JP4112016B2 - 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 - Google Patents
超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4112016B2 JP4112016B2 JP54323398A JP54323398A JP4112016B2 JP 4112016 B2 JP4112016 B2 JP 4112016B2 JP 54323398 A JP54323398 A JP 54323398A JP 54323398 A JP54323398 A JP 54323398A JP 4112016 B2 JP4112016 B2 JP 4112016B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- isoquinolinio
- propyl
- tetrahydro
- dimethoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 0 CC=N[C@@]1C(*)=C(CC*(C2Nc3c(C)c(I)c(*)c(N)c3*)(N)N)C2=C(*)C1*=C Chemical compound CC=N[C@@]1C(*)=C(CC*(C2Nc3c(C)c(I)c(*)c(N)c3*)(N)N)C2=C(*)C1*=C 0.000 description 3
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/24—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
麻酔法では、外科手術中や気管挿管中に、神経筋遮断薬を使用して骨格筋を弛緩させる。一般に神経筋遮断薬は、その作用メカニズム(脱分極または非脱分極)とその作用持続時間(超短時間、短時間、中時間、および長時間)によって分類される。Bedford, R., “From the FDA”, Anesthesiology,82(1), 33a, 1995を参照。非脱分極型遮断薬には、d−ツボクラリン、パンクロニウム、ガラミン、ジアルキルトキシフェリンおよびトキシフェリンなどの長時間持続薬、アトラクリウムおよびベクロニウムなどの中時間持続薬、ならびにミバクリウムなどの短時間持続薬がある。例えば、米国特許第4,179,507号、米国特許第4,701,460号、米国特許第4,761,418号および米国特許第5,454,510号を参照。従来の非脱分極薬は、骨格筋弛緩薬として使用する場合には、典型的には20〜180分の作用持続時間を示す。現在のところ、臨床用途の超時間、脱分極型骨格筋遮断薬は存在しない。
脱分極薬としては、スクシニルコリンおよびデカメトニウムがある。それらの脱分極の作用メカニズムにより、これらの薬剤は心停止や死、高カリウム血症、悪性高熱、重度の筋肉痛、心不整脈、眼圧上昇、および胃内緊張の上昇などの重大な副作用を持つ可能性がある。従来の脱分極薬はより短い作用持続を示し、例えばヒトにおいては10〜15分である。スクシニルコリンは迅速な兆候と超短時間作用を有し、唯一臨床用途の超短時間性神経筋遮断薬である。その好ましくない副作用プロフィールにもかかわらず、他に利用可能な超短時間性薬がないので、これが現在のところ緊急用途のための好ましい薬剤となっている。超短時間の作用持続は緊急状況においては極めて重要である。持続時間のより長い薬剤の使用は重大な脳障害や死をもたらす可能性がある。
非脱分極薬は一般に脱分極薬より安全で臨床的に望ましいと考えられており、臨床医は、超短時間作用持続を有する非脱分極型神経筋遮断薬の必要性を長らく認識している。Miller, R.D. Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982;およびBelmont, M.R., Current Opinion in Anaesthasiology, 8, 362, 1995を参照。しかしながら、非脱分極薬は、それらの作用メカニズムまたは作用持続時間に関して非特異的な副作用を示す。例えば、長時間持続薬であるパンクロニウムおよびガラミンは自律神経系に作用を持ち、心拍数(脈拍)を上昇させると考えられる。また、ベシル酸アトラクリウムや塩化ミバクリウムなどの中時間、および短時間持続薬もヒスタミン放出の副作用を示す。ヒスタミン放出は血圧や心拍数に望ましくない作用を持ち、大量のヒスタミン放出は患者によっては生命を危うくする過敏症を引き起こすこともあると考えている医師もいる。
本発明者らは、今般、式(I)の化合物には、例えば約5〜15分という超時間持続型の非脱分極神経筋遮断薬が含まれ、公知の脱分極型の超短時間性薬、例えばスクシニルコリンよりも高い安全性を提供し、しかもアトラクリウムやミバクリウムなどの他の非脱分極薬よりもヒスタミン放出能を低くするであろうことを見いだした。さらにそれらは作用の兆候は迅速であり、ネオスチグミンなどの公知の逆転薬による治療によって緊急状況および他の処置の双方において極めて重大な特徴を逆転させる。これらの薬剤は、ボーラスまたは継続注入のいずれかにより投与した場合、それらの超時間持続作用と迅速な自然回復を維持し、しかも他の神経筋遮断薬(パンクロニウム、ベクロニウム)で認められる累積作用がない。このように本発明の化合物は緊急、通常の外科、また術後環境において重要な優位性を提供する。
従って本発明は、式(I):
{式中、qおよびtはそれぞれ0〜4であり;X1およびX2はそれぞれハロゲンであり;haおよびhbはそれぞれ0〜2であり;Z1およびZ2はそれぞれ水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり(ただし、Z1およびZ2は双方ともに水素であることはない);Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ水素、ハロゲンまたはC1-3アルコキシであり;mおよびpはそれぞれ1〜6であり;nおよびrはそれぞれ0〜4であり;ただし、haおよびhbが双方とも0であれば、rは0であり、かつ、nは0〜2であり;R1〜R14はそれぞれ水素、ハロゲン、C1-3アルコキシであるか、またはR2とR3はそれらが結合している炭素原子とともに、R5とR6はそれらが結合している炭素原子とともに、R9とR10はそれらが結合している炭素原子とともに、またR12とR13はそれらが結合している炭素原子とともに5または6員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ成分をそれぞれ形成していてもよく;W1およびW2は炭素であり;かつAは薬学上許容されるアニオンである}
で示される化合物を提供する。
式(I)の化合物は脂肪族リンカーによって連結した2つの置換イソキノリニウム成分を含む。この2つの置換イソキノリニウム成分は通常「レフトヘッド(left head)」および「ライトヘッド(right head)」と呼ぶことで識別でき、ここでレフトヘッドはW1を含み、ライトヘッドはW2を含む。脂肪族リンカーは、下記式(i)によって示される式(I)の化合物の一部である。
で示される(CH2)qと(CH2)tに結合している炭素間の結合は単結合または二重結合であり得る。
式(I)の化合物はいく通りかの構造的非対称を示す。例えば、式(I)の化合物の好ましいサブクラスは、nおよびrが異なるものである。さらに好ましいサブクラスとしては、nが1であり、かつrが0であるもの、すなわち一方のヘッドがベンジル置換を含み、他方のヘッドがフェニル置換を含むものがある。
好適な脂肪族リンカーとしては、qおよびrが同一であり、かつ0、2または3であるものが挙げられる。好ましいリンカーとしては、スクシネート、ブテンジオエート、特にはフマレート、オクタンジオエートおよびデカンジオエートが挙げられる。特に好ましい脂肪族リンカーは、スクシネートまたはフマレート部分(すなわち、qおよびtは各々0である)を含んでなる。
式(I)の化合物の好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがハロゲン化されているもの、すなわちhaおよびhbがそれぞれ1〜2であるものが挙げられる。好ましいハロゲンは塩素、臭素またはフッ素であり、特に塩素およびフッ素が好ましい。特に好ましいハロゲン置換はモノクロロ、モノフルオロおよびジフルオロである。最も好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがスクシネート部分を含み、かつハロゲン置換がジフルオロであるか、または脂肪族リンカーがフマレート部分を含み、かつハロゲン置換がモノクロロもしくはモノフルオロである化合物が挙げられる。ハロゲン置換の位置もまた、式(I)の化合物に非対称性を付与し得る。例えば、nが1であり、かつrが0である(すなわち、レフトヘッドがベンジル置換を含み、かつライトヘッドがフェニル置換を含む)場合、ハロゲン置換はレフトヘッドから離れた位置にあることが好ましい。
式(I)の好適な化合物としては、Y1、Y2、Y3およびY4の各々が独立に水素またはメトキシであるものが挙げられる。Y1およびY3が水素であり、Y2およびY4がメトキシであることが好ましい。さらなる好適な式(I)の化合物としては、R1〜R14が各々独立に水素またはC1-3アルコキシであるものが挙げられる。R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がC1-3アルコキシであることが好ましい。式(I)の化合物のさらに好ましいサブクラスとしては、R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がC1-3アルコキシであるもの、ならびにY1およびY3が水素であり、かつY2およびY4がメトキシであるものが挙げられる。R2とR3はそれらが結合している炭素原子とともに、R5とR6はそれらが結合している炭素原子とともに、R9とR10はそれらが結合している炭素原子とともに、またはR12とR13はそれらが結合している炭素原子とともに5または6員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分をそれぞれ形成していてもよく、この環がメチレンジオキシ部分を含有する5員環であることが好ましい。
特に好適な式(I)の化合物としては、qおよびtが0であり;X1がハロゲンであり;haが1〜2、hbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシ、Y2がメトキシ、Y3が水素、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり、かつR2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW1が炭素であり;かつAが薬学上許容されるアニオンであるものが挙げられる。
式(I)の化合物は4つのキラル中心を含む。イソキノリニウム部分の炭素原子(W1およびW2で示される)および各第四窒素原子がキラルである。この4つのキラル中心は各々独立にRまたはS配置のいずれかで存在し得る。従って、当業者には、式(I)の範囲内の化合物の各々は6つの異なる光学異性体で存在し得ることが明らかであろう。本発明の範囲は、個々のまたは他の異性体との混合物としての式(I)の化合物の異性体の各々および総て、さらにはかかる異性体のあらゆる混合物へと拡張される。nが1であり、かつrが0であるとき、W1がR配置であり、W2がS配置であり、Z1と結合したNがS配置であり、かつZ2と結合したNがR配置であることが好ましい。
式(I)の化合物はまた、脂肪族リンカーにアルケン二重結合を含み、ゆえにEまたはZ配置のいずれかで存在し得る。式(I)の化合物の好ましいサブクラスとしてはZ配置を有するものが挙げられる。例えば、式(I)の化合物の好ましいサブクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分(これは好ましくはフマレート部分である)を含んでなるものが挙げられる。本明細書においてフマレートとは、2つのエステルカルボニル基が互いにトランス位にあるステンジオエート部分をいう。さらに好ましいサブクラスの化合物としては、脂肪族リンカーがハロフマレートであり、かつnが1、rが0であるものが挙げられる。
さらなる好適な式(I)の化合物としては、X1がClまたはFであり;haが1〜2、hbが0であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;かつR2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がC1-3アルコキシであり;かつY3が水素であるものが挙げられる。
式(I)の化合物の好適なクラスとしては、式(i)で示された脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1が塩素またはフッ素を示し;haが1または2であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;かつR2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
式(I)の化合物の好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1がフッ素を示し;haが1または2であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
式(I)の化合物の特に好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1がフッ素を示し;haが2であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
脂肪族リンカーがブタンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1がフッ素を示し;haが2であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり;W1がR配置であり;W2がS配置であり;Z1と結合したNがS配置であり;Z2と結合したNがR配置であり;かつAが薬学上許容されるアニオンである式(I)の化合物が最も好ましい。
式(I)の化合物のもう1つの好適なクラスとしては、式(i)で示される脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1が塩素またはフッ素を示し;haが1であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであるものがある。
式(I)の化合物好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1が塩素またはフッ素を示し;haが1であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであり、なおかつ、そのブテンジオエート部分がフマレートであるるものが挙げられる。
