JP4276894B2 - 異常検出システム及び異常検出方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定する技術及び自動分析装置、及び測定時のデータを利用するソフトウェア及びシステムに関する。
【0002】
【従来の技術】
自動分析装置は、試料と試薬を反応容器内に分注して化学反応を発生させ、この混合液の吸光度を測定し、化学反応による吸光度の時系列データ(以下の説明では、反応過程データと呼ぶ)をもとに、吸光度変化量や吸光度変化率を計算し、試料中の目的成分の濃度又は活性値を算出する装置である。
【0003】
このような自動分析装置は、主に医療機関において生化学検査や免疫検査等に用いられ、その検査結果は、医師が患者の病状把握や治療効果の判定、予後の経過観察など各種の診断を行う上で極めて重要な役割を担っている。このため、自動分析装置による分析では、測定が正しく行われたことを保証するための精度管理が重要となる。
【0004】
この精度管理方法の1つとして、各成分の濃度が既知の精度管理試料を測定する方法がある。これは、患者検体試料の測定前後、または複数の患者検体試料の測定間に精度管理試料を測定し、精度管理試料の検査結果が既知濃度に対する許容誤差範囲内であれば測定は正しく行われたと判断し、患者検体試料の検査結果を保証する方法である。従って、精度管理試料の検査結果が既知濃度に対する許容誤差範囲から外れた場合は、測定時に何らかの異常が発生していたことになり、患者検体試料の検査結果を保証することができないため、ユーザは分析を停止し、異常原因を究明して対策を行う必要がある。
【0005】
この測定時の異常を検出する従来技術として、特許文献1に記載の「分析装置の分析過程確認方法、及び自動分析装置」には、目的成分の濃度又は活性値が特定範囲内に算出される試料の反応過程データに対して、予め設定した複数の測定時間(以下の説明では、測光ポイントと呼ぶ)における変化パターンを観察し、予め登録された異常発生時の変化パターンと比較することにより、異常の有無を推定する技術が記載されている。
【0006】
【特許文献1】
特開2000−275252号公報
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、特許文献1に記載の技術では、患者検体試料などの濃度未知の試料に関して異常の有無を推定する場合、目的成分の濃度又は活性値がとりうる全ての値に応じた反応過程データの変化パターンを予め登録しておく必要があるため、事実上不可能である、という問題点があった。
【0008】
また、測定時に発生する異常には、ノイズなどの偶発的に発生する異常もある。このような異常は、反応過程データにおいて必ずしも決まった測光ポイントで変化が現れるとは限らず、不規則なタイミングで反応過程データに変化が現れるため、特許文献1に記載の技術では、偶発的に発生する異常の有無を推定することが困難である、という問題点があった。
【0009】
本発明の目的は、試料中の目的成分の測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供することにある。
【0010】
【課題を解決するための手段】
上記課題は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる1種類以上の試薬と試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出システムであって、試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した時系列データを基準時系列データとして記憶する基準時系列データ記憶手段と、時系列データと基準時系列データを比較し、試料の分析異常の有無を判定する異常判定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、解決できる。
【0011】
また、上記課題は、化学反応モデルで用いる目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを記憶する理論パラメータ記憶手段と、上記パラメータを用いて化学反応モデルの時系列データを算出する理論時系列データ算出手段と、理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを基準時系列データとして設定する基準時系列データ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、目的成分毎に異なる複数の化学反応モデルをパラメータで表現できるため、簡易に解決できる。
【0012】
また、上記課題は、目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた1つもしくは複数の時系列データを記憶する既知濃度試料時系列データ記憶手段と、既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された時系列データを用い、パラメータを算出する理論パラメータ算出手段と、算出したパラメータを理論パラメータ記憶手段に設定する理論パラメータ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システムにより、自動分析装置などの測定条件や測定環境毎に適合したパラメータを算出できるので、判定結果の信頼性をより高めつつ、解決できる。
