CZ340499A3 - Substituované izochinoliny a farmaceutický prostředek - Google Patents

Substituované izochinoliny a farmaceutický prostředek Download PDF

Info

Publication number
CZ340499A3
CZ340499A3 CZ19993404A CZ340499A CZ340499A3 CZ 340499 A3 CZ340499 A3 CZ 340499A3 CZ 19993404 A CZ19993404 A CZ 19993404A CZ 340499 A CZ340499 A CZ 340499A CZ 340499 A3 CZ340499 A3 CZ 340499A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
formula
trimethoxyphenyl
tetrahydro
compounds
Prior art date
Application number
CZ19993404A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ293786B6 (cs
Inventor
Eric Cleveland Bigham
Eric Eugene Boros
Grady Evan Boswell
Robert Anthony Mook Jr.
Sanjay Shashikant Patel
Vicente Samano
John Joseph Savarese
Roy Archibald Swaringen Jr.
Original Assignee
Glaxo Group Limited
Cornell Research Foundation Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706117.0A external-priority patent/GB9706117D0/en
Priority claimed from GBGB9724987.4A external-priority patent/GB9724987D0/en
Application filed by Glaxo Group Limited, Cornell Research Foundation Inc. filed Critical Glaxo Group Limited
Publication of CZ340499A3 publication Critical patent/CZ340499A3/cs
Publication of CZ293786B6 publication Critical patent/CZ293786B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

Substituované izochinoliny a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových sloučenin, způsobu jejich výroby, farmaceutických prostředků s jejich obsahem a jejich použití jako neuromuskulárních blokujících prostředků s ultrakrátkým působením.
Dosavadní stav techniky
Při anestézii se používá neuromuskulárních blokátorů pro dosažení relaxace kosterního svalstva při chirurgických zákrocích a při intubaci průdušnice. Neuromuskulární blokátory se obecně klasifikují jak mechanismem působení (depolarizující nebo nedepolarizující), tak i trváním působení, ultrakrátké, krátce působící, středně dlouze působící a dlouze působící), viz Bedford, R., From the FDA, Anesthesiology, 82(1), 33a, 1995. Mezi nedepolarizující neuromuskulární blokátory patří dlouhodobě působící látky jako je dtubokurarin, pankuronium, gallamin, diallyltoxiferin a toxiferin, látky se střední délkou působení jako je atrakurium a vekuronium a krátce působící látky jako je mivakurium, viz např. US 4,179,507, US 4,701,460, US 4,761,418 a US 5,454,510. Běžné nedepolarizující látky mají dobu působení při použití k relaxaci kosterního svalstva 20 až 180 minut. V současné době se klinicky nepoužívají žádné nedepolarizující neuromuskulární blokátory s ultrakrátkou dobou působení.
Mezi depolarizující látky patří sukcinylcholin a dekamethonium. V důsledku jejich depolarizujícího mechanismu působení mohou mít tyto látky vážné vedlejší účinky jako je zástava srdce a dýchání, hyperkalemie, maligní hypertermie, těžká svalová bolest, srdeční • ·
- 2 • · ·· · ··4 arytmie, zvýšený nitrooční tlak a pocit zvýšeného tlaku v žaludku. Běžné depolarizující látky mají u lidí kratší trvání působení, např. 10 až 15 min. Sukcinylcholin má rychlý nástup a ultrakrátkou dobu působení a je v současnosti jediným klinicky používaným neuromuskulárním blokátorem s ultrakrátkou dobou působení. Nehledě na jeho nežádoucí vedlejší účinky, je v současnosti preferovaným prostředkem pro neodkladné použití, protože není k dispozici žádný jiný prostředek s ultrakrátkou dobou působení. Ultrakrátká doba působení je extrémně důležitým požadavkem při použití v naléhavých situacích. Použití látek s delším působením by mohlo vést k vážnému poškození mozku a smrti.
Obecně se předpokládá, že nedepolarizující látky jsou bezpečnější a klinicky žádanější než depolarizující látky a již dlouho trvá potřeba klinických lékařů nedepolarizujícího neuromuskulárního blokátoru, který má ultrakrátkou dobu působení, viz Miller, R. D., Anesthesia and Analgesia 61(9), 721, 1982; a Belmont, M. R., Current Opinion in Anaesthesiology, 8, 362, 1995. Nedepolarizující látky však mohou mít vedlejší účinky, které nejsou specificky spojeny s mechanismem jejich působení nebo délkou působení. Například látky s dlouhou dobou působení pankuronium a gallamin mají vliv i na autonomní nervový systém a mohou způsobit zvýšení tepové frekvence (tachykardii). Látky se střední a krátkou dobou působení jako je atrakurium besylát a mivakurium chlorid mohou také jako vedlejší účinek způsobovat uvolňování histaminu. Uvolňování histaminu má nežádoucí účinky na krevní tlak a tepovou frekvenci a někteří lékaři předpokládají, že uvolnění velkých množství histaminu může u některých pacientů způsobit anafylaktický šok ohrožující život.
Nyní bylo zjištěno, že mezi sloučeniny vzorce (I) patří silné nedepolarizující neuromuskulární blokátory s ultrakrátkou dobou působení, například přibližně 5 až 15 minut, které poskytnou jak vyšší bezpečnost než známé depolarizující látky s ultrakrátkou dobou působení, jako například sukcinylcholin, tak i sníženou schopnost uvolňovat histamin ve srovnání s jinými nedepolarizujícími látkami jako je atrakurium a mívakurium. Navíc se vyznačují rychlým nástupem působení a jejich účinek lze zvrátit známými antidoty jako je neostigmin, což jsou důležité rysy při nouzových situacích i v případě jiných zákroků. Tyto látky si zachovávají ultrakrátkou dobu působení a rychlé spontánní zotavení jak při jednorázovém podávání, tak i při podání infuzí a nemají kumulativní účinky pozorované v případě jiných neuromuskulárních blokátorů (pankuronium, vekuronium). Sloučeniny podle předkládaného vynálezu by tedy měly v nouzových situacích, běžných chirurgických zákrocích i pooperačních stavech významné výhody.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález tedy poskytuje sloučeniny vzorce (I):
kde X je halogen; h je 1 až 2; Y je atom vodíku nebo methoxy; Z1 a Z2 jsou methyl; W1 a W2 jsou atom uhlíku; a A znamená farmaceuticky přijatelný aniont.
Sloučeniny vzorce (I) obsahují dvě substituované izochinoliniové skupiny spojené alifatickou propojovací skupinou. Tyto dvě substituované izochinoliniové skupiny mohou být pohodlně odlišeny
jejich označováním jako „levá hlavní skupina“ a „pravá hlavní skupina“, kde levá skupina obsahuje skupinu W1 a pravá skupina obsahuje skupinu W2. Alifatická propojovací skupina je součástí sloučeniny vzorce (I) následujícího vzorce (i).
O
Plné a tečkované čáry označují možnost dvojné nebo jednoduché vazby.
Vhodnou třídu tvoří sloučeniny vzorce (I), ve které skupina X je chlor nebo fluor. Zvláště výhodnými substitucemi atomy halogenů jsou substituce monochlor, monofluor a difiuor.
Alifatická propojovací část sloučenin vzorce (I), popsaná vzorcem (i) zahrnuje butandioátovou nebo butendioátovou skupinu. Sloučeniny vzorce (I), ve kterých je alifatická propojovací skupina tvořena butendioátovou skupinou, mohou s výhodou existovat v konfiguraci buď E nebo Z nebo jako směsi izomerů E a Z. S výhodou je butendioátová skupina sloučenin vzorce (I) fumarát.
Termín fumarát jak se zde používá označuje butendioátovou skupinu, přičemž dvě esterové karbonylové skupiny jsou ve vzájemné orientaci trans.
Výhodnou třídou sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých je alifatickou propojovací skupinou butandioátová skupina a X znamená chlor nebo fluor a h je 1 nebo 2. Zvláště výhodnou třídou sloučenin vzorce (I) jsou látky, ve kterých je alifatickou propojovací skupinou butandioátová skupina a X znamená fiuor a h je 1 nebo 2. Sloučeniny vzorce (I), ve kterých je alifatická propojovací skupina butandioátová skupina, X znamená fluor a h je 2 jsou nejvýhodnější.
• ·
- 5 ·· ·· ··
Další výhodnou třídu sloučenin vzorce (I) tvoří sloučeniny, ve kterých je alifatickou propojovací skupinou butendioátová skupina a X znamená chlor nebo fluor. Zvláště výhodnou třídou sloučenin vzorce (I) jsou sloučeniny, ve kterých je alifatickou propojovací skupinou butendioátová skupina, X znamená chlor nebo fluor, h je 1 a butendioátová skupina znamená fumarát. Sloučeniny vzorce (I), kde alifatickou propojovací skupinou je butendioátová skupina, X znamená atom chloru, h je 1 a butendioátovou skupinou je fumarát, jsou nejvýhodnější.
Sloučeniny vzorce (I) obsahují čtyři centra chirality. Chirální jsou atomy uhlíku (označené jako W1 a W2) a každý kvartérní atom dusíku v izochinoliniových skupinách. Každé ze čtyř center chirality může nezávisle existovat v konfiguraci R nebo S. Odborníkům v oboru bude tedy zřejmé, že jakákoliv sloučenina v rámci vzorce (I) může existovat v 16 odlišných optických izomerních formách. Předkládaný vynález tedy zahrnuje každý z izomerů sloučenin vzorce (I) buď individuálně, nebo ve směsi s jinými izomery, a všechny směsi těchto izomerů. Výhodně je W1 v konfiguraci R, N připojený ke skupině Z1 je v konfiguraci S, W2 je buď v konfiguraci R nebo S a N připojený ke skupině Z2 je v konfiguraci buď R nebo S. Výhodněji je W1 v konfiguraci R, N připojený ke skupině Z1 je v konfiguraci S, W2 je v konfiguraci S a N připojený ke skupině Z2 je v konfiguraci buď R nebo
S. Nejvýhodnější jsou sloučeniny vzorce (I), kde W1 v konfiguraci R, N připojený ke skupině Z1 je v konfiguraci S, W2 je v konfiguraci S a N připojený ke skupině Z2 je v konfiguraci R.