式(I)の化合物の特に好ましいクラスとしては、脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1が塩素を示し;haが1であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり、かつAが薬学上許容されるアニオンであり、なおかつ、そのブテンジオエート部分がフマレートであるものが挙げられる。
脂肪族リンカーがブテンジオエート部分である、すなわち、qおよびtが0であり;X1が塩素を示し;haが1であり、かつhbが0であり;Z1およびZ2がメチルであり;Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、かつY4がメトキシであり;mおよびpが3であり;nが1、かつrが0であり;R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がメトキシであり;W1およびW2が炭素であり;W1がR配置であり;W2がS配置であり;Z1と結合したNがS配置であり;Zと結合したNがR配置であり;Aが薬学上許容されるアニオンであり、かつそのブテンジオエート部分がフマレートであるものが最も好ましい。
最も好ましい式(I)の化合物としては:
(Z)−2−クロロ−4{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド、
2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−ブタンジオエートジクロリド、
(Z)−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド、および
2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
が挙げられる。
本発明の化合物の薬理学的活性はカチオンに残っているので、アニオンA-の性質は相対的に重要でない。しかしながら治療目的としては、それはその化合物の受容者に薬学上許容されることが好ましい。薬学上許容されるアニオンの例としては、ヨウ化物、メシル酸塩、トシル酸塩、臭化物、塩化物、水素、硫酸塩、硫酸塩/2、リン酸塩/3、リン酸水素塩/2、酢酸塩、ベシル酸塩、琥珀酸塩/2、マレイン酸塩、ナフタレンスルホン酸塩、およびプロピオン酸塩が挙げられる。本発明の化合物を単離および/または精製するには、薬学上許容される塩およびこのように許容されない塩の双方ともが有用であり得る。許容されない塩もまた、当技術分野で十分に公知の技術により許容される塩へと変換し得るという点で有用である。
式(I)の化合物は、手術中、気管の挿管に、または電気ショック療法中の神経筋遮断薬として使用される。それらは、例えば水剤の筋肉または静脈注射により非経口投与してよい。従って本発明はまた、哺乳類において筋肉を弛緩させる方法であって、効果的に神経筋を遮断する量の式(I)の化合物を哺乳類に投与することを含んでなる方法を提供する。被験体の各々に対する用量は様々であってよいが、哺乳類を麻痺させるのに好適な式(I)の化合物の静脈投与量または用量は、0.01〜5.0mg/kg体重、最も好ましくは0.02〜0.5mg/kg体重であり、前記は有効成分である二価カチオンの質量に基づくものである。筋肉内投与のための用量は静脈用量の2〜8倍である。
さらなる態様では、本発明は、治療に使用するための、例えば手術中に神経筋遮断を誘導するため、または気管の挿管のための式(I)の化合物を提供する。本発明はまた、ヒトを含む哺乳類において神経筋遮断を誘導する医薬の製造における式(I)の化合物の使用を提供する。
式(I)の化合物は原薬のまま活性のある化学物質として投与することができるが、非経口投与用の医薬製剤の形態で与えることが好ましい。従って本発明は、前記で定義した式(I)の化合物と薬学上許容される担体を含んでなる医薬製剤を提供する。
医薬製剤が非経口投与用である場合、その製剤は静菌剤、酸化防止剤、緩衝剤もしくは他の薬学上許容される添加物を含んでもよい水性、もしくは非水性溶液、または液体混合物であってもよい。また、この化合物は水(注射用)またはデキストロースまたは食塩溶液で再構成する凍結乾燥固体として与えてもよい。かかる製剤は通常、アンプルまたは使い捨て注射器などの単位投与形で与えられる。それらはまた、適当な用量が抜き取れる瓶などの複数用量形で与えてもよい。かかる製剤は総て滅菌しなければならない。
成人(150lbs.または70kg)に対して神経筋遮断を得るための好適な用量は0.5〜150mg、より好ましくは3.5〜50mgである。本発明の化合物は所望により、先に明記した脱分極薬(それと同時にではなく)それに先立ち、またはその後に投与してよい。このようにヒトへの投与のための好適な非経口医薬製剤は好ましくは、水剤中に0.1〜20mg/ml、または複数用量用バイアルについてはその倍数の式(I)の化合物を含む。
簡便かつ好ましい処方は、式(I)の化合物の水溶液またはデキストロース溶液である。これは、保存料を含むまたは含まずに、発熱物質を含まない滅菌水またはデキストロースを含有する水に化合物を溶解させることにより調製してよい。また、無菌条件下で、発熱物質を含まない滅菌水または滅菌デキストロース溶液に滅菌化合物を溶解させることにより調製してもよい。特に好ましい製剤のpHは約2.0〜5.0である。
式(I)の化合物はまた、デキストロース溶液または食塩溶液の注入、例えば点滴形態のリンゲル溶液として投与してもよい。
この化合物はまた、アルコール、ポリエチレングリコール、およびメチルスルホキシドなどの他の溶媒(通常は溶媒と水との混合物として)で投与してもよい。それらはまた、懸濁剤または水剤として静脈投与(必要ならば点滴として)してもよい。
方法の概説
断りのない限り、以下の式中に記載されているA、ha、hb、m、p、n、r、q、t、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、W12、X1、X2、Y1、Y2、Y3、Y4、Z1およびZ2は、前記の式(I)で定義に同じであり、またTはヒドロキシルまたはハロゲン化物である。
式(I)の化合物は、2当量の式(III)(本明細書に定義):
の化合物と、1当量の式(VII)(本明細書に定義):
の化合物を、非プロトン性溶媒中で反応させることにより製造してよい。式(III)の化合物と式(VII)の化合物を結合させる好ましい方法は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温にて、(VII)の二価の酸塩化物誘導体(T=Cl)を、2当量の式(III)の化合物と混合することを含む。
式(I)の化合物は、式(III)の2つの異なる化合物を、1当量の式(VII)の化合物と結合させることにより製造してよい。この種の反応は、塩素化した有機溶媒中で式(III)の2つの異なる化合物の等モル溶液を作製し、次いで1当量の(VII)の二価の酸塩化物誘導体(T=Cl)を加えることにより行うことが好ましい。この方法により、式(I)の3つの異なる化合物の統計的混合物(立体化学的研究およびリンカー領域化学を無視する)が生成され、またこの混合物の主要成分は、常に2つの異なるヘッドグループを含有する式(I)の化合物;すなわち式(I)の混合ヘッド化合物である。これらのうち1以上の化合物は、クロマトグラフィー技術により分離できる。その後、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン(A-)を導入してもよい。式(III)(式中、nは0である)の化合物は、式(I)の化合物の製造のための新規中間体であり、本発明のさらなる態様を表す。
式(III)の化合物は、2種の一般法により製造してよい。第一の方法は、式(V)(本明細書に定義):
の化合物を、式(VIII)(本明細書に定義):
A(CH2)mOH (VIII)
{式中、(VIII)の置換基Aは、好適な脱離基(例えば、A=I、Br、Cl、OSO2R、OSO2Ar)であって、アニオンA-(本明細書に定義)に相当する}で示される化合物で第四級化し;次いで所望により、得られる式(III)の化合物のアニオンA-を従来のイオン交換技術によって別のアニオン(A-)に変換することを含む。式(V)の化合物と式(VIII)の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、炭酸ナトリウム存在下、高温で行うことが好ましい。この方法により製造した式(III)の化合物は、シス/トランス立体異性体の混合物として生成され、(III)のシス/トランス異性体の分離には、典型的には、クロマトグラフィー技術が必要である。
式(III)の化合物の第二の製造方法は新規なものであり、本発明のもう1つの態様を含んでなる。式(III)の化合物の製法は、式(IX)(本明細書に定義):
の両性イオン化合物のアルコール分解を含む。
式(IX)の化合物のアルコール分解は、塩化水素のメタノール溶液中、周囲温度で行うことが好ましい。式(IX)の化合物は、式(IV)(本明細書に定義):
の環式硫酸塩で、式(V)の化合物を第四級化することにより製造する。
式(V)の化合物の、式(IV)の化合物との反応は、極性の非プロトン性溶媒中、高温で行うことが好ましい。この方法により製造された式(IX)の化合物は、シス/トランス異性体の混合物として生成するが、式(IX)の化合物のシス/トランス混合物は、この混合物から式(IX)の化合物のトランス異性体を選択的に結晶化させることにより分離できる。式(IX)の化合物のトランス異性体の選択的結晶化は、アセトニトリルまたはアセトンなどの極性非プロトン溶媒で達成することが好ましい。本方法は、式(III)の化合物、特にアルカノール側鎖(CH2)mOH)およびフェニル(n=0)、またはベンジル(n=1)置換基が、空間的に互いにトランス位にある式(III)の化合物のトランス異性体の好ましい製造方法である。nが0または1である式(IX)の化合物は新規中間体であり、本発明のもう1つの態様を表す。
本発明のもう1つの態様は、式(I)および(II)の化合物の新規製造方法を含んでなる。式(I)の化合物の製造は、式(II)(本明細書に定義):
の化合物と、式(III)の化合物とを結合させることを含む。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、式(II)(T=Cl)の化合物の酸または酸塩化物誘導体に式(III)の化合物を加えることにより行うことが好ましい。式(II)(T=Cl)の化合物の酸塩化物誘導体は、当業者に十分公知の方法により、式(II)(T=OH)の化合物の相当するカルボン酸から製造してもよい。
式(II)(T=OH)の化合物は、式(VI)(本明細書に定義):
の化合物を式(III)の化合物で開環させることにより得られる。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度または高温で、式(III)と(VI)の化合物を混合することにより行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加により、これらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、他の薬学上許容される対イオンA-を導入してもよい。式(III)の化合物による式(VI)(X1=Br,Cl,F;q=0;hb=0)の化合物のモノハロゲン化環式無水物の開環は選択的に起こり、式(II)(X1=Br,Cl,F;T=OH;hb=0;q=0)の化合物が得られる。これらの反応において、(III)のヒドロキシル基は優先的に、ハロゲン原子に隣接する式(VI)の化合物のカルボニル基において反応する。本方法は、式(I)の混合ヘッド化合物の好ましい製造方法であり、ハロゲン化アルカンジオエートまたはハロゲン化アルケンジオエートリンカーを含む式(I)の混合ヘッド化合物の製造になおさらに好ましい。nが0または1である式(II)の化合物は、式(I)の化合物の製造における新規中間体であり、本発明のもう1つの態様を表す。
本発明のもう1つの態様は、式(II)のある化合物を、式(II)の別の化合物に変換する新規方法を含んでなる。式(IIb)(X1=Br,Cl,F;ha=1、かつq=0):
のモノハロゲン化アルケンジオエートは、式(IIa)(X=Br,Cl,F;T=H;haおよびhbは1、かつq=0):
の化合物の隣接したジハロアルカンジオエートからハロゲン化水素(HX2)を除去することを含む方法により製造できる。
式(IIa)の化合物は、式(III)の化合物と式(VI)(X=Br,Cl,F;haおよびhbはそれぞれ1であり;q=0)の化合物との反応により製造する。これらの反応は、塩素化した有機溶媒中、周囲温度また高温で行うことが好ましい。必要ならば、イミダゾールなどの触媒の添加によりこれらの反応を促進させてもよい。これらの方法の後に、従来のイオン交換技術により、薬学上許容される対イオン(A-)を導入してもよい。
式(IIa)の化合物の式(IIb)の化合物への変換は、典型的には、0℃にて極性非プロトン溶媒または塩素化した有機溶媒中で、過剰なトリエチルアミンなどの第三アミンで(IIa)を処理することにより行う。この除去方法において、(IIa)のエステルカルボニル酸素に隣接する水素原子(H)(エステルカルボニルに対してa位)が選択的に除去される。その結果得られる式(IIb)の化合物は、本明細書に記載の方法により、式(I)のモノハロゲン化アルケンジオエートに変換させればよい。
本発明のもう1つの態様は、式(I)のある化合物を式(I)の別の化合物へ変換する新規方法を含んでなる。式(Ib)(X1=Br,Cl,F;haは0〜1であり、かつt=0):
の非ハロゲン化およびモノハロゲン化アルケンジオエートは本方法により製造してよい。式(Ib)(ha=0;t=0)の非ハロゲン化アルケンジオエートは、式(Ia)(X1=Br,Cl,F;ha=1;hb=0;t=0):
のモノハロアルケンジオエートからハロゲン化水素(HX1)を除去することにより製造できる。
同様に、式(Ib)(X1=Br,ClまたはF;ha=1;t=0)のモノハロゲン化アルケンジオエートは、式(Ia)(X1=Br,ClまたはF;ha=2;t=0)のgem-ジハロアルケンジオエートからハロゲン化水素(HX1)を除去することにより製造できる。本方法は、式(Ib)(ha=0;t=0)の非ハロゲン化アルケンジオエートおよび式(Ib)(X1=Br,Cl,F;ha=1;t=0)のモノハロゲン化アルケンジオエートをそれぞれ得るための式(Ia)(X1=Br,ClまたはF;ha=1または2;t=0)のモノハロアルケンジオエートおよびgem-ジハロアルケンジオエートを含む。本方法の除去反応で取り除かれる水素(H)は典型的には式(Ia)の化合物のエステルカルボニル酸素とハロゲン原子の双方に隣接している。式(Ia)の化合物のからのHX1の除去は、周囲温度下、ジメチルホルムアミドなどの極性非プロトン溶媒中で炭酸カリウムを用いて行うことが好ましい。
