EA002224B1 - Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия - Google Patents

Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия Download PDF

Info

Publication number
EA002224B1
EA002224B1 EA199900756A EA199900756A EA002224B1 EA 002224 B1 EA002224 B1 EA 002224B1 EA 199900756 A EA199900756 A EA 199900756A EA 199900756 A EA199900756 A EA 199900756A EA 002224 B1 EA002224 B1 EA 002224B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
formula
propyl
tetrahydro
compound
Prior art date
Application number
EA199900756A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199900756A1 (ru
Inventor
Эрик Кливленд Бигхэм
Грейди Ивэн Бозуэлл
Джон Джозеф Сэйвэриз
Рой Арчибальд мл. Своринджен
Сэнджей Шешикент Пэйтел
Эрик Юджин Борос
Роберт Энтони мл. Мук
Винсент Сэймэно
Original Assignee
Глаксо Груп Лимитед
Корнелл Рисерч Фаундейшн Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9706117.0A external-priority patent/GB9706117D0/en
Priority claimed from GBGB9724987.4A external-priority patent/GB9724987D0/en
Application filed by Глаксо Груп Лимитед, Корнелл Рисерч Фаундейшн Инк. filed Critical Глаксо Груп Лимитед
Publication of EA199900756A1 publication Critical patent/EA199900756A1/ru
Publication of EA002224B1 publication Critical patent/EA002224B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Вызывающие нервно-мышечную блокаду агенты сверхкраткосрочного действия формулы (I), которые полезны в качестве релаксантов скелетных мышц во время процедур экстренной интубации, обычной хирургии и в послеоперационных условиях, где Х представляет собой галоген, h равно числу от 1 до 2, Y представляет собой водород или метокси, Zи Zпредставляют собой метил, Wи Wпредставляют собой углерод и А представляет собой фармацевтически приемлемый анион.

Description

Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам получения таких соединений, содержащим их фармацевтическим композициям и их применению в качестве нервномышечных блокаторов ультракраткосрочного действия.
Агенты, вызывающие нервно-мышечную блокаду, используют в анестезии для обеспечения релаксации скелетных мышц во время хирургической операции или во время интубации трахеи. Нервно-мышечные блокаторы обычно классифицируют как по механизму их действия (деполяризующие и недеполяризующие), так и по продолжительности их действия (ультракраткосрочное, краткосрочное, промежуточное и длительное) [ВебГогб, К., Егот [Не ΕΏΑ, Апе81йе81о1о§у, (82)1, 33а, 1995]. Недеполяризующие агенты, вызывающие нервно-мышечную блокаду, включают в себя агенты длительного действия, такие как б-тубокурарин, панкуроний, галламин, диаллил токсиферин и токсиферин, агенты промежуточной длительности действия, такие как атракурий и векуроний, и агенты краткосрочного действия, такие как мивакурий [патенты США 4179507, 4701460, 4761418 и 5454510]. Традиционные недеполяризующие агенты, когда их применяют в качестве релаксантов скелетных мышц, обычно имеют продолжительность действия от 20 до 180 мин. В настоящее время в клинической практике не используют недеполяризующие агенты нервномышечной блокады ультракраткосрочного действия.
Деполяризующие агенты включают в себя сукцинилхолин и декаметоний. Вследствие их деполяризующего механизма действия, эти агенты могут иметь сильные побочные эффекты, такие как остановка сердца и смерть, гиперкалиемия, злокачественная гипертермия, сильная мышечная боль, сердечные аритмии, повышенное внутриглазное давление и повышенное внутрижелудочное напряжение. Традиционные деполяризующие агенты имеют более короткую продолжительность действия, например от 10 до 15 мин у людей. Сукцинилхолин имеет быстрое наступление действия и ультракороткий срок действия, и это единственный нервномышечный блокатор ультракраткосрочного действия, применяемый в клинической практике. Несмотря на профиль его нежелательных побочных эффектов, нет других доступных агентов ультракраткосрочного действия, и поэтому в настоящее время это предпочтительный агент для экстренного применения. Ультракороткий срок действия чрезвычайно важен в экстренных ситуациях. Применение агентов более длительного действия может привести к серьезным повреждениям мозга и смерти.
Недеполяризующие агенты обычно считаются более безопасными и более желательными в клиническом отношении, чем деполяризующие агенты. Клиницисты давно осознали необ ходимость в недеполяризующих нервномышечных блокаторах ультракраткосрочного действия [МШег, Β.Ώ. Апе81йе81а апб Апа1§е81а 61(9), 721, 1982 и Ве1шоп1, М. К., Сиггеп! Орш1оп 1п Апе81йе8ю1о§у, 8, 362, 1995]. Однако недеполяризующие агенты могут проявлять побочные эффекты, не связанные конкретно с их механизмом или продолжительностью действия. Например, агенты длительного действия панкуроний и галламин оказывают действие на автономную нервную систему и могут вызывать ускорение сердцебиения (тахикардию). Агенты промежуточной продолжительности действия и краткосрочного действия, такие как бесилат атракурия и хлорид мивакурия, также могут вызывать побочный эффект - высвобождение гистамина. Высвобождение гистамина оказывает нежелательное действие на кровяное давление и сердцебиение, и некоторые врачи считают, что высвобождение больших количеств гистамина может вызывать опасную для жизни анафилаксию у некоторых больных.
Теперь установлено, что соединения формулы (I) являются сильными недеполяризующими агентами нервно-мышечной блокады ультракраткосрочного действия, например, примерно от 5 до 15 мин, что должно обеспечить как более высокую безопасность по сравнению с известными деполяризующими агентами ультракраткосрочного действия, например сукцинилхолином, так и более низкую способность высвобождать гистамин по сравнению с другими недеполяризующими агентами, такими как атракурий и мивакурий. Кроме того, они имеют быстрое начало действия, и оно обратимо под действием известных агентов отмены, таких как неостигмин, причем оба эти свойства очень важны в экстренных ситуациях и при других обстоятельствах. Эти агенты сохраняют свое ультракраткосрочное действие и быстрое спонтанное выделение при введении либо болюсом, либо непрерывной инфузией, и не имеют кумулятивных эффектов, наблюдаемых при использовании других нервно-мышечных блокаторов (панкуроний, векуроний). Таким образом, соединения по настоящему изобретению должны обеспечивать значительное преимущество в экстренных, обычных хирургических и послеоперационных условиях.
Соответственно, согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы (I)
где Х представляет собой галоген, И равно числу от 1 до 2, Υ представляет собой водород или метокси, Ζ1 и Ζ2 представляют собой метил, XV1 и V2 представляют собой углерод, и А представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
Соединения формулы (I) содержат две замещенные изохинолиниевые группировки, соединенные алифатическим линкером. Эти две замещенные изохинолиниевые группировки можно удобно различать, ссылаясь на них как на левую основную группировку и правую основную группировку, причем левая основная часть содержит V1, а правая основная часть содержит V2. Алифатический линкер представляет собой часть соединения формулы (I), обозначенную следующей формулой (ί)
Сочетание сплошной и пунктирной линии (--) указывает на двойную или простую связь.
Подходящим классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых Х представляет собой хлор или фтор. Особенно предпочтительными галогеновыми замещениями являются монохлор-, монофтор- и дифторзамещения.
Часть соединения формулы (I), представляющая собой алифатический линкер, как он описан формулой (ί), включает в себя бутандиоатную или бутендиоатную группировку. Соответственно, соединения формулы (I), где алифатический линкер включает в себя бутендиоатную группировку, могут существовать либо в конфигурации Е, либо в конфигурации Ζ, либо в виде смеси изомеров Е и Ζ. Предпочтительно бутендиоатная группировка соединений формулы (I) представляет собой фумарат.
Термин фумарат, как он используется в данном документе, обозначает бутендиоатную группировку, в которой две эфирные карбонильные группы транс-ориентированы одна относительно другой.
Предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых алифатический линкер представляет собой бутандиоатную группировку, Х представляет собой хлор или фтор, и 11 равно 2. Особенно предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых алифатический линкер представляет собой бутандиоатную группировку, Х представляет собой фтор, и 1 равно 1 или 2. Соединения формулы (I), где алифатический линкер представляет собой бутандиоатную группировку, Х представляет собой фтор, и 1 равно 2, наиболее предпочтительны.
Другим предпочтительным классом соединений формулы (I) являются соединения, в которых алифатический линкер представляет собой бутендиоатную группировку, а Х представляет собой хлор или фтор. Особенно предпочти тельный класс соединений формулы (I) включает в себя такие соединения, в которых алифатический линкер представляет собой бутендиоатную группировку, Х представляет собой хлор или фтор, 1 равно 1, а бутендиоатная группировка представляет собой фумарат. Соединения формулы (I), где алифатический линкер является бутендиоатной группировкой, Х представляет собой хлор, и 1 равно 1, наиболее предпочтительны.
