CN103373959A - 顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类顺式苄基异喹啉类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。本发明化合物的神经肌肉阻断剂起效快，恢复也快，几乎没有任何组胺释放作用。

Description

顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法及其用途
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类顺式苄基异喹啉类化合物、其制备方法、并包含其药物制剂及其医药用途。 
背景技术
肌松药在复合全麻中具有重要作用，肌松药的有效合理应用不仅能为手术提供满意条件，而且有利于呼吸管理。肌松药联合全麻药进行快速诱导及气管内插管，使咬肌松弛，声门打开，有利于插管操作。全麻诱导所致保护性反射减弱和获得满意气管插管条件这段时间是麻醉危险期，极易发生缺氧、反流误吸等并发症，应尽可能缩短全麻诱导时间，尽早气管插管控制呼吸道。而肌松药的起效快慢很大程度上决定全麻诱导时气管插管的早晚，因此，加快肌松药起效对麻醉诱导期的安全至关重要。 
虽然琥珀胆碱是进行快速麻醉诱导和气管内插管的首选药物，但由于其众多的不良反应使其在许多情况下( 如严重创伤、青光眼、高血钾等) 不能使用，而需应用非去极化肌松药。目前，非去极化肌松药已在临床上广泛使用，但即使给予很高剂量，迄今为止尚无一种非去极化肌松药能像琥珀胆碱那样能在60 s 内提供良好的插管条件。所以加快非去极化肌松药的起效仍是亟待解决的热门课题之一，学者们已提出各种措施供临床采用，主要包括大剂量用药、预注法、限时法、联合用药以及研制新药。 
非去极化肌松药属于水溶性季铵类化合物，其组胺释放作用弱于叔铵类药物如***，但是当快速注入某些大剂量非去极化肌松药时，会引起明显的组胺释放，尤其是首次较大剂量快速静注时更易发生。如果在静注首次剂量的肌松药后产生轻度的组胺释放及其一系列反应，则在随后追加不超过首次剂量的肌松药后，不会再产生类似的反应。这是组胺释放的一个重要特点。非去极化肌松药引起组胺释放及一系列反应的另一个特点是持续时间很短(通常在注药后1～5min 内) ,且与给药剂量及速度密切相关。非去极化肌松药的组胺释放作用可通过减少剂量、减慢注药速度及应用组胺H1 和H2 受体拮抗剂来加以预防。 
根据化学结构的不同，非去极化肌松药可分为甾类和苄异喹啉类。哌库溴铵、维库溴铵、罗库溴铵、瑞库溴铵等属甾类，筒箭毒碱、阿曲库铵、顺式阿曲库铵、美维库铵等属于苄异喹啉类。苄异喹啉类非去极化肌松药较易引起明显的组胺释放。有研究报道，苄异喹啉类非去极化肌松药在引起剂量依赖性组胺释放的同时还伴有类胰蛋白酶的释放，而甾类非去极化肌松药可引起快速的组胺释放，伴随的类胰蛋白酶的释放延迟。 
季按盐类化合物用途广泛，且有很好的发展前景，特别是用于医药行业作为肌肉松弛己广泛被人们关注。临床现有使用的季按盐类化合物，绝大多数均是立体异构体混合物，每种单一立体异构体的药理作用及起效均有很多差异，这样导致了临床使用是起效时间及恢复时间不均衡。 
对映异构体之间的生物活性存在着差异，有的是对映体有相同的药理活性，有的是只有一个对映体有药理活性，有的是对映体有不同或相反的药理活性。正是由于手性药物的不同立体异构在药效、药代及毒理等方面都可能存在差异，因此在国内外对手性药物的研究均规定对光学活性纯净异构体的药代、药效和毒理学性质，择优进行临床研究和批准上市。 
临床使用的苄基异喹啉类季铵化合物用于肌肉松弛药，均含有四个手性，及两个手性碳与两个手性氮，绝大多数药用的均是异构体。 
苯磺酸阿曲库铵(atracurium)为经典的中时效的非去极化肌松药，在临床麻醉中普遍应用，临床作为单一立体异构体仅仅使用的药物，顺式苯磺酸阿曲库铵(cisatracurim)是苯磺酸阿曲库铵的十种同分异构体之一，约占混合物总量的15%，其具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度是阿曲库铵的3倍左右。 
顺式阿曲库铵比阿曲库铵作用强、临床用量小、起效时间短。以前的研究认为，顺式阿曲库铵无组胺释放、无明显的心血管不良反应。但也有研究认为，顺式阿曲库铵也可引起类似于使用阿曲库铵后出现的临床不良反应，如：皮肤红斑和低血压等。 
