバ５ｌの第１の抽出洗浄液の有無を、液体センサユニット２６ｆを用いてチャンバ５ｆの液体の有無を検出する。

（ステップＳ１３）
次に、ステップ１３で、チャンバ５ｌが空で、チャンバ５ｆに第１の抽出洗浄液があるかどうかを判断し、否の場合は所定時間待ち依然として否の場合は異常と判断してステップＳ２３に進み、表示部２５に異常であることを表示してプロセスを終了する。

図１１のようにチャンバ５ｌが空で、チャンバ５ｆに第１の抽出洗浄液があれば、ステップＳ８と同様にして２回往復した後に、電磁石１４をオンにし、同様にして２回往復させて磁性体粒子とＤＮＡを流路１０の電磁石１４の上に回収し、溶液をチャンバ５ｌに戻す。この際にステップＳ９、Ｓ１０、Ｓ１２、Ｓ１３の検出、判断を繰り返しても良い。

（ステップＳ１４）
次に、第２の抽出洗浄液での洗浄、捕捉を行う。ノズル入口３ｆ、３ｍを用いて、チャンバ５ｍの第２の抽出洗浄液に対して、ステップＳ１１と同じ工程を行って更に洗浄する。このとき液体センサユニット２６ｍを用いてチャンバ５ｍの第２の抽出洗浄液の有無、液体センサユニット２６ｆを用いてチャンバ５ｆの液体の有無の検出を行うがステップＳ９〜Ｓ１３と全く同様なのでフローチャートの記載、説明は省略する。

（ステップＳ１５）
溶出液を流し、磁性体粒子とＤＮＡを分離する。

電磁石１４をオンにしたまま、ノズル入口３ｄ、３ｏのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引することにより、チャンバ５ｄの溶出液をチャンバ８に移動する。

このとき、溶出液の作用によって磁性体粒子とＤＮＡが分離し、ＤＮＡのみが溶出液と共にチャンバ８に移動し、磁性体粒子は流路１０に残る。このようにして、ＤＮＡの抽出、精製が行われる。

（ステップＳ１６）
次に、ステップＳ１６で、ＰＣＲ用薬剤を流し込んで攪拌し、液の有無を検出する。

ノズル入口３ｇ、３ｏのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ５ｇのＰＣＲ用薬剤をチャンバ８に流し込む。更に、ノズル入口３ｇ、３ｔのみを開にし、ポンプ１８、１９で空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ８の溶液を流路１１に流して、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行う。このとき、制御部１７は液体センサユニット２６ｇを用いてチャンバ５ｇの液体の有無を検出する。

（ステップＳ１７）
ステップＳ１６での、チャンバ５ｇの液体の有無の検出の結果、ステップ１７で異常を判断し、チャンバ５ｇに液体がなければステップＳ１８に、チャンバ５ｇに液体があれば異常と判定し、ステップＳ２３に進み、表示部２５に異常であることを表示してプロセスを終了する。

（ステップＳ１８）
そして、ステップＳ１８で、ペルチェ素子１５を制御して、チャンバ８内の溶液を９６℃の温度に１０分保持した後に、９６℃・１０秒、５５℃・１０秒、７２℃・１分の工程を３０回繰り返し、溶出されたＤＮＡにＰＣＲを行って増幅する。

（ステップＳ１９）
ステップＳ１９では、ペルチェ素子１６を制御してハイブリダイゼーション、攪拌を行う。

ノズル入口３ｇ、３ｔのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ８の溶液をチャンバ９に移動する。更に、ペルチェ素子１６を制御して、チャンバ９内の溶液を４５℃で２時間保持しハイブリダイゼーションを行う。この際に、ポンプ１８、１９で空気の吐出、吸引を交互に繰り返し、チャンバ９の溶液を流路６ｔに移動し、その後に戻す動作を繰り返して攪拌を行いながら、ハイブリダイゼーションを進める。

（ステップＳ２０）
次にステップＳ２０で、第１の洗浄液を用いて洗浄を行う。

同じ４５℃を保持したまま、今度はノズル入口３ｈ、３ｒのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引して、チャンバ９内の溶液をチャンバ５ｒに移動しながら、チャンバ５ｈの第１の洗浄液を、チャンバ９を通してチャンバ５ｒに流し込む。このとき 液体センサユニット２６ｈを用いてチャンバ５ｈの第１の洗浄液の有無、液体センサユニット２９ｒを用いてチャンバ５ｒの液量の検出を行うがステップＳ１〜Ｓ５と同様なのでフローチャートの記載、説明は省略する。ポンプ１８、１９の吸引、吐出を交互に繰り返して溶液をチャンバ５ｈ、９、５ｒ間を２回往復させ、最後にチャンバ５ｈに戻す。このようにして、ハイブリダイゼーションしなかった蛍光標識付きの検体ＤＮＡと蛍光標識とが洗浄される。