【0013】
【発明の実施の形態】
本発明は、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供する。
【0014】
本発明の異常検出方法は、分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した反応過程データを基準反応過程データとする工程と、反応過程データと基準反応過程データとを比較する工程と、反応過程データと基準反応過程データとの比較により測定時の異常の有無を判定する工程とを有する異常検出方法である。
【0015】
即ち、本発明の異常検出方法は、試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる1種類以上の試薬と試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出方法であって、試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した時系列データを基準時系列データとして基準時系列データ記憶手段に記憶する工程と、時系列データと基準時系列データを比較し、試料の分析異常の有無を異常判定手段で判定する工程とを有することに特徴がある。
【0016】
また、上記の異常検出方法において、化学反応モデルで用いる目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを理論パラメータ記憶手段に記憶する工程と、パラメータを用いて化学反応モデルの時系列データを理論時系列データ算出手段により算出する工程と、理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを基準時系列データとして、基準時系列データ設定手段により設定する工程とを有することに特徴がある。
【0017】
また、上記の異常検出方法において、目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた1つもしくは複数の時系列データを既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶する工程と、既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された時系列データを用い、パラメータを理論パラメータ算出手段により算出する工程と、算出したパラメータを理論パラメータ記憶手段に理論パラメータ設定手段により設定する工程とを有することに特徴がある。
【0018】
図1は、本発明の実施例の異常検出システム100の構成例を説明する図である。
【0019】
システム100は、制御部101と、装置内反応過程データ抽出部102と、一時記憶装置103と、既知濃度反応過程データ記憶装置104と、理論パラメータ算出部105と、理論パラメータDB書き出し部106と、理論パラメータDB107と、理論パラメータDB読み出し部108と、理論反応過程データ算出部109と、基準反応過程データ設定部110と、基準反応過程データ記憶装置111と、異常判定部112と、判定結果出力部113と、で構成される。
【0020】
システム100はハードウェア構成として記載しているが、システム100の機能はソフトウェアで構成されていてもよい。また、システム100は、ネットワーク120を介して、自動分析装置130と通信できる。また、システム100は、ネットワーク120を介して、入出力端末140と通信できる。ネットワーク120は、検査施設内のネットワークを前提としているが、検査部門を有する医療施設内のネットワークでもよい。
【0021】
自動分析装置130は、反応過程データを反応過程データ記憶装置131に格納する。また、反応過程データ記憶装置131に保存された反応過程データは、ネットワーク120を介して、装置内反応過程データ抽出部102によって抽出できる。また、反応過程データ記憶装置131に保存された反応過程データは、ネットワーク120を介して、入出力端末140で閲覧できる。自動分析装置130は、システム100とは別のハードウェアとして記載しているが、システム100の構成が自動分析装置130内に構成されていてもよい。
【0022】
反応過程データ記憶装置131は、自動分析装置130内に構成されることを前提としているが、自動分析装置130と反応過程データ記憶装置131が別のハードウェアで構成されていてもよい。また、反応過程データ記憶装置131が、システム100内に構成されていてもよい。また、反応過程データ記憶装置131が、入出力端末140内に構成されていてもよい。
【0023】
