JP4307845B2 - Criptoをブロックする抗体およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2002年3月22日に出願された、米国特許出願第60/367,002号の継続出願であり、それは、2001年6月26日に出願された米国特許出願第60/301,091号の一部継続出願であり、それは、2001年5月17日に出願された米国特許出願第60/293,020号の一部継続出願であり、それは、2001年4月26日に出願された米国特許出願第60/286,782号の一部継続出願である。前述の特許出願の各々の全ての開示は、本明細書中で参考として援用される。
本発明は、一般的に遺伝学ならびに細胞生物学および分子生物学の分野に関する。より具体的には、本発明は、Criptoに結合し、そしてCriptoのシグナル伝達を調節する抗体、このような抗体を含むキット、ならびにこれらの抗体を使用する方法に関する。
Criptoは、ヒト胚癌腫ライブラリー(Ciccodicolaら1989、EMBO J.,8巻、7号、pp.1987−1991)のcDNAスクリーニングにおいて思いがけなくも単離された188のアミノ酸残基の細胞表面タンパク質である。このCriptoタンパク質は、以下の少なくとも2種類の注目すべきドメインを有する:システインリッチドメイン、および上皮増殖因子(EGF)ファミリー中に見出されたドメインと類似するとして最初に特徴づけられたドメイン。Criptoは、このEGFファミリーのメンバーとして、元々分類され(Ciccodicolaら、前記);しかし、引き続く分析は、Criptoが公知のEGFレセプターのいずれにも結合せず、そしてこのEGF様ドメインは実際には、このEGFファミリーと相違したことを示した(Biancoら、1999,J.Biol.Chem.,274:8624−8629)。
本発明は、Criptoに特異的に結合する新規の抗体、ならびにこのような抗体の製造方法および使用方法を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、そしてCriptoのシグナル伝達またはタンパク質相互作用を調節する抗体(例えば、Criptoと結合し、その結果、Criptoとのタンパク質の相互作用から生じるシグナルが、下方に調節される抗体)を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、そしてCriptoとALK4との間の相互作用をブロックする抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、そして腫瘍増殖を調節する抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、Criptoのシグナル伝達を調節し、そして腫瘍増殖を調節する抗体を提供する。本発明はまた、Criptoに結合し、CriptoとALK4との間の相互作用をブロックし、そして腫瘍増殖を調節する抗体を提供する。
Criptoに特異的に結合する抗体、およびCriptoのシグナル伝達もしくはタンパク質の相互作用を調節するための抗体の使用、ならびに/またはCriptoとALK4との間の相互作用をブロックする抗体、ならびに/または腫瘍細胞の増殖を調節する抗体が発見されている。Criptoに特異的に結合する種々のクラスの抗体が発見されており、この抗体としては,例えば、以下が挙げられる:天然Criptoタンパク質、またはCriptoの変性形態のいずれかのリガンド/レセプター結合ドメイン中のエピトープに特異的に結合する抗体;EGF様ドメイン、cysリッチドメイン、またはアミノ酸残基46〜150を含む領域からのペプチド(例えば、約3個〜約20個のアミノ酸)を結合する抗体;Criptoに結合し、そしてCriptoのシグナル伝達を調節する抗体;Criptoに結合し、そして腫瘍細胞の増殖を調節する抗体;およびCriptoに結合し、Criptoのシグナル伝達を調節し、そして腫瘍細胞の増殖を調節する抗体。これらの抗体は、リガンド/レセプター結合ドメインに結合し、Criptoシグナル伝達を調節し、または腫瘍細胞の増殖を調節する抗体を選択するために、従来のインビトロアッセイを使用して、選択される。
種々の定義は、この文書全体にわたってなされる。ほとんどの語は、当業者によりその語が有するとみなされる意味を有する。この文書の、以下または他のいずれかで具体的に定義された語は、全体として、そして当業者によって代表的に理解されるように本発明に関連して提供される意味を有する。