Соединения формулы (I) содержат четыре хиральных центра. Атомы углерода (обозначенные как V1 и V2) и каждый четвертичный атом азота в изохинолиниевых группировках являются хиральными. Каждый из этих четырех хиральных центров независимо может существовать либо в конфигурации К, либо в конфигурации 8. Соответственно специалистам должно быть понятно, что каждое соединение, описываемое формулой (I), может существовать в шестнадцати различных оптических изомерных формах. Объем настоящего изобретения охватывает любой и каждый изомер соединений формулы (I) либо индивидуально, либо в смеси с другими изомерами, и все смеси таких изомеров. Приемлемо, когда V1 находится в Кконфигурации, Ν, присоединенный к Ζ1, находится в 8-конфигурации, XV2 находится либо в К-, либо в 8-конфигурации, и Ν, присоединенный к Ζ2, находится либо в К-, либо в 8конфигурации. Предпочтительно V1 находится в К-конфигурации, Ν, присоединенный к Ζ1, находится в 8-конфигурации, XV2 находится в 8конфигурации, и Ν, присоединенный к Ζ2, находится либо в К-, либо в 8-конфигурации. Соединения формулы (I), где V1 находится в Кконфигурации, XV2 находится в 8-конфигурации, Ν, присоединенный к Ζ1, находится в 8конфигурации и Ν, присоединенный к Ζ2, находится в К-конфигурации, наиболее предпочтительны.
В частности, предпочтительные соединения формулы (I) включают в себя дихлорид ^)-2-хлор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил) 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро -2 изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата, дихлорид 2,2-дифтор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио }пропил}бутандиоата, дихлорид ^)-4-{3-[(18,2К)-6,7-диметокси2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1 -{3{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил) метил] -1,2,3,4-тетрагидро -2 изохинолинио}пропил}-2-фтор-2-бутендиоата и дихлорид 2,2-дифтор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил) 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1В,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро -2 изохинолинио }пропил}бутандиоата.
Поскольку фармакологическая активность соединений по изобретению присуща катиону, природа аниона А- является относительно несущественной. Однако в терапевтических целях предпочтительно, чтобы он был фармацевтически приемлемым для реципиента этих соединений. Примеры фармацевтически приемлемых анионов включают в себя йодид, мезилат, тозилат, бромид, хлорид, гидросульфат, сульфат/2, фосфат/3, гидрофосфат/2, ацетат, бесилат, сукцинат/2, малеат, нафталинсульфонат и пропионат. И фармацевтически приемлемые соли, и соли, которые не являются приемлемыми в этом отношении, могут быть полезными для выделения и/или очистки соединений по изобретению. Неприемлемые соли могут быть также полезными в том отношении, что их можно превращать в приемлемые соли способами, которые хорошо известны в данной области.
Соединения формулы (I) используют в качестве агентов нервно-мышечной блокады во время хирургических операций, для интубации трахеи или во время электрошоковой терапии. Их можно вводить парентерально, например внутримышечной или внутривенной инъекцией раствора. Соответственно согласно настоящему изобретению предложен также способ продуцирования мышечной релаксации у млекопитающего, при котором млекопитающему вводят эффективное вызывающее нервно-мышечную блокаду количество соединения формулы (I). Дозировка для каждого субъекта может варьировать, однако, внутривенное количество или дозировка соединений формулы (I), подходящие для достижения паралича у млекопитающих, должны составлять от 0,01 до 5,0 мг/кг веса тела и наиболее предпочтительно от 0,02 до 0,5 мг/кг веса тела, причем в расчете на массу дикатиона, который является активным ингредиентом. Дозировка для внутримышечного введения в 2-8 раз превышает внутривенную дозу.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены соединения формулы (I) для применения в терапии, например для индуцирования нервно-мышечной блокады в хирургии или для интубации трахеи. Согласно настоящему изобретению предложено также применение соединения формулы (I) в изготовлении лекарства для индуцирования нервно-мышечной блокады у млекопитающего, включая человека.
Хотя соединения формулы (I) можно вводить как активные химические соединения, предпочтительно представлять их в форме фармацевтического состава для парентерального введения. Соответственно согласно настоящему изобретению предложен фармацевтический со став, который содержит соединение формулы (I), как оно определено в данном документе ранее, и фармацевтически приемлемый носитель.
В случаях, когда фармацевтический состав предназначен для парентерального введения, этот состав может быть водным или неводным раствором или смесью жидкостей, которая может содержать бактериостатические агенты, антиоксиданты, буферы или другие фармацевтически приемлемые добавки. Альтернативно, соединения могут быть представлены в виде лиофилизированных твердых веществ для растворения в воде (для инъекций) или декстрозных или солевых растворах. Такие составы обычно представляют в стандартных лекарственных формах, таких как ампулы или одноразовые устройства для инъекций. Они могут быть представлены также в многодозовых формах, таких как флакон, из которого можно извлечь подходящую дозу. Все такие составы должны быть стерильными.
Подходящая доза для достижения нервномышечной блокады у взрослых людей (150 фунтов или 70 кг) составляет от 0,5 до 150 мг, более предпочтительно от 3,5 до 50 мг. Соединения по изобретению можно вводить до или после деполяризующих агентов, названных выше, но не одновременно с ними. Так, подходящий фармацевтический парентеральный препарат для введения людям предпочтительно будет содержать от 0,1 до 20 мг/мл соединений формулы (I) в растворе, или кратное этому для многодозовых флаконов.
Простым и предпочтительным составом является раствор соединения формулы (I) в воде или растворе декстрозы. Его можно приготовить путем растворения соединения в апирогенной стерильной воде или в воде, содержащей декстрозу, с использованием консервантов или без консервантов, и стерилизации этого раствора. Или же его можно приготовить путем растворения стерильного соединения в апирогенной стерильной воде или в декстрозном стерильном растворе в асептических условиях. Особенно предпочтительные составы имеют рН примерно от 2,0 до 5,0.
Соединения формулы (I) можно также вводить путем инфузии декстрозного раствора или солевого раствора, например раствора Рингера, с помощью капельницы.
Соединения можно также вводить в других растворителях (обычно в смеси растворителя с водой), таких как спирт, полиэтиленгликоль и диметилсульфоксид. Их также можно вводить внутримышечно (с помощью капельницы, если требуется) в виде суспензии или раствора.
Общее описание способов
Если не указано иначе, Υ, Хь, и А- в последующих формулах являются такими, как определено выше в формуле (I). V соответствует XV1 и V2 формулы (I), Ζ соответствует Ζ1 и Ζ2 формулы (I), а Х'н и Х2Ь соответствуют Хь формулы (I). Если не указано иначе, Т представляет собой гидроксил или галогенид.
Еще одним аспектом настоящего изобретения является способ получения соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены взаимодействием двух эквивалентов соединения формулы (III)
где Υ представляет собой водород или метокси, Ζ представляет собой метил, представляет собой углерод, η равно 0 или 1, и А представляет собой фармацевтически приемлемый анион, с одним эквивалентом соединения формулы (VII)
в апротонном растворителе. Предпочтительный способ связывания соединений формулы (III) с соединениями формулы (VII) включает в себя смешивание производного дикислоты или хлорангидрида дикислоты (VII) (где Т представляет собой гидроксил или галогенид, например С1), с двумя эквивалентами соединения формулы (III) в хлорированном органическом растворителе при температуре окружающей среды или при повышенной температуре.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен другой способ получения соединений формулы (I). Соединения формулы (I) могут быть получены путем связывания двух разных соединений формулы (III) с одним эквивалентом соединения формулы (VII). Реакции такого типа предпочтительно проводят путем приготовления эквимолярного раствора двух разных соединений формулы (III) в хлорированном органическом растворителе с последующим добавлением одного эквивалента производного хлорангидрида дикислоты (VII) (например, Т представляет собой С1). Эта методика приводит к образованию статистической смеси трех разных соединений формулы (I) (без учета стереохимических соображений и химических особенностей линкера), и главным компонентом этой смеси всегда является соединение формулы (I), содержащее две различные основные группировки, т.е. соединение формулы (I) с разными основными группировками. Одно или более чем одно такое соединение может быть выделено из смеси хроматографическими методами. После этого традиционными методами ионного обмена могут быть введены фармацевтически приемлемые противоионы (А-). Соединения формулы (III), где η равно 0, являются новыми промежуточными соединениями для получения соединения формулы (I) и представляют собой еще один аспект этого изобретения.
Соединения формулы (III) могут быть получены двумя общими способами, которые составляют еще один аспект этого изобретения. Первый способ включает в себя кватернизацию соединений формулы (V) (как они определены здесь)
где Υ представляет собой водород или метокси, Ζ представляет собой метил, представляет собой углерод, и η равно 0 или 1, соединениями формулы (VIII) (как они определены здесь) А(СН2)3ОН (VIII) где заместитель А в (VIII) является подходящей уходящей группой (например, А представляет собой I, Вг, С1, О8О2Ме, О8О2РЬСй3) и соответствует аниону А-; и возможно превращение аниона (А-) в полученном соединении формулы (III) в другой анион (А-) традиционными способами ионного обмена.
Взаимодействие соединений формулы (V) с соединениями формулы (VIII) предпочтительно проводят в полярных апротонных растворителях при повышенных температурах в присутствии карбоната натрия. Соединения формулы (III), полученные этим способом, образуются в виде смесей цис/транс-стереоизомеров, и разделение цис/транс-изомеров (III) обычно требует использования хроматографических методов, причем термины цис и транс относятся к пространственной ориентации арильной группы, присоединенной к относительно ориентации алканольной группы, присоединенной к N.
Второй способ получения соединений формулы (III) включает в себя алкоголиз или гидролиз цвиттерионных соединений формулы (IX) (как они определены здесь)
сн3о осн3 где Υ представляет собой водород или метокси, Ζ представляет собой метил, представляет собой углерод, и η равно 0 или 1.
Алкоголиз соединения формулы (IX) можно проводить в любом подходящем спирте в присутствии неорганической кислоты, и предпочтительно его проводят в метанольных растворах хлористого водорода при температуре окружающей среды. Соединения формулы (IX) получают кватернизацией соединений формулы (V) циклическими сульфатами формулы (IV)
Οχ
X \ /° (сн2ъ (IV)
Взаимодействие соединений формулы (V) с соединениями формулы (IV) предпочтительно проводят в полярных апротонных растворителях при повышенных температурах. Соединения формулы (IX), полученные этим способом, образуются в виде смесей цис/транс-изомеров, однако, цис/транс-смеси соединений формулы (IX) могут быть разделены селективной кристаллизацией транс-изомера соединений формулы (IX) из этой смеси. Селективную кристаллизацию транс-изомеров соединений формулы (IX) предпочтительно осуществляют с использованием полярных апротонных растворителей, таких как ацетонитрил или ацетон. Это предпочтительный способ получения соединений формулы (III), особенно транс-изомеров соединений формулы (III), где алканольная боковая цепь ((СН2)зОН) и фенильные (п=0) и бензильные (п=1) заместители транс-ориентированы относительно друг друга в пространстве, и этот способ представляет собой еще один аспект настоящего изобретения.
Другой аспект изобретения составляет новый способ получения соединений формул (I) и (II). Получение соединений формулы (I) включает в себя связывание соединения формулы (II)
где Т представляет собой гидроксил и галогенид, Υ представляет собой водород или метокси, Ζ представляет собой метил, представляет собой углерод, п равно 0 или 1, И равно 1 или 2, и А представляет собой фармацевтически приемлемый анион, с соединением формулы (III).
Взаимодействие предпочтительно проводят путем добавления соединения формулы (III) к производному кислоты или хлорангидрида кислоты (II) (где Т представляет собой гидроксил или галогенид, например С1) в хлорированном органическом растворителе при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. Хлорангидридные производные соединений формулы (II) (например, где Т представляет собой С1), могут быть получены из соответствующих карбоновых кислот соединений формулы (II) (например, где Т представляет собой ОН) способами, которые хорошо известны специалистам.
Соединения формулы (II) (например, где Т представляет собой ОН) получают раскрытием кольца соединений формулы (VI) (как они оп-
с использованием соединений формулы (III). Эту реакцию предпочтительно проводят смешиванием соединений формул (III) и (VI) в хлорированных органических растворителях при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. При необходимости, эту реакцию можно активизировать добавлением катализатора, такого как имидазол. После этого может следовать введение фармацевтически приемлемых противоионов (А-) традиционными методами ионного обмена. Раскрытие кольца галогенированных циклических ангидридов соединений формулы (VI) (например, Х представляет собой С1 или Р) с использованием соединений формулы (III) может происходить селективно с получением соединений формулы (II) (например, Х представляет собой С1 или Р, Т представляет собой ОН). В этой реакции гидроксильная группа в соединении (III) предпочтительно взаимодействует по карбонильной группе соединений формулы (VI), соседней с атомом галогена. Этот способ является предпочтительным способом получения соединений формулы (I) с разными основными группировками. Соединения формулы (II) являются новыми промежуточными продуктами в получении соединений формулы (I) и представляют собой еще один аспект изобретения.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ превращения соединения формулы (II) в другое соединение формулы (II). Моногалогенированные алкендиоаты формулы (11Ь) (например, Х представляет собой С1 или Р, И равно 1)
могут быть получены способом, который включает в себя удаление галогеноводорода (НХ2) из вицинальных дигалогеноалкандиоатов формулы (11а) (например, X1 и X2 независимо представляют собой С1 или Р, Т представляет собой гидроксил или галогенид, И равно 1)
Соединения формулы (11а) получают взаимодействием соединения формулы (III) с соединениями формулы (У1а) (Х=Вг, С1, Р и й равно 1)
Х1 (У1а)
Эти реакции предпочтительно проводят смешиванием соединений формул (III) и (У1а) в хлорированных органических растворителях при температуре окружающей среды или при повышенных температурах. При необходимости, эти реакции можно активизировать добавлением катализатора, такого как имидазол. Эти способы можно осуществлять с последующим введением фармацевтически приемлемого противоиона (А-) традиционными методами ионного обмена.
Трансформацию соединений формулы (Па) в соединения формулы (ПЬ) обычно осуществляют путем обработки (11а) избытком третичного амина, такого как триэтиламин, в полярных апротонных или хлорированных растворителях при 0°С. В этом процессе исключения атом водорода (Н), соседний с кислородом карбонила эфира в (11а) (α-положение относительно карбонила эфира), отнимается селективно. Полученные соединения формулы (ПЬ) могут быть превращены в моногалогенированные алкендиоаты формулы (I) описанными здесь способами.
Согласно еще одному аспекту настоящего изобретения предложен способ превращения одного соединения формулы (I) в другое соединение формулы (I).
Моногалогенированные алкендиоаты фор-
могут быть получены удалением галогеноводорода (НХ) из геминальных дигалогеналкандиоатов формулы (Ы) (например, Х представляет собой С1 или Р, й равно 2).
Удаление НХ из соединений формулы (Ы) предпочтительно проводят с использованием карбоната калия в полярных растворителях, таких как диметилформамид, при температуре окружающей среды.
Моногалогенбутендиоаты формулы (I) с разными основными группировками (например, Х представляет собой С1 или Р, й равно 1) существуют в виде смесей региоизомеров 1:1, когда их синтезируют указанным способом, при котором два эквивалента соединения формулы (III) подвергают взаимодействию с одним эквивалентом соединения формулы (VIII). Однако моногалогенбутендиоаты формулы (I) с разными основными группировками (например, Х представляет собой Вг, С1, Р; й равно 1) существуют в виде чистых региоизомеров, когда их синтезируют указанными способами, при которых соединения формулы (Ы) превращают в соединения формулы ЦЬ) или соединения формулы (Па) превращают в соединения формулы (ПЬ). Таким образом, эти два последних способа предпочтительны для получения моногалогенбутендиоатов формулы (I) с разными основными группировками.
Производные алкендиоатов формул (I) и (II) могут существовать как геометрические изомеры Е и Ζ; однако аналоги моногалогенированных бутендиоатов формулы (I) предпочтительно существуют в виде галогенфумаратов, в которых две эфирные карбонильные группы транс-ориентированы одна относительно другой. Соединения формулы (I) также могут существовать в виде смесей диастереоизомеров, и один или более чем один диастереоизомер может быть выделен из смеси традиционными методами, например хроматографическими методами.
Соединения формул (IV), (V) и (VI), производные хлорангидрида кислоты (VII), и соединения формулы (VIII) имеются в продаже или их можно получить общеизвестными способами получения соединений аналогичной структуры. Чистые энантиомеры соединения (V) могут быть получены общеизвестными способами асимметрического синтеза, классическими методами разделения или хиральной препаративной ВЭЖХ.
Экспериментальная часть
Температуры плавления не скорректированы. Все реактивы использовали без очистки. Аналитическую высокоэффективную жидкостную хроматографию (ВЭЖХ) проводили на колонке Е1СЬго8ОгЬ 4x250 мм с 5 мк 8160 (Е. Мегск, Оагш81аб1, Германия) при объемной ско рости потока 1,6 мл/мин. Подвижная фаза состояла из смесей 0-25% метанола (МеОН) и дихлорметана (СН2С12, содержащих 0,25 мл/л метансульфоновой кислоты. Разделение жидкостной хроматографией среднего давления (ЖХСД) выполняли на двойных картриджах Ротазй 15-20 мк (\Уа1сг5/МП1|роге. Μίΐίοτά, МА, США), элюируя смесями 0-20% МеОН/СН2С12, содержащими 0,25 мл/л метансульфоновой кислоты. Спектры протонного ядерного магнитного резонанса (1ЯМР) всех продуктов соответствовали предполагаемым структурам. Массспектры (МС) (электрораспылительный способ ионизации, поток положительных ионов) приведены в форме т/ζ (положительный ион с зарядом +2, относительная интенсивность). Элементные анализы выполнялись лабораторией АИаийс М1сго1аЬ, Νοτετοκκ, Сеогща.
Хлорфумарилхлорид получали по известной (АкИат, М.; ВоШид, Ρ.Ν.; Сойеи, М.А. Те1тайебгои 1987, 43, 5899-5908) методике.
Производные 3,4-дигидроизохинолина получали циклизацией по В|8111ег-№1р1ега18к| соответствующих амидов с использованием оксихлорида фосфора (ΧνΐιηΚν «.XV.; Соутбасйап Отд. Веасйоиз 1951, 6, 74-150). Рацемические производные 1,2,3,4-тетрагидроизохино лина получали восстановлением их 3,4-дигидроизохинолиновых предшественников боргидридом натрия/метанолом. Ν-Метилирование производных 1,2,3,4-тетрагидроизохинолина проводили с использованием формалина/ муравьиной кислоты (Ка1и^иег, А.; 6а1ии А. В. 1. Огд. СЕет. 1961, 26, 3536-3537).
Нижеследующие исходные материалы получали хиральным каталитическим гидрированием их соответствующих 3,4-дигидроизохинолинов по методике, аналогичной известной (ИетаЕзи, Ν.; ЕиЩ, А.; НазЫдисЫ, 8.; 1капуа, Т.; №уоп. В. 1. Ат. Скет. 8ос. 1996, 118, 49164917) методике, с последующим Ν’метилированием:
(1В)-6,7 -диметокси-2 -метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин;
(18)-6,7-диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Нижеследующий исходный материал получали классическим разделением его соответствующего производного 3,4-дигидроизохинолина по методике, аналогичной известной (Вго881, А.; Тейе1,8. Не1у. СЫт. Ас1а 1973, 54, 1564-1571) методике, с последующим Νметилированием:
(1В)-6,7-диметокси-2 -метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин и (18)-6,7-диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Нижеследующие исходные материалы получали классическим разделением их соответствующих рацемических смесей по методике, аналогичной известной (патент США 4761418, 2 августа 1988 г):
(В)-(-)-5'-метоксилауданозин, (8)-(+)-5'-метоксилауданозин и (1В)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро изохинолин.
Пример синтеза 1.
(а) Хлорид (18,2В)- и (18,28)-6,7-диметокси-2-(3-гидроксипропил)-2-метил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолиния.
К смеси (18)-6,7-диметокси-2-метил-1(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (56,0 г; 0,15 моль), йодида натрия (45,0 г; 0,30 моль), карбоната натрия (4,0 г; 0,038 моль) и 2-бутанона (600 мл) добавляли 3хлорпропанол (25 мл; 28,3 г; 0,30 моль), и суспензию нагревали до температуры образования флегмы в течение 18 ч в атмосфере азота.
Растворитель выпаривали, и остаток растворяли в Н2О и промывали этилацетатом (ЕЮАс). Водную фазу перемешивали со смолой Иотех 1x8-50 (1,0 л), фильтровали и насыщали хлоридом натрия. Эту водную смесь экстрагировали хлороформом (СНС13), и объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением смеси указанных в заголовке (18,2В)- и (18,28)-продуктов (1:3, соответственно) в виде белого твердого вещества (69,5 г; выход 99%): МС т^432 (М+, 9).
(б) Хлорид (1В,28)- и (1В,2В)-6,7-диметокси-2-(3-гидроксипропил)-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро изохинолиния.
(В)-(-)-5'-Метоксилауданозин (23,5 г; 61,0 ммоль) подвергали процедуре, дающей смесь указанных в заголовке (1В,28)- и (1В,2В)продуктов (2,3:1 соответственно) в виде желтого гигроскопичного твердого вещества (31,5 г; выход 100%). Изомеры разделяли ЖХСД (12% МеОН/СН2С12, 0,25 мл/л метансульфоновой кислоты). Меньший по количеству изомер (1В,2В) элюировался первым. Соответствующие фракции объединяли и большую часть МеОН удаляли выпариванием с СНС13. Оставшийся СНС13 раствор промывали смесью солевого раствора и Н2О (1:1), сушили и концентрировали с получением (1В,28)-продукта, указанного в заголовке, (10,4 г; выход 35%), и (1В,2В)-продукта, указанного в заголовке, (3,7 г; выход 13%), в виде желтых гигроскопичных твердых веществ: МС (каждого изомера) т/ζ 446 (М+, 100).
(в) (Пример 1.01). Дихлорид (2)-2-хлор-1{3-[18,2В)-6,7-диметокси-2 -метил- 1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио] пропил}-4-{3-{(1В,28) -6,7-диметокси-2 метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2бутендиоата и дихлорид (2)-2-хлор-4-{3-[18,2В)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил) -
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1 {3-{(1К,2§)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата (1:1).
К раствору смеси продуктов стадии (а) (2,4 г; 5,1 ммоль) и (1К,28)-изомера из стадии (б) (2,34 г; 4,9 ммоль) в 1,2-дихлорэтане (ДХЭ) (30 мл) добавляли хлорфумарилхлорид (0,83 г; 4,4 ммоль) и перемешивали этот раствор при комнатной температуре (к.т.) в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, а оставшийся остаток очищали ЖХСД (5-20% МеОН/СН2С12, 0,25 мл/л метансульфоновой кислоты). Соответствующие фракции объединяли и большую часть МеОН удаляли выпариванием с СНС13. Оставшийся раствор в СНС13 промывали смесью солевого раствора с водой (1:1), сушили и концентрировали. Лиофилизация дала смесь указанных в заголовке продуктов в соотношении 1:1 в виде белого твердого вещества (0,70 г; выход 15%): МС т/ζ 496 (М2+, 100).
Нижеследующие соединения получали по методике, аналогичной примеру синтеза 1.
(Пример 1.02). Дихлорид (2)-2-хлор-1-{3[(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-4-{3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио }пропил}-2бутендиоата и дихлорид (2)-2-хлор-4-{3-[(1В,28)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата (1:1).
МС т/ζ 496 (М2+, 100).
(Пример 1.03). Дихлорид (2)-2-хлор-1-{3[(18,2К)-6,7-диметокси-2 -метил-1 -(3,4,5-триме токсифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-4-{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио }пропил}-2бутендиоата и дихлорид (2)-2-хлор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1 -[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата (1:1).
МС т/ζ 511 (М2+, 100).
(Пример 1.04). Дихлорид (2)-2-хлор-1-{3[(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-4-{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио }пропил}-2бутендиоата и дихлорид (2)-2-хлор-4-{3-[(1К,28)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1 -[(3,4,5 триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро -2 изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата (1:1).
МС т/ζ 511 (М2+, 100).
Пример синтеза 2. (Способ А).
(а) (2К*,3К*)-2,3-Дихлорянтарный ангидрид.
Раствор малеинового ангидрида (10,6 г; 108 ммоль) и бензоилпероксида (5 мг, 0,02 ммоль) в СНС13 (250 мл) насыщали газообразным хлором, и полученный ярко-желтый раствор перемешивали при комнатной температуре (к.т.) в течение 5 ч. Остаточный хлор удаляли с током азота и реакционную смесь частично концентрировали. Четыре порции белого твердого продукта, указанного в заголовке, получали фильтрацией (11,9 г; выход 65%), т.пл. 9092°С.
(б) Монохлорид (2)-2-хлор-1-[3-{(1К,28)-
6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил}водород 2-бутендиоата.
Раствор (1К,28)-продукта, указанного в заголовке стадии (б) примера синтеза 1, (3,5 г; 6,10 ммоль) и продукта стадии (а) (1,7 г; 10,1 ммоль) в ДХЭ (38 мл) и ацетонитриле (МеСЫ) (2 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Эту смесь концентрировали, а оставшееся твердое вещество перетирали с ЕЮ Ас и растворяли в МеСЫ (25 мл). При 0°С по каплям добавляли раствор 1,8-диазабицикло [5.4.0]ундец-7 -ена (ϋΒϋ) (1,68 г; 11,0 ммоль) в МеСЫ (6 мл) и перемешивали реакционную смесь при температуре ледяной бани в течение 1 ч. Растворитель выпаривали, а оставшееся твердое вещество растворяли в СНС13 (150 мл). Этот раствор промывали смесью солевого раствора и воды (2:1), содержащей метансульфоновую кислоту (4 мг/мл), и солевым раствором. Органический слой сушили и концентрировали с получением продукта, указанного в заголовке, в виде пены (2,6 г; выход 69%): МС т/ζ 578 (М, 100).
(в) (Пример 2.01). Дихлорид (2)-2-хлор-4{3-[( 18,2К)-6,7-диметокси-2 -метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[(3,4,5-триметоксифе нил)метил]-
1,2,3,4-тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2бутендиоата.
Раствор оксалилхлорида (36 ммоль) в СН2С12 (18 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору продукта стадии (б) (2,22 г; 3,61 ммоль) в ДХЭ (25 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при к.т., а затем нагревали при температуре образования флегмы в течение 5 мин. Избыток оксалилхлорида удаляли в вакууме и полученную пену растворяли в ДХЭ (15 мл). Добавляли раствор смеси продуктов стадии (а) примера синтеза 1 (2,00 г; 3,58 ммоль) в ДХЭ (5 мл), и полученный раствор перемешивали в течение ночи при к. т. Растворитель выпаривали, и смесь очищали ЖХСД, как описано в примере синтеза 1, стадия (в).
Лиофилизация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (731 мг, выход 19%): МС т/ζ 496 (М2+, 100).
Нижеследующие соединения получали по методике, аналогичной примеру синтеза 2.
(Пример 2.02). Дихлорид (2)-2-хлор-4-{3[(18,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро -2 -изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2бутендиоата.
МС т/ζ 496 (М2+, 100).
(Пример 2.03). Дихлорид (2)-2-хлор-4-{3[(18,2К.)-6,7-диметокси-2 -метил-1 -(3,4,5-триме токсифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил] -
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-2бутендиоата.
МС т/ζ 511 (М2+, 100).
(Пример 2.04). Дихлорид (2)-2-хлор-4-{3[(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2 -буте ндиоата.
МС т/ζ 511 (М2+, 100).
Пример синтеза 3. (Способ Б). Альтернативный способ получения соединения примера 2.01.
(а) 2,2-Диоксид 1,3-диокса-2-тиана.
К раствору 1,3-пропандиола (50 г; 0,65 моль) в четыреххлористом углероде (СС14) (650 мл) добавляли тионилхлорид (57,5 мл, 93,7 г; 0,79 моль) и в течение 1,5 ч нагревали эту смесь до образования флегмы. Этот раствор охлаждали до 0°С и разбавляли МеСЫ (550 мл) с последующим последовательным добавлением хлоргидрата рутения (III) (81 мг; 0,39 ммоль), периодата натрия (210,0 г; 0,98 моль) и Н2О (980 мл). Полученную оранжевую смесь перемешивали при к.т. в течение 1,5 ч, а затем разбавляли диэтиловым эфиром (Е12О) (6 л). Отделенную органическую фазу промывали водой, насыщенным ЫаНСО3 и солевым раствором. Е12О слой сушили и фильтровали через слой силикагеля. Фильтрат концентрировали, и полученное масло обрабатывали диэтиловым эфиром (50 мл) и гексанами (100 мл) и хранили при 5°С в течение 18 ч. Фильтрация полученного осадка дала соединение, указанное в заголовке, в виде не совсем белого твердого вещества (79,0 г; выход 87%): т.пл. 54-56°С.
(б) 3-[(18,2К)-6,7-Диметокси-2-метил-1(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио]пропил-1-сульфат.
Смесь (18)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолина (36,8 г; 98,6 ммоль) и продукта со стадии (а) (23,7 г; 171,7 ммоль) в МеСЫ (350 мл) нагре вали при 65°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до к.т., и полученный осадок собирали фильтрацией и перетирали с МеСЫ с получением соединения, указанного в заголовке, в виде не совсем белого порошка (30,0 г; выход 60%): т.пл. 207-209°С; МС т/ζ 534 (М+23, 60), 512 (М+1, 30), 432 (М-8О3, 100).
(в) Хлорид (18,2К)-6,7-диметокси-2-(3гидроксипропил)-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолининия.
Ацетилхлорид (35 мл; 38,8 г; 0,49 моль) по каплям добавляли к охлажденному во льду МеОН (350 мл), и полученный раствор перемешивали в течение 10 мин. Добавляли продукт со стадии (б) (28,1 г; 0,05 моль) и перемешивали реакционную смесь при к. т. в течение 6 ч. Этот раствор нейтрализовали осторожным добавлением избытка ЫаНСО3 и твердые вещества отфильтровывали с помощью слоя целита. Фильтрат упаривали, а остаток растворяли в СНС13. Полученное твердое вещество отфильтровывали посредством слоя целита и промывали СН3С1. Фильтрат упаривали, оставшийся остаток растворяли в Н2О и водный раствор насыщали хлоридом натрия. Водную фазу экстрагировали СН3С1, а органические слои сушили и концентрировали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде гигроскопичного белого твердого вещества (25,0 г; выход 98%): МС т/ζ 432 (М, 100).
(г) 3 -{(1 В,28)-6,7- Диметокси-2 -метил-1 [(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио }пропил-1 -сульфат.
(1К.)-(-)-5'-Метоксилауданозин (52,6 г; 0,13 ммоль) подвергали процедуре (б). Полученный материал перетирали с ацетоном с получением продукта, указанного в заголовке, в виде не совсем белого порошка (49,3 г; выход 69%): т.пл. 191-193°С; МС т/ζ 526 (М+1, 100).
(д) Хлорид (1В,28)-6,7-диметокси-2-(3гидроксипропил)-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолининия.
Продукт стадии (г) (54,5 г; 0,10 ммоль) подвергали процедуре (в) с получением продукта, указанного в заголовке, в виде белой пены (50,7 г; выход 100%): МС т/ζ 446 (М+, 100).
(е) Монохлорид (2)-2-хлор-1-{3-{(1В,28)-
6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио } пропил}водород 2-бутендиоата.
Раствор продукта стадии (д) (15 г; 31,1 ммоль) и продукта стадии (а) примера синтеза 2 (6,4 г; 37 ммоль) в СН2С12 (50 мл) перемешивали в течение ночи при к. т. Эту реакционную смесь разбавляли СН2С12 (150 мл), охлаждали до -20°С и по каплям добавляли триэтиламин (18,2 мл; 130,4 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 0°С, добавляли к ней СНС13 (200 мл), и эту смесь промывали смесью солевого раствора с водой (2:1), содержащей метансульфоновую кислоту (4 мг/мл). СНС13 слой отделяли и объединенные водные слои насыщали хлоридом натрия, подкисляли концентрированной соляной кислотой (НС1) (9 мл) и снова экстрагировали СНС13. Объединенные СНС13 слои сушили и концентрировали, и полученную пену перетирали с Е12ОН. Продукт в виде желто-коричневого твердого вещества, указанный в заголовке, собирали фильтрованием (16,3 г; выход 86%): спектральные данные идентичны данным продукта, указанного в заголовке стадии (б) примера синтеза 2.
(ж) (Пример 3.01). Дихлорид (2)-2-хлор-4{3-[(18,2К)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1К,28)-6,7-диметокси2-метил-1 -[(3,4,5-триметоксифе нил)метил] -
1.2.3.4- тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2бутендиоата.
Продукт стадии (е) (7,0 г; 11,4 ммоль) обрабатывали оксалилхлоридом, а затем подвергали взаимодействию с продуктом стадии (в) (6,62 г; 11,9 ммоль) как описано в примере синтеза 2, стадия (в). Реакционную смесь концентрировали и полученный материал очищали ЖХСД как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Лиофилизация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (8,7 г; выход 72%): спектральные данные идентичны данным для продукта, указанного в заголовке стадии (в) примера синтеза 2.
Пример синтеза 4. (Способ В). Альтернативный способ получения соединений примеров 2.01 или 3.01.
(а) Монохлорид (Е)-2-хлор-1-{3-{(1В,28)-
6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио } пропил}водород 2-бутендиоата.
К раствору продукта стадии (д) примера синтеза 3 (2,5 г; 5,2 ммоль) и имидазола (0,35 г,
5.2 ммоль) в СН2С12 (35 мл) при -15°С добавляли раствор хлормалеинового ангидрида (0,69 г;
5.2 ммоль) в СН2С12 (10 мл). Через 10 мин эту смесь разбавляли СН3С1 и промывали смесью солевого раствора и Н2О (2:1), содержащей метансульфоновую кислоту (4 мг/мл). Органические слои промывали солевым раствором, сушили и упаривали с получением соединения, указанного в заголовке, в виде желтого гигроскопичного твердого вещества: МС т/ζ 578 (М+, 100).