（ステップＳ２１）
次にステップＳ２１で、第２の洗浄液を用いて洗浄を行う。

ステップＳ２０と同じ４５℃を保持したまま、ノズル入口３ｊ、３ｒを用いてチャンバ５ｊの第２の洗浄液に対して、ステップＳ２０と同じ工程を経て更に洗浄し、最後にチャンバ５ｊに戻す。

（ステップＳ２２）
ステップＳ２２では、ノズル入口３ｉ、３ｒのみを開にし、電動シリンジポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ５ｉのアルコールを、チャンバ９を通してチャンバ５ｒに移動する。その後に、ノズル入口３ｉ、３ｔのみを開にし、ポンプ１８から空気を吐出し、ポンプ１９から空気を吸引してチャンバ９内を乾燥させる。

検査者が図示しないレバーを操作すると、ポンプブロック２２、２３は生化学反応カートリッジ１から離れる方向に移動し、ポンプノズル２０、２１がカートリッジ１のノズル入口３から外れる。そして、検査者はこのカートリッジ１を良く知られたスキャナ等のＤＮＡマイクロアレイ用読取装置に挿入して測定、解析を行う。

なお、本実施例では、ＬＥＤなどの照射光源とフォトディテクタなどの受光素子から成る液体センサユニットが、テーブル上の検出するチャンバの下の位置に必要数だけ置かれているが、液体センサユニットあるいは生化学反応カートリッジのいずれかを移動するなど両者を相対的に移動して１個の液体センサユニットを複数のチャンバの検出に用いても良い。この場合は、検出するべき複数のチャンバにおける検出の時間が、テーブルと生化学反応カートリッジとの相対的な移動にかかる時間分のずれが生じることになるが、液体の移動の前後で検出する方法であれば全く問題ない。

さらに、本実施例ではＬＥＤなどの照射光源とフォトディテクタなどの受光素子から成る液体センサユニットを用いているが、生化学反応カートリッジ全体あるいは一部をＣＣＤなどの二次元センサで撮像し、良く知られた画像処理によって検出すべきチャンバの液体の有無あるいは液量を検出しても良い。

また、本実施例では光学的な検出でチャンバの液体の有無あるいは液量を検出しているが、超音波を利用した液面センサを用いても良いし、２個の電極をチャンバ内に設けて電圧をかけ、電極間の抵抗あるいは電流を測定するような電気的な検出を行っても良い。

また、本実施例では表示部に異常を表示して警告するようになっているが、音声やランプの点滅によって異常を知らせても良い。

実施の形態の生化学反応カートリッジの斜視図である。 生化学反応カートリッジの平面断面図である。 生化学反応カートリッジ内での溶液の移動や種々の反応を制御する処理装置のブロック構成図である。 テーブルの詳細図である。 処理手順のフローチャート図である。 処理手順のフローチャート図である。 一部のチャンバと液体検出ユニットの縦断面図である。 一部のチャンバと液体検出ユニットの縦断面図である。 一部のチャンバと液体検出ユニットの縦断面図である。 他の一部のチャンバと液体検出ユニットの縦断面図である。 他の一部のチャンバと液体検出ユニットの縦断面図である。

符号の説明

１ 生化学反応カートリッジ
２ 検体入口
３ ノズル入口
４ 空気流路
５、７〜９ チャンバ
６、１０、１１ 流路
１２ ＤＮＡマイクロアレイ
１３ テーブル
１７ 制御部
１８、１９ 電動シリンジポンプ
２０、２１ ポンプノズル
２２、２３ ポンプブロック
２４ 入力部
２５ 表示部
２６、２９ 液体検出ユニット
２７、３０ ＬＥＤ
２８、３１ フォトディテクタ

Claims (11)