Zvláště výhodné sloučeniny vzorce (I) jsou:
dichlorid (Z)-2-chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 -(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propyl}-1-{3{(1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio} propyl}-2-butendi'oátu,
- 6 • φφφφ • · » φ φ k φ φ φφφ dichlorid 2,2-difluor-4- {3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)propyl}-1-{3{(1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methylj1.2.3.4- tetrahydro-2-izochinolinio}propyl}-butandioátu, dichlorid (Z-4-{3-[(1 S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyi-1 -(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propyl}-1-{3{(1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]1.2.3.4- tetrahydro-2-izochinolinio}propyl}-2-fluor-2-butendioátu, a dichlorid 2,2-difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinío]propyl}-1-{3{(1 R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]1.2.3.4- tetrahydro-2-izochinolinio}propyl}butandioátu.
Protože farmakologická účinnost sloučenin podle vynálezu spočívá v kationtu, povaha aniontu A' není relativně důležitá. Pro terapeutické účely je však s výhodou farmaceuticky přijatelný pro příjemce sloučenin. Příklady farmaceuticky přijatelných aniontu jsou: jodid, mesylát, tosylát, bromid, chlorid, hydrogensíran, síran/2, fosforečnan/3, hydrogenfosforečnan/2, acetát, besylát, sukcinát/2, maleát, naftalensulfonát a propionát. Jak farmaceuticky přijatelné soli tak i soli, které nejsou farmakologicky přijatelné, mohou být využitelné pro izolaci a/nebo čištění sloučenin podle vynálezu. Farmaceuticky nepřijatelné soli mohou být také použitelné tak, že mohou být převedeny známými způsoby na soli přijatelné.
Sloučeniny vzorce (I) se používají jako neuromuskulární blokátory při chirurgických zákrocích, pro intubaci průdušnice nebo při terapii elektrošoky. Mohou být podávány parenterálně, například intramuskulární nebo intravenózní injekcí roztoku. Předkládaný vynález tedy také poskytuje způsob vyvolání relaxace svalu u savce, který zahrnuje podávání účinného množství blokujícího nervosvalový přenos sloučeniny vzorce (I) savci. Dávkování u každého pacienta se ·· «· * ·· • · * · · · · · • · ·* · « • · · · · φ · • · · · φ · *· ·· ····«·· může lišit, ale vhodné intravenózní množství nebo dávka sloučenin vzorce (I) pro dosažení paralýzy u savců by byla 0,01 až 5,0 mg/kg tělesné hmotnosti, a nejvýhodněji 0,02 až 0,5 mg/kg tělesné hmotnosti, přičemž uvedené údaje jsou vztaženy na hmotnost dikationtu, který je aktivní složkou. Dávkování pro intramuskulární podání je dva až osmkrát vyšší než intravenózní.
V dalším provedení poskytuje předkládaný vynález sloučeniny vzorce (I) pro použití v lékařství, například pro indukci neuromuskulární blokády v chirurgii nebo při intubaci průdušnice. Předkládaný vynález také poskytuje použití sloučeniny vzorce (I) při výrobě farmaceutického prostředku pro indukci nervosvalové blokády u savce včetně člověka.
I když je možné podávat sloučeniny vzorce (I) jako samostatné účinné látky, výhodnější je jejich podávání ve formě farmaceutického prostředku pro parenterální podávání. Předkládaný vynález tedy poskytuje farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu vzorce (I), jak je definováno výše a farmaceuticky přijatelný nosič.
Pokud je farmaceutický prostředek ve formě pro parenterální podávání, může být ve formě vodného nebo nevodného roztoku nebo směsi tekutin, které mohou obsahovat bakteriostatické látky, antioxidanty, pufry nebo jiná farmaceuticky přijatelná aditiva. Sloučeniny mohou být alternativně ve formě lyofilizovaných pevných látek pro rekonstituci vodou (pro injekce) nebo roztoků dextrózy nebo fyziologickým roztokem. Tyto formulace jsou obvykle přítomny v jednotkových lékových formách jako jsou ampule nebo pro jednorázové injekce. Mohou být také ve formách pro více dávek jako jsou lahvičky, ze kterých může být nasáta vhodná dávka. Všechny tyto prostředky by měly být sterilní.
Vhodná dávka pro získání neuromuskulárního blokování u dospělých lidí (70 kg) je 0,5 až 150 mg a výhodněji 3,5 až 50 mg. Sloučeniny podle vynálezu mohou být popřípadě podávány před nebo • · • · · · • · ·· • · « · · • · · ·
- 8 - *· ·’ po (ale nikoliv současně) s depolarizačními prostředky uvedenými výše. Vhodný farmaceutický parenterální preparát pro podávání člověku bude s výhodou obsahovat 0,1 až 20 mg/ml sloučenin vzorce (I) v roztoku nebo násobky těchto dávek u lahviček pro větší počet dávek.
Jednoduchá a výhodná formulace je roztok sloučeniny vzorce (I) ve vodě nebo roztoku dextrózy. Ten může být připraven rozpuštěním sloučeniny v apyrogenní sterilní vodě nebo vodě s obsahem dextrózy s nebo bez přítomnosti ochranných látek a sterilizací roztoku. Alternativně může být připravena rozpuštěním sterilní sloučeniny v apyrogenní sterilní vodě nebo sterilním roztoku dextrózy za aseptických podmínek. Zvláště výhodné prostředky mají pH přibližně 2,0 až 5,0.
Sloučeniny vzorce (I) mohou být také podávány ve formě infuze, dextrózového roztoku, fyziologického roztoku, například Ringerově roztoku ve formě kapací infuze.
Sloučeniny mohou být také podávány v jiných rozpouštědlech (obvykle jako směs rozpouštědla s vodou) jako je alkohol, polyethylenglykol a dimethylsulfoxid. Mohou být také podávány intramuskulárně (v případě potřeby v podobě kapací infuze) jako suspenze a nebo roztok.
Obecný popis způsobu výroby
Pokud není uvedeno jinak, skupiny Y, Xh, a A' popisované v následujících vzorcích jsou jak definováno ve vzorci (I) výše. W odpovídá W1 a W2 podle vzorce (I), Z odpovídá Z1 a Z2 podle vzorce (I) a x\ a X2h odpovídají Xh podle vzorce (I). Pokud není uvedeno jinak, skupina T znamená hydroxyl nebo halid.
• · · · · · · , • * · · · · • · · ······ • · · · ····«·· · · ·· • · ♦ ·
• · ·· ··
· · « ·
·· ··
Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob výroby sloučenin vzorce (l). Sloučeniny vzorce (1) mohou být vyrobeny reakcí dvou ekvivalentů sloučeniny vzorce (III):
(lil) kde Y je atom vodíku nebo methoxy; Z je methyl; W je atom uhlíku; n je 0 nebo 1; a A je farmaceuticky přijatelný aniont;
s jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce (Vil):
TOC
COT (VII) v aprotickém rozpouštědle. Výhodný způsob reakce sloučenin vzorce (III) se sloučeninami vzorce (VII) zahrnuje míchání dikyseliny nebo chloridového derivátu dikyseliny (Vil) (kde T je hydroxyl nebo halid, např. Cl) s dvěma ekvivalenty sloučeniny vzorce (III) v chlorovaném organickém rozpouštědle při teplotě okolí nebo zvýšených teplotách.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje další způsob výroby sloučenin vzorce (I). Sloučeniny vzorce (I) mohou být vyrobeny reakcí dvou různých sloučenin vzorce (III) s jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce (Vil). Reakce tohoto typu se s výhodou provádějí nejprve přípravou ekvimolárního roztoku dvou rozdílných sloučenin vzorce (III) v chlorovaném organickém rozpouštědle s následným
- 10 • · · · · ·· ·· * · · • · · ··· ··· • · ·· «· přidáním jednoho ekvivalentu chloridového derivátu dikyseliny (VII) (kde např. T je Cl). Tímto způsobem vznikne statistická směs tří různých sloučenin vzorce (I) (pokud ignorujeme stereochemické předpoklady a prostorovou chemií propojovací skupiny) a hlavní složkou této směsi je vždy sloučenina vzorce (I) obsahující dvě různé hlavní skupiny, tj. sloučenina se smíšenými hlavními skupinami vzorce (I). Jedna nebo více těchto sloučenin mohou být odděleny z této směsi chromatograficky. To může být provedeno zavedením farmaceuticky přijatelných protiiontů (A) běžnými způsoby výměny iontů na iontoměničích. Sloučeniny vzorce (III), kde n je 0 jsou nové meziprodukty pro výrobu sloučenin vzorce (I) a představují další provedení vynálezu.