式(I)の混合ヘッドモノハロブテンジオエート(X1=Br,Cl,F;ha=1;q=0;t=0)は、2当量の式(III)の化合物と1当量の式(VII)の化合物を反応させることを含んでなる方法により合成された場合、領域異性体の1:1の混合物として存在する。しかしながら、式(I)の混合ヘッドモノハロブテンジオエート(X1=Br,Cl,F;ha=1;q=0;t=0)は、式(Ia)から(Ib)の化合物への変換、または式(IIa)から(IIb)の化合物への変換を含んでなる方法により合成された場合、純粋な領域異性体として存在する。このように、後者の2つの方法は、式(I)の混合ヘッドモノハロブテンジオエートの製造のための好ましい方法である。
式(I)および(II)のアルケンジオエート誘導体は、EおよびZの幾何学的異性体として存在し得るが、式(I)のモノハロゲン化ブテンジオエート類似体は、優先的にハロフマレートとして存在し、その結果、2つのエステルカルボニル基は互いにトランス位にあることとなる。式(I)の化合物はまた、ジアステレオマーの混合物として存在する可能性があり、従来の方法、例えばクロマトグラフィー技術により、この混合物から1以上のジアステレオマーを分離できる。
式(IV)、(V)および(VI)の化合物、式(VII)の化合物の二価の酸塩化物誘導体および式(VIII)の化合物は商業的に入手可能であるか、または公開された同様のもしくは構造的に類似した化合物の製造方法により製造してもよい。(V)の純粋な鏡像異性体は、旧来の分割法、またはキラル分取HPLCとして公知の公開された非対称性合成法により得られる。
実験
融点は補正しない。化学試薬総て精製せずに使用した。分析用高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析は、4x250mm 5μ Si60 LiChrosorbカラム(E.Merck, Darmstadt, Germany)で流速1.6mL/分にて行った。移動相は、0.25mLのメタンスルホン酸/Lを含有する0〜25%メタノール(MeOH)/ジクロロメタン(CH2Cl2)混合物とした。中圧液体クロマトグラフィー(MPLC)分離は、0.25mLのメタンスルホン酸/Lを含有する0〜20%MeOH/CH2Cl2混合物で溶出する二筒式Porasil 15〜20μカートリッジ(Waters/Millipore, Milford, MA, USA)で行った。総ての生成物のプロトン核磁気共鳴(1NMR)スペクトルは、提示した構造と一致した。カチオンフローインジェクションエレクトロスプレー質量スペクトル(MS)をm/z(二価カチオン、相対強度)で示す。元素分析は、Atlantic Microlab, Norcross, Georgiaにより行った。
塩化クロロフマリルは、報告の手法(Akhtar, M.;Botting, P.N.;Cohen, M.A.Tetrahedron 1987, 43, 5899-5908)によって製造した。
3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体は、オキシ塩化リンを用い、相当するアミドのBishler−Napieralski環化により製造した(Whaley, K.W.;Govindachari Org. Reactions 1951, 6, 74-150)。ラセミ1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体は、ホウ化水素ナトリウム/メタノールで、それらの3,4−ジヒドロイソキノリン前駆体を還元することにより製造した。1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン誘導体のN−メチル化は、ホルマリン/蟻酸を用いて行った(Kaluszyner, A.;Galun A.B.J. Org. Chem. 1961,26, 3536-3537)。
Noyori et al.(Uematsu, N.;Fujii, A.;Hashiguchi, S.;Ikariya, T.;Noyori, R.J. Am.Chem. Soc. 1996, 118, 4916-4917)により記載されたものと同様の手法により、相当する3,4−ジヒドロイソキノリンをキラル触媒により水素化し、次いでN−メチル化することによって、下記の出発物質:
(1R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
を製造した。
2−プロパノール/ヘキサン/0.1%トリエチルアミン混合物を用いる5X50cm 20mChiralcel ODカラム(Daicel, Tokyo, Japan)で行うキラル分取HPLCにより、対応するラセミ混合物から下記出発物質:
(1S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
Kibayashi et al.(Suzuki, H.;Aoyagi, S.;Kibayashi, C. Tetrahedron Lett. 1995, 36, 6709-6712)により記載されたものと同様の手法に従う非対称合成、およびN−メチル化により、下記の出発物質:
(1R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1R)−1−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−6,7−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
を製造した。
Brossi et al.(Brossi, A.;Teitel, S. Helv. Chim. Acta 1973, 54, 1564-1571)により記載されたものと同様の手法により、その相当する3,4−ジヒドロイソキノリン誘導体の従来の分割を行い、次いでN−メチル化することによって、下記の出発物質:
(1R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
Swaringen et al.(米国特許第4,761,418号 1988年8月2日)により記載されたものと同様の手法により、それらの相当するラセミ混合物の従来の分割により、下記の出発物質:
(R)−(−)−5’−メトキシラウダノシン;
(S)−(+)−5’−メトキシラウダノシン;および
(1R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、
(1R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
を得た。
(1S,2RS)−6,7−ジメトキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−(2−プロペニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド[(1S,2R)/(1S,2S),1:3.5]は、(1S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをアクリル酸メチルでアルキル化し(Rouvier, E.;Giacomoni, J.C.;Cambon, A. Bull. Soc. Chim. Fr. 1971, 5, 1717-1723)、得られたエステルをホウ化水素リチウムで還元し(Brown, H.C.;Narasimhan, S.;Choi, Y.M. J. Org. Chem. 1982, 47, 1604-1606)、次いで臭化アリルで第四級化する(Yadav, M.R. Indian J. Chem. Sect. B 1993, 32B, 746-753)ことにより製造した。
(1S,2RS)−6,7−ジメトキシ−2−エチル−2−(3−ヒドロキシプロピル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド[(1S,2R)/(1S,2S),2:1]は、ヨウ化エチル/炭酸カリウム/ジメチルホルムアミドでアルキル化し、次いで3−クロロプロパノールで第四級化することにより製造した(合成例1、手法aを参照)。
合成例1
(a)(1S,2R)−および(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
(1S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(56.0g,0.15mol)、ヨウ化ナトリウム(45.0g,0.30mol)、炭酸ナトリウム(4.0g,0.038mol)、および2−ブタノン(600mL)の混合物に、3−クロロプロパノール(25.0mL,28.3g,0.30mol)を加え、この懸濁液を窒素雰囲気下で18時間(h)加熱還流させた。溶媒を蒸発させ、残渣をH2Oに溶解し、酢酸エチル(EtOAc)で洗浄した。水相をDowex1x8−50(1.0L)とともに攪拌し、濾過し、塩化ナトリウムで飽和させた。この水性混合物をクロロホルム(CHCl3)で抽出し、合した有機層を乾燥、濃縮して、それぞれ白色固体として(1S,2R)−と(1S,2S)の標題生成物の3:1混合物を得た(69.5g,収率99%):MSm/z432(M+,9)。
(b)(1R,2S)−および(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
(R)−(−)−5’−メトキシラウダノシン(23.5g,61.0mmol)をaの手法に付し、それぞれ吸湿性の黄色固体として(1R,2S)−と(1R,2R)の標題生成物の2.3:1混合物を得た(31.5g,収率100%)。その異性体をMPLC(12%MeOH/CH2Cl2,0.25mLメタンスルホン酸/L)により分離した。まず、少量の(1R,2R)異性体が溶出した。適当な画分を合し、CHCl3と共蒸発により、大部分のMeOHを除去した。残留したCHCl3溶液を1:1ブライン/H2Oで洗浄し、乾燥、濃縮して、吸湿性の黄色固体として(1R,2S)の標題生成物(10.4g,収率35%)と(1R,2R)の標題生成物(3.7g,収率13%)を得た:MS(各異性体)m/z446(M+,100)。
(c)(実施例1.01)(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
1,2−ジクロロエタン(DCE)(30mL)中の工程aから得られた生成混合物(2.4g,5.1mmol)および工程bから得られた(1R,2S)−の異性体(2.34g,4.9mmol)の溶液に、塩化クロロフマリル(0.83g,4.4mmol)を加え、この溶液を室温(rt)で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をMPLC(5〜20%MeOH/CH2Cl2,0.25mLメタンスルホン酸/L)により精製した。適当な画分を合し、CHCl3との共蒸発により、大部分のMeOHを除去した。残留したCHCl3溶液を1:1ブライン/H2Oで洗浄し、乾燥、濃縮した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物の1:1混合物を得た(0.70g,収率15%):MSm/z496(M2+,100)。
合成例1と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
実施例1:
(実施例1.02):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z489(M2+,100)。
(実施例1.03):(E)−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}ブテンジオエートジクロリド
MSm/z472(M2+,100)。
(実施例1.04):ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.05):{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.06):ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.07):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.08):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z489(M2+,100)。
(実施例1.09):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z519(M2+,100)。
(実施例1.10):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z519(M2+,100)。
(実施例1.11):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−1−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z489(M2+,100)。
(実施例1.12):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z496(M2+,100)。
(実施例1.13):{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z508(M2+,100)。
(実施例1.14):2,3−ジクロロ−ビス{3−{(1R,2RS)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエート
MSm/z520(M2+,100)。
(実施例1.15):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z503(M2+,100)。
(実施例1.16):{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z493(M2+,100)。
(実施例1.17):{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z493(M2+,100)。
(実施例1.18):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}オクタンジオエートジクロリド
MSm/z508(M2+,100)。
(実施例1.19):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ノナンジオエートジクロリド
MSm/z515(M2+,100)。
(実施例1.20):{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ノナンジオエートジクロリド
MSm/z515(M2+,100)。
(実施例1.21):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘキサンジオエートジクロリド
MSm/z494(M2+,100)。
(実施例1.22):{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘキサンジオエートジクロリド
MSm/z494(M2+,100)。
(実施例1.23):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘプタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.24):{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘプタンジオエートジクロリド
MSm/z501(M2+,100)。
(実施例1.25):{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}デカンジオエートジクロリド
MSm/z522(M2+,100)。
(実施例1.26):{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}デカンジオエートジクロリド
MSm/z522(M2+,100)。
(実施例1.27):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z503(M2+,100)。
(実施例1.28):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(2−プロペニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(2−プロペニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z509(M2+,60)。
(実施例1.29):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z481(M2+,100)。
(実施例1.30):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z481(M2+,40)。
(実施例1.31):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−[(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z511(M2+,100)。
(実施例1.32):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z511(M2+,22)。
(実施例1.33):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
C54H71N2O14Cl3・5.5H2Oについての理論値:C,55.08;H,7.02;N,2.38;Cl,9.03。実測値:C,54.89;H,6.83;N,2.36;Cl,9.07。
(実施例1.34):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
C54H71N2O14Cl3・5H2Oについての理論値:C,55.50;H,6.99;N,2.40;Cl,9.10。実測値:C,55.33;H,6.98;N,2.39;Cl,9.14。
(実施例1.35):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z503(M2+)。
(実施例1.36):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R * ,2S * )−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z533(M2+,100)。
(実施例1.37):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z503(M2+)。
(実施例1.38):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z533(M2+,100)。
(実施例1.39):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z533(M2+,100)。
(実施例1.40):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z534(M2+,100)。
(実施例1.41):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z533(M2+)。
(実施例1.42):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)}
MSm/z533(M2+)。
(実施例1.43):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z503(M2+)。
(実施例1.44):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z473(M2+,100)。
(実施例1.45):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z473(M2+,100)。
(実施例1.46):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z473(M2+,10)。
(実施例1.47):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z459(M2+)。
(実施例1.48):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
C50H63N2O12Cl3・5.5H2Oについての理論値:C,55.12;H,6.85;N,2.57;Cl,9.76。実測値:C,55.14;H,6.49;N,2.60;Cl,9.68。
(実施例1.49):(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z459(M2+)。
(実施例1.50):(2RS)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
C54H73N2O14Cl3・5.5H2Oについての理論値:C,54.98;H,7.18;N,2.37。実測値:C,54.66;H,6.76;N,2.37。
(実施例1.51):(2RS)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z474(M2+,5)。
(実施例1.52):(2RS)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリドおよび(2RS)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z474(M2+,3)
(実施例1.53):(Z)−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z495(M2+,100)
(実施例1.54):(Z)−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z495(M2+,85)
(実施例1.55):2,2−ジフルオロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z505(M2+)
(実施例1.56):2,2−ジフルオロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z535(M2+)
(実施例1.57):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z518(M2+,100)
(実施例1.58):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニ)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z488(M2+,100)
(実施例1.59):(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z487(100)
(実施例1.60):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
MSm/z480(M2+,100)
合成例2(方法A)
(a)(2R * ,3R * )−2,3−無水ジクロロ琥珀酸
CHCl3(250mL)中の無水マレイン酸(10.6g,108mmol)および過酸化ベンゾイル(5mg,0.02mmol)の溶液を塩素ガスで飽和させ、得られた鮮黄色の溶液を室温で5時間攪拌した。残留塩素を窒素流で除去し、反応混合物をいく分か濃縮した。濾過により、4群の白色固体として標題生成物を得た(11.9g,収率65%):融点90−92℃。
(b)(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}水素2−ブテンジオエートモノクロリド
DCE(38mL)およびアセトニトリル(MeCN)(2mL)中の合成例1、工程bから得られた(1R,2S)−の標題生成物(3.5g,6.10mmol)および工程aから得られた生成物(1.7g,10.1mmol)の溶液を室温で一晩で攪拌した。この混合物を濃縮し、残留した固体をEtOAcでトリチュレートし、MeCN(25mL)に溶解した。MeCN(6mL)中の1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(1.68g,11.0mmol)の溶液を0℃で滴下し、反応混合物を氷浴温度で1時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、残留した固体をCHCl3(150mL)に溶解した。この溶液をメタンスルホン酸(4mg/mL)を含有する2:1ブライン/水で、さらにブラインで洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮して、発泡物質として標題生成物を得た(2.6g,収率69%):MSm/z578(M+,100)。
(c)(実施例2.01)(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
CH2Cl2(18mL)中の塩化オキサリル(36mmol)の溶液をDCE(25mL)中の工程bから得られた生成物(2.22g,3.61mmol)の攪拌溶液へ滴下した。この反応混合物を室温で1時間攪拌し、次いで5分間加熱還流させた。過剰の塩化オキサリルを真空除去し、得られた発泡物質をDCE(15mL)に溶解した。DCE(5mL)中の合成例1、工程aから得られた生成混合物(2.00g,3.58mmol)の溶液を加え、この溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、混合物を合成例1、工程cに記載のMPLCにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た(731mg,収率19%):MSm/z496(M2+,100)。
合成例2と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例2.02):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z496(M2+,100)。
(実施例2.03):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z496(M2+,100)。
(実施例2.04):(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z496(M2+,100)。
(実施例2.05):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニル]プロピル}−2−ブテンジオエートモノクロリドハイドロクロリド
MSm/z489(M2+,100)。
(実施例2.06):(E)−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブテンジオエートジクロリド
MSm/z479(M2+,24)。
(実施例2.07):(2RS)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブテンジオエートジクロリド
MSm/z497(M2+,13)。
(実施例2.08):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z466(M2+,62)。
(実施例2.09):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z466(M2+,62)。
(実施例2.10):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−エチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z503(M2+,100)。
(実施例2.11):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−エチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z503(M2+,100)。
(実施例2.12):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z481(M2+,88)。
(実施例2.13):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z473(M2+,100)。
(実施例2.14):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z473(M2+,100)。
(実施例2.15):(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z488(M2+,100)。
(実施例2.16):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z511(M2+,100)。
(実施例2.17):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z511(M2+,100)。
合成例3(方法B)
(a)1,3−ジオキサ−2−チアン2,2−ジオキシド