1. 検体を生化学処理するための液体が内蔵されたチャンバと、生化学処理された検体中の標的物質の検出反応を行なうための反応チャンバとからなる複数のチャンバと、前記チャンバ間を連通する流路とを有する生化学反応カートリッジと、
   前記生化学反応カートリッジを載置するステージと、
   前記流路を介して前記液体を移動させるための移動手段と、
   前記ステージの前記生化学反応カートリッジのチャンバに対応する位置に配された、前記チャンバ内の液体の有無あるいは液量を検出する検出手段と、
   前記検出手段により検出されたチャンバ内の液体の情報により前記液体の移動の結果を判定する判定手段と、
   を有する生化学処理システムにおける生化学反応カートリッジ内の液体の移動を制御しながら行う生化学処理方法であって、
   前記液体によって前記反応チャンバ内の検体の生化学的処理を行う工程と、
   前記液体の入った一方のチャンバから前記流路を介して他方のチャンバに前記液体を移動する前に、前記一方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第１の液体情報および前記他方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第２の液体情報を検出する第１の検出工程と、
   前記一方のチャンバから前記他方のチャンバへ液体を移動後に、前記一方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第３の液体情報および前記他方のチャンバの前記液体の有無または液量に関する第４の液体情報を検出する第２の検出工程と、
   を有することを特徴とする液体の移動を制御する生化学処理方法。
2. 前記第１、第２、第３および第４の液体情報が、各チャンバ中の液体の有無を示す情報である請求項１に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
3. 前記第１の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に有ることを示し、前記第２の液体情報が、液体が前記他方のチャンバには無いことを示したときは前記一方のチャンバ中の前記液体を前記他方のチャンバに移動させ、
   前記第１の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に無いことを示す場合は異常であることを示す信号を出力する工程を有する請求項２に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
4. 前記第３の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に無いことを示し、前記第４の液体情報が、液体が前記他方のチャンバには有ることを示したときは液体の移動が正常に終了したと判定し、
   前記第３の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に有ることを示す場合は異常であると判定する判定工程を有する請求項２に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
5. 前記異常と判定した場合は、前記一方のチャンバ中の前記液体を前記他方のチャンバに再度移動させる工程と、
   前記一方のチャンバ中の液体有無を示す第５の液体情報を検出する工程と、
   前記第５の液体情報が前記一方のチャンバ中に液体が無いことを示す場合は正常と判定し、
   前記第５の液体情報が前記一方のチャンバ中に液体が有ることを示す場合は異常と判定する請求項４に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
6. 前記第１および第３の液体情報がチャンバ内の液体の有無を示す情報で、前記第２および第４の液体情報が、チャンバ中の液体の量を示す情報である請求項１に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
7. 前記第１の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に有ることを示したときは前記一方のチャンバ中の前記液体を前記他方のチャンバに移動させ、
   前記第１の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に無いことを示す場合は異常であることを示す信号を出力する工程を有する請求項６に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
8. 前記第３の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に有ることを示す場合は異常であると判定し、
   前記第３の液体情報が、前記液体が前記一方のチャンバ中に無いことを示す場合は、液体の移動が正常に終了したと判定する請求項７に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
9. 前記異常と判定した場合は、前記一方のチャンバ中の前記液体を前記他方のチャンバに再度移動させる工程と、
   前記一方のチャンバ中の液体有無を示す第５の液体情報を検出する工程と、
   前記第５の液体情報が前記一方のチャンバ中に液体が無いことを示す場合は、前記他方のチャンバ中の液体の量を示す第６の液体情報を検出する工程と、
   前記第６の液体情報と前記第４の液体情報とを比較する工程を有し、
   前記第６の液体情報から得られた液体の量が、前記第４の液体情報の示す液体の量よりも多い場合は液体の移動が正常に終了したと判定し、
   前記第６の液体情報から得られた液体の量が、前記第４の液体情報の示す液体の量と同一あるいは少ない場合は異常と判定する請求項８に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
10. 前記液体の移動が正常と判定した場合は、前記第４の液体情報と前記第２の液体情報とを比較する工程を有し、
    前記第４の液体情報から得られた液体の量が、前記第２の液体情報の示す液体の量よりも多い場合は液体の移動が正常に終了したと判定し、
    前記第４の液体情報から得られた液体の量が、前記第２の液体情報の示す液体の量と同一あるいは少ない場合は異常と判定する請求項８に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。
11. 前記一方のチャンバ中の前記液体を前記他方のチャンバに移動させ、
    前記液体の移動中に少なくとも１回以上前記他方のチャンバ中の液体情報を検出し、前記液体情報の検出の直前の液体情報と比較して前記液体情報が前記直前の液体情報よりも液量が増加している場合を正常と判定し、
    前記液体情報が前記直前の液体情報よりも液量が増加していない場合は異常と判定する請求項６に記載の液体の移動を制御する生化学処理方法。

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