基于临床苄异喹啉类非去极化肌松药的优点与极大的缺陷，申请人致力于研究起效快、恢复快、副作用极小的新型苄异喹啉类非去极化肌松药新化合物的研究，运用了极性反转等等药物原理，合成了大量新型苄基异喹啉类化合物，其中，本发明的化合物具有意想不到的药用效果，为此完成了本发明。 
发明内容
本发明的目的在于弥补现有技术中存在的不足之处，而提供一类新的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，所要解决的技术问题是运用3D构效关系和药物化学极性反转原理，筛选出高效低毒的新型顺式苄基异喹啉类化合物的一系列新化合物。 
本发明的化合物通式如下： 
Figure DEST_PATH_434887DEST_PATH_IMAGE001
其中R选自氢原子或甲氧基，
Figure DEST_PATH_813041DEST_PATH_IMAGE002
表示为含一个双键的链烃，n为2或4或6或8或10，n更优选4或6。
本发明也包括通式（I）所示的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，所述的盐化物选自的可药用酸根为氯化物、溴化物和苯磺酸化物盐。
本发明的另一目的是提供实施本发明的最佳形式化合物： 
化合物I 1:
化合物 I 3:
Figure 257704DEST_PATH_IMAGE003
化合物 I 4:
化合物 I 5:
Figure 961404DEST_PATH_IMAGE005
化合物 I 6:
Figure 542558DEST_PATH_IMAGE006
本发明还公开了通式（I）所示的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
通式（I）所示的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，包括： 
Figure 877724DEST_PATH_IMAGE007
Figure 793597DEST_PATH_IMAGE008
其中R1及n的定义同权利要求1。
通式（I）所示的顺式苄基异喹啉类化合物其它药学上可接受的盐的制备方法，如氯化物盐及溴化物盐，采用置换法，包括： 
Figure 872411DEST_PATH_IMAGE009
本发明的再一目的是所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体制成常见的药物制剂，如注射液、冻干及无菌分装粉，可以加入抑菌剂、pH调节剂、填充剂、等渗调节剂、助流剂等常用药用辅料。
本发明所述的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂量的不同偏离此范围。 
本发明的又一目的是提供所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐在制备治疗神经肌肉阻断剂药物的用途。 
本发明的要点在于： 
本发明的新化合物相对于对照药米库氯铵及苯磺顺阿曲库铵具有更小的起效时间、更小的恢复时间及几乎没有任何组胺释放作用，具有良好的社会效益及广阔的市场运用前景。
四、具体实施方式
下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，这些实施例不应作为对本发明范围的限制。
实施例1 化合物I 1 的制备 
Figure 79718DEST_PATH_IMAGE011
    将R-四氢婴粟碱-N-乙酰基-亮氨酸盐(300g)加入l0L反应釜中，向反应釜中加水(1000ml)。用25%的氨水调节pH到9～10，向反应瓶中加入甲苯 (3000ml)，分出有机相。于温度<90℃减压浓缩至 (600ml)，向反应釜中加入丙烯酸甲酯(83g)，加入冰醋酸 (14ml)升温至80℃～85℃。于80℃～85℃搅拌(15～18h)，HPLC检测，反应结束后降温至20℃～25℃。向反应釜中加入丙酮(4000ml)，再向反应釜中加入草酸(157g)。向反应釜中加入乙酸乙酯 (5000ml)(大量固体析出)。于20～30℃搅拌(15～18h)，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗(500～1000ml)。物料于温度<45℃减压烘干，得到淡黄色固体（1）253g)，收率为95%。