本発明の抗体は、Criptoに特異的に結合する。本明細書中に使用されるように、Criptoは、CR−1 Criptoタンパク質、CR−3 Criptoタンパク質、およびそれらのフラグメントを含む。これらのフラグメントは、細胞外ドメインもしくは細胞内ドメイン、EGF様ドメイン、cysリッチドメイン、レセプター結合ドメインなどのような完全なドメインであり得る。このようなフラグメントは、Criptoタンパク質の任意のドメインにおける隣接するエピトープおよび非隣接のエピトープも含み得る。
別の実施形態において、本発明の抗体は、Criptoに結合し、そしてCriptoシグナル伝達もしくはCripto−タンパク質相互作用を調節する。Cripto活性の過剰発現は、間葉細胞の特性を促進する脱分化状態、増大された増殖、および細胞移動(Salomonら、BioEssays 21:61−70,1999;Ciardielloら、Oncogene 9:291−298,1994;およびBaldassarreら、Int.J.Cancer 66:538−543,1996)、腫瘍形成において見られる細胞の形質転換に関連する表現型を導き得る。
本発明の抗体は、腫瘍細胞増殖の調節などの治療目的、Criptoを検出するかもしくはCriptoを定量するための診断目的、およびCriptoの精製のためにも有用である。
pSGS480で示される発現プラスミドを、ヒトIgG1 Fcドメイン(すなわち、「CR(del C)−Fc」)と融合された、CriptoのヒトCriptoアミノ酸残基1〜169[配列番号1のアミノ酸1〜169]をコードするcDNAの、ベクターpEAG1100へのサブクローニングにより構築された。
このベクターのさらに詳細な記載に関しては、同時係属の米国特許出願番号60/233,148、2000年9月18日出願を参照のこと。ベクターpEAG1100は、GIBCO−BRL Life TechnologiesのプラスミドpCMV−Sport−betagalの誘導体であり、CHO一過性トランスフェクトにおけるその使用は、Schifferliら、1999,Focus 21:16により記載された。プラスミドpCMV−Sport−Betagal(カタログ番号10586−014)からレポーター遺伝子β−ガラクトシダーゼNotIフラグメントを除去することにより、以下のようにそれを作製した:このプラスミドを、NotIおよびEcoRVで消化し、4.38kb NotIベクター骨格(backbone)フラグメントを、ゲル精製し、連結した。連結されたDNAを、コンピテントE.coli DH5αに形質転換した。pEAG1100を、単離されたシングルコロニーから、所望される組換え体を含むプラスミドとして単離した。プロモーター、ポリリンカー、および転写終結シグナルに及ぶpEAG1100の配列を、確認した。
溶出されたCR(del C)−Fcタンパク質を、マウスに注射し、そして当業者に公知の標準的なハイブリドーマ技術を使用して、モノクローナル抗体を作製する。
具体的には、メスのロバートソニアンマウス(Jackson Labs)を、完全フロイントアジュバント(GibcoBRL#15721−012)で乳化された25μgの精製ヒトCR del C−Fcで腹腔内に免疫した。マウスを、不完全フロイントアジュバント(GibcoBRL#15720−014)で乳化された25μgのCR del C−Fcで2回、およびプロテインAビーズで1回腹腔内に追加免疫した。血清を、スクリーニングし、最後の追加免疫から3週間後に、最高の力価を有するマウスを、融合の3日前、50μgの可溶性CR del C−Fcで、腹腔内に追加免疫した。融合の前日に、マウスを、50μgのCR del C−Fcで、静脈内に追加免疫した。マウス脾臓細胞を、FL653ミエローマ細胞と、1脾臓細胞:6ミエローマ細胞の比率で融合し、そして選択培地で96ウェルの組織培養プレートに1ウェルあたり100,000細胞、33,000細胞および11,000細胞でプレートした。増殖に関して陽性のウェルを、FACSでスクリーニングし、1週間後、ELASAでスクリーニングした。2回の融合を、実施した。