入出力端末140は、キーボードやマウス等を入力機能、CRTディスプレイを出力機能とするパソコン等の情報機器を想定しているが、他の入出力機能を有していてもよい。また、入出力端末140は、Webブラウザ機能を搭載した端末でもよい。また、入出力端末140は、システム100とは別のハードウェアとして記載しているが、入出力端末140の入出力機能がシステム100に搭載されていてもよい。また、入出力端末140は、自動分析装置130とは別のハードウェアとして記載しているが、入出力端末140の入出力機能が自動分析装置130に搭載されていてもよい。また、入出力端末140は、パーソナルコンピュータを前提としているが、臨床検査システムでもよい。また、入出力端末140のユーザは、検査技師等、自動分析装置130の操作者を前提としているが、自動分析装置130のメンテナンス担当者等、他のユーザでもよい。また、システム100と、自動分析装置130と、入出力端末140は、1つのハードウェアとして構成されていてもよい。
【0024】
図2は、本発明の実施例の自動分析装置130の構成例を説明する図である。
【0025】
自動分析装置130は、光源ランプ201と、恒温槽202と、セル203と、試料分注ノズル204と、第1試薬分注ノズル205aと、第2試薬分注ノズル205bと、撹拌棒206と、分光器207と、検知器208と、増幅器209と、A/D変換器210と、で構成される。分析時には、光源ランプ201から発せられた白色光(全波長)が、恒温槽202につけられたセル203を透過して分光器207に入り、分析項目によって異なる特定の単波長成分が検知器208で受光され、増幅器209による増幅後、A/D変換器210でA/D変換され、吸光度として出力される。
【0026】
セルは反応容器になっており、試料分注ノズル204から試料が、第1試薬分注ノズル205aから第1試薬が、第2試薬分注ノズル205bから第2試薬が、それぞれ分注され、撹拌棒206によって撹拌されることで、セル内部で化学反応が起こる。このときの化学反応について、経時的に吸光度を測定(測光)することで、試料中の分析物の濃度又は活性値に換算することが可能となる。
【0027】
以下、分析時の自動分析装置130の動作について説明する。
(1)まず、セル203を水(純水)で満たし、水ブランク測光を行う。この値は、以降測定される吸光度の基準となる。
(2)セル203内の水を排出し、セル203内に試料を分注する。
(3)セル203内に第1試薬を分注し、撹拌する。
(4)試料と第1試薬の混合溶液を一定時間間隔で複数回測光する。
(5)セル203内に第2試薬を分注し、撹拌する。
(6)試料と第1試薬と第2試薬の混合溶液を一定時間間隔で複数回測光する。
(7)10分間の反応時間において計34回の測光を行った後、セル203を洗浄し、分析を終了する。
【0028】
このとき、第1試薬添加から第2試薬添加までの反応を第1反応と呼び、第2試薬添加から測光終了までの反応を第2反応と呼ぶ。また、分析項目によっては、第1試薬のみを使用し、上記(5)、(6)の動作を実行しないものもある。このように、使用する試薬の数により、1試薬系分析、2試薬系分析に分類される。
【0029】
測定した吸光度は、吸光度が物質の濃度に比例する法則(Lambert−Beerの法則)に基づき、(数1)で示すような換算式により濃度又は活性値Cに換算され、反応過程データ記憶装置131に保存される。
C=aA+b …(数1)
(数1)において、a、bは予め設定された値で、分析項目によって異なる。また、Aは、ある測光ポイントでの吸光度変化量、または、複数の測光ポイント間の吸光度変化率である。このように、吸光度を試料中の目的成分の濃度又は活性値に換算する方法としては、吸光度変化量を利用するエンド法、及び、吸光度変化率を利用するレート法がある。
【0030】
図3は、本発明の実施例において、エンド法が用いられる分析項目の例として、TP(総蛋白)の反応過程データ例300を示す図である。
【0031】
TPは1試薬系分析であり、化学反応式301のように、試料中のペプチド(−CO−NH−)と、第1試薬中の銅イオン(Cu2+)が、キレート化合物(金属イオンに有機分子が結合したもの)に変化する化学反応を利用し、キレート化合物の濃度変化を測定することで、TPの濃度を算出する。そのため、測光波長は生成物であるキレート化合物の吸収ピーク波長を用いる。
【0032】
反応過程データ例300に示すように、反応開始直後はキレート化合物が増加し吸光度が急激に上昇する。しかし、分析終了間際には、試料中のペプチドが全てキレート化合物に変化するため、反応がほとんど進行しなくなり、吸光度の上昇は見られなくなる。この分析終了時点での吸光度変化量を用いることで、TPの濃度を算出する。
【0033】
図4は、本発明の実施例において、レート法が用いられる分析項目の例として、LDH(乳酸脱水素酵素)の反応過程データ例400を示す図である。
【0034】
LDHは2試薬系分析であり、化学反応式401のように、試料中の酵素LDHを触媒として、第2試薬中のピルビン酸が乳酸に、第1試薬中のNADH(βーニコチンアミドアデニンジヌクレオチド還元型)がNAD(βーニコチンアミドアデニンジヌクレオチド酸化型)に変化する化学反応を利用し、NADHの減少率を測定することで、LDHの活性値を算出する。そのため、測光波長はNADHの吸収ピーク波長を用いる。
【0035】
反応過程データ例400に示すように、第1反応では吸光度はほぼ一定であるが、第2反応では分析終了まで吸光度が一定の傾きで低下している。これは、試料中のLDHの活性に応じて、NADHが徐々に減少している様子を示している。この第2反応時の吸光度変化率を用いることで、試料中のLDHの活性値を算出する。
【0036】
本実施例では、この化学反応の過程を、試料、試薬、装置全てに異常が無い状態で測定されたものとして、(数2)のような時間tを変数とする指数関数でモデル化する。この(数2)で表現される反応過程データを、理論反応過程データと呼ぶ。
A(t)=A0+A1(1−e−kt) …(数2)
eは自然対数の底である。このとき、kは反応の速度、A0は反応開始時の初期吸光度、A1は目的成分の濃度、を示すパラメータ(以降理論パラメータと呼ぶ)である。ここで、A0、A1は試料によって異なるが、kは化学反応の種類、すなわち分析項目と試薬の組み合わせによって一意に決まる。
【0037】
このように、化学反応の過程をパラメータでモデル化することで、目的成分毎に、あらゆる濃度の試料に対して、化学反応の過程を、簡易に表現できる。
【0038】
図5は、本発明の実施例において、精度管理試料を測定して得られた反応過程データをもとに、理論パラメータを設定する時のフローチャート500を示す図である。
【0039】
まず、ユーザが、反応過程データ記憶装置131に記憶された反応過程データから、試料、試薬、装置全てに異常が無い状態で、同一の精度管理試料を同一の分析項目について測定した反応過程データをN個(N≧1)選定するステップ501を実行する。
次に、制御部101が、装置内反応過程データ抽出部102を起動し、ステップ501で選定されたN個の反応過程データを反応過程データ記憶装置131から抽出し、一時記憶装置103に保存するステップ502を実行する。
【0040】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、一時記憶装置103上のN個の反応過程データが、エンド法を利用する分析項目か、レート法を利用する分析項目かを判断するステップ503を実行する。
【0041】
ステップ503でレート法と判断された場合、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、一時記憶装置103上のN個の反応過程データを、それぞれの反応過程データの第1反応の吸光度の平均値が、N個全ての反応過程データで一定値になるように、反応過程データ毎に、第1反応、及び第2反応の測光ポイントの吸光度をそれぞれ正規化し、一時記憶装置103に保存するステップ504を実行する。
【0042】
次に、ステップ504の具体的な例を示す。正規化後の第1反応の吸光度の平均値を「c」とし、一時記憶装置103上の反応過程データについて、第1反応の吸光度の平均値「c’」、第1反応時の反応液量「V1」、第2反応時の反応液量「V2」であったとすると、ステップ504では、理論パラメータ算出部105が、第1反応の測光ポイントの吸光度に値「c−c’」を加算し、第2反応の測光ポイントの吸光度に値「(c−c’)×V1/V2」を加算する。ステップ504により、レート法において、第1反応時の吸光度のずれの影響による第2反応時の吸光度のずれを補正することが可能となる。
【0043】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、一時記憶装置103上のN個の反応過程データに対して、測光ポイント毎に平均値AAVE(t)、標準偏差ASD(t)を算出して、既知濃度反応過程データ記憶装置104に保存するステップ505を実行する。
【0044】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上のAAVE(t)から、(数3)に示すような測光ポイントt〜t+1のAAVE(t)の変化量ΔAAVE(t)を算出し、既知濃度反応過程データ記憶装置104に保存するステップ506を実行する。
ΔAAVE(t)=AAVE(t+1)−AAVE(t+1) …(数3)
図6は、図5のステップ506の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置104の例600を示す図である。
【0045】
例600では、測光ポイントを示す番号(t=1、2、3、…、33、34)とともに、各測光ポイントにおける第1試薬添加からの時間、AAVE(t)、ASD(t)、ΔAAVE(t)が保存されている。
【0046】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、一時記憶装置103上のN個の反応過程データが、1試薬系分析の分析項目か、2試薬系分析の分析項目かを判断するステップ507を実行する。
ステップ507で2試薬系分析と判断された場合、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上の第1反応時の測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与するステップ508を実行する。
【0047】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上の予め設定した測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与するステップ509を実行する。