(б) (Пример 4.01). Дихлорид (2)-2-хлор-4{3-[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси2-метил-1 -[3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1.2.3.4- тетрагидро-2-изохинолинио }пропил}-2бутендиоата.
Раствор продукта стадии (а) (198 мг; 0,32 ммоль), оксалилхлорида (281 мкл, 3,2 ммоль) и диметилформамида (ДМФ) (1 капля) в СН2С12 (4 мл) нагревали при температуре образования флегмы в течение 2 ч. Эту смесь упаривали совместно с СН2С12 и сушили в вакууме. Остаток растворяли в ДХЭ (5 мл), добавляли смесь продуктов стадии (а) примера синтеза 1 (300 мг; 0,64 ммоль) и перемешивали эту смесь при к.т. в течение 18 ч. Растворитель выпаривали, и неочищенный материал очищали, как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Лиофилизация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (80 мг; выход 23%): спектральные данные идентичны данным для продукта, указанного в заголовке стадии (в) примера синтеза 2.
Нижеследующее соединение получали по методике, аналогичной примеру синтеза 4.
(Пример 4.02). Дибромид (2)-2-бром-4-{3[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1-[3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-2-бутендиоата.
МС т/ζ 518 (М2+, 100).
Пример синтеза 5. (Способ А).
(а) Ангидрид 2,2-дифторянтарной кислоты. Смесь 2,2-дифторянтарной кислоты (1,15 г; 7,46 моль), тионилхлорида (4 мл, 20,6 ммоль) и бензола (4 мл) нагревали при температуре образования флегмы в течение 2,5 ч. Смесь фильтровали и фильтрат концентрировали с получением продукта, указанного в заголовке, в виде масла, которое кристаллизовалось при стоянии (838 мг; 6,16 ммоль; выход 83%).
(б) Монохлорид 2,2-дифтор-1-{3{(1 К,28К)-6,7 -диметокси-2 -метил-1 -[(3,4,5триметоксифенил) метил] -1,2,3,4-тетрагидро -2 изохинолинио }пропил}водород бутендиоата.
Раствор смеси (3:1) смеси продуктов стадии (б) примера синтеза 1 (2,7 г; 5,60 моль) и продукта стадии (а) (838 мг; 6,16 ммоль) в ДХЭ (80 мл) перемешивали в течение ночи при к.т. Растворитель выпаривали с получением смеси (1В,28)- и (1 В,2В)-продукта (3:1 соответственно), указанного в заголовке, в виде желтого гигроскопичного твердого вещества (3,5 г; 5,60 ммоль, выход 100%): МС т/ζ 582 (М+, 70).
(в) (Пример 5.01). Дихлорид 2,2-дифтор-4{3-[( 18,2В)-6,7-диметокси-2 -метил-1-(3,4,5триметоксифенил) -1,2,3,4-тетрагидро -2-изохинолинио] пропил} -1 - {3-{( 1 Р.28) -6,7-диметокси2-метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил] -
1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио }пропил)бутандиоата.
Смесь продуктов стадии (б) (2,0 г; 3,24 ммоль) обрабатывали оксалилхлоридом, а затем подвергали взаимодействию со смесью продуктов стадии (а) примера синтеза 1 (1,73 г; 3,10 ммоль) как описано в примере синтеза 2, стадия (в). Эту реакционную смесь концентрировали и полученный материал очищали ЖХСД, как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Лиофили зация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (466 мг, выход 27%): МС т/ζ 498 (М2+, 100).
Пример синтеза 6. (Способ Б). Альтернативный способ получения соединения примера 5.01.
(а) Монохлорид 2,2-дифтор-1-{3-{(1В,28)-
6,7-диметокси-2-метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио}-пропил} водород бутандиоата.
Продукт стадии (д) примера синтеза 3 (3,0 г; 6,22 ммоль) обрабатывали аналогично тому, как описано в примере синтеза 5, стадия (б). Продукт, указанный в заголовке, получали в виде гигроскопичного желтого вещества (3,21 г; выход 83%): спектральные данные соответствовали предполагаемой структуре.
(б) (Пример 6.01). Дихлорид 2,2-дифтор-4{3-[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[3,4,5-триметоксифенил)метил] -1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-бутандиоата.
Продукт стадии (а) (3,0 г; 4,85 ммоль) обрабатывали оксалилхлоридом, а затем подвергали взаимодействию со смесью продуктов стадии (а) примера синтеза 1 (2,44 г; 4,37 ммоль), как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Реакционную смесь концентрировали и полученный материал очищали ЖХСД, как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Лиофилизация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (1,3 г; выход 37%): спектральные данные были идентичны данным для продукта стадии (в) примера синтеза 5.
Нижеследующие соединения получали по методике аналогично примеру синтеза 6.
(Пример 6.02). Дихлорид 2,2-дифтор-4-{3[(18,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[3,4,5-триметоксифенил)метил] -1,2,3,4тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил } бутандиоата.
МС т/ζ 498 (М2+, 100).
(Пример 6.03). Дихлорид (2КБ)-4-{3[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[3,4,5-триметоксифенил)метил] -1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-2-фторбутандиоата.
МС т/ζ 489 (М2+, 55).
(Пример 6.04). Дихлорид (2КБ)-4-{3[(18,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[3,4,5-триметоксифенил)метил] -1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-2-фторбутандиоата.
МС т/ζ 489 (М2+, 30).
Пример синтеза 7. Альтернативный способ получения соединений примеров 5.01 и 6.01.
(а) (Пример 7.01). Дихлорид 2,2-дифтор-4{3-[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро -2 -изохинолинио]пропил}-1-{3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2метил-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-
1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}бутандиоата.
Неразбавленный оксалилхлорид (25 мл; 0,28 моль) по каплям добавляли к раствору продукта стадии (а) примера синтеза 6 (7,0 г; 11,0 ммоль) в ДХЭ (150 мл). Раствор перемешивали при к.т. в течение 3,5 ч. Растворитель и избыток оксалилхлорида удаляли при пониженном давлении, а оставшуюся пену вновь растворяли в ДХЭ (35 мл). Добавляли продукт стадии (в) примера синтеза 3 (4,7 г; 10,0 ммоль) в ДХЭ (35 мл) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при к. т. Растворитель выпаривали и продукт очищали ЖХСД как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Лиофилизация дала продукт, указанный в заголовке, в виде белого твердого вещества (5,63 г; выход 53%) со спектральными данными, идентичными данным для продукта, указанного в заголовке стадии (в) примера синтеза 5.
Нижеследующее соединение получали по методике, аналогичной примеру синтеза 7.
(Пример 7.02). Дихлорид 2,2-дифтор-4-{3[(18,2В)-6,7-диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио] пропил }-1-{3-{(1В,28)-2 -метил-6,7,8-триме токси-1-[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио}пропил}-бутандиоата.
МС т/ζ 513 (М2+, 100).
Пример синтеза 8.
(Пример 8.01). Дихлорид (Ζ)-4-{3-[(18,2Β)-
6.7- диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио] пропил}-1-[3-{(1В,28)-6,7-диметокси-2-метил-1[(3,4,5-триметоксифенил)метил]-1,2,3,4-тетрагидро -2 -изохинолинио } пропил }-2-фтор-2бутендиоата.
Твердый К2СО3 (97 мг, 0,702 ммоль) добавляли к раствору продукта, указанного в заголовке примера синтеза 7 (750 мг; 0,702 ммоль), в ДМФ (5 мл) и перемешивали смесь при к.т. в течение 1 ч, а затем фильтровали. Фильтрат разбавляли СН3С1 (50 мл) и промывали смесью солевого раствора и Н2О (1:1, рН ~1). Органический слой сушили и концентрировали, а остаток перетирали с Е12ОН и очищали как описано в примере синтеза 1, стадия (в). Продукт, указанный в заголовке, получали в виде белого порошка (404 мг; 0,385 ммоль; выход 52%): МС т/ζ 488 (М2+, 80).
Нижеследующее соединение получали по методике, аналогичной примеру синтеза 8.
(Пример 8.02). Дихлорид (Ζ)-4-{3-[(18,2Β)-
6.7- диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифе нил)-1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио] пропил}-1 -{3- {(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1 -[(3,4,5-триметоксифенил)метил] -1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио} пропил }-2-фтор-2бутендиоата.
Анализ.
Рассчитано для С54Н71К2О15С12Р-5Н2О: С, 55,52; Н 6,99; Ν, 2,40; С1, 6,07.
Найдено: С, 55,52; Н, 6,96; Ν, 2,40; С1, 6,15.
Биологическая активность
Кошек анестезировали альфа-хлоралозой (80 мг/кг) и пентобарбиталом (10 мг/кг) внутрибрюшинно [Ы.Бауагезе АпезФеыа апб Апа1§ез1а, Уо1. 52, Νο 6, ^уешЬег-ИесешЬег, (1973)]. Малоберцовый нерв раздражали прямоугольными импульсами при супермаксимальном напряжении при частоте 0,15 Гц и регистрировали вызванные подергивания передней берцовой мышцы.
Макаков-резусов анестезировали кетамином (5 мг/кг) и пентобарбиталом (5 мг/кг), которые вводили внутримышечно или внутривенно. Анестезию поддерживали смесью галотана (0,25-0,75%), закиси азота (60%) и кислорода (40%). Общий малоберцовый нерв супермаксимально стимулировали прямоугольными импульсами продолжительностью 0,2 мс при частоте 0,15 Гц. Судорожные сокращения регистрировали через сухожилие мышцы-разгибателя пальцев стопы.
У всех животных интубировали трахею и поддерживали вентиляцию на уровне 12-15 мл/кг, 18-28 вздохов в минуту. Животных, которые не получали ингаляционные анестетики, вентилировали комнатным воздухом. В левую бедренную вену и артерию вставляли канюли для введения лекарственных средств и для регистрации артериального давления, соответственно. Внутривенно вводили соединения формулы I, перечисленные в таблице. ЕИ95, т.е. доза соединений формулы (I), необходимая для того, чтобы вызвать 95% блокирование судорожной реакции, дана в таблице. Отсутствие данных для конкретных параметров или конкретных номеров примеров указывает, что данные не были получены.
Таблица
Активность в отношении нервно-мышечной блокады у макака-резуса
№ примера ΕΌ95, мг/кг Начало, мин Длительность, мин Высвобождение гистамина, мг/кг Комментарий
Пример 1.01 0,1-0,15 1,2-1,5 3,3-7,0 3,2-6,4
Пример 1.02 0,3 0,8
Пример 1.03 0,07 3,1 1,2
Пример 1.04 0,06 10,5 1,2-1,6
Пример 2.01 0,05-0,08 1 9,5-5,5 3,2-6,4 То же самое для 3.01 и 4.01
Пример 2.02 0,3
Пример 4.02 0,3 3,5
Пример 5.01 0,05-0,07 1 3,5 6,0 3,2-6,4 То же самое для 6.01 и 7.01
Пример 6.02 0,25
Пример 6.03 0,04 7,0
Пример 7.02 0,035 32,0 3,2
Пример 8.01 0,12 1 9,5 6,4
Пример 8.02 0,006 4,0 3,2
8,0-9,0
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (9)

1. Соединение формулы (I) где Х представляет собой галоген,
Е равно числу от 1 до 2,
Υ представляет собой водород или метокси,
Ζ1 и Ζ2 представляют собой метил, Ш1 и Ш2 представляют собой углерод, и
А представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
2. Соединение формулы (I), которое включает в себя дихлорид ^)-2-хлор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил} -1 {3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио} пропил}-2-бутендиоата, дихлорид 2,2-дифтор-4-{3-[(18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил} -1 {3-{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио} пропил} бутандиоата, дихлорид (2)-4-{3-[(18,2К)-6,7-диметокси2-метил-1 -(3,4,5-триметоксифенил)-1,2,3,4тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1 -{3{(1К,28)-6,7-диметокси-2-метил-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио } пропил }-2-фтор-2-бутендиоата и дихлорид 2,2-дифтор-4- {3-[( 18,2К)-6,7диметокси-2-метил-1-(3,4,5-триметоксифенил)-
1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинио]пропил}-1 {3-{(1К,28)-2-метил-6,7,8-триметокси-1-[(3,4,5триметоксифенил)метил] -1,2,3,4-тетрагидро-2изохинолинио } пропил } бутандиоата.
3. Фармацевтический состав, содержащий соединение по п.1 или 2 в сочетании с одним или более чем одним фармацевтически приемлемым носителем.
4. Способ индуцирования нервномышечного паралича у млекопитающего, при котором указанному млекопитающему вводят эффективное индуцирующее нервно-мышечный паралич количество соединения по п.1 или 2.
5. Применение соединения по п.1 или 2 в качестве нервно-мышечного блокатора.
6. Применение соединения по п.1 или 2 для изготовления лекарства для индуцирования нервно-мышечной блокады.
7. Соединение формулы (II) где Х представляет собой галоген,
Т представляет собой гидроксил или галогенид,
Υ представляет собой водород или метокси,
Ζ представляет собой метил,
V представляет собой углерод, η равно 0 или 1, И равно 1 или 2, и
А представляет собой фармацевтически приемлемый анион.
8. Способ получения соединения формулы (1Ь) где И равно 1, а
X, Υ, Ζ1, Ζ2, V1, V2 и А такие, как определено в п.1, при котором соединение формулы (1а)
X, Υ, Ζ1, Ζ2, V1, V2 и А такие, как определено в п.1, подвергают взаимодействию с основанием в полярном апротонном растворителе.
9. Способ получения соединения формулы (I), при котором соединение формулы (II), как оно определено в п.7, подвергают взаимодействию с соединением формулы (III) где Υ представляет собой водород или метокси, Ζ представляет собой метил, V представляет собой углерод, η равно 0 или 1, и
А представляет собой фармацевтически приемлемый анион, в органическом растворителе.
EA199900756A 1997-03-25 1998-03-23 Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия EA002224B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9706117.0A GB9706117D0 (en) 1997-03-25 1997-03-25 Ultra-short acting neuromuscular blockers
GBGB9724987.4A GB9724987D0 (en) 1997-11-27 1997-11-27 Ultra-short acting neuromuscular blockers
PCT/EP1998/001651 WO1998042674A1 (en) 1997-03-25 1998-03-23 Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199900756A1 EA199900756A1 (ru) 2000-08-28
EA002224B1 true EA002224B1 (ru) 2002-02-28

Family

ID=26311255

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199900756A EA002224B1 (ru) 1997-03-25 1998-03-23 Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия

Country Status (37)

Country Link
US (2) US6177445B1 (ru)
EP (4) EP1526130A1 (ru)
JP (3) JP4112015B2 (ru)
KR (2) KR100554601B1 (ru)
CN (1) CN1203061C (ru)
AP (1) AP1797A (ru)
AR (1) AR012156A1 (ru)
AT (3) ATE254107T1 (ru)
AU (2) AU6730598A (ru)
BR (1) BR9808422B1 (ru)
CA (1) CA2284802C (ru)
CO (1) CO4940499A1 (ru)
CZ (1) CZ293786B6 (ru)
DE (3) DE69840816D1 (ru)
DK (2) DK0975599T3 (ru)
EA (1) EA002224B1 (ru)
EE (1) EE04113B1 (ru)
ES (2) ES2210757T3 (ru)
HK (1) HK1023342A1 (ru)
HR (1) HRP980157B1 (ru)
HU (1) HU228230B1 (ru)
ID (1) ID22901A (ru)
IL (1) IL131918A (ru)
IS (2) IS2346B (ru)
MA (1) MA26476A1 (ru)
MY (1) MY121316A (ru)
NO (1) NO314726B1 (ru)
NZ (1) NZ337797A (ru)
PE (1) PE68399A1 (ru)
PL (1) PL190860B1 (ru)
PT (2) PT971898E (ru)
RS (1) RS49869B (ru)
SI (1) SI0975599T1 (ru)
TR (1) TR199902330T2 (ru)
TW (1) TW505635B (ru)
UY (1) UY24933A1 (ru)
WO (2) WO1998042675A1 (ru)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE254107T1 (de) * 1997-03-25 2003-11-15 Avera Pharmaceuticals Inc Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker
US6911455B2 (en) 1999-12-22 2005-06-28 Smithkline Beecham Corporation Methods for preparing pharmaceutical formulations
US6844904B2 (en) * 2002-12-07 2005-01-18 Cubic Corporation Fast PDLC device
WO2005041960A2 (en) * 2003-10-28 2005-05-12 Cornell Research Foundation, Inc. Neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