四塩化炭素(CCl4)(650mL)中の1,3−プロパンジオール(50.0g,0.65mol)の溶液に、塩化チオニル(57.5mL,93.7g,0.79mol)を加え、この混合物を1.5時間加熱還流させた。この溶液を0℃まで冷却し、MeCN(650mL)で希釈し、次いで塩化ルテニウム(III)水和物(81mg,0.39mmol)、過ヨウ素酸ナトリウム(210.0g,0.98mol)、およびH2O(980mL)を順次加えた。得られたオレンジ色の混合物を室温で1.5時間攪拌し、次いでジエチルエーテル(Et2O)(6L)で希釈した。分離した有機相を水、飽和NaHCO3およびブラインで洗浄した。Et2O層を乾燥させ、シリカゲルベッドで濾過した。この濾液を濃縮し、得られた油状物質をEt2O(50mL)およびヘキサン(100mL)で処理して、5℃で18時間置いた。得られた沈殿を濾過し、灰白色の固体として標題化合物を得た(79.0g,収率87%):融点54−56℃。
(b)3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル−1−スルフェート
(1S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン(36.8g,98.6mmol)およびMeCN(350mL)中の工程aから得られた生成物(23.7g,171.7mmol)の混合物を65℃で5時間加熱した。この混合物を室温まで冷却し、得られた沈殿を濾過により回収し、MeCNでトリチュレートして、灰白色の粉末として標題化合物を得た(30.0g,収率60%):融点207−209℃;MSm/z534(M+23,60),512(M+1,30),432(M−SO3,100)。
(c)(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
塩化アセチル(35.0mL,38.8g,0.49mol)を氷冷MeOH(350mL)に滴下し、得られた溶液を10分間攪拌した。工程bから得られた生成物(28.1g,0.05mol)を加え、反応混合物を室温で6時間攪拌した。過剰のNaHCO3を注意深く加えてこの溶液を中和し、固体をセライトパッドで濾過した。この濾液を蒸発させ、残渣をCHCl3に溶解した。得られた固体をセライトパッドで濾過し、CHCl3で洗浄した。濾液を蒸発させ、残渣をH2Oに溶解し、この水溶液を塩化ナトリウムで飽和させた。水相をCHCl3で抽出し、有機層を乾燥、濃縮して、吸湿性の白色固体として標題化合物を得た(25.0g,収率98%):MSm/z432(M+,100)。
(d)3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル−1−スルフェート
(1R)−(−)−5’−メトキシラウダノシン(52.6g,0.13mmol)を手法bに付した。得られた物質をアセトンでトリチュレートし、灰白色の粉末として標題生成物を得た(49.3g,収率69%):融点191−193℃;MSm/z526(M十1,100)。
(e)(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(3−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリニウムクロリド
工程dから得られた生成物(54.5g,0.10mmol)を手法cに付し、吸湿性の白色発泡物質として標題化合物を得た(50.7g,収率100%)。:MSm/z446(M+,100)。
(f)(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}水素2−ブテンジオエートモノクロリド
CH2Cl2(50mL)中の工程eから得られた生成物(15g,31.1mmol)および合成例2、工程aから得られた生成物(6.4g,37mmol)の溶液を室温で一晩で攪拌した。この反応混合物をCH2Cl2(150mL)で希釈し、−20℃まで冷却し、トリエチルアミン(18.2mL,130.4mmol)を滴下した。反応物を0℃まで温め、CHCl3(200mL)を加え、この混合物をメタンスルホン酸(4mg/mL)を含有する2:1ブライン/水で洗浄した。CHCl3層を分離し、合した水層を塩化ナトリウムで飽和させ、濃塩酸(HCl)(9mL)で酸性化し、CHCl3で逆抽出した。合したCHCl3層を乾燥、濃縮して、得られた発泡物質をEt2Oでトリチュレートした。濾過により、黄褐色固体として標題生成物を回収した(16.3g,収率86%):スペクトルデータは合成例2、工程bから得られた標題生成物のものに同じ。
(g)(実施例3.01):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
工程fから得られた生成物(7.0g,11.4mmol)を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例2、工程cに記載のように工程cから得られた生成物(6.62g,11.9mmol)と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例1、工程cに記載のMPLCにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た(8.7g,収率72%):スペクトルデータは合成例2、工程cから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例3と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例3.02):(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
MSm/z469(M2+,100)
合成例4(方法C)
(a) (E)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}水素2−ブテンジオエートモノクロリド
CH2Cl2(35mL)中の合成例3、工程eから得られた生成物(2.5g,5.2mmol)およびイミダゾール(0.35g,5.2mmol)の溶液に、−15℃でCH2Cl2(10mL)中の無水クロロマレイン酸(0.69g,5.2mmol)溶液を加えた。10分後、この混合物をCHCl3で希釈し、メタンスルホン酸(4mg/mL)を含有する2:1ブライン/H2Oで洗浄した。この有機層をブラインで洗浄し、乾燥、蒸発させ、吸湿性の黄色固体として標題化合物を得た:MSm/z578(M+,100)。
(b)(実施例4.01)(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
CH2Cl2(4mL)中の工程aから得られた生成物(198mg,0.32mmol)、塩化オキサリル(281mL,3.2mmol)、およびジメチルホルムアミド(DMF)(1滴)の溶液を2時間加熱還流させた。この混合物をCH2Cl2とともに共蒸発させ、真空乾燥させた。残渣をDCE(5mL)に溶解し、合成例1、工程aから得られた生成混合物(300mg,0.64mmol)を加え、この混合物を室温で18時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、未精製物質を合成例1、工程cに記載のように精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た(80mg,収率23%):スペクトルデータは合成例2、工程cから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例4と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例4.02):(Z)−2−ブロモ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジブロミド
MSm/z518(M2+,100)。
合成例5(方法A)
(a)2,2−無水ジフルオロ琥珀酸
2,2−ジフルオロ琥珀酸(1.15g,7.46mmol)、塩化チオニル(4mL,20.6mmol)およびベンゼン(4mL)の混合物を2.5時間加熱還流させた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して油状物質として標題生成物を得、これを静置して結晶化させた(838mg,6.16mmol,収率83%)。
(b)2,2−ジフルオロ−1−{3−{(1R,2SR)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}水素ブタンジオエートモノクロリド
DCE(80mL)中の合成例1、工程bから得られた2.3:1生成混合物(2.7g,5.60mmol)および工程aから得られた生成物(838mg,6.16mmol)の溶液を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、それぞれ吸湿性の黄色固体として(1R,2S)−と(1R,2R)の標題生成物の2.3:1混合物を得た(3.5g,5.60mmol,収率100%):MSm/z582(M+,70)。
(c)(実施例5.01):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−ブタンジオエートジクロリド
工程bから得られた生成混合物(2.0g,3.24mmol)を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例2、工程cに記載のように、合成例1、工程aから得られた生成混合物(1.73g,3.10mmol)と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例1、工程cに記載のMPLCにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た(466mg,収率27%):MSm/z498(M2+,100)。
合成例5と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例5.02):2,2−ジフルオロ−1−{3−[(1R,2S)−67−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z498(M2+,100)
(実施例5.03):2,2−ジフルオロ−1−{3−[(1R,2R)−67−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z498(M2+,100)
合成例6(方法B)
(a)2,2−ジフルオロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}水素ブタンジオエートモノクロリド
合成例5、工程bに記載のものと同様に、合成例3、工程eから得られた生成物(3.0g,6.22mmol)を処理した。吸湿性の黄色固体として標題生成物を得た(3.21g,収率83%):スペクトルデータは提示した構造と一致した。
(b)(実施例6.01):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
工程aから得られた生成物(3.0g,4.85mmol)を塩化オキサリルで処理し、次いで合成例2、工程cに記載のように、合成例1、工程aから得られた生成混合物(2.44g,4.37mmol)と反応させた。この反応混合物を濃縮し、得られた物質を合成例1、工程cに記載のMPLCにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として標題生成物を得た(1.3g,収率37%):スペクトルデータは合成例5、工程cから得られた標題生成物のものに同じ。
合成例6と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例6.02):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z498(M2+,100)。
(実施例6.03):2,2−ジフルオロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z498(M2+,100)。
(実施例6.04):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z483(M2+,100)。
(実施例6.05):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z483(M2+,100)。
(実施例6.06):(2RS)−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロブタンジオエートジクロリド
MSm/z489(M2+,55)。
(実施例6.07):(2RS)−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロブタンジオエートジクロリド
MSm/z489(M2+,30)。
(実施例6.08):2,2−ジフルオロ−5−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ペンタンジオエートジクロリド
MSm/z505(M2+,100)。
合成例7(方法C)
(a)(実施例7.01):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
正味の塩化オキサリル(25mL,0.28mol)をDCE(150mL)中の合成例6、工程aから得られた生成物(7.0g,11.0mmol)の溶液へ滴下した。この溶液を室温で3.5時間攪拌した。溶媒および過剰の塩化オキサリルを減圧下で除去し、残留した発泡物質をDCE(35mL)で再構成した。DCE(35mL)中の合成例3、工程cから得られた生成物(4.7g,10.0mmol)の溶液を加え、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。溶媒を蒸発させ、生成物を合成例1、工程cに記載のMPLCにより精製した。凍結乾燥により、白色固体として、合成例5、工程cから得られた標題生成物のものと同一のスペクトルデータを有する標題生成物を得た(5.63g,収率53%)。
合成例7と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例7.02):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z483(M2+,100)。
(実施例7.03):2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
MSm/z513(M2+,100)。
合成例8
(実施例8.01):(Z)−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド
固体K2CO3(97mg,0.702mmol)をDMF(5mL)中の合成例7から得られた標題生成物(750mg,0.702mmol)の溶液に加え、この混合物を室温で1時間攪拌し、次いで濾過した。濾液をCHCl3(50mL)で希釈し、1:1ブライン/H2O(pH〜1)で洗浄した。この有機層を乾燥、濃縮し、次いで残渣をEt2Oでトリチュレートし、合成例1、工程cに記載のように精製した。白色粉末として標題生成物を得た(404mg,0.385mmol,収率52%):MSm/z488(M2+,80)。
合成例8と同様の手法により、下記の化合物を製造した:
(実施例8.02):(Z)−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド
C54H71N2O15Cl2F・5H2Oについての理論値:C,55.52;H,6.99;N,2.40;Cl,6.07。実測値:C,55.52;H,6.96;N,2.40;Cl,6.15。
生物学的活性
α−クロラロース(80mg/kg)およびペントバルビタール(10mg/kg)の腹膜投与でネコに麻酔をかけた。J.J. Savarese Anesthesia and Analgesia, Vol. 52, No. 6, November-December,(1973)を参照。0.15Hzにて最大を超えるボルト数で腓骨神経に矩形波刺激をかけ、脛側骨の腹側の筋肉の痙攣を記録した。
与えるケタミン(5mg/kg)およびペントバルビトール(5mg/kg)を筋肉内または静脈内に与えてアカゲザルに麻酔をかけた。麻酔はハロタン(0.25〜0.75%)、亜酸化窒素(60%)および酸素(40%)の混合物で維持した。総腓骨神経を、0.15Hzの周期で0.2m秒持続する矩形パルスで最大を超えて刺激した。伸筋ジギトラム筋の腱を通じて痙攣収縮を記録した。
総ての動物において、気管に挿管し、換気を12〜15ml/kg、1分当たり18〜24呼吸に制御した。麻酔薬の吸入を受けない動物は室内の空気で換気した。左大腿静脈および動脈にそれぞれ薬剤を投与するための、また動脈圧を記録するためのカニューレを挿入した。表1および2に挙げた式(I)の化合物を静脈投与した。ED95、すなわち式(I)の化合物の痙攣応答の95%の遮断をもたらすに必要な用量を表1および2に示した。ある実施例番号についてはあるパラメーターのデータがないが、これはデータが得られなかったことを示す。
Claims (16)
- 式(I)
{式中:
qおよびtはそれぞれ0〜4であり;X1およびX2はそれぞれ塩素、フッ素および臭素からなる群から選択されるハロゲンであり;haおよびhbはそれぞれ0〜2であり;
Z1およびZ2はそれぞれ水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニルまたはC2-6アルキニルであり(ただし、Z1およびZ2は双方ともに水素であることはない);
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ水素、ハロゲンまたはC1-3アルコキシであり;
mおよびpはそれぞれ1〜6であり;
nおよびrは0〜4であり;
ただし、haおよびhbが双方とも0であれば、rは0、かつnは0〜2であり;
R1〜R14はそれぞれ水素、ハロゲン、またはC1-3アルコキシであるか、またはR2とR3はそれらが結合している炭素原子とともに、R5とR6はそれらが結合している炭素原子とともに、R9とR10はそれらが結合している炭素原子とともに、R12とR13はそれらが結合している炭素原子とともに5または6員環に含まれるメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ部分をそれぞれ形成していてもよく;
W1およびW2は炭素であり;
(CH2)qおよび(CH2)tと結合している炭素間の結合は単結合であっても、二重結合であってもよく;かつ
Aは薬学上許容されるアニオンであり、
但し、qおよびtが0であり、X1がハロゲンであり、X2が存在せず、haが1または2であり、hbが0であり、Z1およびZ2がメチルであり、Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、Y4がメトキシであり、mおよびpが3であり、nが1であり、rが0であり、R1、R4、R7、R8、R11、およびR14が水素であり、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12、およびR13がメトキシであり、W1およびW2が炭素原子であり、Aが薬学上許容されるアニオンである式(I)の化合物は除く。}
で示される化合物。 - X1が塩素またはフッ素であり;
haが1または2であり;
hbが0であり;
nが1、かつrが0であり;
R1、R4、R7、R8、R11およびR14が水素であり;
R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12およびR13がC1-3アルコキシであり;かつ
Y3が水素である、
請求項1に記載の化合物。 - (Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(E)−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}ブテンジオエートジクロリド
ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−1−(2,3−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}オクタンジエートジクロリド
2,3−ジクロロ−ビス{3−{(1R,2RS)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエート
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}オクタンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}オクタンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ノナンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ノナンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘキサンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘキサンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘプタンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ヘプタンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}デカンジオエートジクロリド
{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}デカンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(2−プロペニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−(2−プロペニル)−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R*,2S*)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2_ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1S,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1S,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(2RS)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
(2RS)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
(2RS)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリドおよび(2RS)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートクロリド(1:1)
(Z)−1−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−4−{3−{(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−フルオロ−2−ブテンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−ビス{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1R,2R)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−ビス{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリドおよび(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド(1:1)
(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(E)−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブテンジオエートジクロリド
(2RS)−2−クロロ−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(4−メトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−2−エチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−2−エチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−{(1S,2S)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7−メチレンジオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
(Z)−2−クロロ−4−{3−[(1S,2R)−1−(3,4−ジフルオロフェニル)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−2−ブテンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−1−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−1−{3−[(1R,2R)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−4−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}−4−{3−[(1S,2R)−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−6,7,8−トリメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1S,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
2,2−ジフルオロ−5−{3−[(1S,2R)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ペンタンジオエートジクロリドおよび
2,2−ジフルオロ−4−{3−[(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−1−(3,4−ジメトキシフェニル)−2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ]プロピル}−1−{3−{(1R,2S)−6,7−ジメトキシ−2−メチル−1−[(3,4,5−トリメトキシフェニル)メチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ−2−イソキノリニオ}プロピル}ブタンジオエートジクロリド
からなる群から選択される化合物である、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 1種類以上の薬学上許容される担体を更に含んでなる、請求項4に記載の医薬組成物。
- 神経筋遮断または神経筋麻痺を誘導するために用いられる、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 神経筋遮断剤として用いられる、請求項4または5に記載の医薬組成物。
- 式(Ib)
{式中、tは0であり;X1はBr、ClまたはFであり;haは0または1であり;かつZ1、Z2、Y1、Y2、Y3、Y4、m、p、n、r、q、AおよびR1からR14は請求項1の定義に同じであり、
但し、qおよびtが0であり、X1がハロゲンであり、haが1であり、Z1およびZ2がメチルであり、Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、Y4がメトキシであり、mおよびpが3であり、nが1であり、rが0であり、R1、R4、R7、R8、R11、およびR14が水素であり、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12、およびR13がメトキシであり、Aが薬学上許容されるアニオンである式(Ib)の化合物は除く。}
で示される化合物の製造方法であって、式(Ia)
{式中、
tは0であり;X1はBr、ClまたはFであり;haは1または2であり;かつ
Z1、Z2、Y1、Y2、Y3、Y4、m、p、n、r、q、AおよびR1からR14は請求項1の定義に同じであり、
但し、qおよびtが0であり、X1がハロゲンであり、haが2であり、Z1およびZ2がメチルであり、Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、Y3が水素であり、Y4がメトキシであり、mおよびpが3であり、nが1であり、rが0であり、R1、R4、R7、R8、R11、およびR14が水素であり、R2、R3、R5、R6、R9、R10、R12、およびR13がメトキシであり、Aが薬学上許容されるアニオンである式(Ia)の化合物は除く。}
で示される化合物を塩基と反応させることを含んでなる方法。 - 式(IIb)
{式中:
qは0であり;X1はBr、ClまたはFであり;haは1であり;nは0または1であり;Tはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり;かつ
Z1、Y1、Y2、m、t、R1〜R7およびAは請求項1の定義に同じ}
で示される化合物の製造方法であって、式(IIa)
{式中、
qは0であり;X1およびX2はBr、ClまたはFであり;haおよびhbは1であり;nは0または1であり;Tはヒドロキシルまたはハロゲン化物であり;かつZ1、Y1、Y2、m、t、R1〜R7およびAは請求項1の定義に同じ}