Sloučeniny vzorce (III) mohou být vyrobeny dvěma obecnými způsoby, které tvoří další provedení vynálezu. První způsob zahrnuje kvarternizaci sloučenin vzorce (V) (definovaných dále):
kde Y je atom vodíku nebo methoxy; Z je methyl; W je atom uhlíku; a n je 0 nebo 1, se sloučeninami vzorce (Vlil) (definováno dále):
A(CH2)3OH (VIN) kde substituent A ve sloučenině (Vlil) znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu (např. kde A je I, Br, Ci, OSO2Me, OSO2PhCh3) a odpovídá aniontu A'; a popřípadě přeměnu aniontu (A') v získané sloučenině vzorce (III) na další aniont (A') běžnými technikami výměny iontů. Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninami vzorce (Vlil) se s výhodou provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech při zvýšených teplotách v přítomnosti uhličitanu sodného. Sloučeniny vzorce (III) vyrobené tímto způsobem se tvoří jako směsi stereoizomerů cis/trans a dělení izomerů cis/trans vzorce (III) typicky vyžaduje chromatografické způsoby. Termíny cis a trans se týkají prostorové orientace arylové skupiny navázané na skupinu W vzhledem k alkanolové skupině navázané na N.
Druhý způsob výroby sloučenin vzorce (III) zahrnuje alkoholýzu nebo hydrolýzu zwitteriontových sloučenin vzorce (IX) (definováno dále):
kde Y je atom vodíku nebo methoxy; Z je methyl; W je atom uhlíku; a n je 0 nebo 1.
Alkoholýza sloučeniny vzorce (IX) může být prováděna v jakémkoli vhodném alkoholu v přítomnosti minerální kyseliny a s výhodou se provádí v methanolových roztocích chlorovodíku při pokojové teplotě. Sloučeniny vzorce (IX) se vyrábějí kvarternizací sloučenin vzorce (V) cyklickými sulfáty vzorce (IV):
- 12 ·· ♦ · • · · · · • · ·♦ • * · · · • · · ♦ • · · · φ ·· ·· • · ♦ • t « • ···
O XO v
\ / <CH2>3 (IV)
Reakce sloučenin vzorce (V) se sloučeninami vzorce (IV) se s výhodou provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech při zvýšených teplotách. Sloučeniny vzorce (IX) vyrobené tímto způsobem se .vytvářejí jako směsi izomerů cis/trans·, směsi cis/trans sloučenin vzorce (IX) však mohou být děleny selektivní krystalizací izomerů trans sloučenin vzorce (IX) ze směsi. Selektivní krystalizace trans izomerů sloučenin vzorce (IX) se s výhodou provádějí v polárních aprotických rozpouštědlech jako je acetonitril nebo aceton. Tento způsob je výhodným způsobem výroby sloučenin vzorce (III), zvláště trans izomerů sloučenin vzorce (III), kde alkanolový postranní řetězec ((CH2)3OH) a fenylový (n = 0) nebo benzylový (n = 1) substituent jsou vzájemně prostorově orientovány trans. Sloučeniny vzorce (IX) jsou nové meziprodukty a představují další provedení vynálezu.
Dalším provedením vynálezu je nový způsob výroby sloučenin vzorců (I) a (II). Výroba sloučenin vzorce (I) zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II):
kde T je hydroxyl nebo halid; Y je atom vodíku nebo methoxy; Z je methyl; W je atom uhlíku; n je 0 nebo 1; h je 1 nebo 2; a A znamená farmaceuticky přijatelný aniont se sloučeninou vzorce (III).
- 13 ·· ·* • · · « • · · · · • » · ♦
99 • 9 9 * · · 9 •99 999
9
99
Tyto reakce se s výhodou provádějí přidáním sloučeniny vzorce (III) ke kyselině nebo derivátu chloridu kyseliny vzorce (II) (kde T je hydroxyl nebo halid, např. Cl) v chlorovaném organickém rozpouštědle při pokojových nebo zvýšených teplotách. Chloridové deriváty sloučenin vzorce (II) (např. kde T je Cl) mohou být připraveny z odpovídajících karboxylových kyselin sloučenin vzorce (II) (např. kde T je OH) v oboru známými způsoby.
Sloučeniny vzorce (II) (např. kde T je OH) se získávají otevřením kruhu sloučenin vzorce (VI) (definováno dále):
se sloučeninami vzorce (III). Tyto reakce se s výhodou provádějí mícháním sloučenin vzorců (III) a (VI) v chlorovaných organických rozpouštědlech při pokojových nebo zvýšených teplotách. V případě potřeby je možno tyto reakce uskutečnit pomocí přídavku katalyzátoru jako je imidazol. Po těchto způsobech může následovat zavedení farmaceuticky přijatelných protiiontů (A') běžnými způsoby výměny na iontoměničích. Otevírání kruhů halogenovaných cyklických anhydridů sloučenin vzorce (VI) (např. X je Cl nebo F) se sloučeninami vzorce (III) selektivně za získání sloučenin vzorce (II) (např. X je Cl nebo F; T je OH). Při těchto reakcích reaguje hydroxylová skupina (lil) přednostně na karbonylové skupině sloučenin vzorce (VI) sousedící s atomem halogenu. Tento způsob představuje výhodný způsob výroby sloučenin vzorce (I) se smíšenými hlavními skupinami. Sloučeniny vzorce (II) jsou nové meziprodukty při výrobě sloučenin vzorce (I) a představují další provedení vynálezu.
Dalším provedením předkládaného vynálezu je způsob přeměny jedné sloučeniny vzorce (II) na jinou sloučeninu vzorce (II).
• 9
- 14 • »9 9 • 9 99 • 9 9 9 • · 9 9 «9 99 •9 99 • · 9 9
9 9 9 •99 999
9
99
Monohalogenované alkendioáty vzorce (lib) (např. X je Cl nebo F; h je 1):
mohou být vyrobeny způsobem, který zahrnuje eliminaci
Λ halogenovodíku (HX ) z vicinálních dihaloalkandioátů vzorce (Ha) (např. X1 a X2 jsou nezávisle Cl nebo F; T je hydroxyl nebo halid; h jel):
Sloučeniny vzorce (Ha) se vyrábějí reakcí sloučenin vzorce (lil) se sloučeninami vzorce (Via) (X = Br, Cl, F a h je 1):
X» (Via)
- 15 »9
9 · • 99
9 9 9
9 «
9 • · 9 9
9 9 9
999 999
9 • 9 9 9
Tyto reakce se s výhodou provádějí mícháním sloučenin vzorců (III) a (Via) v chlorovaných organických rozpouštědlech při pokojových nebo zvýšených teplotách. V případě nutnosti je možno tyto reakce uskutečnit pomocí přidání katalyzátoru jako je imidazol. Potom může následovat zavedení farmaceuticky přijatelných protiiontů (A) běžnými způsoby výměny iontů.
Převedení sloučenin vzorce (Ha) na sloučeniny vzorce (lib) se typicky provádí reakcí sloučenin (Ha) s nadbytkem terciárního aminu, jako je triethylamin, v polárních aprotických nebo chlorovaných organických rozpouštědlech při 0 °C. Při tomto eliminačním kroku se selektivně odštěpí atom vodíku sousedící s atomem kyslíku esteru karbonylové skupiny ve sloučenině (Ha) (poloha a vzhledem k esteru karbonylové skupiny). Získané sloučeniny vzorce (lib) mohou být převedeny na monohalogenované alkendioáty vzorce (I) zde popisovanými způsoby.
Další provedení předkládaného vynálezu poskytuje způsob konverze jedné sloučeniny vzorce (I) na jinou sloučeninu vzorce (I). Monohalogenované alkendioáty vzorce (Ib):
mohou být připraveny odštěpením halogenovodíku (HX) z geminálních dihaloalkandioátů vzorce (la) (např. X je Cl nebo F; h je 2).
- 16 • · · • · · ··· «·· • ·♦·· ch3o ch3c
A“ O/Rk /
z2
ch3o
och3 ch3o och3
Odštěpení HX ze sloučenin vzorce (la) se s výhodou provádí uhličitanem draselným v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je dimethylformamid, při pokojové teplotě.
Monohalobutendioáty vzorce (I) se smíšenými hlavními skupinami (např. X je Cl nebo F; h je 1) existují jako směsi 1 : 1 prostorových izomerů, pokud se syntetizují uvedeným způsobem zahrnujícím reakci dvou ekvivalentů sloučeniny vzorce (III) s jedním ekvivalentem sloučeniny vzorce (VII). Jako čisté prostorové izomery však monohalobutendioáty vzorce (I) se smíšenými hlavními skupinami (např. X je Br, Cl, F; h je 1) existují, pokud se syntetizují uvedenými způsoby zahrnujícími přeměnu sloučenin vzorců (la) na (lb) nebo přeměnu sloučenin vzorců (lla) na (lib). Tyto dva naposledy uvedené způsoby jsou tedy výhodnými způsoby pro výrobu monohalobutendioátů vzorce (I) se smíšenými hlavními skupinami.
Alkendioátové deriváty vzorců (I) a (II) mohou existovat jako geometrické izomery E a Z; monohalogenované butendioátové analogy vzorce (I) však s výhodou existují ve formě halofumarátů tak, že dvě esterové skupiny karbonylu jsou ve vzájemné orientaci trans. Sloučeniny vzorce (I) mohou také existovat jako směsi jednoho nebo více diastereomerů, které mohou být ze směsi odděleny běžnými způsoby, například chromatograficky.
Sloučeniny vzorců (IV), (V) a (VI), a chloridové deriváty dikyselin vzorce (VII) a sloučeniny vzorce (Vlil) jsou komerčně dostupné nebo mohou být vyrobeny známými způsoby pro výrobu stejných sloučenin *· ·· • * ♦ ♦ * · ·* • · · · · • · · ·
-17- “ “ nebo sloučenin s analogickou strukturou. Čisté enantiomery sloučeniny (V) se získávají publikovanými způsoby asymetrické syntézy, známými klasickými způsoby dělení izomerů nebo metodou chirální preparativní HPLC.
Příklady provedení vynálezu
Experimentální část
Teploty tání se uvádějí nekorigované. Všechny reagencie byly použity bez čištění. Analýzy HPLC byly prováděny na koloně 4 x 250 mm 5μ Si60 LiChrosorb column (E. Merck, Darmstadt, Německo) při průtoku 1,6 ml/min. Mobilní fáze se skládala z 0 - 25 % methanolu (MeOH)/dichlormethanu (CH2CI2) s obsahem 0,25 ml kyseliny methansulfonové/l. Separace středotlakou kapalinovou chromatografií (MPLC) byly prováděny na patronách twin Porasil 15-20 μ (Waters/Millipore, Milford, MA, USA) s elucí směsí 0 - 20 % MeOH/CH2Cl2 s obsahem 0,25 ml kyseliny methansulfonové/l. Spektra protonové nukleární magnetické rezonance (1NMR) všech produktů byla v souladu s navrhovanými strukturami. Hmotnostní spektra (MS) s elektrorozprašováním proudem kladných iontů jsou uváděna ve formě m/z (kladný iont s dvěma náboji, relativní intenzita). Elementární analýzy byly prováděny na přístroji Atlantic Microlab, Norcross, Georgia.
Chlorfumarylchlorid byl připravován způsobem popsaným v Akhtar, M.; Botting, P. N.; Cohen, M. A., Tetrahedron 1987, 43, 5899 - 5908.
Deriváty 3,4-dihydroizochinolinu byly připraveny BishlerNapieralskiho cyklizací odpovídajících amidů s oxidochloridem fosforečným (Whaley, K. W.; Govindachari, Org. Reactíons, 1951, 6, 74 - 150). Racemické 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinové deriváty byly připraveny redukcí jejich 3,4-dihydroizochinolinových prekurzorů směsí
- 18 - 44 «4 • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 44 44 4 4« • 4 4 4 4 4 4 4 4 4 444
borohydrid sodný/methanol. /V-methylace 1,2,3,4-
tetrahydroizochinolinových derivátů byly prováděny směsí
formalín/kyselina mravenčí (Kaluszyner, A.; Galun A. B. J., Org.
• 4 • 4
Chem., 1961, 26, 3536 - 3537).
Následující výchozí materiály byly vyrobeny chirální katalytickou hydrogenací jejich odpovídajících 3,4-dihydroizochinolinových derivátů způsobem podobným způsobu popsanému v Uematsu, N.; Fujii A.; Hashiguchi, S.; Ikariya, T.; Noyori, R., J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 4916 - 4917) s následnou N-methylací:
(1 R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin;
(1S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4tetra h y d ro izoch i η o I i n.
Následující výchozí látka byla získána klasickým dělením odpovídajícího 3,4-dihydroizochinolinového derivátu podobným způsobem jaký byl popsán v Brossi, A.; Teitel, S., Helv. Chim. Acta, 1973, 54, 1564 - 1571, s následující N-methylací:
(1 R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin; a (1S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4tetrahydroizochinolin.
Následující výchozí materiály byly získány klasickým dělením odpovídajících racemických směsí způsobem popsaným autory Swaringen a další (US patent 4,761,418, 2. srpna 1988):
(R) -(-)-5'-methoxylaudanosin;
(S) -(+)-5'-methoxylaudanosin; a (1 R)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
- 19 99 99 • 9 9 9 • · ·· • 9 * · • 9 9 « • ···· • 9 «9
9 9 9
9 9 9 •99 999
9
99
Příklad syntézy 1 (a) (1S,2R)- a (1S,2S)-6,7-dimethoxv-2-(3-hydroxvpropvl)-2-methvl-1(3,4,5-trimethoxvfenyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid
Ke směsi (1S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trímethoxyfenyl)1,2,3,4-tetrahydroizochinolinu (56,0 g, 0,15 mol), jodidu sodného (45,0 g, 0,30 mol), uhličitanu (4,0 g, 0,038 mol) a 2-butanonu (600 ml) byl přidán 3-chlorpropanol (25,0 ml, 28,3 g, 0,30 mol) a suspenze byla zahřívána pod zpětným chladičem 18 hod v atmosféře dusíku. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl rozpuštěn v H2O a promyt ethylacetátem (EtOAc). Vodná fáze byla míchána s iontoměničem Dowex 1 x 8 - 50 (1,0 1), zfiltrována a nasycena chloridem sodným. Vodná směs byla extrahována chloroformem (CHCI3) a spojené organické vrstvy byly sušeny a koncentrovány za poskytnutí směsi 3 : 1 (1S,2R)- a (1S,2S)- izomerů v názvu uvedeného produktu, jako bílé pevné látky (69,5 g, 99 % výtěžek): MS m/z 432 (M+, 9).
(b) (1R,2S)- a (1R,2R)-6,7-dimethoxv-2-(3-hydroxypropvl)-2-methvl-1í(3,4,5-trimethoxvfenvl)methyl1-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid (R)-(-)-5'-methoxylaudanosin (23,5 g, 61,0 mmol) byl zpracován za poskytnutí směsi 2,3 : 1 izomerů (1R,2S)- a (1R,2R)- v názvu uvedených produktů jako žluté hygroskopické pevné látky (31,5 g, 100 % výtěžek). Izomery byly odděleny MPLC (12 % MeOH/CH2Cl2, 0,25 ml kyselina methansulfonová/l). V menším množství přítomný izomer (1R,2R) se eluoval jako první. Příslušné frakce byly spojeny a většina MeOH byla odstraněna společným odpařením s CHCI3. Zbylý roztok CHCI3 byl promyt 1 : 1 roztokem SOI1/H2O, sušen a koncentrován za poskytnutí (1R,2S)- izomerů v názvu uvedeného produktu (10,4 g, 35% výtěžek) a (1R,2R)- izomerů v názvu uvedeného produktu (3,7 g, 13% výtěžek) jako žlutých hygroskopických pevných látek: MS (oba izomery) m/z 446 (M+,100).
·*
- 20 (c) (Příklad 1.01) (Z)-2-chlor-1-f3-((1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio1propvl)-4{3{(1 R,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-((3,4,5-trimethoxvfenvl)methvll1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid1 a (Z)-2-chlor-4(3-í(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoliniolpropyl)-1-{3{(1R,2S)-6,7-dímethoxv-2-methvl-1í(3l4,5-trimethoxvfenvl)methyll1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid (1:1)
K roztoku směsi produktu z kroku (a) (2,4 g, 5,1 mmol) a izomeru (1R,2S)- z kroku (b) (2,34 g, 4,9 mmol) v 1,2-dichlorethanu (DCE) (30 ml) byl přidán chlorfumarylchlorid (0,83 g, 4,4 mmol) a roztok byl míchán při pokojové teplotě 18 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek byl čištěn MPLC (5 - 20 % MeOH/CHsCb, 0,25 ml kyselina methansulfonová/l). Příslušné frakce byly spojeny a většina MeOH byla odstraněna společným odpařením s CHCI3. Zbylý roztok CHCI3 byl promyt směsí 1 : 1 roztok SOI1/H2O, sušen a koncentrován. Lyofilizace poskytla směs 1 : 1 v názvu uvedených produktů jako bílé pevné látky (0,70 g, 15 % výtěžek): MS m/z 496 (M2+,100).
Podobným způsobem jako v příkladu syntézy 1 byly vyrobeny následující sloučeniny:
- 21 ·· • φ ' • φ • ·· ·· · φ • · • » · • φ φφφ φφφφ φ* ·· ·· •
φφφ φ
φφ (Příklad 1.02) (Z)-2-chlor-1-(3-((1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 -(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochínolinio1propyl)-4-(3((1 R,2S)-6,7-dimethoxv-2-methvl-1-[(3,4,5-trimethoxvfenyl)methvn1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid, a (Z)-2-chlor-4-(3-((1R,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio1propyl)-1-(3((1R,2S)-6,7-dimethoxv-2-methvl-1-í(3,4,5-trimethoxyfenvl)methvl11.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio1propyl)-2-butendioátdichlorid (1 : 1)
MS m/z 496 (M2+,100).
(Příklad 1.03) (Z)-2-chlor-1-(3-(( 1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)propyl)-4-(3((1R,2S)-2-methvl-6,7.8-trimethoxv-1-((3,4,5-trimethoxvfenvl)methyl11 l2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid, a (Z)-2-chlor-4-(3-((1 S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1 l2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio1propvl)-1-(3((1 Rl2S)-2-methvl-6,7,8-trimethoxv-1-((3,4,5-trimethoxvfenyl)methvl11.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid (1 : 1)
MS m/z 511 (M2+,100).
(Příklad 1.04) (Z)-2-chlor-1-(3-f(1R,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenvl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izocbinolinio)propvl}-4-(3((1 R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxv-1 -r(3,4,5-trimethoxvfenvl)methyll1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid, a (Z)-2-chlor-4-(3-f(1R,2,S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3l4-tetrahydro-2-izochinolinio1propyl)-1-(3- 22 • ·
K1R,2S)-2-methvl-6,7,8-trimethoxv-1-r(3,4,5-trimethoxyfenvl)methvl11,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioátdichlorid (1:1)
MS m/z 511 (M2+, 22).
Příklad syntézy 2 (způsob A) (a) Anhydrid kyseliny (2R*,3R*)-2,3-dichloriantarové
Roztok maleinanhydridu (10,6 g, 108 mmol) a benzoylperoxidu (5 mg, 0,02 mmol) v CHCI3 (250 ml) byl nasycen plynným chlorem a získaný jasně žlutý roztok byl míchán 5 hod při pokojové teplotě. Zbylý chlor byl odstraněn proudem dusíku a reakční směs byla částečně zakoncentrována. Byly získány čtyři podíly bílého, pevného v názvu uvedeného produktu filtrací (11,9 g, 65% výtěžek): teplota tání 90 - 92 °C.