US8148398B2 (en) 2006-12-06 2012-04-03 Cornell Research Foundation, Inc. Intermediate duration neuromuscular blocking agents and antagonists thereof
AU2008222298A1 (en) 2007-03-08 2008-09-12 Chemagis Ltd. (1R,1'R)-atracurium salts separation process
US20100087650A1 (en) * 2007-03-26 2010-04-08 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
CA2685491A1 (en) * 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Process for producing cisatracurium compounds and associated intermediates
CA2685488A1 (en) 2007-05-01 2008-11-06 Chemagis Ltd. Novel isoquinolinium compounds useful in the preparation of cisatracurium and associated intermediates
CA2687157A1 (en) 2007-06-18 2008-12-24 Chemagis Ltd. (1r,1'r)-atracurium salts separation process
US20100256381A1 (en) * 2007-07-09 2010-10-07 Chemagis Ltd. Process for producing cisatracurium and associated intermediates
WO2009057086A1 (en) * 2007-10-29 2009-05-07 Chemagis Ltd. Novel r,r'-atracurium salts
AU2009241211A1 (en) * 2008-05-01 2009-11-05 Chemagis Ltd. Cisatracurium derivatives, preparation and uses thereof
US8592451B2 (en) 2009-03-17 2013-11-26 Cornell University Reversible nondepolarizing neuromuscular blockade agents and methods for their use
US9220700B2 (en) 2009-08-19 2015-12-29 Cornell University Cysteine for physiological injection
EP2867219B1 (en) * 2012-06-29 2017-02-15 Cornell University Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
CN103373959A (zh) * 2013-06-14 2013-10-30 安徽省先锋制药有限公司 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途
WO2014210369A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Cornell University Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents
CN108375644B (zh) * 2016-12-07 2021-11-30 四川科瑞德制药股份有限公司 一种神经肌肉阻滞剂中间体的分析方法
CN108938573B (zh) * 2017-05-26 2021-08-10 四川科瑞德制药股份有限公司 一种神经肌肉阻滞剂组合物及其制备方法和用途
CN110776481B (zh) * 2018-07-24 2023-06-16 四川大学华西医院 一类双阳离子化合物及其制备方法和用途
CN109776486A (zh) * 2019-02-26 2019-05-21 武汉松石科技股份有限公司 一种硫酸亚丙酯的制备方法
CN111662230A (zh) * 2019-03-06 2020-09-15 四川道珍科技有限公司 一类苄基异喹啉化合物、制备方法和用途
CN110117297A (zh) * 2019-04-10 2019-08-13 珠海市赛纬电子材料股份有限公司 一种2-磷酸盐基硫酸丙烯酯的制备方法
TW202128628A (zh) * 2019-12-11 2021-08-01 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 神經肌肉阻滯劑及其製備方法
CN111471013B (zh) * 2020-05-26 2021-04-30 朗天药业(湖北)有限公司 一种米库氯铵及其注射液的制备方法
CN111909089B (zh) * 2020-08-14 2023-04-14 广东嘉博制药有限公司 一种米库氯铵对照品的制备方法
CN114057642B (zh) * 2021-12-10 2023-03-28 广东嘉博制药有限公司 一种米库氯铵中间体的合成方法
CN115073373A (zh) * 2022-07-08 2022-09-20 广东嘉博制药有限公司 一种不对称合成（r）-5’-甲氧基劳丹素的方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3004031A (en) * 1958-07-03 1961-10-10 Allen & Hauburys Ltd Diquaternary salts of papaverino esters
AU506657B2 (en) * 1975-12-10 1980-01-17 Wellcome Foundation Limited, The Isoquinoline derivatives
SE7808267L (sv) * 1977-08-01 1979-02-02 Massachusetts Gen Hospital Neuromuskulert blockeringsmedel
US4701460A (en) * 1980-12-17 1987-10-20 Burroughs Wellcome Co. Long duration neuromuscular blocking agents
JPS5899465A (ja) * 1981-11-23 1983-06-13 ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド イソキノリン誘導体
GB8418303D0 (en) 1984-07-18 1984-08-22 Wellcome Found Compounds
BG41897A1 (en) 1985-07-19 1987-09-15 Ivanov Dichlormethylate of n, n'- 4, 10- dioxa- 3, 11- bis- tetrahydropapaverine and method for its preparation
GB9015473D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Wellcome Found Neuromuscular blocking agents
JPH04112016A (ja) * 1990-09-03 1992-04-14 Fuji Electric Co Ltd トランスファ成形金型用プランジャ及びトランスファ成形装置
US5240939A (en) * 1991-10-31 1993-08-31 Anaquest, Inc. Nitrogen bridge tetrahydroisoquinolines
ATE254107T1 (de) * 1997-03-25 2003-11-15 Avera Pharmaceuticals Inc Substituierte isochinoline als ultra kurz wirkende neuromuskuläre blocker

Also Published As

Publication number Publication date
PL190860B1 (pl) 2006-02-28
AP1797A (en) 2007-11-15
KR100554601B1 (ko) 2006-03-03
WO1998042674A1 (en) 1998-10-01
CZ340499A3 (cs) 2000-04-12
DE69819703T2 (de) 2004-09-30
CO4940499A1 (es) 2000-07-24
NO994680L (no) 1999-11-24
CN1203061C (zh) 2005-05-25
AU7521098A (en) 1998-10-20
KR20050103984A (ko) 2005-11-01
NO314726B1 (no) 2003-05-12
RS49869B (sr) 2008-08-07
HUP0001556A2 (hu) 2001-04-28
HRP980157B1 (en) 2004-10-31
DE69830157T2 (de) 2006-05-11
IL131918A (en) 2005-09-25
TW505635B (en) 2002-10-11
DK0971898T3 (da) 2005-09-05
IS8717A (is) 2008-03-03
ATE295351T1 (de) 2005-05-15
DK0975599T3 (da) 2004-03-15
JP2008019272A (ja) 2008-01-31
PT971898E (pt) 2005-07-29
AP9901658A0 (en) 1999-09-30
PE68399A1 (es) 1999-07-23
HRP980157A2 (en) 1999-02-28
EP1380573A2 (en) 2004-01-14
NO994680D0 (no) 1999-09-24
CA2284802C (en) 2009-06-16
PL335885A1 (en) 2000-05-22
ATE430734T1 (de) 2009-05-15
EP1526130A1 (en) 2005-04-27
AR012156A1 (es) 2000-09-27
HUP0001556A3 (en) 2002-01-28
BR9808422A (pt) 2000-05-23
HU228230B1 (en) 2013-02-28
EP1380573A3 (en) 2004-01-21
AU6730598A (en) 1998-10-20
NZ337797A (en) 2001-03-30
JP2002503220A (ja) 2002-01-29
JP4112015B2 (ja) 2008-07-02
SI0975599T1 (en) 2004-04-30
EE04113B1 (et) 2003-08-15
IS2346B (is) 2008-03-15
US6187789B1 (en) 2001-02-13
ES2242275T3 (es) 2005-11-01
PT975599E (pt) 2004-03-31
UY24933A1 (es) 2000-12-29
US6177445B1 (en) 2001-01-23
JP4112016B2 (ja) 2008-07-02
EP0971898A1 (en) 2000-01-19
TR199902330T2 (xx) 2000-02-21
ATE254107T1 (de) 2003-11-15
EP0975599A1 (en) 2000-02-02
IL131918A0 (en) 2001-03-19
DE69819703D1 (de) 2003-12-18
BR9808422B1 (pt) 2010-08-24
AU745382B2 (en) 2002-03-21
EP0975599B1 (en) 2003-11-12
DE69840816D1 (de) 2009-06-18
EP1380573B1 (en) 2009-05-06
HK1023342A1 (en) 2000-09-08
JP2002517168A (ja) 2002-06-11
EA199900756A1 (ru) 2000-08-28
KR100578443B1 (ko) 2006-05-11
KR20010005621A (ko) 2001-01-15
ES2210757T3 (es) 2004-07-01
CA2284802A1 (en) 1998-10-01
MY121316A (en) 2006-01-28
DE69830157D1 (de) 2005-06-16
CN1257483A (zh) 2000-06-21
MA26476A1 (fr) 2004-12-20
CZ293786B6 (cs) 2004-07-14
IS5185A (is) 1999-09-17
EE9900424A (et) 2000-04-17
WO1998042675A1 (en) 1998-10-01
ID22901A (id) 1999-12-16
YU48399A (sh) 2002-06-19
EP0971898B1 (en) 2005-05-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA002224B1 (ru) Замещенные изохинолины в качестве нервно-мышечных блокаторов ультракраткосрочного действия
EP0181055B1 (en) Bis-dimethoxymethyl (trimethoxybenzyl)isoquinolinium salts, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4491665A (en) Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US4192877A (en) Neuromuscular blocking agents
Swaringen Jr Bigham et al.
ОСН e SAYS (CH2) 5N CO
MXPA99008725A (en) Substituted isoquinolines as ultra short acting neuromuscular blockers
ES et al. SUBSTITUIERTE ISOCHINOLINE ALS ULTRA KURZ WIRKENDE NEUROMUSKULÄRE BLOCKER ISOQUINOLEINES SUBSTITUEES EN TANT QU’INHIBITEURS NEUROMUSCULAIRES EXERCANT UNE ACTION EXTREMEMENT COURTE
GB2061929A (en) Tetrahydroisoquinolines

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU