KR20200127480A - 테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법 - Google Patents

테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 테네리글립틴 에디실산염의 신규한 결정형 및 이의 제조방법을 제공한다. 본 발명에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형은 열 및 수분에 대하여 뛰어난 안정성을 가지므로 약학적 제제의 제조에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법 {Crystalline Forms of Teneligliptin Edisylate and Process of Preparing the Same}
본 발명은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로 본 발명은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 테네리글립틴 에디실산염의 신규한 결정형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
당뇨병은 체내 혈당이 정상적으로 조절되지 못하여 기준치 이상의 높은 농도로 존재하여 신장기능 이상, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 등의 합병증을 유발하는 질환이다. 당뇨병은 제1형 당뇨병과 제2형 당뇨병으로 구분되며, 제2형 당뇨병은 인슐린이 분비되나 그 양이 충분하지 못하거나 분비되는 인슐린이 제대로 사용되지 못하여 생기는 경우로 전체 당뇨병의 90% 내지 95%를 차지하고 있다.
제2형 당뇨병 환자는 식사요법 및 운동요법의 보조제로 경구용 혈당강하제를 복용하게 되는데, 그 종류로는 비구아나이드(biguanide), 설포닐유레아(sulfonylurea), 비설폰요소제(non-sulfonylurea), 티아졸리딘디온(thiazolidinedione, TZD), 알파-글루코시다제 억제제(α-glucosidase inhibitor, α-GI), 글루카곤 유사 펩티드-1 유사체(glucagon-like peptide-1 analogues, GLP-1 analogues), 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 (DPP-4 inhibitor), 나트륨/포도당 공동수송체-2 억제제 (sodium/glucose co-transporter-2 inhibitor, SGLT-2 inhibitor) 등이 있다. 이 중, 디펩티딜 펩티다제-4 억제제는 체내 혈당을 낮춰주는 글루카곤 유사 펩티드-1 (GLP-1)의 분해를 억제함으로써 GLP-1의 작용기간을 연장하여 당뇨병을 치료하는 약물이다.
하기 화학식 Ⅰ의 테네리글립틴(Teneligliptin)(3-{(2S,4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘)은 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 위한 식사요법 및 운동요법의 보조제로서 사용되는 디펩티딜 펩티다제-4 억제제 계열의 약물이다.
Figure pat00001
(Ⅰ)
이러한 테네리글립틴 및 이의 염은 대한민국 등록 특허 제817,378호 및 대한민국 등록 특허 제1,352,650호에 개시되어 있다. 또한, 테네리글립틴은 하기 화학식 Ⅱ의 테네리글립틴 브롬화수소산염 수화물(teneligliptin hydrobromide hydrate)의 형태로 테넬리아(Tenelia)라는 상품명으로 시판되고 있다.
Figure pat00002
(Ⅱ)
그러나, 약학적으로 유용한 화합물의 결정형이 독특한 물리화학적 특성을 토대로 약학조성물의 성능을 개선시킬 수 있음에도 불구하고, 테네리글립틴 에디실산염 결정형에 대한 연구는 미비한 실정이다.
대한민국 등록 특허 제817,378호 대한민국 등록 특허 제1,352,650호
본 발명의 목적은 열에 대하여 안정하고 흡습성이 상대적으로 적은 테네리글립틴 에디실산염 결정형을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 유효성분으로서 상기 테네리글립틴 에디실산염 결정형을 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 9.3±0.2, 11.8±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 17.1±0.2, 17.9±0.2, 18.7±0.2, 19.4±0.2, 20.6±0.2, 20.9±0.2, 21.5±0.2, 22.2±0.2, 22.5±0.2, 23.0±0.2, 24.1±0.2, 24.3±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 26.9±0.2, 27.3±0.2 및 28.0±0.2인 하기 화학식 1로 표시되는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure pat00003
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로, 10.8±0.2, 28.7±0.2, 32.9±0.2, 35.2±0.2의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다. 이때, "약한 강도"란 I/I0(상대강도)가 10% 미만인 피크를 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형은 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 199.40℃, 두번째 흡열점은 281.16℃, 발열점은 206.69℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형은 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 감압 건조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 10.7±0.2, 11.5±0.2, 12.6±0.2, 13.9±0.2, 14.8±0.2, 15.2±0.2, 16.2±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 26.8±0.2, 28.1±0.2, 28.2±0.2, 29.8±0.2, 30.0±0.2, 및 32.2±0.2인 상기 화학식 1로 표시되는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로 9.0±0.2, 9.5±0.2, 16.9±0.2, 25.4±0.2, 26.1±0.2, 31.2±0.2 및 33.9±0.2의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 93.29℃, 두번째 흡열점은 281.93℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 테네리글립틴 에디실산염 무정형으로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고 상온에서 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 40℃, 75% RH 또는 25℃, 60% RH에서 보관함으로써 제조될 수 있다. 상기 보관은 1일 이상 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형으로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고 상온에서 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형을 40℃, 75% RH 또는 25℃, 60% RH에서 보관함으로써 제조될 수 있다. 상기 보관은 1일 이상 수행될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.9±0.2, 14.0±0.2, 14.5±0.2, 15.5±0.2, 16.4±0.2, 17.5±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 21.8±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2, 25.1±0.2, 25.4±0.2, 26.5±0.2 및 27.2±0.2인 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 상기 X선 분말 회절피크 이외에 약한 강도로 5.9±0.2, 10.2±0.2, 13.3±0.2, 18.9±0.2, 24.0±0.2, 24.6±0.2, 25.6±0.2, 28.8±0.2, 28.9±0.2, 30.0±0.2, 31.0±0.2, 31.5±0.2, 31.8±0.2, 32.3±0.2, 32.8±0.2, 34.2±0.2, 35.1±0.2, 38.4±0.2 및 39.1±0.2의 회절각(2θ)에서 X선 분말 회절피크를 추가로 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 285.26℃의 값을 나타낸다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 테네리글립틴 에디실산염 무정형으로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고, 열을 가하여 교반한 후, 여과하여 감압 건조함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반한 후, 물을 적가하고 열을 가하여 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조함으로써 제조될 수 있다.
상기 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물은 테네리글립틴 유리염기로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물은 테네리글립틴 유리염기를 디메틸포름아마이드에 용해하여 교반한 후, 에탄-1,2-디설폰산을 디메틸포름아마이드에 용해시켜 적가한 후, 생성된 고체를 여과하여 감압 건조함으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물은 테네리글립틴 에디실산염의 무정형, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형 내지 Ⅴ형, 또는 상기 유리염기로부터 제조된 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물로부터 제조될 수 있다.
구체적으로, 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물은, 테네리글립틴 에디실산염의 무정형, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형 내지 Ⅴ형, 또는 상기 유리염기로부터 제조된 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물을 디메틸포름아마이드와 물의 혼합용매에 넣은 후, 열을 가하여 완전히 용해시킨 후, 천천히 상온으로 온도를 내려 생성된 고체를 여과함으로써 제조될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 테네리글립틴 에디실산염 무정형은 테네리글립틴 유리염기를 에탄-1,2-디설폰산과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 반응용매로는 알코올계 용매, 니트릴계 용매, 에스테르계 용매, 케톤계 용매, 탄화수소계 용매 또는 이들의 혼합용매를 사용할 수 있다. 상기 알코올계 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부틸 알코올 등을 예로 들 수 있으며, 니트릴계 용매로는 아세토니트릴 등을 예로 들 수 있다. 또한, 에스테르계 용매로는 에틸아세테이트 등을 예로 들 수 있으며, 케톤계 용매로는 아세톤, 메틸에틸케톤 등을 예로 들 수 있고, 탄화수소계 용매로는 헥산 등을 예로 들 수 있다. 또한, 상기 용매들과 물의 혼합용매가 사용될 수 있다.
상기 에탄-1,2-디설폰산은 테네리글립틴 유기염기 1 당량에 대해 0.5 내지 3 당량, 바람직하게는 0.6 내지 1.2 당량의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시형태는 상기 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형 및 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결정형을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 이외에 또 다른 생리활성물질을 함께 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물은 경구적으로 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 유탁액제, 현탁액제, 시럽제 등 여러 형태로 제형화될 수 있다. 상기 여러 형태의 약제학적 조성물은 부형제, 충진제, 증량제, 결합제, 붕해제(disintegrator), 활택제, 윤활제, 방부제, 항산화제, 등장제(isotonic agent), 완충제, 피막제, 감미제, 용해제, 기제(base), 분산제, 습윤제, 현탁제, 안정제, 착색제, 방향제 등 각 제형에 통상적으로 사용되는 약제학적으로 허용되는 담체(carrier)를 사용하여 공지 기술에 의해 제조될 수 있다.
상기 약제의 제조에 있어서 본 발명의 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 함량은 약제의 형태에 따라 다르지만, 바람직하게는 10 내지 90 중량%의 농도, 보다 바람직하게는 30 내지 80 중량%의 농도이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 투여량은 치료받는 사람을 포함한 포유동물의 종류, 투여경로, 체중, 성별, 나이, 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 넓은 범위에서 다양하게 변화된다. 일반적으로 경구투여의 경우에는 60kg 정도의 일반 성인을 기준으로 활성성분의 투여량이 1일 약 1 내지 240mg, 바람직하게는 5 내지 180mg, 보다 바람직하게는 10 내지 120mg이 투여될 수 있다. 상술한 일일 투여량은 질환의 정도, 의사의 판단 등에 따라 한번에 또는 나누어서 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형, Ⅳ형 및 Ⅵ형은 열 및 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 유연물질의 발생을 억제할 수 있을 뿐만 아니라, 흡습성이 낮아 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전하다. 아울러, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형, Ⅳ형 및 Ⅵ형은 기존의 브롬화수소산염보다 작은 분자량을 가져 약제학적 조성물의 크기를 줄일 수 있는 이점이 있다.
도 1은 테네리글립틴 에디실산염 무정형의 X선 분말 회절도이다.
도 2는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형의 X선 분말 회절도이다.
도 3은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형의 X선 분말 회절도이다.
도 4는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 X선 분말 회절도이다.
도 5는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 X선 분말 회절도이다.
도 6은 테네리글립틴 에디실산염 무정형의 시차주사열량 분석도이다.
도 7은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 8은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 9는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 10은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 시차주사열량 분석도이다.
도 11은 테네리글립틴 에디실산염 무정형의 열중량 분석도이다.
도 12는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형의 열중량 분석도이다.
도 13은 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형의 열중량 분석도이다.
도 14는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 열중량 분석도이다.
도 15는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ의 열중량 분석도이다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명하다.
비교예 1: 테네리글립틴 에디실산염 무정형의 제조
테네리글립틴 유리염기(3 g)를 이소프로판올(80 mL) 중에서 상온에서 교반하고, 에탄-1,2-디설폰산(3.3 g)을 이소프로판올(20 mL)에 용해시켜 상기 교반액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 이소프로판올로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 테네리글립틴 에디실산염을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 1, 도 6 및 도 11에 나타내었으며, 이로부터 무정형임을 확인하였다.
비교예 2: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 에탄올(5 mL)에 현탁시킨 후, 가열하여 생성된 고체를 교반하였다. 이 후, 이를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 2, 도 7 및 도 12에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형이라 하였다.
도 2의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 1에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 276.95℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 5.871 2.7 14 21.991 36.5
2 9.050 19.1 15 22.292 80.4
3 10.314 23.0 16 23.138 26.4
4 11.414 34.9 17 23.536 7.0
5 11.868 30.2 18 25.290 8.7
6 13.119 49.0 19 25.846 6.7
7 14.585 16.6 20 26.309 6.9
8 17.141 27.6 21 26.675 8.3
9 17.815 59.4 22 27.622 7.5
10 18.741 27.7 23 28.433 4.6
11 19.864 100.0 24 29.126 5.0
12 20.365 81.2 25 29.870 7.7
13 21.454 36.0 26 31.153 7.9
비교예 3: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅰ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 에탄올(5 mL)에 현탁시킨 후, 5일 이상 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 에탄올로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 비교예 2에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
비교예 4: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시키고, 열을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 그 결과를 하기에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형이라 하였다.
X선 분말 회절도 (2θ): 9.2, 9.9, 10.7, 11.6, 12.4, 12.9, 13.8, 14.4, 15.0, 15.4, 15.5, 16.8, 17.2, 17.6, 18.4, 19.1, 20.1, 20.9, 21.5, 22.0, 22.8, 23.1, 23.6, 23.9, 24.8, 26.5, 27.6, 28.8
흡열점(시차주사열량법, DSC): 206.98℃, 282.21℃
발열점(시차주사열량법, DSC): 200.61℃
비교예 5: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시켜 상온에서 2일 내지 3일 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 비교예 4에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
실시예 1: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형을 감압 건조하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 3, 도 8 및 도 13에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형이라 하였다.
도 3의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 2에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 199.40℃, 281.16℃
발열점(시차주사열량법, DSC): 206.69℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 9.346 45.5 16 21.459 40.0
2 10.806 7.6 17 22.156 21.8
3 11.750 38.3 18 22.486 39.1
4 12.509 10.1 19 23.010 45.5
5 12.965 59.7 20 24.081 12.8
6 13.554 40.3 21 24.258 14.4
7 14.009 23.5 22 24.974 20.4
8 14.639 20.6 23 25.720 26.7
9 15.737 27.2 24 26.879 22.2
10 17.116 11.8 25 27.332 10.3
11 17.876 45.2 26 28.004 15.2
12 18.688 100.0 27 28.674 4.1
13 19.442 13.3 28 32.887 6.6
14 20.555 47.8 29 35.188 4.1
15 20.941 71.4
실시예 2: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형(1 g) 또는 Ⅲ형(1 g)을 물/아세토니트릴=2/98(5 mL)에 현탁시킨 후, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 4, 도 9 및 도 14에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형이라 하였다.
도 4의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 3에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 93.29℃, 281.93℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 8.955 7.6 18 21.591 46.5
2 9.493 4.4 19 22.103 69.2
3 10.743 10.3 20 22.376 88.2
4 11.491 10.3 21 23.227 31.3
5 11.479 11.2 22 24.005 64.4
6 12.639 90.5 23 24.731 10.9
7 13.910 12.0 24 25.424 5.3
8 14.840 13.8 25 26.058 5.5
9 15.154 50.7 26 26.817 29.1
10 16.218 54.7 27 28.052 21.6
11 16.936 8.5 28 28.246 23.9
12 17.801 47.5 29 29.846 19.7
13 18.276 61.7 30 29.969 16.9
14 19.067 11.5 31 31.241 9.0
15 19.761 17.0 32 32.249 10.3
16 20.390 100.0 33 33.927 7.1
17 21.101 12.3
실시예 3: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅱ형(1 g) 또는 Ⅲ형(1 g)을 40℃, 75% RH 또는 25℃, 60% RH에서 1일 이상 보관하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 실시예 2에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
비교예 6: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅴ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 물/아세토니트릴=2/98(5 mL)에 현탁시킨 후, 열을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석 및 시차주사열량 분석을 수행하여, 그 결과를 하기에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅴ형이라 하였다.
X선 분말 회절도(2θ): 8.9, 9.5, 10.7, 11.4, 11.5, 12.6, 13.8, 14.3, 14.8, 15.1, 16.2, 16.9, 17.3, 17.8, 18.2, 19.0, 19.7, 20.4, 21.1, 21.5, 22.1, 22.2, 22.5, 23.2, 24.0, 24.7, 25.4, 26.8, 27.2, 28.0, 29.8, 31.2, 32.3, 33.9, 35.2
흡열점(시차주사열량법, DSC): 74.32, 283.53℃
실시예 4: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅴ형을 감압 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 각각 도 5, 도 10 및 도 15에 나타내었으며, 이를 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형이라 하였다.
도 5의 X선 분말 회절도에 나타난 특징적인 피크(peak)를 하기 표 4에 나타내었으며, 여기서 ‘2θ’는 회절각을, ‘I/I0'는 피크(peak)의 상대강도를 의미한다. 회절각은 ±0.2°편차 범위를 갖는다.
흡열점(시차주사열량법, DSC): 285.25℃
No. 2θ I/I0 (%) No. 2θ I/I0 (%)
1 5.850 8.7 19 25.097 14.5
2 10.161 4.8 20 25.380 26.5
3 11.889 10.5 21 25.629 7.8
4 13.272 6.9 22 26.490 16.8
5 13.970 88.4 23 27.212 20.4
6 14.502 100.0 24 28.845 6.0
7 15.469 48.2 25 28.920 5.8
8 16.422 31.8 26 29.959 5.4
9 17.507 95.8 27 31.000 2.4
10 18.867 9.2 28 31.516 7.4
11 20.171 75.2 29 31.816 6.2
12 20.788 62.6 30 32.319 4.7
13 21.645 26.9 31 32.795 8.3
14 21.775 33.6 32 34.197 6.9
15 22.362 40.3 33 35.092 4.5
16 23.090 51.2 34 38.433 4.3
17 24.045 8.1 35 39.080 2.8
18 24.562 9.3
실시예 5: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 아세토니트릴(5 mL)에 현탁시킨 후, 열을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 이 후, 물(0.1 mL)을 적가하고 열을 가하여 2시간 동안 교반하고, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 실시예 4에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
제조예 1: 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물의 제조
테네리글립틴 유리염기(3 g)를 디메틸포름아마이드(18 mL)에 용해하여 교반한 후, 에탄-1,2-디설폰산(3.3 g)을 디메틸포름아마이드(6 mL)에 용해시켜 상기 교반액에 적가하였다. 이 후, 생성된 고체를 여과하여 디메틸포름아마이드로 세척하였다. 이렇게 수득한 고체를 감압 건조하여 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물의 X선 분말 회절분석, 시차주사열량 분석 및 열중량 분석을 수행하여, 그 결과를 하기에 나타내었다.
X선 분말 회절도(2θ): 9.8, 11.1, 11.6, 12.7, 13.7, 14.4, 15.3, 15.8, 16.6, 17.0, 17.7, 18.0, 18.6, 19.6, 20.0, 20.6, 21.3, 21.7, 22.2, 22.9, 23.3, 23.8, 24.7, 25.3, 25.7, 26.0, 26.6, 27.3, 27.6, 28.2, 28.6, 28.8, 29.3, 29.7, 31.2, 32.0, 33.4, 33.7, 35.0, 36.4, 37.2, 38.2, 38.7, 39.7
흡열점(시차주사열량법, DSC): 175℃, 287℃
중량감소(열중량분석법, TGA): 10%(175℃)
제조예 2: 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물의 제조
테네리글립틴 에디실산염 무정형(1 g)을 디메틸포름아마이드/물=7/1(6 mL)에 넣은 후, 열을 가하여 완전히 용해시켰다. 이 후, 천천히 상온으로 온도를 내려 생성된 고체를 여과하고 이를 디메틸포름아마이드로 세척하여 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물의 X선 분말 회절도를 측정하여, 제조예 1에서 얻은 용매화물과 동일한 결정형임을 확인하였다.
실시예 6: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조
제조예 1 또는 2에서 얻은 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물(1 g)을 물/아세토니트릴=2/98(5 mL)에 현탁시킨 후, 열을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 실시예 4 에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
실시예 7: 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조
제조예 1 또는 2에서 얻은 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물(1 g)을 물/아세토니트릴=2/98(5 mL)에 현탁시킨 후, 상온에서 2일 내지 3일 동안 교반하거나, 시드(seed)(0.1wt%, 결정형 Ⅵ형)를 넣고 2시간 동안 교반하였다. 이후, 이를 여과하여 아세토니트릴로 세척하였다. 이렇게 수득한 결정을 감압 건조 또는 70℃에서 오븐 건조하여 결정형을 수득하였다.
수득한 테네리글립틴 에디실산염 결정형의 X선 분말 회절도를 측정하여, 실시예 4 에서 얻은 결정형과 동일한 결정형임을 확인하였다.
X선 분말 회절분석
X선 분말 회절분석(XRD)은 분말 X선 회절기를 사용하여 3~40 °2θ의 범위에서 회절 패턴을 얻었다. 분말 X선 회절분석 조건은 다음과 같다.
- 기기: Bruker A26X1 D2 Phaser
- Time per step: 0.5 s
- 주사방식: Continuous PSD fast
- 검출기: Lynxeye(1D mode)
시차주사열량 분석
시차주사열량 분석(DSC)은 TA instrument의 Q2000 model을 사용하여 수행하였다. 약 2~3 mg의 시료를 알루미늄 팬에 넣고, 구멍 뚫린 뚜껑으로 덮어 DSC 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 정확한 무게를 기록한 후, 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 250℃까지 가열하였다.
열중량 분석
열중량 분석(TGA)은 TA instrument의 Q50 model을 사용하여 수행하였다. 약 10 mg의 시료를 백금 팬에 넣어, TGA 실험에 필요한 시료를 준비하였다. 질소 하에 10 ℃/min의 속도로 25 ~ 600 ℃까지 가열하였다.
실험예 1: 열 안정성 시험
비교예 및 실시예에서 수득한 테네리글립틴 에디실산염 무정형, 결정형 Ⅰ형, Ⅲ형, Ⅳ형, Ⅵ형을 각각 20 mg씩 폴리에틸렌 봉투(polyethylene bag)에 넣고 알루미늄 파우치로 40±2℃, 75±5% RH에서 보관하였다. 4주, 8주, 16주 후에 각 시료를 꺼내어 결정형의 안정성 평가를 위해 분말 X선 회절분석을 수행하고 유연물질의 발생과 증가 여부를 평가하기 위해 고성능 액체크로마토그래피로 분석하였다.
분말 X선 회절분석 결과 및 고성능 액체크로마토그래피 분석 결과를 각각 하기 표 5 및 표 6에 나타냈다.
시간(주) 40℃/75% RH
0 무정형 결정형 Ⅰ 결정형 Ⅲ 결정형 Ⅳ 결정형 Ⅵ
4 무정형 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지
8 무정형 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지
16 무정형 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지 결정형 유지
시간(주) 40℃/75% RH
무정형 결정형 Ⅰ 결정형 Ⅲ 결정형 Ⅳ 결정형 Ⅵ
0 99.39 99.32 99.40 99.27 99.19
4 98.11 98.84 99.47 99.25 99.23
8 97.25 97.11 99.34 99.10 99.33
16 96.70 94.21 99.38 99.37 99.38
상기 표 5에서 보듯이, 무정형 및 모든 결정형은 40℃, 75% RH에서 16주간 성상의 변화가 발생하지 않았다.
그러나, 상기 표 6에서 보듯이, 무정형 및 결정형 Ⅰ형은 40℃, 75% RH에서 지속적인 순도 변화가 발생하는 반면, 결정형 Ⅲ, Ⅳ, Ⅵ형은 순도 변화가 발생하지 않는 것을 확인하였다.
특히, 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형은 결정형 중에서 유연물질의 발생이나 증가 없이 16주까지 가장 우수한 안정성을 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 2: 흡습성 시험
비교예 및 실시예에서 수득한 테네리글립틴 에디실산염 무정형과 결정형 Ⅰ형, Ⅲ형, Ⅳ형, Ⅵ형을 각각 동적 증기 흡착 및 탈착 장치인 DVS(dynamic vapor absorption, VTI SGA-100, TA Instruments)를 이용하여 25℃의 등온 조건 및 상대습도 2~98% 범위에서 5% RH 간격으로 흡습과 탈습을 1회 반복하여 실험하였으며 그 결과를 표 7에 나타냈다.
결정형 25℃/80% RH
무정형 16.5%
결정형 Ⅰ형 17.5%
결정형 Ⅲ형 5.7%
결정형 Ⅳ형 3.8%
결정형 Ⅵ형 4.2%
DVS 분석 결과, 무정형과 결정형 Ⅰ형보다 Ⅲ형, Ⅳ형, Ⅵ형이 상대적으로 적은 흡습성을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 특히 Ⅳ형, Ⅵ형은 EP 기준(25℃, 상대습도 80%)으로 무정형과 결정형 Ⅰ형보다 낮은 흡습성을 나타냈다.
따라서, 상기한 열 안정성 시험과 흡습성 시험을 통해 결정형 Ⅵ형이 가장 안정함을 확인하였으며, Ⅵ형은 수분에 대하여 안정성이 뛰어난 성질을 가지므로, 이를 함유하는 제제에서 수분에 대한 유연물질의 발생을 억제함으로써 테네리글립틴 에디실산염 제제의 안정성을 크게 개선할 수 있을 뿐만 아니라, 원료 보관 및 제조 공정이 편리하고 안전함을 알 수 있다.

Claims (15)

  1. X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 9.3±0.2, 11.8±0.2, 12.5±0.2, 13.0±0.2, 13.6±0.2, 14.0±0.2, 14.6±0.2, 15.7±0.2, 17.1±0.2, 17.9±0.2, 18.7±0.2, 19.4±0.2, 20.6±0.2, 20.9±0.2, 21.5±0.2, 22.2±0.2, 22.5±0.2, 23.0±0.2, 24.1±0.2, 24.3±0.2, 25.0±0.2, 25.7±0.2, 26.9±0.2, 27.3±0.2 및 28.0±0.2인 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형.
  2. 제1항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 199.40℃, 두번째 흡열점은 281.16℃, 발열점은 206.69℃의 값을 나타내는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형.
  3. X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 10.7±0.2, 11.5±0.2, 12.6±0.2, 13.9±0.2, 14.8±0.2, 15.2±0.2, 16.2±0.2, 17.8±0.2, 18.3±0.2, 19.1±0.2, 19.8±0.2, 20.4±0.2, 21.1±0.2, 21.6±0.2, 22.1±0.2, 22.4±0.2, 23.2±0.2, 24.0±0.2, 24.7±0.2, 26.8±0.2, 28.1±0.2, 28.2±0.2, 29.8±0.2, 30.0±0.2 및 32.2±0.2인 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형.
  4. 제3항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 첫번째 흡열점은 93.29℃, 두번째 흡열점은 281.93℃의 값을 나타내는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형.
  5. X-선 분말 회절분석에서 I/I0(I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 회절각(2θ)의 값이 11.9±0.2, 14.0±0.2, 14.5±0.2, 15.5±0.2, 16.4±0.2, 17.5±0.2, 20.2±0.2, 20.8±0.2, 21.6±0.2, 21.8±0.2, 22.4±0.2, 23.1±0.2, 25.1±0.2, 25.4±0.2, 26.5±0.2 및 27.2±0.2인 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형.
  6. 제5항에 있어서, 시차주사열량 분석에서, 흡열점이 285.26℃의 값을 나타내는 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형.
  7. 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 감압 건조하는 단계를 포함하는 제1항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형의 제조방법.
  8. 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고 상온에서 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제3항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조방법.
  9. 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 40℃, 75% RH 또는 25℃, 60% RH에서 보관하는 단계를 포함하는 제3항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조방법.
  10. 제1항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고 상온에서 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제3항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조방법.
  11. 제1항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형을 40℃, 75% RH 또는 25℃, 60% RH에서 보관하는 단계를 포함하는 제3항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형의 제조방법.
  12. 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고, 열을 가하여 교반한 후, 여과하여 감압 건조하는 단계를 포함하는 제5항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조방법.
  13. 테네리글립틴 에디실산염 무정형을 아세토니트릴에 현탁시키고, 열을 가하여 교반한 후, 물을 적가하고 열을 가하여 교반한 다음, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제5항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조방법.
  14. 테네리글립틴 에디실산염의 디메틸포름아마이드 용매화물을 물과 아세토니트릴의 혼합용매에 현탁시키고, 열을 가하여 교반하거나 상온에서 교반한 후, 여과하여 감압 건조 또는 60 내지 80℃에서 오븐 건조하는 단계를 포함하는 제5항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형의 제조방법.
  15. 제1항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅲ형, 제3항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅳ형 및 제5항에 따른 테네리글립틴 에디실산염 결정형 Ⅵ형으로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 결정형을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 제2형 당뇨병을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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