(b) (Z)-2-chlor-1-(3-((1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-í(3,4,5-trimethoxvfenvDmethvII-l ,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl) hydrogen 2-butendioát monochlorid
Roztok (1R, 2S)-izomeru v názvu uvedeného produktu z příkladu syntézy 1, krok (b) (3,5 g, 6,10 mmol) a produktu z kroku (a) (1,7 g, 10,1 mmol) v DCE (38 ml) a acetonitrilu (MeCN) (2 ml) byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Směs byla koncentrována a zbývající pevná látka byla rozetřena s EtOAc a rozpuštěna v MeCN (25 ml). Po kapkách byl přidán roztok 1,8-diazabicyklo[5.4.0]undec-7-enu (DBU) (1,68 g, 11,0 mmol) v MeCN (6 ml) při 0 °C a reakční směs byla míchána při teplotě ledové lázně 1 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a získaná pevná látka byla rozpuštěna v CHCI3 (150 ml). Tento roztok byl promyt směsí 2 : 1 roztok soli/voda obsahující kyselinu methansulfonovou (4 mg/ml) a roztokem soli. Organická vrstva byla usušena a koncentrována za poskytnutí v názvu uvedeného produktu jako pěny (2,6 g, 69 % výtěžek): MS m/z 578 (M+, 100).
- 23 • ·
(c) (Příklad 2.01) (Z)-2,-chlor-4-(3-((1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio1propyl)-1(3-((1R,2,S)-6,7d imethoxv-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxvfenyl)methvH-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioát dichlorid
Roztok oxalylchloridu (36 mmol) v CH2CI2 (18 ml) byl po kapkách přidán k míchanému roztoku produktu z kroku (b) (2,22 g, 3,61 mmol) v DCE (25 ml). Réakční směs byla míchána 1 hod při pokojové teplotě a potom zahřívána pod zpětným chladičem 5 min. Nadbytek oxalylchloridu byl odstraněn ve vakuu a získaná pěna byla rozpuštěna v DCE (15 ml). Byl přidán roztok směsi produktu z příkladu syntézy 1, krok (a) (2,00 g, 3,58 mmol) v DCE (5 ml) a roztok byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs byla čištěna MPLC jak je popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (731 mg, 19 % výtěžek): MS m/z 496 (M2+, 100).
Podobným způsobem jako v příkladu syntézy 2 byly vyrobeny následující sloučeniny:
(Příklad 2.02) (Z)-2-chlor-4-{3-í(1 S,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinoliniolpropyl)-1-f3{(1R,2,S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-((3,4,5-trimethoxvfenvl)methvn1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioát dichlorid
MS m/z 496 (M2+, 100).
- 24 (Příklad 2.03) (Z-2-chlor-4-(3-í(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxvfenyl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio]propvl)-1-{3{(1 R,2S)-2-methvl-6,7,8-trímethoxv-1-f(3,4,5-trimethoxvfenyl)methvH1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioát dichlorid
MS m/z 511 (M2+, 100).
(Příklad 2.04) (Z)-2-chlor-4-(3-f(1 R,2,S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinoliniolpropyl)-1-(3((1 R12S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-r(3,4,5-trimethoxyfenyl)methvl11,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)propvl)-2-butendioát dichlorid
MS m/z 511 (M2+, 100).
Příklad syntézy 3 (způsob B): Alternativní způsob výroby sloučeniny z příkladu 2.01 (a) 1,3-dioxa-2-thian 2,2-dioxid
K roztoku 1,3-propandiolu (50,0 g, 0,65 mol) v chloridu uhličitém (CCI4) (650 ml) byl přidán thionylchlorid (57,5 ml, 93,7 g, 0,79 mol) a směs byla zahřívána pod zpětným chladičem 1,5 hod. Roztok byl ochlazen na 0 °C a zředěn MeCN (650 ml) a potom byl postupně přidán hydrát chloridu ruthenitého (81 mg, 0,39 mmol), jodistan sodný (210,0 g, 0,98 mol) a Η2Ο (980 ml). Získaná oranžová směs byla míchána při pokojové teplotě 1,5 hod a potom zředěna diethyletherem (Et2O) (6 I). Oddělená organická fáze byla promyta vodou, nasyceným NaHCO3 a roztokem soli. Vrstva Et2O byla usušena a zfiltrována přes lože silikagelu. Filtrát byl koncentrován a získaný olej byl smíchán s Et2O (50 ml) a hexany (100 ml) a ponechán stát při 5 °C 18 hod.
> · 4 4 •44 444
- 25 Filtrace získané sraženiny poskytla v názvu uvedenou sloučeninu jako bělavou pevnou látku (79,0 g, 87 % výtěžek): teplota tání 54 - 56 °C.
(b) 3-Γ( 1 S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 -(3,4,5-trimethoxvfenyl)1.2.3.4- tetrahydro-2-izochinoliniolpropyl-1-sulfát
Směs (1 S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)1.2.3.4- tetrahydroizochinolinu (36,8 g, 98,6 mmol) a produktu z kroku (a) (23,7 g, 171,7 mmol) v MeCN (350 ml) byla zahřívána na 65 °C 5 hod. Směs byla ochlazena na pokojovou teplotu a získaná sraženina byla oddělena filtrací a smíchána s MeCN za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako bělavého prášku (30,0 g, 60 % výtěžek): teplota tání 207 - 209 °C; MS m/z 534 (M+ 23, 60), 512 (M+ 1, 30), 432 (M-SO3, 100).
(c) (1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-(3-hvdroxvpropvl)-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenvl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid
Acetylchlorid (35,0 ml, 38,8 g, 0,49 mol) byl po kapkách přidán k ledovému MeOH (350 ml) a získaný roztok byl míchán 10 min. Byl přidán produkt z kroku (b) (28,1 g, 0,05 mol) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě 6 hod. Roztok byl neutralizován opatrným přidáním nadbytku NaHCO3 a pevná látka byla zfiltrována přes lože celitu. Filtrát byl odpařen a zbytek byl rozpuštěn v CHCI3. Získaná pevná látka byla zfiltrována přes lože celitu a promyta CHCI3. Filtrát byl odpařen, zbytek byl rozpuštěn v H2O a vodný roztok byl nasycen chloridem sodným. Vodná fáze byla extrahována CHCI3 a organické vrstvy byly sušeny a koncentrovány za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako hygroskopické bílé pevné látky (25,0 g, 98 % výtěžek): MS m/z 432 (M+, 100).
· (d) 3-{(1 R,2S)-6.7-dimethoxv-2-methyl-1-((3,4,5-trimethoxvfenvl)methvll-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl-1-sulfát (1 R)-(-)-5'-methoxylaudanosin (52,6 g, 0,13 mmol) byl zpracován postupem (b). Získaný materiál byl rozetřen s acetonem za získání v názvu uvedeného produktu jako bělavého prášku (49,3 g, 69 % výtěžek): teplota tání 191-193 °C; MS m/z 526 (M+ 1, 100).
(e) (1R,2,S)-6l7-dimethoxv-2-(3-hvdroxvpropvl)-2-methvl-1-[(3,4,5trimethoxyfenyl)methylM ,2,3,4-tetrahydroizochinoliniumchlorid
Produkt z kroku (d) (54,5 g, 0,10 mmol) byl zpracován postupem (c) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako hygroskopické bílé pěny (50,7 g, 100 % výtěžek): MS m/z 446 (M+, 100).
(f) (Z)-2-chlor-1-(3-((1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-f(3,4,5trimethoxyfenvl)methvH-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio)propvl} hydrogen 2-butendioát monochlorid
Roztok produktu z kroku (e) (15 g, 31,1 mmol) a produktu z příkladu syntézy 2, krok (a) (6,4 g, 37 mmol) v CH2CI2 (50 ml) byl míchán přes noc při pokojové teplotě. Reakční směs byla zředěna CH2CI2 (150 ml), ochlazena na -20 °C a po kapkách byl přidán triethylamin (18,2 ml, 130,4 mmol). Reakční směs byla zahřáta na 0 °C, byl přidán CHCI3 (200 ml) a směs byla promyta směsí 2 : 1 roztok soli/voda obsahující kyselinu methansulfonovou (4 mg/ml). Vrstva CHCI3 byla oddělena a spojené vodné vrstvy byly nasyceny chloridem sodným, okyseleny koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (HCI) (9 ml) a zpětně extrahovány CHCI3. Spojené vrstvy CHCI3 byly sušeny a koncentrovány a získaná pěna byla rozetřena s EÍ2O. V názvu uvedený produkt byl oddělen filtrací jako hnědá pevná látka (16,3 g, 86 % výtěžek): spektrální data byla • 9
- 27 identická s údaji pro v názvu uvedený produkt příkladu syntézy 2, krok (b).
(q) (Příklad 3.01) (Z)-2-chlQr-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methvl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3.4-tetrahvdro-2-izochinoliniolpropvl}-1~f3-í(1R,2S)-6,7dimethoxv-2-methvl-1-f(3,4,5-trimethoxvfenyl)methvH-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioát dichlorid
Produkt z kroku (f) (7,0 g,11,4 mmol) byl smíchán s oxalylchloridem a potom ponechán reagovat s produktem z kroku (c) (6,62 g, 11,9 mmol) jak bylo popsáno v příkladu syntézy 2, krok (c). Reakční směs byla koncentrována a získaný materiál byl čištěn MPLC jak je popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (8,7 g, 72 % výtěžek): spektrální data byla shodná s údaji pro v názvu uvedený produkt z příkladu syntézy 2, krok (c).
Příklad syntézy 4 (způsob C) Alternativní způsob výroby sloučenin z příkladů 2.01 nebo 3.01 (a) (E)-2-chlor-1-{3-{(1 R,2S)-6l7-dimethoxy-2-methyl-1-f(3,4,5trimethoxyfenyl)methvn-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)-propyl)hydrogen 2-butendioát monochlorid
K roztoku produktu z příkladu syntézy 3, krok (e) (2,5 g, 5,2 mmol) a imidazolu (0,35 g, 5,2 mmol) v CH2CI2 (35 ml) byl přidán při -15 °C roztok anhydridu kyseliny chlormaleinové (0,69 g, 5,2 mmol) v CH2CI2 (10 ml). Po 10 min byla směs zředěna CHCI3 a promyta směsí 2 : 1 roztok soli/H2O obsahující kyselinu methansulfonovou (4 mg/ml). Organické vrstvy byly promyty roztokem soli, sušeny a odpařeny za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny jako žluté hygroskopické pevné látky: MS m/z 578 (M+, 100).
- 28 • 9 ·· • · · · • · 99 • · 9 9 · • *9 9
99 » »9 9 • 9 9 9 9 · (b) (Příklad 4.01) (Z)-2-chlor-4-{3-((1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2l314-tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-1-(3-((1 R,2S)-6,7dimethoxv-2-methyl-1 -ÍOAS-trimethoxyfenvDmethylI-l ,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propvl)-2-butendioát dichlorid
Roztok produktu z kroku (a) (198 mg, 0,32 mmol), oxalylchloridu (281 μΙ, 32 mmol) a dimethylformamidu (DMF) (1 kapka) v CH2CI2 (4 ml) byl zahříván pod zpětným chladičem 2 hod. Směs byla znovu odpařena CH2CI2 a sušena ve vakuu. Zbytek byl rozpuštěn v DCE (5 ml), byl přidán produkt, směs z příkladu syntézy 1, krok (a) (300 mg, 0,64 mmol) a směs byla míchána při pokojové teplotě 18 hod. Rozpouštědlo bylo odpařeno a surový materiál byl čištěn jak bylo popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (80 mg, 23 % výtěžek): spektrální data byla identická s údaji pro v názvu uvedený produkt z příkladu syntézy 2, krok (c).
Následující sloučenina byla vyrobena způsobem podobným způsobu podle příkladu syntézy 4:
(Příklad 4,02) (Z)-2-brom-4-(3-((1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinoliniojpropvl)-1-(3-((1R,2S)-6,7dimethoxy-2-methvl-1-f(3,4,5-trimethoxyfenvl)methvn-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-2-butendioát dibromid
MS m/z 518 (M2+, 100).
• ·
- 29 • · · · · · ·
Příklad syntézy 5 (způsob A) (a) Anhydrid kyseliny 2,2-difluoriantarové
Směs kyseliny 2,2-difluorjantarové (1,15 g, 7,46 mmol), thionylchloridu (4 ml, 20,6 mmol) a benzenu (4 ml) byla zahřívána pod zpětným chladičem 2,5 hod. Směs byla zfiltrována a filtrát byl koncentrován za poskytnutí v názvu uvedeného produktu jako oleje, který stáním krystalizoval (838 mg, 6,16 mmol, 83 % výtěžek).
(b) 2,2-difluor-1-f3-((1R,2SR)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-í(3,4,5trimethoxvfenvl)methyll-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolimO}propyl) hydrogen butandioát monochlorid
Roztok směsi 2,3 ; 1 produktu z příkladu syntézy 1, krok (b) (2,7 g, 5,60 mmol) a produktu z kroku (a) (838 mg, 6,16 mmol) v DCE (80 ml) byl míchán při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno za získání směsi 2,3 : 1 (1R,2S)- a (1R,2R)-v názvu uvedeného produktu jako žluté hygroskopické pevné látky (3,5 g, 5,60 mmol, 100 % výtěžek): MS m/z 582 (M+, 70).
(c) (Přiklad 5.01)
2,2-difluor-4-{3-r(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxyfenvl)-1,2,3l4-tetrahydro-2-izochinolinio1propyl)-1-{3{(1R,2S)-6,7dimethoxv-2-methvl-1-f(3l4,5-trimethoxvfenvl)methvn-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)-butandioát dichlorid
Směs produktu z kroku (b) (2,0 g, 3,24 mmol) byla smíchána s oxalylchloridem a potom ponechána reagovat se směsí produktu z příkladu syntézy 1, krok (a) (1,73 g, 3,10 mmol) jak bylo popsáno v příkladu syntézy 2, krok (c). Reakční směs byla koncentrována a získaný materiál byl čištěn MPLC jak bylo popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (466 mg, 27 % výtěžek): MS m/z 498 (M2+, 100).
- 30 • · ► « »♦ ·· » · · · ·· · ···
Příklad syntézy 6 (způsob B): Alternativní způsob výroby sloučeniny z příkladu 5.01 (a) 2,2-difluor-1-(3-((1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5trimethoxyfenyl)methvn-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio)propyl) hydrogen butandioát monochlorid
Produkt z příkladu syntézy 3, kroku (e) (3,0 g, 6,22 mmol) reagoval podobným způsobem jak bylo popsáno v příkladu syntézy 5, krok (b). V názvu uvedený produkt byl získán jako žlutá hygroskopická pevná látka (3,21 g, 83 % výtěžek): spektrální data byla v souladu s navrhovanou strukturou.
(b) (Příklad 6.01)
2l2-difluor-4-(3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio1propyl)-1-(3((1R,2S)-6,7dimethoxv-2-methyl-1-f(3,4,5-trimethoxvfenvl)methvn-1,2,3,4tetrahydro-2-izochinolinio)propyl)butandioát dichlorid
Produkt z kroku (a) (3,0 g, 4,85 mmol) byl smíchán s oxalylchloridem a potom ponechán reagovat se směsí produktu z příkladu syntézy 1, krok (a) (2,44 g, 4,37 mmol) jak je popsáno v příkladu syntézy 2, krok (c). Reakční směs byla koncentrována a získaný materiál byl čištěn MPLC jak bylo popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (1,3 g, 37 % výtěžek): spektrální data byla identická s údaji pro v názvu uvedený produkt z příkladu syntézy 5, krok (c).
Následující sloučeniny byly vyrobeny podobnými způsoby jako v příkladu syntézy 6:
- 31 ♦ 4 44 • 4 4 • 4 44
4 4 • 4 4
44 •4 44
4 4 4 • 4 4 4
444 444
4
44 (Příklad 6.02)
2,2-difluor-4-{3-((1S,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio1propyl}-1-{3-{(1 R,2S)-6,7dimethoxv-2-methyl-1 -í(3,4,5-trimethoxvfenyl)methvl1-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propvl}butandioát dichlorid
MS m/z 498 (M2+, 100).
(Příklad 6.03) (2RS)-4-(3-í( 1 S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenyl)1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochínolinio1propyl}-1-{3-f(1R,2S)-6,7-dimethoxv2-methvl-1-[(3,4.5-trimethoxvfenvl)methvH-1l2,3,4-tetrahydro-2izochinolinio)propyl)-2-fluorbutandioát dichlorid
MS m/z 489 (M2+, 55).
(Příklad 6.04) (2RS)-4~í3-í(1S,2S)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)1.2.3.4- tetrahvdro-2-izochinoliniolpropvl)-1-{3-{(1Rl2S)-6,7-dimethoxv2-methyl-1-f(3,4,5-trimethoxvfenvl)methyn-1,2,3,4-tetrahydro-2izochinolinio)propyl)-2-fluorbutandioát dichlorid
MS m/z 489 (M2+, 30).
• 9
- 32 MM
9
9 9 • 9 ·<
• 9 9 9
9 9 9 •99 999
9
99
Příklad syntézy 7: Alternativní způsob výroby sloučenin z příkladů 5.01 a 6.01 (a) (Příklad 7,01)
2,2-difluor-4-{3-í(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methyl-1-(3l4,5-trimethoxvfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoliniolpropyl)-1-í3~f(1R,2S)-6,7dimethoxv-2-methvl-1-f(3,4,5-trimethoxyfenvl)methvn-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio}propyl)butandioát dichlorid
Čistý oxalylchlorid (25 ml, 0,28 mol) byl po kapkách přidán k produktu z příkladu syntézy 6, krok (a) (7,0 g, 11,0 mmol) v DCE (150 ml). Roztok byl míchán při pokojové teplotě 3,5 hod. Rozpouštědlo a nadbytek oxalylchloridu byly odstraněny za sníženého tlaku a zbylá pěna byla rekonstituována v DCE (35 ml). Byl přidán roztok produktu z příkladu syntézy 3, krok (c) (4,7 g, 10,0 mmol) v DCE (35 ml) a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě přes noc. Rozpouštědlo bylo odpařeno a produkt byl čištěn MPLC jak bylo popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). Lyofilizace poskytla v názvu uvedený produkt jako bílou pevnou látku (5,63 g, 53 % výtěžek) se spektrálními daty identickými s údaji pro v názvu uvedený produkt z příkladu syntézy 5, krok (c).
Následující sloučenina byla vyrobena podobnými postupy jako příklad syntézy 7:
(Příklad 7.02)
2,2-difluor-4-(3-f(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methvl-1-(3,4,5-trimethoxvfenvl)-1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinoliniolpropyl)-1-{3-((1R,2S)-2methvl-6,7,8-trimethoxv-1-í(3,4,5-trimethoxvfenvl)methyl1-1,2,3,4tetrahvdro-2-izochinolinio)propyl)butandioát dichlorid
MS m/z 513 (M2+, 100).
