KR102494848B1 - 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 ⅰ형 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 신규 결정형 및 이러한 신규 결정형을 제조하는 방법을 제공한다. 본 발명에 따른 신규 결정형인 I형은 제조가 용이하며 순도가 높으며, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 우수한 특성을 가진다.
Description
본 발명은 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 신규 결정형 및 그러한 결정형의 제조방법에 관한 것이다.
[화학식 A]
상기 화학식 A로 표시되는 테네리글립틴 (3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘)은 DPP-IV 억제제로 혈장 중 혈당을 낮춰주는 글루카곤 유사 펩티드-1(이하, GLP-1)를 분해하는 효소인 DPP-4를 억제하여 GLP-1의 활성화를 지속시켜 당뇨병을 치료하는 약물이다. 대한민국특허 제10-0817378호에는 테네리글립틴을 포함한 프롤린 유도체 및 테네리글립틴 3염산염의 제조방법이 기재되어있다. 그러나, 테네리글립틴 3염산염의 경우 흡습 안정성과 제조의 재현성 등에 문제가 있다.
한편, 대한민국특허 제10-1352650호에는 이를 개선한 테네리글립틴 2.5브롬화수소산염의 제조방법을 기술하고 있다. 하지만 브롬화수소산의 강한 산도와 강한 비산성이 작업장 및 작업자에게 산 노출에 대한 위험을 유발하고 그 위험성이 제조의 용이성을 떨어뜨린다. 따라서 그 위험성을 개선하기 위한 신규염에 대한 연구가 활발하다.
상기 대한민국특허 제10-1352650호에서는 약학적으로 가능한 염에 대해 기술하고 있고 그 중 테네리글립틴 2토실산염이 소개되어있다. 토실산 수화물은 브롬화수소산에 비해 앞서 언급한 위험성이 현저히 낮으며 제조의 용이성이 보장된다. 그리고 테네리글립틴 2토실산염의 결정형 A, B, C에 대해 소개하고 있으며, 각 결정형에 대한 XRD 결정분석의 2θ값 및 그 제조방법이 기재되어 있다.
그러나, 아직까지 흡습성이 없고, 약제의 제조 측면에서 유용한 물성을 가지는, 테네리글립틴 토실산염 원료에 대한 보고 및 문헌은 없으며, 이러한 유용한 원료 및 유용한 원료를 높은 수율로 용이하게 제조할 수 있는 방법에 대한 요구가 꾸준하다.
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제는 종래의 테네리글립틴 2.5브롬화수소산염에 비해 제조가 용이하며 수율과 순도가 높고, 의약품의 원료로 사용되기 위한 다양한 측면에서 뛰어난 물성을 가진 테네리글립틴 2토실산염의 새로운 결정형 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 Ⅰ형 및 그 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형은 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 4.4±0.2°, 13.3±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°, 24.3±0.2°, 27.9±0.2°, 및 33.7±0.2°, 바람직하게는, 4.4±0.2°, 6.1±0.2°, 13.3±0.2°, 18.0±0.2°, 18.3±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°, 21.8±0.2°, 22.9±0.2°, 24.3±0.2°, 25.6±0.2°, 27.9±0.2°, 33.7±0.2°[I/I0 (I: 각 회절각에서의 피크의 강도, I0: 가장 큰 피크의 강도)가 10% 이상인 2θ]의 회절패턴을 가진다.
본 발명자들은 테네리글립틴 2토실산염의 결정화에 대해 연구하던 중 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 새로운 결정형이 존재한다는 사실 및 이러한 새로운 결정형이 흡습성, 안정성 등의 측면에서 매우 바람직한 물성을 가진다는 것을 발견하고, 또 이러한 결정형을 제조하기 위한 제조방법을 최적화함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
바람직하게, 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 Ⅰ형은 1) 테네리글립틴 유리염기가 첨가된 물과 혼합한 유기용매에 토실산 수화물을 투입하여 결정화하는 단계와; 2) 상기 공정에서 얻어진 결정을 숙성시키는 단계를 포함하는 제조방법으로 만들어질 수 있다.
1) 테네리글립틴 유리염기가 첨가된 물과 혼합한 유기용매에 토실산을 투입하여 결정화하는 단계
[화학식 2]
[화학식 3]
보다 구체적으로, 상기 화학식 2로 표시되는 테네리글립틴 유리염기를 물과 혼합한 유기용매에 용해시킨 후 상기 화학식 3으로 표시되는 토실산 (바람직하게는 토실산 수화물)을, 바람직하게는, 20-25℃의 온도에서 투입한다. 토실산을 사용함으로 종래의 브롬화수소산보다 그 위험성이 낮으며 제조의 용이성이 보장된다. 이때, 상기 토실산 (수화물)의 양은 테네리글립틴 유리염기에 대해 2-3 당량, 보다 바람직하게는 2-2.1 당량을 사용한다. 만일 토실산 (수화물)의 양이 2 당량 미만이면 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 수율이 감소할 우려가 있으며, 3 당량 이상이면 과량의 토실산 (수화물) 사용으로 결정화가 일어나지 않을 수 있고, 함량의 감소와 비용 증가를 초래할 수 있다.
상기 유기용매로는 물과 혼합되는 알코올류 또는 케톤류를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 보다 바람직하게는 아세톤, 메틸에틸케톤을 사용한다. 물과 혼합되지 않는 유기용매를 사용하면 물과 혼합되지 않아 결정석출이 되지 않거나 무수물이 석출되며, 알코올류도 사용이 가능하나 진공건조시 건조가 잘 이루어지지 않아 잔류용매에 문제가 생길 수 있다. 물과 혼합하는 비율은 유기용매를 기준으로 30:1 - 10:1 (유기용매:물) (부피비), 보다 바람직하게는 30:1 - 15:1을 사용한다. 반응용매의 사용량은 테네리글립틴 유리염기에 대해 5 - 30 배 (부피비), 바람직하게는 10 - 15 배을 사용한다. 이때 상기 용매의 사용량이 5 배 미만이면 결정화 단계에서 교반이 용이하지 않아 균질한 결정화가 일어나지 않으며, 30 배를 초과하면 수율이 감소한다.
2) 결정숙성 단계
다음으로 1) 단계에서 얻어진 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 용액을 0 내지 5℃의 온도로 냉각하여 1 내지 2시간 동안 숙성한 후 석출된 결정을 여과하면 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 Ⅰ형이 얻어진다.
본 발명은 또한 또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명에 따른 신규 결정형 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 약학 조성물의 제조 방법은 본 발명이 속한 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, Handbook of Pharmaceutical Excipients (7th ed.), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (20th ed.), Encyclopedia of Pharmaceutical Technology (3rd ed.), Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems (1978) 등에 기재된 바에 따라, 약학적으로 허용 가능한 담체, 운반체, 첨가제들 등을 본 발명에 따른 화합물과 적절히 혼합하여 본 발명의 목적을 위한 약학 조성물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 Ⅰ형은 테네리글립틴 2.5브롬화수소산염 등 다른 염과 다른 결정형들에 비해 제조가 용이하며 순도가 높으며, 높은 안정성 및 낮은 흡습성 등의 우수한 특성을 나타낸다. 또한, 본 발명에 따른 제조방법은 수율이 높아 생산단가를 낮출 수 있는 효과가 있다.
도 1은 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형에 대한 X선 회절 스펙트럼이다.
도 2는 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대한 수소핵자기공명 스펙트럼이다.
도 3은 본 연구에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 I형 결정에 대한 시간에 따른 함수량 변화 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대한 HPLC 그래프이다.
도 2는 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대한 수소핵자기공명 스펙트럼이다.
도 3은 본 연구에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 I형 결정에 대한 시간에 따른 함수량 변화 그래프이다.
도 4는 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대한 HPLC 그래프이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명이 속한 분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
참고예 1
3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘
3-{(2S, 4S)-1-[1,1-디메틸에틸옥시카르보닐-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘 25.00g을 디클로로메탄 200ml에 용해시키고, 실온하에 트리플루오로아세트산 50ml를 첨가하여 19시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세척 및 무수황산나트륨을 사용하여 탈수한 후, 여과하고 감압 하에 용매를 제거한 농축잔사를 사용하였다.
비교예 1
참고예 1에 따라 제조한 테네리글립틴 유리염기 농축잔사 10.0g을 에탄올 100ml에 용해시키고, 환류 온도에서 48% 브롬화수소산 9.88g (2.5eq) 첨가한다. 약 1시간에 걸쳐 실온까지 냉각시키고 실온에서 1시간 더 교반하였다. 석출물을 여과하여 취한 후, 에탄올 10ml로 세정하고, 감압하에 건조시켜 테네리글립틴 브롬화수소산염을 결정을 얻었다. (수율: 88%, 순도: 99.73%)
실시예 1
3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2토실산염 2수화물
참고예 1에 따라 제조한 테네리글립틴 유리염기 농축잔사 10.0g을 아세톤:물 (30:1) 150ml에 용해시키고, 토실산 수화물 8.91g (2.0eq)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 석출물을 냉각하여 2시간 교반하여 결정을 숙성시킨 후, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정형 I형을 얻었다. (수율: 94.2%, 순도: 99.95%)
실시예 2
3-{(2S, 4S)-4-[4-(3-메틸-1-페닐-1H-피라졸-5-일)피페라진-1-일]피롤리딘-2-일카르보닐}티아졸리딘·2토실산염 2수화물
참고예 1에 따라 제조한 테네리글립틴 유리염기 농축잔사 10.0g을 메탄올:물 (30:1) 150ml에 용해시키고, 토실산 수화물 8.91g (2.0eq)을 첨가하여 3시간 교반하였다. 석출물을 냉각하여 2시간 교반하여 결정을 숙성시킨 후, 여과하고 감압 하에 건조시켜 표제 화합물의 결정형 I형을 얻었다. (수율: 93.2%, 순도: 99.94%)
분말 X선 회절(XRD) 분석
상기 실시예 1에서 얻어진 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대하여 분말 X선 회절 분석을 실시하였으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도 1에서 보는 바와 같이, 2θ 회절각이 4.4°, 6.1°, 13.3°, 18.0°, 18.3°, 18.8°, 20.4°, 21.8°, 22.9°, 24.3°, 25.6°, 27.9°, 33.7°에서 각각 피크를 보였다. 이때, 분말 X선 회절(XRD) 스펙트럼의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Rigaku사의 MiniFlex 600 / X선원: Cu
2) 관 전압: 40 kV / 관 전류: 15mA
3) 발산 슬릿: 1° / 산란 슬릿: 1° / 수광 슬릿: 0.15mm
4) 주사 범위: 3 내지 40° 2θ / 샘플링 간격 0.04℃
5) 스캔 속도: 10°/min
반면, 대한민국특허 제10-1352650호에 따르면, 테네리글립틴 2토실산염 A형 결정의 2θ 회절각은 5.3°, 6.0°, 14.8°, 16.4°, 20.8°이고, B형 결정의 2θ 회절각은 5.7°, 11.4°, 14.0°, 18.2°, 19.7°이며, C형 결정의 2θ 회절각은 4.7°, 5.7°, 11.3°, 19.8°, 21.4°인 것으로 보고되어 있다. 따라서 본 발명의 결정형 I형은 종래의 A형 결정, B형 결정, 및 C형 결정과 대비할 때 표 1에 표기한 것과 같이 확실히 상이한 2θ 회절각을 보여준다.
| 테네리글립틴 2토실산염 | 2θ 회절각(°) | |||||||
| I형 | 4.4 | 6.1 | 13.3 | 18.0 | 18.3 | 18.8 | 20.4 | 21.8 |
| A형 | 5.3 | 6.0 | 14.8 | 16.4 | 20.8 | - | - | - |
| B형 | 5.7 | 11.4 | 14.0 | 18.2 | 19.7 | - | - | - |
| C형 | 4.7 | 5.7 | 11.3 | 19.8 | 21.4 | - | - | - |
수소 핵자기 공명 분석
상기 실시예 1에서 수득한 테네리글립틴 2토실산염 2수화물의 결정형 I형에 대하여 수소 핵자기공명 스펙트럼 분석을 실시하고, 그 결과를 도 2에 첨부하였다. 상기 I형 결정은 9.67(s, 1H), 9.07(s, 1H), 7.76(d, 2H), 7.49(m, 6H), 7.31(t, 1H), 7.12(d, 4H), 5.89(s, 1H), 4.69(dd, 2H), 3.85(m, 12H), 3.11(t, 2H), 3.05(t, 2H), 2.29(s, 6H), 2.13(s, 3H)에서 각각 피크를 보였다. 상기 수소 핵자기공명(NMR)의 측정조건은 다음과 같다.
