JP4208938B2 - プロリン誘導体の塩、またはその溶媒和物、及びその製造方法 - Google Patents
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Description
(1) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンと有機または無機の一ないし三塩基酸との塩、またはその溶媒和物、
(2) 有機または無機の一塩基酸が塩酸、臭化水素酸、硝酸、メシル酸、トシル酸、ベシル酸、塩酸、ナフタレン-1-スルホン酸、ナフタレン-2-スルホン酸、没食子酸、またはカンファースルホン酸である前記(1)に記載の塩、またはその溶媒和物(ただし、一塩基酸が塩酸の場合、塩は2または2.5塩酸塩である)、
(3) 有機または無機の二塩基酸がフマル酸、マレイン酸、硫酸、コハク酸、L-酒石酸、エタンジスルホン酸、またはクエン酸である前記(1)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(4) 有機または無機の三塩基酸がリン酸である前記(1)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(5) 2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2ベシル酸、2塩酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2ナフタレン-2-スルホン酸、2カンファースルホン酸、フマル酸、硫酸、コハク酸、L-酒石酸、またはクエン酸との塩である、前記(1)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(6) 2.0臭化水素酸、2.5臭化水素酸、2マレイン酸、2トシル酸、2.5塩酸、2ナフタレン-1-スルホン酸、2メシル酸、3メシル酸、または2ナフタレン-2-スルホン酸との塩である前記(5)記載の塩、またはその溶媒和物、
(7)周囲温度での水への溶解度が7mg/mLないし2g/mLである一塩基酸と3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンとの塩、またはその溶媒和物、
(8) 37℃での水への溶解度が20 mg/mL以上である前記(7)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(9) pH9から12での水への溶解度が7 mg/mLである前記(7)に記載の記載の塩、またはその溶媒和物、
(10) 25℃で測定した吸湿性が6%以下である前記(1)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(11) 25℃で測定した相対湿度0%から50%の範囲における吸湿性が5%である前記(10)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(12) 25℃で測定した相対湿度5%から90%の範囲における吸湿性が2%である前記(10)に記載の塩、またはその溶媒和物、
(13) 塩が前記(2)記載の一塩基性酸との塩である前記(10)ないし(12)いずれかに記載の塩、またはその溶媒和物、
(14) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物、
(15) 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.4°, 13.4°及び14.4°(それぞれ±0.2°) にピークを有することを特徴とする前記(14)に記載の塩、またはその水和物、
(16) 1.0ないし2.0水和物である前記(15)に記載の水和物、
(17) 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6°及び26.5° (それぞれ±0.2°) にピークを有することを特徴とする前記(14)に記載の塩、またはその水和物、
(18) 1.0ないし2.0水和物である前記(17)に記載の水和物、
(19) 図1に例示される粉末X線回折パターンを示す、前記(14)に記載の塩、またはその水和物、
(20) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.0臭化水素酸塩、またはその溶媒和物、
(21) 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2°及び17.0° (それぞれ±0.2°) にピークを有することを特徴とする前記(20)に記載の塩の水和物、
(22) 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8°及び20.7° (それぞれ±0.2°) にピークを有することを特徴とする前記(20)に記載の塩の水和物、
(23) 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4°及び26.7° (それぞれ±0.2°) にピークを有することを特徴とする前記(20)に記載の塩の水和物、
(24) 図2に例示される粉末X線回折パターンを示す、前記(20)に記載の塩の水和物、
(25) 図3に例示される粉末X線回折パターンを示す、前記(20)に記載の塩の水和物、
(26) 図4に例示される粉末X線回折パターンを示す、前記(20)に記載の塩の水和物、