で示される化合物を、極性非プロトンまたは塩素化有機溶媒中、過剰の第四アミンの存在下で反応させることを含んでなる方法。 - 請求項8で定義した式(III)の化合物(但し、Z1がメチルであり、Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、mが3であり、nが0または1であり、R1、R4、およびR7が水素であり、R2、R3、R5、およびR6がメトキシであり、Aが薬学上許容されるアニオンである式(III)の化合物は除く。)を、請求項10で定義した式(II)の化合物(但し、qおよびtが0であり、X1がハロゲンであり、X2が存在せず、haが1または2であり、hbが0であり、Z1がメチルであり、Y1が水素またはメトキシであり、Y2がメトキシであり、mが3であり、nが0または1であり、R1、R4、およびR7が水素であり、R2、R3、R5、およびR6がメトキシであり、Aが薬学上許容されるアニオンである式(II)の化合物は除く。)と反応させることを含んでなる、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物を製造する方法。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9706117.0 | 1997-03-25 | ||
GBGB9706117.0A GB9706117D0 (en) | 1997-03-25 | 1997-03-25 | Ultra-short acting neuromuscular blockers |
GB9724987.4 | 1997-11-27 | ||
GBGB9724987.4A GB9724987D0 (en) | 1997-11-27 | 1997-11-27 | Ultra-short acting neuromuscular blockers |
PCT/EP1998/001652 WO1998042675A1 (en) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007247928A Division JP2008019272A (ja) | 1997-03-25 | 2007-09-25 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2002503220A JP2002503220A (ja) | 2002-01-29 |
JP4112016B2 true JP4112016B2 (ja) | 2008-07-02 |
Family
ID=26311255
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54323298A Expired - Fee Related JP4112015B2 (ja) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
JP54323398A Expired - Fee Related JP4112016B2 (ja) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
JP2007247928A Pending JP2008019272A (ja) | 1997-03-25 | 2007-09-25 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP54323298A Expired - Fee Related JP4112015B2 (ja) | 1997-03-25 | 1998-03-23 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2007247928A Pending JP2008019272A (ja) | 1997-03-25 | 2007-09-25 | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6177445B1 (ja) |
EP (4) | EP1526130A1 (ja) |
JP (3) | JP4112015B2 (ja) |
KR (2) | KR100554601B1 (ja) |
CN (1) | CN1203061C (ja) |
AP (1) | AP1797A (ja) |
AR (1) | AR012156A1 (ja) |
AT (3) | ATE254107T1 (ja) |
AU (2) | AU6730598A (ja) |
BR (1) | BR9808422B1 (ja) |
CA (1) | CA2284802C (ja) |
CO (1) | CO4940499A1 (ja) |
CZ (1) | CZ293786B6 (ja) |
DE (3) | DE69840816D1 (ja) |
DK (2) | DK0975599T3 (ja) |
EA (1) | EA002224B1 (ja) |
EE (1) | EE04113B1 (ja) |
ES (2) | ES2210757T3 (ja) |
HK (1) | HK1023342A1 (ja) |
HR (1) | HRP980157B1 (ja) |
HU (1) | HU228230B1 (ja) |
ID (1) | ID22901A (ja) |
IL (1) | IL131918A (ja) |
IS (2) | IS2346B (ja) |
MA (1) | MA26476A1 (ja) |
MY (1) | MY121316A (ja) |
NO (1) | NO314726B1 (ja) |
NZ (1) | NZ337797A (ja) |
PE (1) | PE68399A1 (ja) |
PL (1) | PL190860B1 (ja) |
PT (2) | PT971898E (ja) |
RS (1) | RS49869B (ja) |
SI (1) | SI0975599T1 (ja) |
TR (1) | TR199902330T2 (ja) |
TW (1) | TW505635B (ja) |
UY (1) | UY24933A1 (ja) |
WO (2) | WO1998042675A1 (ja) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE254107T1 (de) * | 1997-03-25 | 2003-11-15 | Avera Pharmaceuticals Inc | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker |
US6911455B2 (en) | 1999-12-22 | 2005-06-28 | Smithkline Beecham Corporation | Methods for preparing pharmaceutical formulations |
US6844904B2 (en) * | 2002-12-07 | 2005-01-18 | Cubic Corporation | Fast PDLC device |
WO2005041960A2 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-12 | Cornell Research Foundation, Inc. | Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
US8148398B2 (en) | 2006-12-06 | 2012-04-03 | Cornell Research Foundation, Inc. | Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof |
AU2008222298A1 (en) | 2007-03-08 | 2008-09-12 | Chemagis Ltd. | (1R,1'R)-atracurium salts separation process |
US20100087650A1 (en) * | 2007-03-26 | 2010-04-08 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
CA2685491A1 (en) * | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates |
CA2685488A1 (en) | 2007-05-01 | 2008-11-06 | Chemagis Ltd. | Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates |
CA2687157A1 (en) | 2007-06-18 | 2008-12-24 | Chemagis Ltd. | (1r,1'r)-atracurium salts separation process |
US20100256381A1 (en) * | 2007-07-09 | 2010-10-07 | Chemagis Ltd. | Process for producing cisatracurium and associated intermediates |
WO2009057086A1 (en) * | 2007-10-29 | 2009-05-07 | Chemagis Ltd. | Novel r,r'-atracurium salts |
AU2009241211A1 (en) * | 2008-05-01 | 2009-11-05 | Chemagis Ltd. | Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof |
US8592451B2 (en) | 2009-03-17 | 2013-11-26 | Cornell University | Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use |
US9220700B2 (en) | 2009-08-19 | 2015-12-29 | Cornell University | Cysteine for physiological injection |
EP2867219B1 (en) * | 2012-06-29 | 2017-02-15 | Cornell University | Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration |
CN103373959A (zh) * | 2013-06-14 | 2013-10-30 | 安徽省先锋制药有限公司 | 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 |
WO2014210369A2 (en) * | 2013-06-28 | 2014-12-31 | Cornell University | Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents |
CN108375644B (zh) * | 2016-12-07 | 2021-11-30 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法 |
CN108938573B (zh) * | 2017-05-26 | 2021-08-10 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途 |
CN110776481B (zh) * | 2018-07-24 | 2023-06-16 | 四川大学华西医院 | 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途 |
CN109776486A (zh) * | 2019-02-26 | 2019-05-21 | 武汉松石科技股份有限公司 | 一种硫酸亚丙酯的制备方法 |
CN111662230A (zh) * | 2019-03-06 | 2020-09-15 | 四川道珍科技有限公司 | 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途 |
CN110117297A (zh) * | 2019-04-10 | 2019-08-13 | 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 | 一种2-磷酸盐基硫酸丙烯酯的制备方法 |
TW202128628A (zh) * | 2019-12-11 | 2021-08-01 | 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 | 神經肌肉阻滯劑及其製備方法 |
CN111471013B (zh) * | 2020-05-26 | 2021-04-30 | 朗天药业(湖北)有限公司 | 一种米库氯铵及其注射液的制备方法 |
CN111909089B (zh) * | 2020-08-14 | 2023-04-14 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种米库氯铵对照品的制备方法 |
CN114057642B (zh) * | 2021-12-10 | 2023-03-28 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种米库氯铵中间体的合成方法 |
CN115073373A (zh) * | 2022-07-08 | 2022-09-20 | 广东嘉博制药有限公司 | 一种不对称合成(r)-5’-甲氧基劳丹素的方法 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3004031A (en) * | 1958-07-03 | 1961-10-10 | Allen & Hauburys Ltd | Diquaternary salts of papaverino esters |
AU506657B2 (en) * | 1975-12-10 | 1980-01-17 | Wellcome Foundation Limited, The | Isoquinoline derivatives |
SE7808267L (sv) * | 1977-08-01 | 1979-02-02 | Massachusetts Gen Hospital | Neuromuskulert blockeringsmedel |
US4701460A (en) * | 1980-12-17 | 1987-10-20 | Burroughs Wellcome Co. | Long duration neuromuscular blocking agents |
JPS5899465A (ja) * | 1981-11-23 | 1983-06-13 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | イソキノリン誘導体 |
GB8418303D0 (en) | 1984-07-18 | 1984-08-22 | Wellcome Found | Compounds |
