PL185755B1 - Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny - Google Patents
Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutycznyInfo
- Publication number
- PL185755B1 PL185755B1 PL97318724A PL31872497A PL185755B1 PL 185755 B1 PL185755 B1 PL 185755B1 PL 97318724 A PL97318724 A PL 97318724A PL 31872497 A PL31872497 A PL 31872497A PL 185755 B1 PL185755 B1 PL 185755B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- oxygen
- group
- alkyl
- hydrogen
- ybz
- Prior art date
Links
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 30
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 11
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000001989 1,3-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([H])C([*:2])=C1[H] 0.000 claims abstract description 6
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims abstract description 6
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 57
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 30
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 16
- -1 phenoxy, phenylthio, methylthio, 2-pyridylthio Chemical group 0.000 claims description 16
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 12
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 9
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 8
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 claims description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 6
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 claims description 6
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 4
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 claims description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 claims description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 claims description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims 4
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims 2
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 claims 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000002030 1,2-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:1])=C([*:2])C([H])=C1[H] 0.000 abstract 1
- 101001043818 Mus musculus Interleukin-31 receptor subunit alpha Proteins 0.000 abstract 1
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 abstract 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Chemical group C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 abstract 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 17
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- QBWXQZHHVDIJSF-UHFFFAOYSA-N methyl 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 QBWXQZHHVDIJSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BUQWHAVUFILRCR-UHFFFAOYSA-N 1-n,4-n-bis(diaminomethylidene)naphthalene-1,4-dicarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=CC=C(C(=O)N=C(N)N)C2=C1 BUQWHAVUFILRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 1-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 LNETULKMXZVUST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOGITZUQCDXDGT-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-n-(diaminomethylidene)-6-methoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 GOGITZUQCDXDGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYJVQAUCUPQCCI-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 AYJVQAUCUPQCCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 2
- FSGKLAWTMZPQBL-UHFFFAOYSA-N CCN(CC)CCOC1=CC=C2C(C(OC)=O)=C(C)C=CC2=C1 Chemical compound CCN(CC)CCOC1=CC=C2C(C(OC)=O)=C(C)C=CC2=C1 FSGKLAWTMZPQBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 208000007530 Essential hypertension Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 2
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000004531 blood pressure lowering effect Effects 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- OCSXMIBZIHMVCP-UHFFFAOYSA-N dimethyl naphthalene-1,4-dicarboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=C(C(=O)OC)C2=C1 OCSXMIBZIHMVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 2
- QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N ethylisopropylamiloride Chemical compound CCN(C(C)C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl QDERNBXNXJCIQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000005048 flame photometry Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N methanol;sodium Chemical compound [Na].OC YWOITFUKFOYODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- RKYQCWAXVYOBSY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-(dimethylamino)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=C(C(=O)NC(N)=N)C2=C1 RKYQCWAXVYOBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGUUCSXZPXYOIF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoronaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=C(F)C2=C1 LGUUCSXZPXYOIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPSKXJYMPGBCTQ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-[2-(diethylamino)ethoxy]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C21 WPSKXJYMPGBCTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVVAIYJBKAGXRP-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-methoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 IVVAIYJBKAGXRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005209 naphthoic acids Chemical class 0.000 description 2