将二氯甲烷(2000ml)装入10L反应釜中，加入碳酸钾 (924g)，加入甲醇(150g)，通过恒压滴加漏斗缓慢地将苯磺酰氯 (1300ml)加入，有明显的放热现象。滴加结束后继续搅拌20～30in，TLC跟踪检测，原料完全消耗，同时有新点生成，过滤，于温度<45℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯(5000ml)溶解，用水(3000ml)洗掉苯磺酸，分出有机，无水硫酸钠干燥30min，过滤后，于温度<45℃减压浓缩至干，最后得到黄色的油状苯磺酸甲酯（2），收率为85%。 
将化合物（1）的草酸盐(240g)加入10L反应釜中，，向其中加入水 (2000ml)，搅拌至全部溶解，然后缓慢加入25%NaOH溶液，调节pH到8～9，加入二氯甲烷 (2000ml)分出有机相，搅拌 5min，水相再用二氯甲烷 (2x400ml)提取。合并有机相，于温度<35℃减压浓缩至干。残余物加入乙睛 (3000ml)，搅拌至全部溶解，转入10L反应釜，加入苯磺酸甲酯(202g)。于温度20～30℃搅拌(15～18h)，HPLC检测。反应结束后，向反应釜中加入二氯甲烷 (450ml)。同时加入叔丁基甲醚 (800ml)，于温度20～30℃搅拌(15～18h)，过滤，滤饼用二氯甲烷：叔丁基甲醚=3:4的混合溶剂进行洗涤滤饼于温度<45℃减压烘干。得到了白色固体（3）256g，收率为93%。 
将化合物（3）的顺反混合物（比例3:1）250g加入10L反应釜中，然后加入丙酮 (2500ml)，于30℃下搅拌72h，过滤，得到白色固体（4）185g，收率为74%。 
将化合物（4）180g加入10L反应釜中，然后加入甲醇 (4000ml)，于20℃～25℃下分批（共十次）加入硼氢化钠210g，加入完毕，室温搅拌4h，<35℃减压浓缩至干，加入乙酸乙酯5000ml溶解，用水(2×400ml)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，<35℃减压浓缩至干，残余物加入甲醇2000ml，加入50g苯磺酸的50ml甲醇溶液，室温搅拌5h，过滤，滤液用甲醇洗涤，得到白色固体（5）131g，收率为82%。 
(E)-辛-4-烯-1,8-二酸400g，加入干燥洁净的2000ml三口瓶中，加入DMF 10ml，缓慢滴入二氯亚砜700ml，温度维持在40℃～45℃，滴入完毕，在此温度下搅拌反应10h，反应完毕，浓缩至干，备用。 
将化合物（5）130g加入10L反应釜中，然后加入二氯甲烷 (3000ml)及三乙胺400ml，于20℃～25℃下滴入上步(E)-辛-4-烯-1,8-二酰氯75g的300ml二氯甲烷溶液，室温搅拌15h，加入水600ml，搅拌20min，分离，有机层用水2×300ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液<35℃减压浓缩至干，残余物加入丙酮3500ml，40℃～45℃慢慢搅拌5h，於0℃～-5℃下搅拌1h，过滤，滤液用冷的丙酮洗涤，干燥得白色粉末状固体化合物I 1  107g。收率51%，mp：76～78℃，HPLC含量98.9%。 
Figure 992674DEST_PATH_IMAGE015
 [0030]  1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）: 
δ2.01～2.23（4H, m，2CH3CH 2 CH2）；δ2.36～2.42（4H, m，2CH3CH 2 CH=）；δ2.59（4H, t，J=5.7Hz，2COCH 2 CH2）；δ3.21（4H，d，J=9.6Hz ，CH 2 ）；δ3.39（6H，s，2NCH 3 ）；δ3.42（4H， t，J=5.7Hz,，2NCH 2 CH2）；δ3.96（24H，s，2OCH 3 ）；δ4.26（4H，t，J=5.7Hz,，2CH2CH 2 CO）；δ5.98（2H， t，J=7.6Hz，2CH=CH）；δ3.04～4.63（10H,m，四氢喹啉上哌啶）；δ6.82（2H，s，四氢喹啉上苯环）；δ6.93～7.45（6H，m，苯环）；
MS：m/z （M+）1126.5（100%）
实施例2   化合物I 2 的制备
Figure DEST_PATH_697821DEST_PATH_IMAGE004
参照实施例1的制备方法，以R-四氢甲氧基婴粟碱-N-乙酰基-亮氨酸盐代替R-四氢婴粟碱-N-乙酰基-亮氨酸盐做起始原料，制得目标化合物I 2 ，白色结晶性粉末，mp：,112～114℃，收率47%，其纯度为98.3%，（HPLC法）。
Figure DEST_PATH_27171DEST_PATH_IMAGE005
1H—NMR（500MHz,CDCl3/TMS，ppm）: 
δ2.13～2.31（4H, m，2CH3CH 2 CH2）；δ2.43～2.49（4H,，m，2CH3CH 2 CH=）；δ2.65（4H， t，J=9.6Hz，2COCH 2 CH2）；δ3.36（4H，d， J=12.4Hz ，CH 2 ）；δ3.52（6H，s，2NCH 3 ）；δ3.67（4H,，t，J=5,7Hz, 2NCH 2 CH2）；δ4.15（30H，s，2OCH 3 ）；δ4.43（4H，t，J=5,7Hz, 2CH2CH 2 CO）；δ5.99（2H， t，J=7.6Hz, 2CH=CH）；δ3.14～4.87（10H，m，四氢喹啉上哌啶）；δ7.03（2H，s，四氢喹啉上苯环）；δ7.18～7.67（6H，m，苯环）；
MS：m/z （M+）1186.6（100%）
实施例3   化合物I 3 的制备
参照实施例1的制备方法，以(E)-己-3-烯-1,6-二酸代替(E)-辛-4-烯-1,8-二酸做起始原料，制得目标化合物I 3 ，白色结晶性粉末，mp：55～59℃，收率，41%，其纯度为99.2%，（HPLC法）。
Figure 612694DEST_PATH_IMAGE021
 [0032] MS：m/z （M+）1098.6（100%） 
实施例4   化合物I 4 的制备
参照实施例2及实施例3的制备方法，制得目标化合物I 4 ，白色结晶性粉末，mp：103～105℃，收率，37%，其纯度为98.4%，（HPLC法）。
Figure 46529DEST_PATH_IMAGE023
 [0033] MS：m/z （M+）1158.7（100%） 
实施例5  化合物I 5 的制备
Figure 30357DEST_PATH_IMAGE012
参照实施例1的制备方法，以戊二酸代替(E)-辛-4-烯-1,8-二酸做起始原料，制得目标化合物I 3 ，白色结晶性粉末，mp：97～99℃，收率，56%，其纯度为99.0%，（HPLC法）。
Figure 378470DEST_PATH_IMAGE025
 [0034] MS：m/z （M+）1086.5（100%） 
实施例6  化合物I 6 的制备
实施例1化合物I 1  45g置于干燥洁净的2000ml三口烧瓶中，室温，加入900ml无水乙腈，搅拌至全溶，加入溴化锂24g，剧烈搅拌1.5h，过滤除去生成的苯磺酸锂，固体用3×50ml乙腈洗涤，合并乙腈，<40℃减压浓缩100ml，将这残余物在室温下滴入搅拌的丙酮（2500ml）中，滴入完毕，室温继续搅拌1h，过滤，固体在600ml丙酮中打浆，过滤，固体用3×30ml丙酮洗涤，真空70℃干燥得白色粉末状化合物I 6  33g，收率76%，mp：173～177℃，其纯度为99.3%，（HPLC法）。
Figure 273931DEST_PATH_IMAGE027
MS：m/z （M+）1049.8（100%） 
实施例7  注射用化合物I 1 的制备
处方：
实施例化合物I 1        5g
乳糖                 20g
枸橼酸水溶液         适量
注射用水             4000ml
                      1000支
制备工艺：
取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在25℃±5℃，加入精密称取乳糖20g，及实施例化合物I 1  5g，充分搅拌至全部溶解，测定pH值，滴加枸橼酸水溶液，控制pH值为3.8左右加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，25℃±5℃搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液分装于10m1规格的西林瓶中，每瓶装量为4ml。
将制备好的已灌装实施例化合物I 1 的西林瓶放入冻干箱内，然后将冻干机内温度在2h内降低到一40℃以下，使其迅速冻结。抽真空，在30min内使箱内大气压达到2. 66pa。按板温-40℃升到30℃的开始程序升温干燥。干燥完后加塞、轧盖得到实施例化合物I 1 冻干粉针。 
实施例8  化合物I 6 注射液的制备 
处方：
实施例化合物I 6        5g
氯化钠               9g
注射用水             4000ml
                      1000支
制备工艺：
取处方总量80%左右的注射用水，水温控制在25℃±5℃，加入精密称取的实施例化合物I 6  5g及氯化钠9g，充分搅拌至全部溶解，加入注射用水至全量，加入0.1%针用活性炭，25℃±5℃搅拌30min，用0.22μm微孔滤膜除菌过滤，无菌分装于5m1规格的西林瓶中，每瓶装量为4ml，即得化合物I 6 注射液。
实施例9  药理试验 
一、神经肌肉阻断剂的起效时间及作用时间
家兔垂头试验：
取家兔16只，静注本发明化合物及对照药苯磺顺阿曲库铵及米库氯铵，观察家兔垂头及四肢腹部松弛时间和恢复至活跃如初的时间，结果如下：
Figure 626415DEST_PATH_IMAGE028
结论：本发明的化合物起效快，恢复也稍快，可作为小手术的需要起效快的药物，同时可可以作为大手术连续输注的药物。
二、组胺释放作用试验 
1、麻醉诱导与维持：16只家兔分成8组，家兔术前30min肌注哌替啶1.0mg，阿托品0.05mg，然后开放肘静脉并行颈内静脉穿刺置管，所有药物均经肘静脉注入。麻醉诱导用咪达***0.01～0.05mg/kg，依托咪酯0.2～0.3mg/kg，待神智消失后启用肌松检测仪，定标达5min后，分别给予8组注射发明的化合物及对照药。
2、组胺浓度的测定： 
①、标本的提取和准备：分别於静脉注射本发明化合物的神经肌肉阻断剂及对照药前及给药后2min、5min，用肝素化注射器经颈内静脉采血5ml，离心分离出血浆，取上层血浆2ml置于试管内，待用。
②、组胺浓度测定：采用荧光光度计发，以组胺标准液的组胺含量和其相对荧光强度，以直线回归的方法建立组胺含量的标准曲线，计算各样品中的组胺含量。单位：ng/ml 
Figure 631280DEST_PATH_IMAGE029
结论：本化合物的化合物均基本没有组胺释放作用，也就是临床基本没有心血管的副作用，具有广泛的运用前景。
五、附图说明
图1 是实施例1化合物I 1  HPLC色谱图
图2 是实施例1化合物I 2  HPLC色谱图
图3 是实施例1化合物I 3  HPLC色谱图
图4 是实施例1化合物I 4  HPLC色谱图
图5 是实施例1化合物I 5  HPLC色谱图
图6 是实施例1化合物I 6  HPLC色谱图

Claims (8)

1.通式(I)所示的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐： 
Figure DEST_PATH_FDA0000352445070000011
其中R选自氢原子或甲氧基，表示为含一个双键的链烃或单键链烃，n为2或4或6或8或10。 
2.权利要求1所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：n为4或6。 
3.权利要求1～2所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：该化合物所选自的可药用酸根为氯化物、溴化物和苯磺酸化物盐。 
4.根据权利要求1～3所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述的化合物优选以下结构： 
Figure DEST_PATH_FDA0000352445070000013
Figure DEST_PATH_FDA0000352445070000021
Figure DEST_PATH_FDA0000352445070000031
5.权利要求1通式(I)的顺式苄基异喹啉类化合物的制备方法，包括： 
Figure DEST_PATH_FDA0000352445070000032
其中R1及n的定义同权利要求1。 
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1～4所述的顺式苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。 
7.权利要求1所述的顺式苄基异喹啉类化合物用于制备治疗神经肌肉阻断剂药物的用途。 
8.权利要求7所述的用途，包括全身麻醉剂外科手术治疗步骤。 
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