JP2022069426A - テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製する方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製方法、並びにテネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｃを調製する方法を提供する。【解決手段】アモルファスは、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩をアルコール溶剤、水などの極性溶媒に溶解し、臭化水素酸水溶液を添加、濾過後噴霧乾燥する。結晶形Ａ、Ｃについてはアルコールと水の混合溶媒にテネグリプチンを溶解し、臭化水素酸水溶液を添加後、それぞれの種結晶を播種し、貧溶媒を添加する。【選択図】なし
Description
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製する方法を提供する。また、本発明は、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｃを調製する方法を提供する。
［関連出願の参照］
本出願は、２０２０年１０月２３日に出願された、先のインド仮特許出願第２０２０４１０４６２３８号の利益を主張するものである。当該出願明細書に記載された内容は、すべて本願明細書に援用される。
本出願は、２０２０年１０月２３日に出願された、先のインド仮特許出願第２０２０４１０４６２３８号の利益を主張するものである。当該出願明細書に記載された内容は、すべて本願明細書に援用される。
臭化水素酸テネリグリプチン水和物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害剤に属する｛（２Ｓ，４Ｓ）－４－［４－（３メチル－１－フェニル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）ピペラジン－１－イル］ピロリジン－２－イル｝（１，３－チアゾリジン３－イル）メタノンヘミペンタ臭化水素酸塩水和物として化学的に知られている。臭化水素酸テネリグリプチン水和物は、２型糖尿病の治療薬として承認されており、販売名「テネリア（登録商標）」で販売されている。
米国特許第７，０７４，７９４ Ｂ２号は、糖尿病の治療又は予防に役立つジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＰ－ＩＶ）阻害活性を示すＬ－プロリン誘導体及びその薬学的に許容される塩としてテネリグリプチンを開示している。米国特許第’７９４号明細書の実施例－２２２は、三塩酸塩としてテネリグリプチンを製造する方法を開示している。
米国特許第８，００３，７９０ Ｂ２号は、プロリン誘導体の塩、その溶媒和物及びその製造方法を開示している。特に、米国特許第’７９０号は、テネリグリプチンの、２．０塩酸塩又は２．５塩酸塩；２．０臭化水素酸塩又は２．５臭化水素酸塩、及びそれらの水和物を開示している。
米国特許第８，６０４，１９８ Ｂ２号は、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の、結晶形Ａ、結晶形Ｂ及び結晶形Ｃを開示している。
国際特許出願ＷＯ ２０１９／２０５０２１は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス及びその調製方法を開示している。
本発明は、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製する方法を提供する。また、本発明は、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ及び結晶形Ｃを調製する方法を提供する。
本発明の１つの態様は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス（amorphous Teneligliptin 2.5 hydrobromide）を調製する方法を提供する。
（ａ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を極性溶媒中に溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液（aqueous hydrobromic acid）を添加する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス（amorphous form of Teneligliptin 2.5 hydrobromide）を単離する工程。
（ａ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を極性溶媒中に溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液（aqueous hydrobromic acid）を添加する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス（amorphous form of Teneligliptin 2.5 hydrobromide）を単離する工程。
本発明の別の態様は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ（crystalline form A of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を調製する方法を提供する。
（ａ）アルコールと水の混合物に、テネリグリプチンを溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、
（ｃ）Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（Teneligliptin 2.0 hydrobromide form A）を播種する工程、
（ｄ）貧溶媒を添加する工程、及び
（ｅ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ（form A of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を単離する工程。
（ａ）アルコールと水の混合物に、テネリグリプチンを溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、
（ｃ）Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（Teneligliptin 2.0 hydrobromide form A）を播種する工程、
（ｄ）貧溶媒を添加する工程、及び
（ｅ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ（form A of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を単離する工程。
本発明の別の態様は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃ（crystalline form C of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を調製する方法を提供する。
（ａ）アルコールと水の混合物に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を溶解する工程、
（ｂ）Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（Teneligliptin 2.0 hydrobromide form C）を播種する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃ（form C of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を単離する工程。
（ａ）アルコールと水の混合物に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を溶解する工程、
（ｂ）Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（Teneligliptin 2.0 hydrobromide form C）を播種する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃ（form C of Teneligliptin 2.0 hydrobromide）を単離する工程。
本開示のさらなる態様は、それに寄与するさらなる特徴及びそこから生じる利点とともに、添付の図面に示される本開示の実施形態の以下の説明から明らかになるであろう。
本発明の説明は、本発明の明確な理解に関連する要素を説明するために簡略化されているが、明確にするために、よく知られている可能性のある他の要素を排除していることを理解されたい。
本発明の一実施形態は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製する方法を提供する。
（ａ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を極性溶媒中に溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを単離する工程。
（ａ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を極性溶媒中に溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを単離する工程。
本実施形態によれば、用語「極性溶媒」は、特に指示がない限り、アルコール溶媒、ケトン溶媒、ニトリル溶媒、水又はそれらの混合物を指す。
本明細書で使用される場合、アルコール溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。ケトン溶媒には、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ブタノン、又はそれらの混合物が含まれ；ニトリル溶媒には、アセトニトリル、プロピオニトリル、又はそれらの混合物が含まれる。本実施形態においては、メタノール又は水が好ましく使用される。
この実施形態によれば、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩は、特に加熱下でメタノールに溶解されてもよく、加熱は、約２５℃～約還流の温度で実施されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、約４０℃～約５０℃の温度が、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩をメタノールに溶解するのに特に有用であることが見出された。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載された値の１０％上又は下を意味する。
また、上記で得られた透明な溶液を２５±２℃に冷却し、１０～１５分程度攪拌下に保持してもよい。
この実施形態の別の態様において、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩は、約２５℃～約還流の温度で特に水中に溶解されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、約２３℃～約２５℃の温度が、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を水中に溶解するのに特に有用であることが見出された。本明細書で使用される場合、用語「約」は、記載された値の１０％上又は下を意味する。
次に、本実施形態によれば、反応塊に臭化水素酸水溶液を添加し、１０～１５分程度攪拌しながら保持してもよい。さらに、反応塊をハイフロで濾過して、溶解していない粒子を除去し、続いてメタノールを洗浄することができる。テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスは、その場で形成され得る。
次いで、この液からテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを単離することができる。単離は、当技術分野で周知の方法によって行うことができる。本実施形態によれば、溶剤は、蒸発、蒸留、噴霧乾燥、ろ過、凍結乾燥、又は撹拌薄膜乾燥を含む公知の技術によって除去することができるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施形態は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを調製する方法を提供する。
（ａ）アルコールと水の混合物にテネリグリプチンを溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、
（ｃ）Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、
（ｄ）貧溶媒を添加する工程、及び
（ｅ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを単離する工程。
（ａ）アルコールと水の混合物にテネリグリプチンを溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、
（ｃ）Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、
（ｄ）貧溶媒を添加する工程、及び
（ｅ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを単離する工程。
本実施形態によれば、本明細書で使用されるアルコール溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。この実施形態では、好ましくはエタノールと水の混合物が使用される。
この実施形態によれば、テネリグリプチンは、特に、加熱下でエタノールと水の混合物に溶解されてもよく、加熱は、約２５℃～約還流の温度で実施されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、約５０℃～約８０℃の温度が、テネリグリプチンをエタノールと水の混合物に溶解するのに特に有効であることが見出された。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値の１０％上又は下を意味する。
次に、本実施形態によれば、反応塊に臭化水素酸水溶液をゆっくり加え、５０℃～８０℃程度で３０～６０分程度攪拌しながら保持してもよい。さらに、反応塊を２５℃に冷却した後、さらに５±２℃に冷却してもよい。
次に、本実施形態によれば、反応塊に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の播種を約５℃の温度で加え、約６０分間攪拌しながら維持してもよい。
次に、本実施形態によれば、反応塊に、貧溶媒を約５℃の温度で添加し、約６０分間攪拌しながら保持してもよい。
この実施形態において、貧溶媒は、極性プロトン性溶媒であってもよく、その例には、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、及びそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの特に有効な実施形態では、ｎ－ブタノールを貧溶媒として使用することが特に効果的であることが見出された。
次いで、この液からテネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを単離することができる。単離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、濾過による沈殿物を単離した後、続いて吸引乾燥して行うことができる。
本発明の別の実施形態は、以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを調製する方法を提供する。
（ａ）アルコールと水の混合物に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を溶解させる工程、
（ｂ）Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを単離する工程。
（ａ）アルコールと水の混合物に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を溶解させる工程、
（ｂ）Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを単離する工程。
本実施形態によれば、本明細書で使用されるアルコール溶媒には、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、２－ブタノール、イソブタノール、ｔ－ブタノール、ペンタノール、又はそれらの混合物が含まれるが、これらに限定されない。この実施形態では、好ましくはエタノールと水の混合物が使用される。
この実施形態によれば、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩は、特に、加熱下でエタノールと水の混合物に溶解されてもよく、加熱は、約２５℃～約還流の温度で実施されてもよい。本発明のいくつかの実施形態では、約５０℃～約８０℃の温度が、テネリグリプチンをエタノールと水の混合物に溶解するのに特に有効であることが見出された。本明細書中で使用される場合、用語「約」は、記載される値の１０％上又は下を意味する。
また、上記で得られた反応塊を、３０～６０分程度攪拌下に保持した後、２５±２℃に冷却してもよい。
次に、本実施形態によれば、反応塊に、Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の播種を約２５℃の温度で加え、約１０時間攪拌しながら維持してもよい。
また、上記で得られた反応塊を０±２℃に冷却した後、撹拌下で約４時間保持してもよい。
次いで、この液からテネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを単離することができる。単離は、当該技術分野で周知の方法、例えば、濾過により沈殿物を単離した後、続いて吸引乾燥して行うことができる。
上記の説明及び以下の実施例を考慮すると、当業者は、過度の実験を行うことなく、特許請求される本発明を実施することができる。上記は、本発明による分子の調製のための特定の手順を詳細に説明する以下の実施例を参照してより良く理解される。これらの実施例に対してなされた全ての参照は、説明の目的のためである。以下の実施例は、網羅的であると考えるべきではなく、本開示によって企図される多くの態様及び実施形態のうちのほんの少数の例にすぎない。
実施例１：テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファス（amorphous Teneligliptin 2.5 hydrobromide）の調製
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１４ｇ）を４５±２℃でメタノール（２８０ｍＬ）に溶解した。その結果、得られた透明な溶液を２５±２℃まで冷やし、臭化水素酸水溶液（２．０４ｇ）を加えた。次いで、反応塊をハイフロで濾過して、溶解していない粒子を除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１４ｇ）を４５±２℃でメタノール（２８０ｍＬ）に溶解した。その結果、得られた透明な溶液を２５±２℃まで冷やし、臭化水素酸水溶液（２．０４ｇ）を加えた。次いで、反応塊をハイフロで濾過して、溶解していない粒子を除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
実施例２：テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１５ｇ）を２５±２℃で水（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化水素酸水溶液（２．１９４ｇ）を加えた。次いで、反応塊をハイフロで濾過して、溶解していない粒子を除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１５ｇ）を２５±２℃で水（１５０ｍｌ）に溶かし、臭化水素酸水溶液（２．１９４ｇ）を加えた。次いで、反応塊をハイフロで濾過して、溶解していない粒子を除去し、メタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
実施例３：テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（２０ｇ）を２５±２℃で水（１９０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１０ｍｌの水に２．６５５ｇの臭化水素酸（Ａｑ．ＨＢｒ）を溶解させたもの）を加えた。次いで、反応塊を、０．４５ミクロンフィルターで濾過して、溶解していない粒子状物質を除去し、得られた透明な溶液を噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（２０ｇ）を２５±２℃で水（１９０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１０ｍｌの水に２．６５５ｇの臭化水素酸（Ａｑ．ＨＢｒ）を溶解させたもの）を加えた。次いで、反応塊を、０．４５ミクロンフィルターで濾過して、溶解していない粒子状物質を除去し、得られた透明な溶液を噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
実施例４：テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスの調製
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（２０ｇ）を２５±２℃で水（１９０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１０ｍｌの水に２．８０ｇの臭化水素酸（Ａｑ．ＨＢｒ）を溶解させたもの）を加えた。次いで、反応塊を０．４５ミクロンフィルターで濾過して、溶解していない粒子状物質を除去し、得られた透明な溶液を噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（２０ｇ）を２５±２℃で水（１９０ｍｌ）に溶解し、臭化水素酸水溶液（１０ｍｌの水に２．８０ｇの臭化水素酸（Ａｑ．ＨＢｒ）を溶解させたもの）を加えた。次いで、反応塊を０．４５ミクロンフィルターで濾過して、溶解していない粒子状物質を除去し、得られた透明な溶液を噴霧乾燥して、アモルファス形態のテネリグリプチン２．５臭化水素酸塩を得た。
実施例５：テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａ（crystalline Teneligliptin 2.0 Hydrobromide Form A）の調製
テネリグリプチン（３９．０ｇ）を７０±５℃でエタノール（１７５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶かし、ゆっくり臭化水素酸水溶液（３１．４ｇ）を加えた。次いで、反応塊を７０±５℃で３０分間撹拌した後、２５±５℃に徐冷し、さらに５±２℃に冷却した。Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１００ｍｇ）の播種を５±２℃で添加し、１時間撹拌した。この懸濁液に２－ブタノール（３７８ｍＬ）を５±２℃で加え、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、２－ブタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、３０分間乾燥させた。得られた材料を真空下、３０℃で１５時間乾燥した。得られた生成物をＰＸＲＤにより試験し、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａと同定した。
テネリグリプチン（３９．０ｇ）を７０±５℃でエタノール（１７５ｍｌ）と水（２０ｍｌ）の混合物に溶かし、ゆっくり臭化水素酸水溶液（３１．４ｇ）を加えた。次いで、反応塊を７０±５℃で３０分間撹拌した後、２５±５℃に徐冷し、さらに５±２℃に冷却した。Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１００ｍｇ）の播種を５±２℃で添加し、１時間撹拌した。この懸濁液に２－ブタノール（３７８ｍＬ）を５±２℃で加え、１時間撹拌した。反応塊を濾過し、２－ブタノール（２０ｍＬ）で洗浄し、３０分間乾燥させた。得られた材料を真空下、３０℃で１５時間乾燥した。得られた生成物をＰＸＲＤにより試験し、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａと同定した。
実施例６：テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃ（crystalline Teneligliptin 2.0 Hydrobromide Form C）の調製
実施例３で得られたＡ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（５０ｇ）をエタノール（３９４ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）の混合物に７０±５℃で溶解した。次いで、反応塊を７０±５℃で３０分間撹拌し、２５±５℃に徐冷した。Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１００ｍｇ）の播種を２５±２℃で添加し、１０時間撹拌した。次いで、反応塊を２±２℃に冷却し、４時間撹拌した。反応塊を濾過し、エタノール（２４ｍＬ）で洗浄し、３０分間乾燥させた。得られた材料を真空下、３０℃で１５時間乾燥した。得られた生成物をＰＸＲＤにより試験し、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃと同定した。
実施例３で得られたＡ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（５０ｇ）をエタノール（３９４ｍＬ）と水（３．９ｍＬ）の混合物に７０±５℃で溶解した。次いで、反応塊を７０±５℃で３０分間撹拌し、２５±５℃に徐冷した。Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩（１００ｍｇ）の播種を２５±２℃で添加し、１０時間撹拌した。次いで、反応塊を２±２℃に冷却し、４時間撹拌した。反応塊を濾過し、エタノール（２４ｍＬ）で洗浄し、３０分間乾燥させた。得られた材料を真空下、３０℃で１５時間乾燥した。得られた生成物をＰＸＲＤにより試験し、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃと同定した。
Claims (10)
- 以下の工程を含む、テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを調製する方法：
（ａ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を極性溶媒に溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．５臭化水素酸塩のアモルファスを単離する工程。 - 前記極性溶媒が、アルコール溶剤、水分及び／又はそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項１に記載の方法。 - 前記アルコール溶剤が、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソペンチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項２に記載の方法。 - 前記ケトン溶媒が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、２－ブタノン、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項２に記載の方法。 - 前記ニトリル溶媒が、アセトニトリル、プロピオニトリル及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項２に記載の方法。 - 以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを調製する方法：
（ａ）アルコールと水の混合物に、テネリグリプチンを溶解させる工程、
（ｂ）臭化水素酸水溶液を添加する工程、
（ｃ）Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、
（ｄ）貧溶媒を添加する工程、及び
（ｅ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ａを単離する工程。 - 前記アルコールが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソペンチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項６に記載の方法。 - 前記貧溶媒が、水、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－ブタノール、及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項６に記載の方法。 - 以下の工程を含む、テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを調製する方法：
（ａ）アルコールと水の混合物に、Ａ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を溶解させる工程、
（ｂ）Ｃ形テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩を播種する工程、及び
（ｃ）テネリグリプチン２．０臭化水素酸塩の結晶形Ｃを単離する工程。 - 前記アルコールが、メタノール、エタノール、１－プロパノール、イソプロパノール、１－ブタノール、２－ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ－ブタノール、イソペンチルアルコール、１－ペンタノール、２－ペンタノール及びそれらの混合物からなる群から選択される、
請求項９に記載の方法。
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