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000054 salidiuretic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SQMWCXUTLYAHLO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-bromophenyl)methoxy]-N-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OCC1=CC=C(Br)C=C1 SQMWCXUTLYAHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKWUYOFOEGAMEO-UHFFFAOYSA-N 2-butan-2-yloxy-n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OC(C)CC)=CC=C21 HKWUYOFOEGAMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCCl YMDNODNLFSHHCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRNJRGVFXLVQEK-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-phenylbutane-1,3-dione Chemical compound CC(=O)C(C)C(=O)C1=CC=CC=C1 IRNJRGVFXLVQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-6-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(dimethylamino)pyrazine-2-carboxamide Chemical compound CN(C)C1=NC(N)=C(C(=O)N=C(N)N)N=C1Cl RXMUPNVSYKGKMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZQKNRRVTOJUHQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 LZQKNRRVTOJUHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 4-fluoronaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(F)C2=C1 DEWIOKQDRWFLFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIMWCUJFATYSAL-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-methoxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C(Br)C(OC)=CC=C21 BIMWCUJFATYSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 6-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=CC2=C1 JCJUKCIXTRWAQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYEIJWCADPVQHD-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 XYEIJWCADPVQHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEBBCDMWPOXGSG-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 AEBBCDMWPOXGSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIUGCTRMHPJZHU-UHFFFAOYSA-N Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OC1CCCC1 Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=C1OC1CCCC1 PIUGCTRMHPJZHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010056370 Congestive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 1
- 206010012655 Diabetic complications Diseases 0.000 description 1
- 201000010046 Dilated cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010018910 Haemolysis Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000007177 Left Ventricular Hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADFVPAACVKHRV-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)-2-ethoxynaphthalene-1-carboxamide hydrochloride Chemical compound Cl.C(C)OC1=C(C2=CC=CC=C2C=C1)C(=O)NC(=N)N XADFVPAACVKHRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CVRIBYCOYZYTSR-UHFFFAOYSA-N O.Cl.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.O.O.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.Cl Chemical compound O.Cl.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.O.O.CN(C)CC=1C=C(COC2=C(C3=CC=CC=C3C=C2)C(=O)NC(=N)N)C=CC1.Cl CVRIBYCOYZYTSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122767 Potassium sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010051482 Prostatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 1
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 235000019486 Sunflower oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium;tetrafluoroborate Chemical compound F[B-](F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(N(C)C)=[N+](C)C FPQVGDGSRVMNMR-JCTPKUEWSA-N 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000036523 atherogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007214 atherothrombosis Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001559 benzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001269 cardiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 239000003026 cod liver oil Substances 0.000 description 1
- 235000012716 cod liver oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000002316 cosmetic surgery Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 1
- 230000008588 hemolysis Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012433 hydrogen halide Substances 0.000 description 1
- 229910000039 hydrogen halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N imidazolide Chemical compound C1=C[N-]C=N1 JBFYUZGYRGXSFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000395 magnesium oxide Substances 0.000 description 1
- CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N magnesium oxide Inorganic materials [Mg]=O CPLXHLVBOLITMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012245 magnesium oxide Nutrition 0.000 description 1
- AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N magnesium;oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[Mg+2] AXZKOIWUVFPNLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- MIGZHIIPLYTSII-UHFFFAOYSA-N methyl 1-hydroxy-2h-naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)(O)CC=CC2=C1 MIGZHIIPLYTSII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N methyl 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=C(O)C=CC2=C1 LEENMPKUUNPLHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl naphthalene-1-carboxylate Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)OC)=CC=CC2=C1 HMRROBKAACRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- CFHNTBCJAPOQFG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-(3-methylbutoxy)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCC(C)C)=CC=C21 CFHNTBCJAPOQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZTHLEWDDGHGCJ-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-[[4-(piperidin-1-ylmethyl)phenyl]methoxy]naphthalene-1-carboxamide Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C1OCC(C=C1)=CC=C1CN1CCCCC1 UZTHLEWDDGHGCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLTARGMXDZCREH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-[[4-[(dimethylamino)methyl]phenyl]methoxy]naphthalene-1-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC(CN(C)C)=CC=C1COC1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1C(=O)N=C(N)N XLTARGMXDZCREH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDFCGYAAZLWLFG-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-heptoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCCCCCC)=CC=C21 HDFCGYAAZLWLFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBWGOYJEPZNMHB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-hydroxynaphthalene-1-carboxamide;hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl.C1=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C(O)C=CC2=C1 XBWGOYJEPZNMHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLKWMVLVYZSNKT-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-phenylmethoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC2=CC=CC=C2C(C(=O)N=C(N)N)=C1OCC1=CC=CC=C1 JLKWMVLVYZSNKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZTUZXFTMOMPTB-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-propan-2-yloxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OC(C)C)=CC=C21 HZTUZXFTMOMPTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QHTINTKZLLJTPU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-2-propoxynaphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C(C(=O)N=C(N)N)C(OCCC)=CC=C21 QHTINTKZLLJTPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTVIPIZYJKXGKD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-6-methoxy-5-(trifluoromethyl)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC2=C(C(F)(F)F)C(OC)=CC=C21 QTVIPIZYJKXGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJSOZASAYZZLAN-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 HJSOZASAYZZLAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,4-dicarboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=CC=C(C(O)=O)C2=C1 ABMFBCRYHDZLRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001038 naphthoyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 description 1
- 230000035778 pathophysiological process Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000003286 potassium sparing diuretic agent Substances 0.000 description 1
- 229940097241 potassium-sparing diuretic Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000011251 protective drug Substances 0.000 description 1
- 230000009993 protective function Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002600 sunflower oil Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical class CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 208000003663 ventricular fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/06—Antiarrhythmics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Nowe podstawione pochodne 2-(1- naftoilo)guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub grupe w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X ozna- cza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza C1-C7 -alkil lub C3-C7- cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupe (CH2 )3 , w której gru- pa CH 2 moze byc zastapiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupe NR(6)R(7), w której R( 6) i R(7) oznaczaja C1-C 8 -alkile, albo razem tworza -(CH 2 )5 -; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupe X 3 YbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacza grupe NR(6)R(7) lub C(0)R(5), gdzie R( 6) i R(7) oznaczaja C1 -C 8 -alkile, a R(5) oznacza -N=C(NH 2 ) 2; R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupe Xa YbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH 3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH 2 CH2, Z oznacza grupe NR(6)R(7), w której R( 6) i R(7) oznaczaja C1-C 8 -alkile; a takze ich farmaceu- tycznie dopuszczalne sole. wzór 1 wzór 2 PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku są nowe podstawione pochodne 2-(l-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny. Związki według wynalazku mają działanie farmakologiczne, zwłaszcza nasercowe.
Związki według wynalazku są podstawionymi acyloguanidynami. Prekursorem acyloguanidyn jest pochodna pirazyny o nazwie amiloryd, która znalazła zastosowanie w terapii jako diuretyk oszczędzający potas, to jest związek o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają atomy wodoru. W literaturze opisano liczne inne związki typu amilorydu, np. dimetyloamiloryd o wzorze 3, w którym R' i R oznaczają metyle oraz etyloizopropyloamiłoryd o wzorze 3, w którym R' oznacza etyl, a R oznacza izopropyl.
Ponadto znane są badania wskazujące na właściwości przeciwarytmiczne amilorydu (Circulation 79, 1257 - 1263 (1989). Jego szerokiemu zastosowaniu jako leku przeciwarytmicznego stoi jednak na przeszkodzie to, że to działanie przejawia się jedynie w niewielkim stopniu i towarzyszy mu działanie obniżające ciśnienie krwi oraz działanie saluretyczne, a te efekty uboczne są niepożądane w leczeniu zakłóceń rytmu serca.
Przeciwarytmiczne właściwości amilorydu stwierdzono również w doświadczeniach na wyizolowanych sercach zwierząt (Eur. Heart J. 9 (suplement 1): 167 (1988) (zbiór skrótów). Tak więc np. w próbach na sercach szczurów stwierdzono, że sztucznie wywołane migotanie komór można było całkowicie stłumić przy użyciu amilorydu. Jeszcze silniejszym lekiem niż amiloryd okazała się w tym modelu wyżej wspomniana pochodna amilorydu, etyloizopropyloamiloryd.