- 33 • ♦ · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ♦ · »· * · · * • · · · ♦·· ··· ♦ · *♦ ··
Příklad syntézy 8 (Příklad 8.01) (Z)-4-{3-f(1S,2R)-6,7-dimethoxv-2-methvl-1-(3,4,5-trimethoxyfenvl)1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinolinio]propyl)-1-{3-f(1R,2S)-6l7-dimethoxy2-methvl-1-f(3,4l5-trimethoxvfenvl)methvi1-1,2,3l4-tetrahvdro-2izochinolinio)propyl)-2-fluor-2-butendioát dichlorid
Pevný K2CO3 (97 mg, 0,702 mmol) byl přidán k roztoku v názvu uvedeného produktu z příkladu syntézy 7 (750 mg, 0,702 mmol) v DMF (5 ml) a směs byla míchána při pokojové teplotě 1 hod a potom zfiltrována. Filtrát byl zředěn CHCI3 (50 ml) a promyt směsí 1 : 1 roztok SOI1/H2O (pH~1). Organická vrstva byla sušena a koncentrována a zbytek byl rozetřen s Et20 a čištěn jak bylo popsáno v příkladu syntézy 1, krok (c). V názvu uvedený produkt byl získán jako bílý prášek (404 mg, 0,385 mmol, 52 % výtěžek):
MS m/z 488 (M2+, 80).
Následující sloučenina byla vyrobena podobným způsobem jako příklad syntézy 8:
(Příklad 8.02) (Z)-4-f3-f(1S,2R)-6,7-diimethoxv-2-methvl-1-(3,4,5-trimethoxyfenyl)1,2,3,4-tetrahvdro-2-izochinoliniolpropyl)-1-f3-f(1R,2S)-2-methvl-6,7,8trimethoxv-1-[(3,4,5-trimethoxvfenvi)methvlM ,2,3,4-tetrahydro-2ízochinolinio)propyl)-2-fluor-2-butendioát dichlorid
Anal. Vypočteno pro C54H71, N2Oi5Cl2Fo5H2O: C, 55,52; H, 6,99; N, 2,40; Cl, 6,07. Nalezeno: C, 55,52; H, 6,96; N, 2,40; Cl, 6,15.
- 34 • 4444 • · 44 » · 4 4 • 4 4 4 • 4 44 •4 44 • · 4 • 4 4
4 44φ • 4
4 44
Biologická účinnost
Kočky byly anestetizovány alfa-chloralózou (80 mg/kg) a pentobarbitalem (10 mg/kg) i.p., viz J. J. Savarese, Anesthesia and Analgesia, díl 52, No. 6, listopad-prosinec (1973). Do peroneálního nervu byly aplikovány obdélníkové stimulační impulzy v supramaximálním napětí a při frekvenci 0,15 Hz a byly zaznamenávány vyvolané záškuby svalu tibialis anterior.
Opice rhesus byly anestetizovány ketaminem (5 mg/kg) a intramuskulárně nebo intravenózně jim byl podán pentobarbital (5 mg/kg). Anestézie byla udržována směsí halothanu (0,25 - 0,75 %), oxidu dusného (60 %) a kyslíku (40 %). Společný peroneální nerv byl stimulován supramaximálně obdélníkovými pulzy s trváním 0,2 ms s frekvencí 0,15 Hz. Množství záškubů bylo zaznamenáváno prostřednictvím stavu svalu extensor digitorum.
U všech zvířat byla intubována průdušnice a ventilace byla řízena na 12 - 15 ml/kg, 18 - 24 vdechů za minutu. Zvířata, která nedostávala inhalační anestetika, byla ventilována pokojovým vzduchem. Do levé stehenní žíly a tepny byly zavedeny kanyly pro podávání léčiva, popřípadě zaznamenávání žilního tlaku. Sloučeniny vzorce (I) uvedené v tabulce 1 byly podávány intravenózně. Hodnota ED95, tj. dávka nutná pro dosažení 95 % blokování záškubové odpovědi sloučeninami vzorce (I) je uvedena v tabulce 1. Neuvedené údaje u jednotlivých parametrů ukazují, že tyto údaje nebyly dostupné.
- 35 • 4 94 • 4 4 · • 4 44 • · 4 4 4 • 4 4 9
4·
♦· 94 • ·4 4 • ♦ · 4
444 444
4
4· *4
4944
Tabulka 1: Neuromuskulární blokující účinnost u opice rhesus
Přiklad ED95 Nástup Trvání Uvolň. histidinu Poznámka
No. (mg/kg) (min) (min) (mg/kg)
Příklad 1.01 0,1-0,15 1,2-1,5 3,5-7,0 3,2-6,4
Příklad 1.02 03 0,8 3,1
Příklad 1.03 0,07 10,5 1,2
Příklad 1.04 0,06 9,5 1,2-1,6
Příklad 2.01 0,05-0,08 1 5,5 3,2-6,4 stejné jako 3.01,4.01
Příklad 2.02 0,3 3,5
Příklad 4.02 0,3 3,5
Příklad 5.01 0,05-0,07 1 6,0 3,2-6,4 stejné jako 6.01, 7.01
Příklad 6.02 0,25 7,0
Příklad 6.03 0,04 32,0
Příklad 6.04 03 27,0
Příklad 7.02 0,035 9,5 32
Příklad 8.01 0,12 1 4,0 6,4
Příklad 8.02 0,06 8,0-9,0 3,2
Zastupuje:

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina vzorce (I) kde:
    X je halogen;
    h je 1 až 2;
    Y je atom vodíku nebo methoxy;
    Z1 a Z2 jsou methyl;
    W1 a W2 jsou atom uhlíku; a A je farmaceuticky přijatelný aniont.
  2. 2. Sloučenina vzorce (I), kterou je dichlorid (Z)-2-chlor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1(3,4,5-trímethoxyfenyi)-1,2,3,4-tetrahyd ro-2-izochinoliniojpropyl}-1-{3~{(1 R,2,S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1 -[(3,4,5trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinoiinio} propyl}-2-butendioátu, dichlorid 2,2-difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propyl}-1-{3-{(1 R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2izochinolinio}propyl}-butandioátu, dichlorid (Z)-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(3,4,5trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]propyl}-1-{3{(1R,2S)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1-[(3,4,5-trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propyl}-2-fluor-2butendioátu, a dichlorid 2,2-difluor-4-{3-[(1S,2R)-6,7-dimethoxy-2-methyl-1(3,4,5-trimethoxyfenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio]p ropy I}-1 -{3-{(1 R,2S)-2-methyl-6,7,8-trimethoxy-1-[(3,4,5trimethoxyfenyl)methyl]-1,2,3,4-tetrahydro-2-izochinolinio}propyljbutandioátu.
  3. 3. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu podle nároku 1 nebo 2 spolu s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči.
  4. 4. Způsob indukce neuromuskulární paralýzy u savce, který zahrnuje podávání účinného neuromuskulárně paralyzujícího množství sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 savci.
  5. 5. Sloučenina podle nároku 1 nebo 2 pro použití v lékařství.
  6. 6. Použití sloučeniny podle nároku 1 nebo 2 pro výrobu farmaceutického prostředku pro indukci neuromuskulární blokády.
    • · 4 •4 4· ·* 44 • 4 4 4 • 4 4 4
    444 444
    4 4
  7. 7. Sloučenina vzorce (II) kde
    T je atom vodíku nebo halid;
    Y je atom vodíku nebo methoxy;
    Z je methyl;
    W je atom uhlíku;
    n je 0 nebo 1;
    h je 1 nebo 2; a
    A je farmaceuticky přijatelný aniont.
    kde h je 1; a
    - 39 44 • 4 4 4 • 4 44
    4 4 4 4 • 4 4 4
    44 44 • 4444
    44 4 4
    X, Y, Z1, Z2, W1, W2 a A jsou jak definováno v nároku 1 vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (la) kde h je 2; a
    X, Y, Z1, Z2, W1, W2 a A jsou jak definováno v nároku 1 s bází v polárním aprotickém rozpouštědle.
  8. 9. Způsob výroby sloučeniny vzorce (I), vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny vzorce (II) podle nároku 7 se sloučeninou vzorce kde
    Y je atom vodíku nebo methoxy;
    • 9
    - 40 9 9 99
    9 9 9 9
    9 9 99 • · · · ·
    99 99 9
    9 9 9
    9 9 9
    99 9
    99 99
    Z je methyl;
    W je atom uhlíku;
    n je 0 nebo 1; a
    A je farmaceuticky přijatelný aniont v organickém rozpouštědle.
CZ19993404A 1997-03-25 1998-03-23 Isochinolinový derivát a farmaceutický prostředek CZ293786B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9706117.0A GB9706117D0 (en) 1997-03-25 1997-03-25 Ultra-short acting neuromuscular blockers
GBGB9724987.4A GB9724987D0 (en) 1997-11-27 1997-11-27 Ultra-short acting neuromuscular blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ340499A3 true CZ340499A3 (cs) 2000-04-12
CZ293786B6 CZ293786B6 (cs) 2004-07-14

Family

ID=26311255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19993404A CZ293786B6 (cs) 1997-03-25 1998-03-23 Isochinolinový derivát a farmaceutický prostředek

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6177445B1 (cs)
EP (4) EP1526130A1 (cs)
JP (3) JP4112015B2 (cs)
KR (2) KR100554601B1 (cs)
CN (1) CN1203061C (cs)
AP (1) AP1797A (cs)
AR (1) AR012156A1 (cs)
AT (3) ATE254107T1 (cs)
AU (2) AU6730598A (cs)
BR (1) BR9808422B1 (cs)
CA (1) CA2284802C (cs)
CO (1) CO4940499A1 (cs)
CZ (1) CZ293786B6 (cs)
DE (3) DE69840816D1 (cs)
DK (2) DK0975599T3 (cs)
EA (1) EA002224B1 (cs)
EE (1) EE04113B1 (cs)
ES (2) ES2210757T3 (cs)
HK (1) HK1023342A1 (cs)
HR (1) HRP980157B1 (cs)
HU (1) HU228230B1 (cs)
ID (1) ID22901A (cs)
IL (1) IL131918A (cs)
IS (2) IS2346B (cs)
MA (1) MA26476A1 (cs)
MY (1) MY121316A (cs)
NO (1) NO314726B1 (cs)
NZ (1) NZ337797A (cs)
PE (1) PE68399A1 (cs)
PL (1) PL190860B1 (cs)
PT (2) PT971898E (cs)
RS (1) RS49869B (cs)
SI (1) SI0975599T1 (cs)
TR (1) TR199902330T2 (cs)
TW (1) TW505635B (cs)
UY (1) UY24933A1 (cs)
WO (2) WO1998042675A1 (cs)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE254107T1 (de) * 1997-03-25 2003-11-15 Avera Pharmaceuticals Inc Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker
US6911455B2 (en) 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations
US6844904B2 (en) * 2002-12-07 2005-01-18 Cubic Corporation Fast PDLC device
WO2005041960A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Cornell Research Foundation, Inc. Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
US8148398B2 (en) 2006-12-06 2012-04-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
AU2008222298A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Chemagis Ltd. (1R,1'R)-atracurium salts separation process
US20100087650A1 (en) * 2007-03-26 2010-04-08 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
CA2685491A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates
CA2685488A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates
CA2687157A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
US20100256381A1 (en) * 2007-07-09 2010-10-07 Chemagis Ltd. Process for producing cisatracurium and associated intermediates
WO2009057086A1 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Chemagis Ltd. Novel r,r'-atracurium salts
AU2009241211A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Chemagis Ltd. Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
EP2867219B1 (en) * 2012-06-29 2017-02-15 Cornell University Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
CN103373959A (zh) * 2013-06-14 2013-10-30 安徽省先锋制药有限公司 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途
WO2014210369A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Cornell University Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents
CN108375644B (zh) * 2016-12-07 2021-11-30 四川科瑞德制药股份有限公司 一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法
CN108938573B (zh) * 2017-05-26 2021-08-10 四川科瑞德制药股份有限公司 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途
CN110776481B (zh) * 2018-07-24 2023-06-16 四川大学华西医院 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途
CN109776486A (zh) * 2019-02-26 2019-05-21 武汉松石科技股份有限公司 一种硫酸亚丙酯的制备方法
CN111662230A (zh) * 2019-03-06 2020-09-15 四川道珍科技有限公司 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途
CN110117297A (zh) * 2019-04-10 2019-08-13 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 一种2-磷酸盐基硫酸丙烯酯的制备方法
TW202128628A (zh) * 2019-12-11 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 神經肌肉阻滯劑及其製備方法
CN111471013B (zh) * 2020-05-26 2021-04-30 朗天药业(湖北)有限公司 一种米库氯铵及其注射液的制备方法
CN111909089B (zh) * 2020-08-14 2023-04-14 广东嘉博制药有限公司 一种米库氯铵对照品的制备方法
CN114057642B (zh) * 2021-12-10 2023-03-28 广东嘉博制药有限公司 一种米库氯铵中间体的合成方法
CN115073373A (zh) * 2022-07-08 2022-09-20 广东嘉博制药有限公司 一种不对称合成（r）-5’-甲氧基劳丹素的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004031A (en) * 1958-07-03 1961-10-10 Allen & Hauburys Ltd Diquaternary salts of papaverino esters
AU506657B2 (en) * 1975-12-10 1980-01-17 Wellcome Foundation Limited, The Isoquinoline derivatives
SE7808267L (sv) * 1977-08-01 1979-02-02 Massachusetts Gen Hospital Neuromuskulert blockeringsmedel
US4701460A (en) * 1980-12-17 1987-10-20 Burroughs Wellcome Co. Long duration neuromuscular blocking agents
JPS5899465A (ja) * 1981-11-23 1983-06-13 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド イソキノリン誘導体
GB8418303D0 (en) 1984-07-18 1984-08-22 Wellcome Found Compounds
BG41897A1 (en) 1985-07-19 1987-09-15 Ivanov Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation
GB9015473D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Wellcome Found Neuromuscular blocking agents
JPH04112016A (ja) * 1990-09-03 1992-04-14 Fuji Electric Co Ltd トランスファ成形金型用プランジャ及びトランスファ成形装置
US5240939A (en) * 1991-10-31 1993-08-31 Anaquest, Inc. Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines
ATE254107T1 (de) * 1997-03-25 2003-11-15 Avera Pharmaceuticals Inc Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker

Also Published As

Publication number Publication date
PL190860B1 (pl) 2006-02-28
AP1797A (en) 2007-11-15
KR100554601B1 (ko) 2006-03-03
WO1998042674A1 (en) 1998-10-01
DE69819703T2 (de) 2004-09-30
CO4940499A1 (es) 2000-07-24
NO994680L (no) 1999-11-24
CN1203061C (zh) 2005-05-25
AU7521098A (en) 1998-10-20
KR20050103984A (ko) 2005-11-01
NO314726B1 (no) 2003-05-12
RS49869B (sr) 2008-08-07
HUP0001556A2 (hu) 2001-04-28
HRP980157B1 (en) 2004-10-31
DE69830157T2 (de) 2006-05-11
IL131918A (en) 2005-09-25
TW505635B (en) 2002-10-11
DK0971898T3 (da) 2005-09-05
IS8717A (is) 2008-03-03
ATE295351T1 (de) 2005-05-15
DK0975599T3 (da) 2004-03-15
JP2008019272A (ja) 2008-01-31
PT971898E (pt) 2005-07-29
AP9901658A0 (en) 1999-09-30
PE68399A1 (es) 1999-07-23
HRP980157A2 (en) 1999-02-28
EP1380573A2 (en) 2004-01-14
NO994680D0 (no) 1999-09-24
CA2284802C (en) 2009-06-16
PL335885A1 (en) 2000-05-22
EA002224B1 (ru) 2002-02-28
ATE430734T1 (de) 2009-05-15
EP1526130A1 (en) 2005-04-27
AR012156A1 (es) 2000-09-27
HUP0001556A3 (en) 2002-01-28
BR9808422A (pt) 2000-05-23
HU228230B1 (en) 2013-02-28
EP1380573A3 (en) 2004-01-21
AU6730598A (en) 1998-10-20
NZ337797A (en) 2001-03-30
JP2002503220A (ja) 2002-01-29
JP4112015B2 (ja) 2008-07-02
SI0975599T1 (en) 2004-04-30
EE04113B1 (et) 2003-08-15
IS2346B (is) 2008-03-15
US6187789B1 (en) 2001-02-13
ES2242275T3 (es) 2005-11-01
PT975599E (pt) 2004-03-31
UY24933A1 (es) 2000-12-29
US6177445B1 (en) 2001-01-23
JP4112016B2 (ja) 2008-07-02
EP0971898A1 (en) 2000-01-19
TR199902330T2 (xx) 2000-02-21
ATE254107T1 (de) 2003-11-15
EP0975599A1 (en) 2000-02-02
IL131918A0 (en) 2001-03-19
DE69819703D1 (de) 2003-12-18
BR9808422B1 (pt) 2010-08-24
AU745382B2 (en) 2002-03-21
EP0975599B1 (en) 2003-11-12
DE69840816D1 (de) 2009-06-18
EP1380573B1 (en) 2009-05-06
HK1023342A1 (en) 2000-09-08
JP2002517168A (ja) 2002-06-11
EA199900756A1 (ru) 2000-08-28
KR100578443B1 (ko) 2006-05-11
KR20010005621A (ko) 2001-01-15
ES2210757T3 (es) 2004-07-01
CA2284802A1 (en) 1998-10-01
MY121316A (en) 2006-01-28
DE69830157D1 (de) 2005-06-16
CN1257483A (zh) 2000-06-21
MA26476A1 (fr) 2004-12-20
CZ293786B6 (cs) 2004-07-14
IS5185A (is) 1999-09-17
EE9900424A (et) 2000-04-17
WO1998042675A1 (en) 1998-10-01
ID22901A (id) 1999-12-16
YU48399A (sh) 2002-06-19
EP0971898B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ340499A3 (cs) Substituované izochinoliny a farmaceutický prostředek
EP0181055B1 (en) Bis-dimethoxymethyl (trimethoxybenzyl)isoquinolinium salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4491665A (en) Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US5968949A (en) Substituted hydroisoquinoline derivatives and their use as pharmaceuticals
KR20010024558A (ko) 신경근육 이완제로서의 비스-4차 암모늄 유도체
ОСН e SAYS (CH2) 5N CO
Swaringen Jr Bigham et al.
ES et al. SUBSTITUIERTE ISOCHINOLINE ALS ULTRA KURZ WIRKENDE NEUROMUSKULÄRE BLOCKER ISOQUINOLEINES SUBSTITUEES EN TANT QU’INHIBITEURS NEUROMUSCULAIRES EXERCANT UNE ACTION EXTREMEMENT COURTE
MXPA99008725A (en) Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers
US20030037701A1 (en) 2-(aminomethyl)-tetrahydro-9-oxa-1,3-diaza-cyclopenta[a]-naphthalenyl derivatives with antipsychotic activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20100323