第1の融合もしくは第2の融合から生じた上清を、Cripto del Cおよび/もしくはCripto EGF様ドメインタンパク質の認識に関して、まずELISAプレートでスクリーニングした。コントロール融合タンパク質(LT−βレセプター−Fc)を、ヒトFcエピトープを認識するモノクローナル抗体を捨てるために、ELISAプレートにコーティングした。ELASAを、下記の節Cに記載されるように、実施した。第1の融合において、最初の上清を、FACSにより、精巣腫瘍細胞株、NCCITにおける細胞表面のCriptoタンパク質を認識する能力に関しても、スクリーニングした。第2の融合の場合、2種の腫瘍細胞株、NCCITおよび乳癌株、DU4475におけるCriptoを認識する上清の能力を、FACsにより解析した。2次スクリーニングは、腫瘍細胞株のパネルにおける細胞表面Criptoを認識するモノクローナル抗体上清の能力(結果は、表1および表2を参照のこと)、ヒト***腫瘍およびヒト結腸腫瘍組織切片において免疫組織化学的に、ヒトCriptoを認識するモノクローナル抗体の能力、Cripto−Nodalシグナル伝達アッセイでブロックするモノクローナル抗体の能力、プラスチック上もしくは軟寒天アッセイにおいて、腫瘍細胞株の増殖をブロックする能力、および細胞表面Criptoをインターナライズする能力を試験すること包含した。
ELISAアッセイが以下のように実施された:
材料:
プレート:Costar high−binding Easy−wash 96W プレート(07−200−642)
2’抗体:Pierce Gt anti−Ms IgG(H+L)−HRP(P131430)
基質:Pierce TMB Substrate Kit(34021)
停止液:1N H2SO4
緩衝液:
結合緩衝液:0.1M NaHPO4 pH9.0
ブロッキング緩衝液:PBS+10%ドナー子ウシ血清
洗浄緩衝液:PBS+0.1% tween−20
抗原CR−del−C−FcおよびCR−EGF−fc(コントロールhu IgG1融合タンパク質)を結合緩衝液で500ng/mlに希釈した。100μlを各ウェルに添加し、37℃で1時間または4℃で一晩、インキュベートした。液体をデカントし、プレートを反転させ、乾燥するまでブロットした。次いで、250μ/ウェルのブロッキング緩衝液を添加し、その後37℃で30分間インキュベートした。再び、液体をデカントし、プレートを反転させ、乾燥するまでブロットした。上清を洗浄緩衝液で1:50に希釈し、50μl/ウェルでプレートし、その後、室温で1時間インキュベートした。プレートを250μl/ウェルの洗浄緩衝液を用いて3回、激しく洗浄した。次いで、洗浄緩衝液で1:10,000に希釈した2’抗体(100μl/ウェル)を添加し、その後室温で30分間、インキュベートした。次いで、プレートを洗浄緩衝液(250μl/ウェル)を用いて、3回、激しく洗浄し、次いで、基質を100μl/ウェルで添加した。色が、十分に濃くなるまで発色させ、次いで、停止液(100μl/ウェル)を添加し、プレートを450nmの吸光度で読み取った。
Criptoポジティブ細胞株は、以下のように、細胞表面染色およびフローサイトメトリーを用いて、Criptoとの結合について、モノクローナル抗体をアッセイするために使用され得る:
5mM EDTAを含有する2mlPBS−が入っている、T162フラスコから37℃で10分、細胞を放出する。細胞をバラバラにするため、数回ピペットで吸い上げたり吸い出したりしながら、血清を有する培地で20mlにする。1200rpmで5分間スピンさせる。0.1% BSA(洗浄緩衝液)を含有する4℃のPBS(5〜10ml)で細胞を洗浄する。1200rpmで5分間、スピンさせる。洗浄緩衝液に4×106〜107/mlで再懸濁する。氷の上で維持する。
以下は、Criptoシグナル伝達の阻害を評価するために使用される、F9 Criptoヌル細胞シグナル伝達アッセイを記載する。
以下サンプルの各々を300μlのOptiMemlに添加し、各サンプルについての溶液Aを生成する:
サンプル1:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼFASTレポーターcDNA+1.5μg空ベクターcDNA。
サンプル2:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg FAST、および1μg空ベクターcDNA。
サンプル3:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto ADD 0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル4:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル5:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル6:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル7:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル8:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
サンプル9:0.5μg(N2)7ルシフェラーゼ、0.5μg Cripto、0.5 FAST、および0.5μg空ベクターcDNA。
溶液Bは、30μlのリポフェクタミン+270μlのOptiMem1を含む。
溶液A+Bの各混合物に2.4mlのOptiMem1を添加し、混合し、二組のウェルに1ウェルあたり1.5mlを加える。37℃で5時間、インキュベートする。1ウェルあたり1.5mlのDMEM+20%FCS、2mM Gln、P/Sを、サンプル1〜3を受けるウェルに添加する。以下のように、抗Cripto抗体を添加する:サンプル4ウェル:A27F6.1(10μg/ml);サンプル5ウェル:A27F6.1(2μg/ml);サンプル6ウェル:A40G12.8(10μg/ml)、サンプル7ウェル:A40G12.8(2μg/ml);サンプル8ウェル:A10B2.18(10μg/ml);サンプル9ウェル:A10B2.18(2μg/ml)。
Criptoシグナル伝達の阻害はまた、軟寒天中のGEO細胞の増殖を測定することによって、アッセイされ得る。例えば、Ciardielloら、Oncogene.1994年1月;9(1):291−8;Ciardielloら、Cancer Res.1991年2月1日;51(3)1051−4を参照のこと。
(表4:軟寒天アッセイにおける増殖の結果)
動物に、耳パンチによって個々に印を付ける。GEO細胞株は、1〜4継代にわたって、インビトロまたはインビボで継代する。動物の右腹部位の皮下にGEO細胞を移植する。以下の動物集団を使用し得る:
NCCITの応答を評価するために、ヒト精巣癌腫細胞株を、CriptoのCysリッチドメインに結合する抗体とともに皮下に移植した。実験方法を以下に記載する。結果を図1に示す。
動物:胸腺欠損ヌード雄マウスを使用した。耳パンチによって、動物を個々に番号を付けた。
腫瘍:NCCIT(元々、American Tissue Type Collectionから入手した、縦隔混合型生殖(mediastinal mixed germ)細胞ヒト精巣癌インビトロ細胞株)。細胞株を、抗生物質を有さないRPMI−1640/10% FBSでの、6継代にわたって、インビトロで継代した。動物の右腹部に5x106細胞/0.2ml マトリゲル(matrigel)を皮下移植した。
試験日程
第−1日目:マウスを無作為にコントロールと処置グループに分けた。動物の初期体重を記録した。抗体グループに最初の処置をほどこした。投与溶液を生成した。アッセイが終了するまで、処置は技術者には見せなかった。
第0日目:腫瘍を移植した。マウスに移植された腫瘍に、細菌培養を流した。
第1日目:ポジティブ化学療法グループに対して最初の処置を投与した。
第4日目:マトリゲル(matrigel)の腫瘍基準についての初期腫瘍サイズの測定値を記録した。週に2回、マウスの腫瘍サイズおよび体重を記録し続けた。毎日、研究を観測し、動物のいかなる異常な観察をも記録した。
指標:初期の体重
腫瘍サイズおよび体重測定
(実施例7:インビトロ異種移植片腫瘍モデル−EGF様ドメインブロッキング抗Cripto抗体)
NCCITの応答を評価するために、ヒト精巣癌細胞株に、CriptoのEGF様ドメインに結合する抗体を皮下移植した。実験方法を以下に記載する。結果を図2に示す。
動物:胸腺欠損ヌード雄マウスを使用した。耳パンチによって、動物に個々に番号を付けた。
腫瘍:NCCIT(元々American Tissue Type Collectionから入手した、縦隔混合型生殖細胞ヒト精巣癌インビトロ細胞株)。細胞株を、抗体を含まないRPMI−1640/10% FBSで、8継代にわたってインビトロで継代した。動物の右腹部に5x106細胞/0.2ml matrigelを皮下に移植された動物。
試験日程:
第−1日目:マウスを無作為にコントロールと処置グループに分けた。動物の初期体重を記録した。抗体グループに最初の処置をほどこした。投与溶液を生成した。アッセイが終了するまで、処置は技術者には見せなかった。
第0日目:腫瘍を移植した。マウスに移植された腫瘍に、細菌培養物を流した。細菌培養物は、サンプリング後24時間および48時間で、混入についてネガティブだった。
第1日目:ポジティブ化学療法グループに対して最初の処置をほどこした。
第4日目:マトリゲル(matrigelの腫瘍基準についての初期腫瘍サイズの測定値を記録した。週に2回、マウスの腫瘍サイズおよび体重を記録し続けた。毎日、研究を観測し、動物のいかなる異常な観察をも記録した。
指標:初期の体重
腫瘍サイズおよび体重の測定値
(実施例8:ALK4結合をブロックするCripto mabs)
Cripto特異的モノクローナル抗体が、Alk4(アクチビンI型レセプター)に結合するCriptoの能力を阻害し得るかどうかを評価するために、Alk4を安定に発現する293細胞株を用いてフローサイトメトリー分析を使用した。この細胞株を発生するために、293細胞を、HAエピトープを用いてC末端でタグされたAlk4を発現するプラスミドおよび、10:1の割合で薬剤(ピューロマイシン)を発現するプラズミドで同時トランスフェクトした。次いで、トランスフェクトされた細胞を、コロニーが形成されるまで、ピューロマイシンで選択した。次いで、コロニーを取り、増殖させ、そして、HAについてウェスタンブロット法を用いてAlk4発現を分析した。コントロール(トランスフェクトされなかった293細胞)と比較して、クローン21(293−Alk4−21)はAlk4を高いレベルで発現することが見いだされた。
Claims (17)
- 配列番号1または配列番号2のアミノ酸46〜アミノ酸62のアミノ酸残基にまたがるドメインに含まれるCriptoのエピトープと特異的に結合し、Criptoをインターナライズし得る抗体。
- A10B2.18(ATCC登録番号PTA−3311)およびB3F6.17(ATCC登録番号PTA−3319)からなる群より選択されるハイブリドーマによって産生される抗体が結合する、エピトープの群から選択されたエピトープと結合する、請求項1に記載の抗体。
- Fabフラグメント、Fab’フラグメント、およびF(ab)2フラグメントからなる群より選択される抗体フラグメントである、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 全長抗体である、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 単鎖抗体である、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 化学療法剤に結合されている、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 非結合化学療法剤と組み合わせて投与される、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記化学療法剤が、腫瘍活性化プロドラッグ、放射性核種および毒素からなる群より選択される、請求項6に記載の抗体。
- 前記化学療法剤が、メイタンシノイドである、請求項8に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト抗体である、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がモノクローナル抗体である、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項1および2のいずれか一項に記載の抗体。
- 前記抗体はハイブリドーマB3F6.17(ATCC登録番号PTA−3319)によって産生された抗体のヒト化バージョンである、請求項12に記載の抗体。
- 前記抗体はメイタンシノイドに結合されている、請求項13に記載の抗体。
- インビトロの腫瘍増殖を減少させるためのものである、化学療法剤と組み合わせた請求項1〜5および10〜13のいずれか一項に記載の抗体、または請求6〜9および14のいずれか1項に記載の抗体の使用。
- 前記腫瘍細胞が、***腫瘍細胞、精巣腫瘍細胞、結腸腫瘍細胞、肺腫瘍細胞、卵巣腫瘍細胞、膀胱腫瘍細胞、子宮腫瘍細胞、子宮頸腫瘍細胞、膵臓腫瘍細胞、および胃腫瘍細胞からなる群から選択される、請求項15に記載の使用。
- 化学療法剤と組み合わせて請求項1〜5および10〜13のいずれか一項に記載の抗体、または請求6〜9および14のいずれか1項に記載の抗体を、サンプルに添加する工程を含む、サンプル中でのインビトロの腫瘍細胞の増殖を調節する方法。
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