【0048】
図7は、図5のステップ509の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置104の例700を示す図である。
【0049】
例700では、第1反応時の測光ポイントt=1〜16、及び第2試薬添加直後の3つの測光ポイントt=17〜19に、以降の処理で除外することを示すフラグが付与されている。
【0050】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上のAAVE(t)から、除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、(数4)に示すようなA1(t)の分散が予め設定した範囲以下になるkと、そのときのA1(t)の平均を算出するステップ510を実行する。このときのkを理論パラメータkとし、A1(t)の平均を理論パラメータA1とする。尚、A1の符号は、反応過程データが単調増加の場合は+、単調減少の場合は−となる。
A1(t)=±√({ΔAAVE(t)}2/
{(−e−k(t+1))−(−e−kt)}2) …(数4)
これにより、第1反応の吸光度と、試薬添加直後等、反応容器内の温度が一時的に変化する測光ポイントを除外し、分析項目の濃度又は活性値への換算に直接利用する第2反応における反応容器内の温度が一定な測光ポイントのみを利用することで、適切な理論パラメータを算出することが可能となる。
【0051】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、ステップ510で算出したk及びA1を(数2)に代入し、除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、(数2)の値と既知濃度反応過程データ記憶装置104上のAAVE(t)との二乗誤差総和が最小となるA0を算出するステップ511を実行する。このときのA0を、理論パラメータA0とする。
【0052】
次に、制御部101が、理論パラメータDB書き出し部106を起動し、理論パラメータDB107に、ステップ510及びステップ511で算出した理論パラメータk、A0、A1を格納するステップ512を実行する。
【0053】
図8は、図5のステップ512の実行後の理論パラメータDB107の例800を示す図である。
【0054】
理論パラメータDB107は、精度管理試料の種類を識別する精度管理試料IDを格納するフィールド801と、分析項目名を格納するフィールド802と、第1試薬と第2試薬の種類を識別する試薬IDを格納するフィールド803、804と、分析に使用した波長を格納するフィールド805と、分析項目の濃度又活性値の測定値を格納するフィールド806と、レート法の分析項目に関して、ステップ504で正規化した後の第1反応の吸光度の平均値を格納するフィールド807と、理論パラメータk、A0、A1をそれぞれ格納するフィールド808、809、810と、濃度又は活性値への換算式を決定する(数1)におけるa、bをそれぞれ格納するフィールド811、812と、で構成されている。
【0055】
例800では、試薬「RA1」と「RA2」を使用して、波長「λA」で分析したLDHの活性値が「185」の精度管理試料ID「A」で識別される精度管理試料について、第1反応の吸光度の平均値「10000」となるように正規化したとき、「k=0.00061」、「A0=14350」、「A1=−3450」であることを示している。また、例800では、試薬「RB1」を使用して、波長「λB」で分析したTPの濃度が「6.8」の精度管理試料ID「B」で識別される精度管理試料について、理論パラメータは、「k=0.00485」、「A0=1255」、「A1=810」であることを示している。
【0056】
以上のステップ501からステップ512により、自動分析装置などの測定条件や測定環境毎に適合した理論パラメータk、A0、A1を設定することが可能となる。
【0057】
本実施例では、ステップ509において、予め設定した測光ポイントに、以降の処理で除外することを示すフラグを付与したが、このフラグを付与する測光ポイントの数及び時間は、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目によって反応容器内の温度が変化する測光ポイントや、温度が一定になるまで時間が異なる場合でも、反応容器内の温度が一定な測光ポイントのA1(t)のみを利用して適切な理論パラメータを算出することが可能となる。
【0058】
次に、精度管理試料を測定して得られた理論パラメータをもとに、反応過程データの異常の有無を判定する処理を説明する。
【0059】
図9は、本発明の実施例において、反応過程データの異常を判定する時のフローチャート900を示す。
【0060】
まず、制御部101が、理論パラメータDB読み出し部108を起動し、理論パラメータDB107の各フィールドの情報を、一時記憶装置103に保存するステップ901を実行する。
【0061】
次に、制御部101が、装置内反応過程データ抽出部102を起動し、反応過程データ記憶装置131から正常か異常かを判定する被判定反応過程データA被(t)と、A被(t)の測定値を抽出し、一時記憶装置103に保存するステップ902を実行する。
【0062】
次に、制御部101が、異常判定部112を起動し、一時記憶装置103上のA被(t)が、エンド法を利用する分析項目か、レート法を利用する分析項目かを判断するステップ903を実行する。
【0063】
ステップ903でレート法と判断された場合、制御部101が、異常判定部112を起動し、一時記憶装置103上のA被(t)を、第1反応の吸光度の平均値が、理論パラメータDB107のフィールド807に格納された値に一致するように、第1反応、及び第2反応の測光ポイントの吸光度をそれぞれ正規化し、一時記憶装置103に保存するステップ904を実行する。
【0064】
次に、ステップ904の具体的な例を示す。理論パラメータDB107のフィールド807に値「c」が格納されており、一時記憶装置103上のA被(t)について、第1反応の吸光度の平均値「c’」、第1反応時の反応液量「V1」、第2反応時の反応液量「V2」であったとすると、ステップ904では、異常判定部112が、A被(t)の第1反応の測光ポイントの吸光度に値「c−c’」を加算し、A被(t)の第2反応の測光ポイントの吸光度に値「(c−c’)×V1/V2」を加算する。ステップ904により、レート法において、第1反応時の吸光度のずれの影響による第2反応時の吸光度のずれを補正することが可能となる。
【0065】
次に、制御部101が、理論パラメータ算出部105を起動し、一時記憶装置103上で、理論パラメータを算出したときの精度管理試料の測定値C精に対するA被(t)の測定値C被の比r=C被/C精を算出し、これをもとに、(数5)で示すようなA被(t)の理論反応過程データA被理(t)に対して、A被0、A被1を算出し、一時記憶装置103上に保存するステップ905を実行する。
A被理(t)=A被0+A被1(1−e−kt) …(数5)
以下に、ステップ905の具体的な手順を示す。
【0066】
精度管理試料とA被(t)の測定値の換算に利用した吸光度変化量または吸光度変化率を、それぞれ、A精、A被とすると、(数1)より、(数6)、(数7)のような関係が成り立つ。
aA被+b=r×(aA精+b) …(数6)
A被=r×A精+(r−1)×b/a …(数7)
このとき、Lambert−Beerの法則により、(数7)は全ての測光ポイントtに適用できる。このことから、A精に(数2)を代入することで、A被理(t)を(数8)のように示すことができる。
A被理(t)=r×A0+(r−1)×b/a+r×A1(1−e−kt)…(数8)
以上から、(数5)と(数8)の右辺同士を比較することにより、A被0=r×A0+(r−1)×b/a、A被1=r×A1を算出できる。
【0067】
このように、ステップ905により、患者検体試料などの濃度未知の試料に関して異常の有無の判定に用いる理論上の反応過程データを、目的成分の濃度又は活性値に関わらず算出できる。
【0068】
次に、制御部101が、理論反応過程データ算出部109を起動し、一時記憶装置103上の理論パラメータk、A被0、A被1を(数5)に代入した値を、既知濃度反応過程データ記憶装置104上で除外することを示すフラグが付与されていない全ての測光ポイント毎に、A被(t)の理論反応過程データA被理(t)として算出し、一時記憶装置103に保存するステップ906を実行する。
【0069】
次に、制御部101が、基準反応過程データ設定部110を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上で除外することを示すフラグが付与されている測光ポイントについては、(数7)よりr×AAVE(t)+(r−1)×b/aを、それ以外の測光ポイントついては一時記憶装置103上のA被理(t)を、基準反応過程データとして基準反応過程データ記憶装置111に保存するステップ907を実行する。
【0070】
次に、制御部101が、基準反応過程データ設定部110を起動し、既知濃度反応過程データ記憶装置104上のASD(t)を読み出し、全ての測光ポイントについて許容誤差AE(t)=2×ASD(t)を算出し、基準反応過程データ記憶装置111に保存するステップ908を実行する。
【0071】
次に、制御部101が、異常判定部112を起動し、一時記憶装置103上のA被(t)、及び基準反応過程データ記憶装置111上のA被理(t)、AE(t)を用いて、A被理(t)とA被(t)との差D(t)=A被理(t)−A被(t)について、全ての測光ポイントtに関して「−AE(t)≦D(t)≦AE(t)」の真偽を判定するステップ909を実行する。
【0072】
次に、制御部101が、異常判定部112を起動し、一時記憶装置103上のA被(t)を用いて、隣り合う測光ポイント(tとt+1)毎のD(t)とD(t+1)の差の絶対値ΔD(t)=|D(t+1)−D(t)|について、全ての測光ポイントtに関して「ΔD(t)≦予め設定された閾値」の真偽を判定するステップ910を実行する。
【0073】
次に、制御部101が、異常判定部112を起動し、ステップ909、及びステップ910で、どちらも真であったかどうかを判断するステップ911を実行する。
【0074】
ステップ911の結果、ステップ909、及びステップ910で、どちらも真と判定された場合、制御部101が、判定結果出力部113を起動し、判定結果"正常"を入出力端末140に出力するステップ912を実行する。
【0075】
ステップ909、及びステップ910で、少なくともどちらかの一方ステップで偽と判定された場合、制御部101が、判定結果出力部113を起動し、判定結果"異常"を入出力端末140に出力するステップ913を実行する。
【0076】
以上のステップ901からステップ913により、化学反応モデルに応じて、濃度別に全ての測光ポイントに対する基準値を設定して比較するので、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出することが可能となる。
【0077】
図10は、図9のステップ909の結果が偽となったときの入出力端末140の画面例1000を示す図である。
【0078】
画面例1000では、反応する物質の濃度に影響を与える異常(試料や試薬の分注量異常、試薬の薄まり等)により、一部の測光ポイントtにおいて、D(t)が−AE(t)よりも小さくなっていることが表示されている。このように、ステップ909により、反応する物質の濃度に影響を与える異常を含む反応過程データを検出することが可能となる。
【0079】
図11は、図9のステップ910の結果が偽となったときの入出力端末140の画面例1100を示す図である。
【0080】
画面例1100では、吸光度にばらつきを生じさせる異常(光度計の揺らぎ、ノイズ等)により、一部の測光ポイントtにおいて、ΔD(t)が閾値を超えていることが表示されている。このように、ステップ910により、吸光度にばらつきを生じさせる異常(光度計の揺らぎ、ノイズ等)を含む反応過程データを検出することが可能となる。
本実施例では、ステップ908において、許容誤差AE(t)=2×ASD(t)としたが、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目別に、F/P率( False Positive:正常を異常と判断する誤り)やF/N率( False Negative:異常を正常と判断する誤り)が最適となるような許容誤差を設定することが可能となる。
【0081】
また、ステップ910において、ΔD(t)を比較する閾値は、ユーザが任意に設定できる。これにより、分析項目別に、F/P率( False Positive:正常を異常と判断する誤り)やF/N率( False Negative:異常を正常と判断する誤り)が最適となるような許容誤差を設定することが可能となる。
【0082】
以上述べた異常検出システムにより、化学反応モデルを表現するパラメータを算出し、この化学反応モデルを基準として反応過程データと比較するので、あらゆる濃度の試料に対して、反応過程データに変化が現れるタイミングに関わらず、測定時に発生する異常を検出することが可能となる。
【0083】
【発明の効果】
本発明によれば、試料中の目的成分の測定時に発生する異常を検出する異常検出システム及び異常検出方法を提供できる。
【図面の簡単な説明】
【図1】本発明の実施例の異常検出システムの構成例を説明する図。
【図2】本発明の実施例の自動分析装置の構成例を説明する図。
【図3】本発明の実施例において、エンド法が用いられる分析項目の例として、TPの反応過程データ例を示す図。
【図4】本発明の実施例において、レート法が用いられる分析項目の例として、LDHの反応過程データ例を示す図。
【図5】本発明の実施例において、精度管理試料を測定して得られた反応過程データをもとに、理論パラメータを設定する時のフローチャートを示す図。
【図6】図5のステップ506の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例を示す図。
【図7】図5のステップ509の実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例示す図。ステップ509実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例。
【図8】図5のステップ512の実行後の理論パラメータDBの例を示す図。
【図9】本発明の実施例において、反応過程データの異常を判定する時のフローチャート。
【図10】図9のステップ909の結果が偽となったときの入出力端末の画面例を示す図。
【図11】図9のステップ910の結果が偽となったときの入出力端末の画面例を示す図。
【符号の説明】
100…異常検出システム、101…制御部、102…装置内反応過程データ抽出部、103…一時記憶装置、104…既知濃度反応過程データ記憶装置、105…理論パラメータ算出部、106…理論パラメータDB書き出し部、107…理論パラメータDB、108…理論パラメータDB読み出し部、109…理論反応過程データ算出部、110…基準反応過程データ設定部、111…基準反応過程データ記憶装置、112…異常判定部、113…判定結果出力部、120…検査施設内のネットワーク、130…自動分析装置、131…反応過程データ記憶装置、140…入出力端末、201…光源ランプ、202…恒温槽、203…セル、204…試料分注ノズル、205a…第1試薬分注ノズル、205b…第2試薬分注ノズル、206…撹拌棒、207…分光器、208…検知器、209…増幅器、210…A/D変換器、300…TPの反応過程データの例、301…TPの濃度の算出に利用する化学反応式、400…LDHの反応過程データの例、401…LDHの活性値の算出に利用する化学反応式、500…理論パラメータを設定する時のフローチャート、501…同一精度管理試料を同一分析項目について測定したN個の反応過程データを選定するステップ、502…自動分析装置からN個の反応過程データを抽出するステップ、503…エンド法かレート法かを判断するステップ、504…N個の反応過程データを正規化するステップ、505…平均値AAVE(t)と標準偏差ASD(t)を算出するステップ、506…ΔAAVE(t)を算出するステップ、507…1試薬系か2試薬系かを判断するステップ、508…第1反応の測光ポイントに除外フラグを付与するステップ、509…予め設定した測光ポイントに除外フラグを付与するステップ、510…理論パラメータk及びA1を算出するステップ、511…A0を算出するステップ、512…算出した理論パラメータを理論パラメータDBに格納するステップ、600…ステップ506実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例、700…ステップ509実行後の既知濃度反応過程データ記憶装置の例、800…ステップ512実行後の理論パラメータDBの例、801…精度管理試料の種類を識別する精度管理試料IDを格納するフィールド、802…分析項目名を格納するフィールド、803…第1試薬の種類を識別する試薬IDを格納するフィールド、804…第2試薬の種類を識別する試薬IDを格納するフィールド、805…分析に使用した波長を格納するフィールド、806…分析項目の濃度又は活性値の測定値を格納するフィールド、807…ステップ504で正規化した後の第1反応の吸光度の平均値を格納するフィールド、808…理論パラメータkを格納するフィールド、809…理論パラメータA0を格納するフィールド、810…理論パラメータA1を格納するフィールド、811…濃度又は活性値への換算式を決定する(数1)におけるaを格納するフィールド、812…濃度又は活性値への換算式を決定する(数1)におけるbを格納するフィールド、900…反応過程データの異常を判定する時のフローチャート、901…理論パラメータDBを読み出すステップ、902…被判定反応過程データA被(t)とその測定値を抽出するステップ、903…エンド法かレート法かを判断するステップ、904…被判定反応過程データA被(t)を正規化するステップ、905…rとA被0とA被1を算出するステップ、906…A被(t)の理論反応過程データA被理(t)を算出するステップ、907…A被理(t)を基準反応過程データとして設定するステップ、908…許容誤差AE(t)を算出するステップ、909…反応する物質の濃度に影響を与える異常の有無を判定するステップ、910…吸光度にばらつきを生じさせる異常の有無を判定するステップ、911…判定結果が正常か異常かを判定するステップ、912…判定結果"正常"を入出力端末に出力するステップ、913…判定結果"異常"を入出力端末に出力するステップ、1000…ステップ909の結果が偽となったときの入出力端末の画面例、1100…ステップ910の結果が偽となったときの入出力端末の画面例。
Claims (2)
- 試料中の目的成分の濃度又は活性値を測定するために用いる1種類以上の試薬と前記試料とを混合した混合液を光学的に測定した測光値の時系列データの異常を検出する異常検出システムであって、
前記試料の分析が正常に実施されたときの化学反応モデルに対応した前記時系列データを基準時系列データとして記憶する基準時系列データ記憶手段と、
前記時系列データと前記基準時系列データを比較し、前記試料の分析異常の有無を判定する異常判定手段と、
前記化学反応モデルで用いる前記目的成分毎の化学反応速度に応じた係数と、前記試料の成分の濃度又は活性値に応じた係数を含むパラメータを記憶する理論パラメータ記憶手段と、
前記パラメータを用いて前記化学反応モデルの時系列データを算出する理論時系列データ算出手段と、
前記理論時系列データ算出手段で算出した理論上の時系列データを前記基準時系列データとして設定する基準時系列データ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システム。 - 請求項1に記載の異常検出システムにおいて、前記目的成分の濃度又は活性値が既知である既知濃度試料を測定して得られた1つもしくは複数の前記時系列データを記憶する既知濃度試料時系列データ記憶手段と、前記既知濃度試料時系列データ記憶手段に記憶された前記時系列データを用い、前記パラメータを算出する理論パラメータ算出手段と、算出した前記パラメータを前記理論パラメータ記憶手段に設定する理論パラメータ設定手段とを有することを特徴とする異常検出システム。
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