1) 장치: Agilent 400MR
2) 측정범위: -1.0 ∼ 15 ppm
3) 스캔 횟수: 4회
흡습성 시험
제제학적으로 바람직한 화합물의 형태는 초기 형태를 유지하면서 높은 습도의 환경에서도 흡습하지 않는 형태인 것이 바람직하다. 따라서, 상기 실시예 1에서 수득한 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 Ⅰ형과 테네리글립틴 2토실산염 무수물, 테네리글립틴 2.5브롬화수소산염(비교예 1) 및 유리염기의 흡습성을 확인하기 위하여, 25℃에서 상대습도 50% 조건하에 상기 각 결정형 화합물들의 시간에 따른 함수량(K.F. 수분 %)을 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2, 및 도 3에 나타내었다.
| 초기 | 4시간 | 8시간 | 12시간 | 16시간 | 20시간 | 24시간 | |
| 테네리글립틴 2.0토실산염 I형 결정 | 4.48% | 4.5% | 4.51% | 4.51% | 4.52% | 4.52% | 4.52% |
| 테네리글립틴 2.0토실산염 무수물 | 0.21% | 4.47% | 4.52% | 4.52% | 4.53% | 4.53% | 4.53% |
| 테네리글립틴 2.5브롬화수소산염 | 4.37% | 4.9% | 5.34% | 5.50% | 5.73% | 5.80% | 5.90% |
| 테네리글립틴 유리염기 | 0.23% | 2.32% | 4.10% | 5.50% | 6.01% | 6.70% | 7.81% |
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 Ⅰ형은 흡습성을 나타내지 않았다. 즉, 초기 함수량과 비교하여 경과하여도 함수량은 유사한 수준으로 유지되었다. 반면, 테네리글립틴 2토실산염 무수물과 테네리글립틴 2.5브롬화수산염 그리고 유리염기의 경우 시간이 경과할수록 공기 중의 수분을 인습하여 함수량이 증가하는 것을 확인하였다.
비선광도 측정
본 발명에 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형 및 테네리글립틴 유리염기 결정의 비선광도를 측정하여 하기 표 3에 나타내었다. 이때, 비선광도 측정방법은 다음과 같았다.
1) 장치: JASCO P-1020
2) 광선: 나트륨스펙트럼의 D선
3) 온도: 25℃
4) 측정관: 100mm
| 비선광도 | |
| 테네리글립틴2.0토실산염 2수화물 결정형 I형 | -26.2° |
| 테네리글립틴 유리염기 | -36.9° |
HPLC 분석
본 발명에 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형을 HPLC로 분석하고, 그 그래프를 도 4에 나타내었다. 이때, HPLC 분석방법은 다음과 같았다.
1) 장치: Agilent techonologies 1260 infinity HPLC system
2) 컬럼: 옥타데실 실릴화 실리카겔(4.6x250mm, 5μm)
3) 컬럼온도: 30℃
4) 검출기: 자외부 흡광 습도계
5) 측정파장: 210nm
6) 측정범위: 15분
7) 이동상: 0.01M NaH2PO4 완충용액 : 아세토니트릴 = 6:4
Claims (4)
- 삭제
- 반응용매로 물과 혼합한 유기용매에 테네리글립틴 유리염기와 토실산을 투입하여 결정화하는 단계; 및 상기 공정에서 얻어진 결정을 0~5℃에서 숙성시키는 단계;를 포함하며,
상기 물과 유기용매의 비율(부피비)은 1:30인 것이고,
상기 유기용매는 아세톤이며,
테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형의 분말 X선 회절(XRD) 분석에서 2θ 회절각이 4.4±0.2°, 13.3±0.2°, 18.8±0.2°, 20.4±0.2°, 24.3±0.2°, 27.9±0.2°, 및 33.7±0.2°의 회절패턴을 가지는 것을 특징으로 하는, 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형을 제조하는 방법. - 삭제
- 제2항의 방법으로 제조된 테네리글립틴 2토실산염 2수화물 결정형 I형.
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