BG41897A1 (en) | 1985-07-19 | 1987-09-15 | Ivanov | Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation |
GB9015473D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Wellcome Found | Neuromuscular blocking agents |
JPH04112016A (ja) * | 1990-09-03 | 1992-04-14 | Fuji Electric Co Ltd | トランスファ成形金型用プランジャ及びトランスファ成形装置 |
US5240939A (en) * | 1991-10-31 | 1993-08-31 | Anaquest, Inc. | Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines |
ATE254107T1 (de) * | 1997-03-25 | 2003-11-15 | Avera Pharmaceuticals Inc | Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker |
-
1998
- 1998-03-23 AT AT98922626T patent/ATE254107T1/de active
- 1998-03-23 PE PE1998000209A patent/PE68399A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-23 TR TR1999/02330T patent/TR199902330T2/xx unknown
- 1998-03-23 BR BRPI9808422-4A patent/BR9808422B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 AP APAP/P/1999/001658A patent/AP1797A/en active
- 1998-03-23 KR KR1019997008687A patent/KR100554601B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 PT PT98912494T patent/PT971898E/pt unknown
- 1998-03-23 AT AT03020565T patent/ATE430734T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 CA CA002284802A patent/CA2284802C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 JP JP54323298A patent/JP4112015B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 PT PT98922626T patent/PT975599E/pt unknown
- 1998-03-23 SI SI9830593T patent/SI0975599T1/xx unknown
- 1998-03-23 EP EP05001475A patent/EP1526130A1/en not_active Withdrawn
- 1998-03-23 DE DE69840816T patent/DE69840816D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 EP EP98922626A patent/EP0975599B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 IL IL13191898A patent/IL131918A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 ES ES98922626T patent/ES2210757T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 CN CNB988053004A patent/CN1203061C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 RS YUP-483/99A patent/RS49869B/sr unknown
- 1998-03-23 CZ CZ19993404A patent/CZ293786B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 EP EP98912494A patent/EP0971898B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 AU AU67305/98A patent/AU6730598A/en not_active Abandoned
- 1998-03-23 WO PCT/EP1998/001652 patent/WO1998042675A1/en active IP Right Grant
- 1998-03-23 MY MYPI98001252A patent/MY121316A/en unknown
- 1998-03-23 WO PCT/EP1998/001651 patent/WO1998042674A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-03-23 DK DK98922626T patent/DK0975599T3/da active
- 1998-03-23 ES ES98912494T patent/ES2242275T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 MA MA25006A patent/MA26476A1/fr unknown
- 1998-03-23 JP JP54323398A patent/JP4112016B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 PL PL335885A patent/PL190860B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 HU HU0001556A patent/HU228230B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 EA EA199900756A patent/EA002224B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 EP EP03020565A patent/EP1380573B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 KR KR1020057019867A patent/KR100578443B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 ID IDW991103A patent/ID22901A/id unknown
- 1998-03-23 DE DE69819703T patent/DE69819703T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 US US09/381,721 patent/US6177445B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-03-23 US US09/381,719 patent/US6187789B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 EE EEP199900424A patent/EE04113B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 AT AT98912494T patent/ATE295351T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 DE DE69830157T patent/DE69830157T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-03-23 AU AU75210/98A patent/AU745382B2/en not_active Ceased
- 1998-03-23 NZ NZ337797A patent/NZ337797A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-23 DK DK98912494T patent/DK0971898T3/da active
- 1998-03-24 UY UY24933A patent/UY24933A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 HR HR980157A patent/HRP980157B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-03-24 AR ARP980101340A patent/AR012156A1/es active IP Right Grant
- 1998-03-25 CO CO98016617A patent/CO4940499A1/es unknown
- 1998-04-29 TW TW087106631A patent/TW505635B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-09-17 IS IS5185A patent/IS2346B/is unknown
- 1999-09-24 NO NO19994680A patent/NO314726B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-04-25 HK HK00102447A patent/HK1023342A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-09-25 JP JP2007247928A patent/JP2008019272A/ja active Pending
-
2008
- 2008-03-03 IS IS8717A patent/IS8717A/is unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4112016B2 (ja) | 超短時間作用性神経筋遮断薬としての置換イソキノリン類 | |
CA1273341A (en) | 1,2,3,4-tetrahydro-6,7-dimethoxy-2-methyl-2- substituted trimethylene-1-(3,4,5-trimethoxybenzyl)- isoquinoline compounds | |
US4491665A (en) | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds | |
ITMI951900A1 (it) | Derivati idroisochinolinici sostituiti | |
JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
ОСН | e SAYS (CH2) 5N CO | |
ES et al. | SUBSTITUIERTE ISOCHINOLINE ALS ULTRA KURZ WIRKENDE NEUROMUSKULÄRE BLOCKER ISOQUINOLEINES SUBSTITUEES EN TANT QU’INHIBITEURS NEUROMUSCULAIRES EXERCANT UNE ACTION EXTREMEMENT COURTE | |
Swaringen Jr | Bigham et al. | |
MXPA99008725A (en) | Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20040907 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050323 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060822 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061122 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070122 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070424 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070724 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20070903 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20070821 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20071001 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070925 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20080311 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20080409 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
S201 | Request for registration of exclusive licence |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R314201 |
|
S531 | Written request for registration of change of domicile |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20110418 Year of fee payment: 3 |
|
R350 | Written notification of registration of transfer |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |