CN108727364A - 一种氢溴酸替格列汀无定型及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型及其制备方法。所述方法包括利用替格列汀2.5氢溴酸盐水合物在一定的水浴温度下利用旋转蒸发仪进行旋蒸；或者将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于溶剂中，再利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥；或者将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物的溶液进行冷冻干燥以制备替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。
Description
技术领域
本发明属于有机及药物合成技术领域，具体涉及一种氢溴酸替格列汀无定型及其制备方法。
背景技术
氢溴酸替格列汀，英文名：Teneligliptin Hydrobromide Hydrate，化学名：3-{(2S,4S)-4-[4-(3-甲基-1- 苯基-1H-吡唑-5-基)哌嗪-1-基]吡咯烷-2-基羰基}噻唑烷2.5氢溴酸盐水合物
分子式：C22H30N6OS·2.5HBr·xH2O
分子量：628.86，结构式如下：
式(Ⅰ)原研企业：日本三菱田边制药，2012年日本上市，适用于治疗2型糖尿病。作用机制：DPP- Ⅳ抑制剂。CN101119991B报道了替格列汀2.5氢溴酸盐的1.0-2.0的水合物晶型，在制备其水合物晶型过程中杂质较多，且存在专利障碍。
发明内容
本发明克服了现有技术在制备替格列汀2.5氢溴酸盐水合物的方法中存在的专利障碍问题，提供一种新的替格列汀2.5氢溴酸盐无定型晶型以及制备方法的方法，所述方法简洁、高效、经济，中间体质量可控，适合工业化制备。
本发明提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型。
本发明的技术特征在于该晶型的晶体学特征在于：经X射线粉末衍射分析仪(PXRD)衍射检测，结果证明为无定型。
经差示扫描量热仪(DSC)检测，热失重谱图特征：分解温度约为239.39℃。
在一些实施例中，所述替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的水分含量在0-8％。
本发明提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，利用旋转蒸发仪进行旋蒸，在一定的水浴温度下减压旋蒸，最终得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。
在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。
在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。
在一些实施例中，所述的醇为包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/100ml 至1g/1ml。
在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。
在一些实施例中，所述的水浴温度为大约20℃至100℃。
在一些实施例中为大约40℃至60℃。
本发明提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥，设置一定的进风温度、出风温度、抽气速率和蠕动泵转速。最终喷雾干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。
在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。
在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。
在一些实施例中，所述的醇为包括但不限于甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇。
在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/1000ml 至1g/1ml。
在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。
在一些实施例中，所述的进风温度为大约50℃至300℃。
在一些实施例中为大约140℃至170℃。
在一些实施例中，所述的出风温度为大约50℃至150℃。
在一些实施例中为大约92℃至87℃。
本发明提供一种替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的方法，将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，对溶液进行冷冻干燥，设置一定的冷冻温度、一次干燥温度和真空度、以及解析干燥温度和真空度。最终冷冻干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。
在一些实施例中，所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。
在一些实施例中，所述的溶剂为水或者C1-C5的醇。
在一些实施例中，所述的溶剂为水。
在一些实施例中，所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为大约1g/1000ml 至1g/1ml。
在一些实施例中为大约1g/10ml至1g/20ml。
在一些实施例中，所述的冷冻温度为大约-50℃至溶剂凝固点。
在一些实施例中为大约-35℃。
本发明提供替格列汀2.5氢溴酸盐无定型影响因素结果，条件如下(表格中所给出的水合物指的是专利US2011282058A1中的水合物晶型(1.0～2.0H2O))：
表1：实验条件及参数
表2：实验结果
结果表明替格列汀2.5氢溴酸盐无定型在高温(60℃)和高湿(93％)条件下不稳定，容易转化为水合物晶型；在光照(紫外+光照)和密封干燥条件下，无定型没有发生转变，说明该无定型在光照条件和密封干燥条件下是比较稳定的。该无定型建议在室温及密封干燥条件下进行储存。
本发明提供替格列汀2.5氢溴酸盐无定型长期稳定性考察结果，条件如下，对氢溴酸替格列汀(2.5 HBr)无定型原料药样品于PE袋封口，然后放入铝箔袋中同时加入干燥剂，最后抽真空密封，放置于25℃恒温箱考察长期稳定性情况。
表3.氢溴酸替格列汀无定型室温密封干燥条件下的稳定性结果
术语定义
在本发明的上下文中，所述的ml为毫升，min为分钟，g为克，室温为10℃至30℃,仪器设备中的英文代码为设备的具体型号。
附图说明
图1是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型的XRPD表征谱图；
图2是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型DSC表征谱图；
图3是实施例1制备的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型晶型TGA表征谱图；
图4是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的XRD谱图；
图5是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的DSC图；
图6是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放5天后的TGA图；
图7是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的XRD谱图；
图8是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的DSC图；
图9是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放10天后的TGA图；
图10是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的XRD谱图；
图11是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的DSC图；
图12是替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型高温、光照、密封干燥存放15天后的TGA图。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明可以采用TLC或HPLC监测原料的反应程度，如采用HPLC监测，当峰面积小于1.0％时视反应完毕。
实施例1替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
室温条件(25.0℃)下，250ml烧瓶中加入10.00g氢溴酸替格列汀水合物和100ml水，磁力搅拌200 rpm，搅拌30min后完全溶清。利用旋转蒸发仪IKA RV10进行旋蒸，水浴60℃下微沸旋蒸，经过2小时旋蒸后得到9.70g固体产品，经过分析确定该固体为无定型。
实施例2替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
室温条件(25.0℃)下，250ml烧瓶中加入10.00g氢溴酸替格列汀水合物和100ml甲醇，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用旋转蒸发仪IKA RV10进行旋蒸，水浴50℃下微沸旋蒸，经过2小时旋蒸后得到9.50g固体产品，经过分析确定该固体为无定型。
实施例3替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
60.0℃条件下，250ml烧瓶中加入8.00g氢溴酸替格列汀水合物和160ml乙醇，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用旋转蒸发仪IKA RV10进行旋蒸，水浴60℃下微沸旋蒸，经过2小时旋蒸后得到7.85g固体产品，经过分析确定该固体为无定型。
实施例4替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
室温条件(25.0℃)下，500ml烧瓶中加入30.00g氢溴酸替格列汀水合物和300ml水，磁力搅拌 200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用喷雾干燥器BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)对溶液进行喷雾干燥，设置参数如下：进风温度170℃；出风温度92℃；抽气速率100％；蠕动泵转速15％。最终喷雾干燥得到18.50g固体，确定该固体为无定型。
实施例5替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
60.0℃条件下，500ml烧瓶中加入16.00g氢溴酸替格列汀水合物和400ml乙醇，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用喷雾干燥器BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)对溶液进行喷雾干燥，设置参数如下：进风温度140℃；出风温度87℃；抽气速率100％；蠕动泵转速20％。最终喷雾干燥得到10.50 g固体，确定该固体为无定型。
实施例6替格列汀2.5氢溴酸盐无定型的制备
室温条件(25.0℃)下，500ml平底烧瓶中加入10.00g氢溴酸替格列汀水合物和100ml水，磁力搅拌200rpm，搅拌30min后完全溶清。利用冷冻干燥机LYO-0.5对溶液进行冷冻干燥，具体设置参数如下：-35℃冷冻持续360min；一次干燥真空0.30mbar，升温至-10℃持续600min，升温至0℃持续 600min，升温至5.0℃持续780min；解析干燥真空0.10mbar，升温至20℃持续480min。最终冷冻干燥得到9.80g固体，确定该固体为无定型。
综上实施例所述，本发明所提供的一种制备替格列汀2.5氢溴酸盐水合物的无定型晶型的方法具有简洁、高效、经济等优点。
本发明的仪器参数及测试条件
仪器信息：
1)X射线粉末衍射分析仪(PXRD)--PANalytical
2)差示扫描量热仪(DSC)--TA Q2000
3)热重分析仪(TGA)--TA Q500
4)磁力搅拌器--OragonLab MS-Pro
5)旋转蒸发仪--IKA RV10
6)喷雾干燥器--BUCHI Mini Spray Dryer(B-290)
7)冷冻干燥机--LYO-0.5
测试方法：
1)PXRD方法
2)DSC和TGA方法
DSC方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(50mL/min)
TGA方法参数如下：
30-300℃，10℃/min；N2(60mL/min)
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。
2.根据权利要求1所述的替格列汀2.5氢溴酸盐无定型，其特征在于DSC分解温度为239.39℃。
3.一种制备如权利要求1所述的替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型的方法，其特征在于：将替格列汀2.5氢溴酸盐水合物溶于一定量的溶剂，形成溶液；然后利用旋转蒸发仪在一定的水浴温度下旋蒸，得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型；或者利用喷雾干燥仪对溶液进行喷雾干燥，在一定的进风温度、出风温度、抽气速率和蠕动泵转速下，最终喷雾干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型；或者对溶液进行冷冻干燥，在一定的冷冻温度、一次干燥温度和真空度、以及解析干燥温度和真空度下，最终冷冻干燥得到替格列汀2.5氢溴酸盐的无定型。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述的溶剂为水、C1-C5的醇或者其混合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述的醇溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、仲丁醇、叔丁醇中的至少一种。
6.根据权利要求3所述的方法，其中所述一定量的替格列汀2.5氢溴酸盐水合物与溶剂的质量体积比为1g/100ml至1g/1ml。
7.根据权利要求3所述的方法，其中所述的水浴温度为20℃至100℃。
8.根据权利要求3所述的方法，其中所述的进风温度为50℃至300℃。
9.根据权利要求3所述的方法，其中所述的出风温度为50℃至150℃。
10.根据权利要求3所述的方法，其中所述的冷冻温度为-50℃至20℃。
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