(27) 3-{(2S,4S)-1-(1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジンに対して臭化水素酸で脱1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル反応を行うと共に同時に造塩を行うことを特徴とする3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物の製造方法、
(28) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩を、許容される溶媒を用いて結晶化する工程を含む3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその溶媒和物の製造方法、
(29) 許容される溶媒が、水、及び/または、“残留溶媒Q3CのICHガイドライン”において1日摂取許容量(“PDE”)が10 mg/dayを越える溶媒から選ばれる溶媒である前記(28)に記載の方法、
(30) 許容される溶媒が、水、及び/または、“残留溶媒Q3CのICHガイドライン”におけるクラス3の溶媒から選ばれる溶媒である前記(28)に記載の方法、
(31) 許容される溶媒が、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール、酢酸エチル、アセトンから選ばれる溶媒である前記(28)に記載の方法、
(32) 許容される溶媒がエタノール及び/または水である前記(28)に記載の方法、または
(33) 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩の1.0ないし2.0水和物。
この還元的アミノ化反応は、式(II)で表される化合物またはその塩の1モルに対して、式(III)で表される化合物を約0.5ないし10モル、好ましくは約1ないし2モル用い、金属水素錯化合物(水素化ほう素ナトリウム、シアノ水素化ほう素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム等の複合水素化合物、またはジボラン等)を約0.5ないし10モル、好ましくは約1ないし2モル用い、必要に応じて酸性触媒(酢酸、p-トルエンスルホン酸、または三フッ化ホウ素・ジエチルエーテル錯体等)の存在下、不活性な溶媒中で行われる。不活性な溶媒としては、アルコール類(メタノール、エタノール、1-プロパノール、2-プロパノール(以下、IPAと記す)、またはブタノール等)、ニトリル類(アセトニトリル、またはプロピオニトリル等)、アミド類(ホルムアミド、N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、または1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン等)、エーテル類(ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、1,4-ジオキサン、またはテトラヒドロフラン(以下、THFと記す)等)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、クロロホルム、または1,2-ジクロロエタン等)、炭化水素類(n-ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、またはトルエン等)、またはこれらの任意の混合溶媒等が挙げられる。
この反応の生成物を単離精製せず、水、アルコール類(メタノール、エタノール、またはIPA等)、エーテル類(THF、ジオキサン等)、ハロゲン化炭化水素類(ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム等)、酢酸エチル、アセトニトリル等、またはこれらの任意の混合溶媒中、式(II)の化合物またはその塩の1モルに対して、臭化水素酸を1ないし20モル、好ましくは約2.5ないし5モルを反応させると化合物Iの2.5臭化水素酸塩を得ることができる。
また、2トシル酸塩の結晶多形をA形、B形およびC形と、2トシル酸塩の結晶多形をA形、B形およびC形と、2ベシル酸塩の結晶多形をA形およびB形と、2マレイン酸塩の結晶多形をA形およびB形と、2フマル酸塩の結晶多形をA形およびB形とそれぞれ称する。
さらに、ある化合物の塩、またはその溶媒和物の結晶または非晶質のそれぞれの安定性は、実測値によってのみ確認され得るものである。
なお、化合物Iの塩の結晶化には、一般的に、40℃ないし使用する溶媒の還流温度程度に加熱して化合物Iの塩を溶解した溶液の冷却による晶析、または化合物Iの塩を溶解した溶液(特に濃縮液)への貧溶媒の添加による晶析等が利用される。得られた結晶の解析方法としては、X線解析の方法が一般的である。X線解析の測定結果は、Y軸を回折強度とし、横軸を回折角(2θ)として表されるが、2θ値は同一の結晶形を測定した場合であってもある程度の範囲でバラツキが観察される。具体的には±0.2°が一般的なバラツキの程度であるが、測定条件などによって、より大きな誤差を生じる場合もある。2θ値により結晶形を比較する際、当業者においてこれらのバラツキを考慮して結晶形の比較が行われる。さらに、本発明の塩またはその溶媒和物は水分含量によって回折角に多少のずれを生じることがあるが、これらも本発明の範疇に含まれる。
本発明の塩を医薬として用いる場合、本発明の塩を製剤上許容しうる担体(賦形剤、結合剤、崩壊剤、矯味剤、矯臭剤、乳化剤、希釈剤、または溶解補助剤等)と混合して得られる医薬組成物あるいは製剤(錠剤、ピル剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、エマルジョン剤、エリキシル剤、懸濁剤、溶液剤、注射剤、点滴剤、または坐剤等)の形態で経口的または非経口的に投与することができる。医薬組成物は通常の方法にしたがって製剤化することができる。
また、熱分析(DSC)は、熱量曲線における融解開始前の直線部分と、融解中の直線部分との延長上の交点の温度(onset値)及び、熱量曲線における融点付近の変極点の温度(peak top値)を示した。粉末X線回折パターン(XRD)は角度2θの特徴的なピークを示した(±0.2°)。1H-NMRは300 MHz核磁気共鳴分光装置で測定した。1H-NMRのケミカルシフトは、内部標準としてテトラメチルシラン(TMS)を用い、相対的なデルタ(δ)値をパーツパーミリオン(ppm)で表した。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ(Hz)で示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、m(マルチプレット)等と表した。赤外分光(IR)の吸光度の強度をst(強)、m(中)、w(弱)で表した。
3-{(2S,4S)-1-(1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン(国際公開第02/14271号パンフレットの実施例222に記載された化合物に準じて合成)25.45 gをジクロロメタン200 mLに溶解し、室温下トリフルオロ酢酸50 mLを加え、19時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物を固体として得た(19.28g、収率93%)。
(1)参考例1の化合物 2.50 gをTHF 100 mLに溶解し、室温下4 mol/L塩酸の酢酸エチル溶液3.0 mLを加えた後、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下50℃で乾燥して固体2.69 gを得た。
(2)上記生成物300 mgを水150μLとエタノール 1.0 mLの混合溶媒に加熱溶解し、氷冷下1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下50℃にて乾燥して表題化合物を結晶として得た(144 mg、収率48%)。
XRD: 5.2°, 14.3°, 16.2°, 21.8°, 25.2°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2.3HCl・2H2O: C, 48.35; H, 6.69; N, 15.38; found: C,48.02; H, 6.60; N, 15.20.
実施例1の表題化合物60 mgを酢酸エチル3.0 mLに懸濁し、13時間加熱還流した。室温で冷却し、析出物を濾取し、40℃の温風下乾燥して表題化合物を結晶として得た(50 mg収率85%)。
XRD: 5.0°, 14.8°, 21.0°, 21.5°, 25.2°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2.0HCl・H2O: C, 51.05; H, 6.62; N, 16.24; found: C, 50.89; H, 6.58; N, 16.12.
参考例1の化合物5.09 gをエタノール50.9 mLに溶解し、還流温度にて48%臭化水素酸5.03 gを加えた後、攪拌しながら約1時間かけて室温まで冷却し、室温にてさらに1時間攪拌した。析出物を濾取後、エタノール5 mLで洗浄し、45℃の温風下乾燥して表題化合物を結晶として得た(6.76 g)。
融点:202.0℃(分解)
IR(KBr): 3600-3300 (st), 3116-2850 (st), 2800-2400 (st), 1647 (st), 1592 (m), 1572 (m), 1496 (m), 1450 (m), 1385 (m), 1361 (w), 768 (m), 692 (w) .
(1)水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム13.68 kgのトルエン300 L懸濁液に1-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン・酢酸塩15.00 kg、3-[(2S) -1-(1,1-ジメチルエチルオキシカルボニル)-4-オキソピロリジン-2-イルカルボニル] チアゾリジン14.90 kgを加えて、室温で2.5時間攪拌した。反応液に水90 Lを滴下し、0.5時間攪拌した後、トルエン層を分離した。このトルエン層を5%炭酸水素ナトリウム水溶液90 L、水90 Lの順で洗浄し、減圧下濃縮、乾固した。この残渣にIPA 224 Lを加え、約80℃で48%臭化水素酸25.08 kgを滴下後、2.5時間還流した。反応液を冷却し、約60℃で1.5時間、次いで約40℃で2時間、さらに室温で2時間攪拌した。析出物を濾取後、IPA 30 Lで洗浄し、温風下乾燥して表題化合物の固体を得た(29.76 kg、収率91%)。
(2)(1)で得た固体28.00 kgにエタノール168 Lを加え、加熱溶解後、熱時濾過し、反応容器をエタノール28 Lで洗浄した。この濾液及び洗液を合わせ、67 ℃で水3 Lを加えた後に冷却し、49 ℃で1時間、次いで20〜15 ℃で1時間攪拌した。析出物を濾取後、エタノール28 Lで洗浄し、温風下乾燥して表題化合物を結晶として得た(25.84 kg、収率 92%)。
XRD: 5.4°, 13.4°, 14.4°, 22.6°, 26.5°.
(1)実施例4の表題化合物130 gを室温にて水260 mLに加え、攪拌により溶解させた後に析出物を濾取し、乾燥して表題化合物のA形結晶の3.5水和物を得た(53.58 g)。
XRD: 5.7°, 7.7°, 11.3°, 16.2°, 17.0°.
(2)(1)で得たA形結晶の水和物8.5 gを28〜30℃にて2%の水を含むエタノール100 mLに加え、攪拌により溶解した後に析出物を濾取し、乾燥して表題化合物のB形結晶の水和物を得た(4.56 g)。
XRD: 5.2°, 10.4°, 19.1°, 19.8°, 20.7°.
(3)(1)で得たA形結晶の水和物8.5 gを15〜18℃にて2%の水を含むエタノール100 mLに加え、攪拌により溶解させた後に析出物を濾取し、乾燥して表題化合物のC形結晶の水和物を得た(6.21 g)。
XRD: 5.5°, 13.4°, 14.3°, 21.4°, 26.7°.
参考例1の化合物200 mgをエタノール2 mLに溶解し、室温下硝酸0.07 mLを加え、4時間攪拌した。溶媒を留去後、酢酸エチル3 mLを加え、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物を非晶質として得た(208 mg、収率80%)。(nは1ないし3を示す)
(1)参考例1の化合物2.64 gをTHF25 mLに溶解し、室温下メシル酸1.32 mLを加え、1.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して結晶を得た(3.52 g、収率80%)。
(2)上記結晶1.76 gをエタノール10 mLに加熱溶解し、室温にて17時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物を結晶として得た(1.26 g、収率72%)。
DSC:193-197℃
Anal. calcd for C22H30N6OS・3CH4O3S・H2O: C, 40.97%; H, 6.05%; N, 11.47%; found: C, 41.05%; H, 5.72%; N, 11.48%.
(1)参考例1の化合物7.96 gをIPA60 mLに溶解し、室温下メシル酸3.59 gのIPA 20 mL溶液を加え、2時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して固体を得た(9.03 g、収率78%)。
(2)上記固体1000 mgをアセトニトリル20 mLに懸濁し、30分間加熱還流した。室温で冷却し、析出物を濾取して固体847 mgを得た。この固体813 mgをさらにアセトニトリル16mLに懸濁させ、1時間加熱還流した。室温で冷却し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物を結晶として得た(690 mg、収率72%)。
DSC: 213-216℃
Anal. calcd for C22H30N6OS・2CH4O3S・0.5H2O: C, 45.92; H, 6.26; N, 13.39; found: C, 45.96; H, 6.17; N, 13.37.
(1)参考例1の化合物5.28 gをIPA 30 mLに溶解し、室温下トシル酸一水和物4.94 gを加え、1.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のA形結晶を得た(7.84 g、収率82%)。
XRD: 5.3°, 6.0°, 14.8°, 16.4°, 20.8°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C7H8O3S・0.25H2O: C, 55.76%; H, 6.04%; N, 10.84%; found: C, 55.71%; H, 6.06%; N, 10.80%.
(2)上記生成物1.5 gを水20 mLに加熱溶解した。室温にて1時間攪拌し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のB形結晶を得た(1.2 g、収率80%)。
XRD: 5.7°, 11.4°, 14.0°, 18.2°, 19.7°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C7H8O3S・0.5H2O: C, 55.43%; H, 6.07%; N, 10.77%; found: C, 55.14%; H, 6.09%; N, 10.73%.
(3)(1)の生成物1.4 gをIPA 100 mLに懸濁させ1時間加熱還流した。室温で冷却し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のC形結晶を得た(1.1 g、収率81%)。
DSC: 227-230℃
XRD: 4.7°, 5.7°, 11.3°, 19.8°, 21.4°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C7H8O3S: C, 56.08%; H, 6.01%; N, 10.90%; found: C, 55.83%; H, 6.11%; N, 10.87%.
(1)参考例1の化合物4.36 gをIPA 70 mLに溶解し、室温下ベシル酸3.78 gを加え、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のA形結晶を得た(6.05 g、収率80%)。
XRD: 5.7°, 8.9°, 19.4°, 20.2°, 21.6°.
1H-NMR (DMSO-d6):δ 1.82-2.10 (1H, m), 2.17 (3H, s), 2.60-4.20 (16H, m), 4.11-4.72 (3H, m), 5.91 (1H, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(2)上記生成物1.81 gをエタノール25 mLに加熱溶解した。室温にて1時間攪拌し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のB形結晶を得た(1.25 g、収率69%)。
XRD: 5.6°, 6.7°, 19.3°, 22.9°, 23.2°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C6H6O3S: C, 54.97%; H, 5.70%; N, 11.31%; found: C, 54.67%; H, 5.61%; N, 11.25%.
(1)参考例1の化合物4.01 gをTHF80 mLに溶解し、室温下ナフタレン-1-スルホン酸4.11 gのTHF 40 mL溶液を加え、3時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して固体を得た(5.96 g、収率75%)。
(2)上記固体500 mgをエタノール25 mLに加熱溶解させ、30分間還流した。室温にて冷却し、析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を結晶として得た(445mg、収率89%)。
DSC: 184-189℃
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C10H8O3S・0.25H2O: C, 59.52; H, 5.52; N, 9.92; found: C, 59.32; H, 5.46; N, 9.88.
(1)参考例1の化合物2.57 gを酢酸エチル50 mLに溶解し、室温下ナフタレン-2-スルホン酸1水和物2.86 gの酢酸エチル25 mL溶液を加え、12時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して固体を得た(4.60 g、収率91%)。
(2)上記固体500 mgをエタノール25 mLに加熱溶解した。室温にて攪拌し、析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を結晶として得た(372 mg、収率74%)。
DSC: 205-211℃
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C10H8O3S・0.75H2O: C, 58.89; H, 5.59; N, 9.81; found: C, 58.96; H, 5.49; N, 9.76.
参考例1の化合物4.05 gをIPA 30 mLに溶解し、室温下没食子酸1水和物1.96 gのIPA溶液30 mLを加え、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を固体として得た(4.84 g、収率85%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.43-1.62 (1H, m), 2.14 (3H, s), 2.19-3.08 (13H, m), 3.55-3.96(4H, m), 4.20-4.69 (2H, m), 5.91 (1H, s), 7.31-7.35 (7H, m), 7.45-7.50 (2H, m), 7.59-7.62 (4H, m), 7.75 (2H, d, J = 7.8 Hz).
(1)参考例1の化合物3.00 gをTHF 72.5 mLとt-ブチルメチルエーテル52.5 mLの混合溶媒に溶解し、室温下(+)-カンファースルホン酸3.25 gを加え、5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して固体を得た(5.65 g、収率90%)。
(2)上記固体650 mgをエタノール7.0 mLとジエチルエーテル15.0mLの混合溶媒に加熱溶解した。室温にて一晩攪拌し、析出物を濾取し、温風下乾燥してエタノールを含有した表題化合物を結晶として得た(380mg、収率58%)。
TG/DTA: 142-156℃, 200-205℃
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C10H16O4S・0.22C2H6O・2.5H2O: C, 53.66; H, 7.29; N, 8.86; found: C, 53.82; H, 7.27; N, 8.88.
参考例1の化合物3.00 gをTHF/t-ブチルメチルエーテルの1:3混合溶媒70 mLに溶解し、室温下(-)-カンファースルホン酸3.25 gのTHF/t-ブチルメチルエーテルの1:3混合溶液を加え、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を固体として得た(5.66 g、収率91%)。
(1)参考例1の化合物1.70 gをエタノール50 mLに溶解し、室温下マレイン酸0.98 gを加え、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のA形結晶を得た(1.87 g、収率71%)。
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C4H4O4: C, 54.70%; H, 5.81%; N, 12.76%; found: C, 54.42%; H, 5.76%; N, 12.57%.
XRD: 8.6°, 15.8°, 17.8°, 18.6°, 23.4°.
(2)上記結晶3.0 gを水15 mLに加熱溶解した。室温にて1時間攪拌し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物のB形結晶を得た(1.83 g、収率61%)。
XRD: 5.9°, 13.4°, 16.3°, 17.6°, 23.9°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C4H4O4・2H2O: C, 51.86%; H, 6.09%; N, 12.10%; found: C, 51.80%; H, 5.84%; N, 12.10%.
(1)参考例1の化合物1.50 gをエタノール20 mLに溶解し、室温下フマル酸814 mgのエタノール25mL溶液を加え、室温下1時間攪拌後氷冷下1時間攪拌した。反応溶媒を1/3留去し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して固体を得た(1.77 g、収率77%)。
(2)(1)の固体200 mgをアセトニトリル5 mLに懸濁させ4時間加熱還流した。室温にて冷却後、析出物を濾取して表題化合物の結晶を得た(141 mg、収率71%)。この結晶はDSCで2つの吸熱ピークを観測したことから2つの結晶形(A、B)の混合物、あるいは熱により結晶形AがBに転移するものと推測した。
DSC: 128-(135及び142)℃
XRD: 3.1°, 15.2°, 17.4°, 23.4°, 25.5°.
Anal. calcd for C22H30N6OS・2C4H4O4: C, 54.70; H, 5.81; N, 12.76; found: C, 54.40; H, 5.88; N, 12.63
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.50-1.78 (1H, m), 2.14 (3H, m), 2.37-3.90 (16H, m), 4.10-4.72 (3H, m), 5.79 (1H, s), 6.57 (4H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.46 (2H, t, J = 8.1 Hz), 7.74 (2H, d, J = 7.7 Hz).
(3)(1)の固体200 mgを水2 mLに溶解させた。室温にて攪拌し、析出物を濾取することにより表題化合物を結晶として得た(47.5mg、収率24%)。この結晶は(2)で得た結晶とは異なる粉末X線のパターンを示した。
XRD: 9.4°, 17.8°, 19.6°, 21.0°, 23.5°, 24.3°.
参考例1の化合物2.00gをTHF 40 mLに溶解し、室温下0.5 mol/L硫酸水溶液14.5 mLを加え、0.5時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を固体として得た(2.57 g、収率94%)。
Anal. calcd for C22H30N6OS・1.6H2O4S・2H2O: C,42.65; H,6.05; N, 13.57; found: C, 42.56; H, 5.67; N, 13.44.
(1)参考例1の化合物1.17 gをIPA 30 mLに溶解し、室温下L-酒石酸823 mgを加え、3時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して結晶を得た(1.55 g、収率78%)。
(2)上記生成物254 mgを酢酸エチル10 mLに懸濁させ1.5時間加熱還流した。室温にて冷却し、析出物を濾取し、減圧下にて乾燥して表題化合物を結晶として得た(250 mg、収率98%)。
1H-NMR (DMSO-d6): δ1.50-1.69 (1H, m), 2.14 (3H, m), 2.40-3.90 (16H, m), 4.08 (2H, s), 4.30-4.70 (3H, m), 5.79 (1H, s), 7.27 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.46 (2H, m), 7.73 (2H, d, J = 7.8 Hz).
参考例1の化合物100 mgをTHF2 mLに溶解し、室温下リン酸0.032 mLを加え、1時間攪拌した。析出物を濾取し、減圧下乾燥して表題化合物を非晶質として得た(144 mg、収率93%)。(mは1ないし3を示す)
以下の測定条件で実施例4および5の表題化合物の粉末X線回折を測定した。
装置:島津製作所製 XRD-6000
対陰極:Cu
モノクロメーター:Graphite
管電圧:40 kV
管電流:40 mA
発散スリット:1°
受光スリット:0.15 mm
散乱スリット:1°
測定範囲:2〜40°(2θ)
検体回転速度:60 rpm
実施例4の表題化合物の、粉末X線回折の測定結果を図1に示す。
実施例5の表題化合物のA形結晶の粉末X線回折の測定の結果を図2に示す。
実施例5の表題化合物のB形結晶の粉末X線回折の測定の結果を図3に示す。
実施例5の表題化合物のC形結晶の粉末X線回折の測定の結果を図4に示す。
水分吸着測定装置を用いて以下の測定条件で実施例3の表題化合物の吸湿性を測定した。
装置:VTI社製 MB-300G
測定温度:25℃
測定範囲:0〜95% RH
吸湿性の測定結果を図5に示した。
実施例3の表題化合物を、減圧型の水分吸着測定装置を用いて水分吸着測定を行ったところ、50%RHで1.8水和相当の水を保持し、0%RHではほぼ完全に乾燥していることが分かった。
(1)水への溶解度の測定
測定法として、少量の試料で簡便に大まかな溶解性を把握できる目視法を用いた。温度は37℃で測定した。実施例3の表題化合物約3 mgをスクリューキャップ付きサンプル瓶に取り、試験液0.15 mLを加えて密栓した。1分間超音波をかけて試料を分散させた後、これをあらかじめ37℃に安定させた恒温振とう水槽に入れ、1時間振とうした後、目視観察で溶解を確認した。その結果、実施例3の表題化合物の水に対する溶解度は37℃において20 mg/mL以上であった。
(2)pH9〜13における溶解度の測定
試験液として0.2 mol/L NaOH/0.1 mol/L NaCl混合溶液を用いて、pHを9〜13に調整した時の室温での実施例3の表題化合物の溶解度について、液体クロマトグラフ法(HPLC)により分析した(n=3)。 その結果、溶解度は6.4 mg/mL〜8.4 mg/mLであった。以上より実施例3の表題化合物の溶解度は約7 mg/mLと結論付けた。
Claims (14)
- 粉末 X 線回折パターンにおいて、 2 θで表される回折角度として、 5.4 °, 13.4 °及び 14.4 ° ( それぞれ± 0.2 ° ) にピークを有することを特徴とする、3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその水和物。
- 周囲温度での水への溶解度が7 mg/mLないし2 g/mLである請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 37℃での水への溶解度が20 mg/mL以上である請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- pH9から12での水への溶解度が7 mg/mLである請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 25℃で測定した吸湿性が6%以下である請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 25℃で測定した相対湿度0%から50%の範囲における吸湿性が5%である請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 25℃で測定した相対湿度5%から90%の範囲における吸湿性が2%である請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 1.0ないし2.0水和物である請求項1に記載の水和物。
- 粉末X線回折パターンにおいて、2θで表される回折角度として、5.4°,13.4°,14.4°,22.6°及び26.5°(それぞれ±0.2°)にピークを有することを特徴とする請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 1.0ないし2.0水和物である請求項9に記載の水和物。
- 図1に示される粉末X線回折パターンを示す、請求項1に記載の塩、またはその水和物。
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-メチル-1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)ピペラジン-1-イル]ピロリジン-2-イルカルボニル}チアゾリジン・2.5臭化水素酸塩、またはその水和物を、エタノール、 1- プロパノール及び 2- プロパノールから選ばれる溶媒を用いて結晶化する工程を含む、請求項1に記載の塩、またはその水和物の製造方法。
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3- メチル -1- フェニル -1H- ピラゾール -5- イル ) ピペラジン -1- イル ] ピロリジン -2- イルカルボニル } チアゾリジン・ 2.5 臭化水素酸塩、またはその水和物を、エタノール及び / または水を用いて結晶化する工程を含む、請求項1に記載の塩、またはその水和物の製造方法。
- 3-{(2S,4S)-4-[4-(3- メチル -1- フェニル -1H- ピラゾール -5- イル ) ピペラジン -1- イル ] ピロリジン -2- イルカルボニル } チアゾリジン・ 2.5 臭化水素酸塩、またはその水和物が、 3-{(2S,4S)-1-(1,1- ジメチルエチルオキシカルボニル )-4-[4-(3- メチル -1- フェニル -1H- ピラゾール -5- イル ) ピペラジン -1- イル ] ピロリジン -2- イルカルボニル } チアゾリジンに対して臭化水素酸で脱 1,1- ジメチルエチルオキシカルボニル反応を行うと共に同時に造塩を行って得られることを特徴とする請求項12または13に記載の製造方法。
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