Z opisu patentowego US 4251545 znane są pochodne (l-naftoilo)guanidyny podstawione w pozycji 4 długołańcuchowymi alkoksylami. Te związki znalazły zastosowanie jako fungicydy używane w ochronie roślin.
W publikacji międzynarodowego zgłoszenia nr WO 94/26709 oraz w EP-OS 682017 opisano (2-naftoilo)guanidyny, natomiast nie są dotychczas znane pochodne (1-naftoilo)guanidyny. Jedynym przykładem naftoilopochodnej w WO 94/26709 i EP-OS 682017 jest niepodstawiona (2-naftoilo)guanidyna.
185 755
Te znane z dotychczasowych publikacji związki nie mają jednak wszystkich cech pożądanych w przypadku związków użytecznych jako leki. Tymi cechami sąnp. lepsza resorpcja, korzystny okres połowicznego wydalania, lepsza rozpuszczalność w wodzie, niska toksyczność lub wyższa selektywność.
Nieoczekiwanie okazało się, że warunki te spełniają związki według wynalazku, które przy tym nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, to jest nowe podstawione pochodne 2-(l-naftoilo)guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza Ci-Cy-alkil lub C3-C7-cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupę (CH2)3, w której grupa CH2 może być zastąpiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cs-alkile, albo razem tworzą -(CH2)5-; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę XaYbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacza grupę NR(6)R(7) lub C(O)R(5), gdzie R(6) i R(7) oznaczają Cj-Cg-alkile, a R(5) oznacza -N=C(NH2)2; R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub-CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH2CH2, Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Wynalazek dotyczy ponadto sposobu wytwarzania związków o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, który polega na tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(l) - R (4) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu nukleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolił, poddaje się reakcji z guanidyną po czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
Wynalazek dotyczy również zastosowania związków o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenie, jako leku do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób na tle niedokrwienia, arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibro tycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
Ponadto wynalazek dotyczy środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i substancje pomocnicze, którego cechą jest to, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) - R(4) mają wyżej podane znaczenia, ewentualnie w postaci farmaceutycznie dopuszczalnej soli.
Grupy alkilowe występujące w cząsteczkach związków o wzorze 1 mogąbyć prostołańcuchowe lub rozgałęzione.
W związkach o wzorze 1 może występować jedno lub więcej centrów asymetrii, a więc te związki mogą mieć konfigurację S lub R. Związki o wzorze 1 mogą istnieć jako izomery optyczne, diastereoizomery, racematy lub mieszaniny tych postaci.
Zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, w którym L oznacza alkoksyl, korzystnie metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, korzystnie wytwarza się znanym sposobem z odpowiednich chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, które z kolei można wytworzyć znanym sposobem z odpowiednich kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza OH, np. z użyciem chlorku tionylu.
Oprócz chlorków kwasów karboksylowych o wzorze 2, w którym L oznacza Cl, można też wytworzyć znanym sposobem inne zaktywowane pochodne kwasowe o wzorze 2, bezpo
185 755 średnio z odpowiednich pochodnych kwasu naftoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza OH. Przykładowo ester metylowy o wzorze 2, w którym L oznacza OCH3, można wytworzyć działając gazowym HC1 w metanolu, imidazolid o wzorze 2 można wytworzyć działając karbonylodiimidazolem [L oznacza 1-imidazolil, Staab, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1, 351 - 367 (1962)], mieszane bezwodniki o wzorze 2 można wytworzyć przy użyciu CI-COOC2H5 lub chlorku tosylu w obecności trietylaminy w obojętnym rozpuszczalniku, a także drogą aktywowania kwasów benzoesowych przy użyciu dicykloheksylokarbodiimidu (DCC) lub tetrafluoroboranu O-[(cyjano(etoksykarbonylo)metyłeno)amino]-l ,1,3,3-tetrametylouroniowego („TOTU”) [Proceedings of the 21. European Peptide Symposium, Peptides 1990, pod red. E. Giralt i D. Andreu, Escom, Leiden, 1991]. Szereg odpowiednich metod wytwarzania zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2, ze wskazaniem literatury źródłowej, podał J. March, Advanced Organie Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons, 1985), str. 350.
Reakcję zaktywowanych pochodnych kwasów karboksylowych o wzorze 2 z guanidyną można prowadzić z użyciem znanych sposobów, w obojętnych polarnych organicznych rozpuszczalnikach protonowych lub nieprotonowych. W reakcji estru metylowego kwasu naftoesowego o wzorze 2, w którym L oznacza metoksyl, z guanidyną korzystnie stosuje się metanol, izopropanol lub THF, w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika. Reakcję związków o wzorze 2 z wolną od soli guanidyną korzystnie prowadzi się w nieprotonowym obojętnym rozpuszczalniku, takim jak THF, dimetoksyetan, dioksan lub DMF. W reakcji związku o wzorze 2 z guanidyną można także stosować wodę z dodatkiem zasady, takiej jak NaOH.
Gdy L oznacza atom chloru, korzystnie stosuje się akceptor kwasu, np. nadmiar guanidyny, dla związania chlorowcowodoru.
Część pochodnych kwasu o wzorze 2 jest znana i opisana w literaturze, a nowe związki o wzorze 2 można wytworzyć z użyciem znanych sposobów.
2-(l-Naftoilo)guanidyny o wzorze 1 są na ogół słabymi zasadami i mogą wiązać kwas tworząc sole. Do soli addycyjnych z kwasami należą sole wszystkich farmaceutycznie dopuszczalnych kwasów, np. halogenki, zwłaszcza chlorowodorki, mleczany, siarczany, cytryniany, winiany, octany, fosforany, metylosulfoniany, p-toluenosulfoniany, maleiniany i fiimarany.
Jak już wspomniano, związki według wynalazku nie wykazują żadnych niepożądanych i niekorzystnych właściwości salidiuretycznych, jednak wykazują bardzo dobre właściwości przeciwarytmiczne, co czyni je przydatnymi w leczeniu chorób na tle niedotlenienia.
Dzięki swym właściwościom farmakologicznym związki według wynalazku są wyjątkowo przydatne do stosowania jako leki przeciwarytmiczne o działaniu chroniącym mięsień sercowy w profilaktyce przeciwzawałowej i leczeniu pozawałowym, jak również w leczeniu dusznicy bolesnej, przy czym profilaktycznie hamują one lub znacznie osłabiają procesy patofizjologiczne odgrywające rolę w powstawaniu uszkodzeń na skutek niedokrwienia, zwłaszcza występowanie arytmii serca na tle niedokrwienia. Dzięki ich działaniu ochronnemu przeciwko patologicznym stanom związanym z niedotlenieniem i niedokrwieniem, związki według wynalazku o wzorze 1, jako hamujące mechanizm wymiany Na^H* w komórkach, mogą służyć jako leki do leczenia wszystkich ostrych lub chronicznych uszkodzeń powodowanych niedokrwieniem lub przez choroby wywołane w ten sposób pierwotnie lub wtórnie. Umożliwia to także ich stosowanie jako leków przy zabiegach operacyjnych, np. przy przeszczepach narządów, przy czym te związki można stosować zarówno dla ochrony narządów u dawcy, przed i podczas pobierania, do ochrony pobranych narządów, np. przy manipulowaniu nimi lub ich przechowywaniu w płynach fizjologicznych, jak również przy ich wprowadzaniu do organizmu biorcy. Związki te są również cennymi,' działającymi ochronnie lekami przy przeprowadzaniu zabiegów operacyjnych typu plastyki naczyń, np. na sercu, jak też na naczyniach obwodowych. Dzięki ich ochronnemu działaniu przeciw uszkodzeniom wywoływanym przez niedokrwienie, te związki są odpowiednie także jako leki do stosowania w leczeniu niedokrwienia układu nerwowego, zwłaszcza ośrodkowego układu nerwowego, przy czym nadają się one np. do leczenia udaru mózgu lub obrzęku mózgu. Ponadto związki według wynalazku
185 755 o wzorze 1 nadają się również do leczenia różnych postaci wstrząsu, np. wstrząsu alergicznego, kardiogennego, oligemicznego i bakteryjnego.
Ponadto związki o wzorze 1 według wynalazku odznaczają się silnym działaniem hamującym proliferację komórek, np. proliferację komórek fibroblastów i proliferację komórek mięśni gładkich naczyń. Tak więc związki o wzorze 1 stanowią cenne terapeutyki w leczeniu chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, a zatem można je stosować jako środki przeciwko miażdżycy tętnic, środki przeciwko późnym powikłaniom cukrzycowym, chorobom nowotworowym, chorobom fibrotycznym, takim jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, albo przerost lub rozrost narządów, a zwłaszcza przerost lub rozrost gruczołu krokowego.
Związki według wynalazku są skutecznymi inhibitorami komórkowego antyportera sodo wo-protonowego (wymieniacz Na+/H+), którego poziom jest podwyższony w licznych chorobach (nadciśnienie samoistne, miażdżyca tętnic, cukrzyca itp.), a także w takich komórkach jak np. erytrocyty, trombocyty lub leukocyty, w przypadku których łatwo jest przeprowadzić pomiary. Zatem związki według wynalazku nadają się do stosowania jako doskonałe i proste narzędzia naukowe, np. jako środki diagnostyczne do diagnozowania i rozróżniania określonych form nadciśnienia, a także miażdżycy tętnic, cukrzycy, chorób związanych z proliferacją komórek itp. Ponadto związki o wzorze 1 nadają się do stosowania w profilaktyce powstawania nadciśnienia krwi, np. nadciśnienia samoistnego.
Ponadto nieoczekiwanie stwierdzono, że związki o wzorze 1 wywierają korzystny wpływ na poziom lipoprotein w surowicy krwi. Ogólnie uznanym czynnikiem ryzyka przy powstawaniu zmian w naczyniach na tle stwardnienia tętnic, zwłaszcza choroby wieńcowej, jest zbyt wysoki poziom tłuszczów we krwi, tak zwana łńperlipoproteinemia. Dla profilaktyki i uzyskania cofnięcia się zmian miażdżycowych zasadnicze znaczenie ma obniżenie podwyższonego poziomu lipoprotein w surowicy krwi. Oprócz obniżenia poziomu całkowitego cholesterolu trzeba obniżyć poziom specyficznych aterogennych frakcji lipidowych tego całkowitego cholesterolu, a zwłaszcza lipoprotein o małej gęstości (LDL) i lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), gdyż właśnie te frakcje lipidowe stanowią aterogenny czynnik ryzyka. Lipoproteinom o dużej gęstości przypisuje się funkcję ochronną przed chorobą wieńcową. Dlatego też przy stosowaniu leków hipolipemizujących należy zwracać uwagę nie tylko na obniżenie całkowitego cholesterolu, ale przede wszystkim na obniżenie w surowicy cholesterolowych frakcji VLDL i LDL. Obecnie stwierdzono, że związki o wzorze 1 są pod względem wpływu na poziom lipidów w surowicy krwi cennymi i użytecznymi środkami terapeutycznymi. Tak więc obniżają one znacząco stężenie LDL i VLDL w surowicy krwi, podwyższone na skutek np. przyjmowania pożywienia o dużej zawartości cholesterolu i lipidów, względnie patologicznej przemiany materii, np. hiperlipidemii wrodzonej. Można je zatem stosować dla zapobiegania zmianom miażdżycowym lub uzyskania cofnięcia się tych zmian, gdyż związki o wzorze 1 eliminują sprawcze czynniki ryzyka. Można je stosować nie tylko w przypadku pierwotnej hiperlipidemii, ale także wtórnej hiperlipidemii, np. występującej w przebiegu cukrzycy. Dlatego też związki o wzorze 1 zapewniają znaczące zmniejszenie zawału mięśnia sercowego wywołanego zaburzeniami przemiany materii, a przede wszystkim znaczące zmniejszenie rozległości i nasilenia tak wywołanego zawału. Ponadto związki o wzorze 1 zapewniają użyteczną ochronę przed uszkodzeniami śródbłonka wywołanymi zaburzeniami przemiany materii. Dzięki tej zdolności ochrony naczyń przed zespołem dysfunkcji związanych ze śródbłonkiem związki o wzorze 1 stanowią cenne leki do stosowania w profilaktyce i leczeniu skurczu naczyń wieńcowych, aterogenezy i miażdżycy tętnic, przerostu lewej komory i kardiomiopatii rozstrzeniowej, a także chorób zakrzepowych.
Omawiane związki znajdują zatem zastosowanie do wytwarzania środków farmaceutycznych do leczenia hipercholesterolemii, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce atergenezy, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle podwyższonego poziomu cholesterolu, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu chorób na tle dysfunkcji śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu nadciśnienia na tle
185 755 miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu zakrzepicy na tle miażdżycy tętnic, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu uszkodzeń w stanach niedokrwienia wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także uszkodzeń na tle reperfuzji po stanach niedokrwienia, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu przerostów mięśnia sercowego i kardiomiopatii wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w profilaktyce i leczeniu skurczów naczyń wieńcowych i zawału mięśnia sercowego wywołanych hipercholesterolemią i dysfunkcjami śródbłonka, a także do wytwarzania środków farmaceutycznych do użycia w leczeniu wyżej wymienionych chorób drogą terapii skojarzonej z użyciem połączenia związków o wzorze 1 i substancji obniżających ciśnienie krwi, korzystnie inhibitorów enzymu przekształcającego angiotensynę (ACE) i antagonistów receptorów angiotensyny, względnie połączenia inhibitorów NHE o wzorze 1 i substancji obniżających poziom tłuszczów w surowicy, korzystnie inhibitorów reduktazy HMG-CoA (np. lowastatyny lub prawastatyny), które same wywierając działanie hipolipemizujące, wzmacniają działanie hipolipemizujące inhibitorów NHE o wzorze 1, co umożliwia uzyskanie korzystnej kombinacji leków o silniejszym działaniu przy obniżonej zawartości substancji czynnej.
Związki o wzorze 1 jako hamujące mechanizm wymiany Na+/H+ znajdują zastosowanie jako leki obniżające podwyższony poziom tłuszczów we krwi. Związki te można również stosować w połączeniu z lekami obniżającymi ciśnienie krwi i/lub hipolipemizującymi.
Związki o wzorze 1 i leki zawierające związki o wzorze 1 jako substancje czynne można podawać doustnie, pozajelitowo, dożylnie, doodbytniczo lub przez inhalację, przy czym korzystne podawanie zależy od obrazu klinicznego choroby. Związki o wzorze 1 można stosować same lub w połączeniu z substancjami pomocniczymi, zarówno w weterynarii, jak i w medycynie.
Fachowiec na podstawie swojej wiedzy łatwo może dobrać substancje pomocnicze odpowiednie dla żądanej receptury leku. Oprócz rozpuszczalników, substancji żelotwórczych, podłoży czopków, substancji pomocniczych do tabletek i innych nośników substancji czynnej, można stosować np. przeciwutleniacze, dyspergatory, emulgatory, środki przeciwpianowe, środki smakowe, środki konserwujące, środki ułatwiające rozpuszczanie lub barwniki.
W przypadku postaci leku do podawania doustnego, substancję czynną miesza się z odpowiednimi substancjami pomocniczymi, takimi jak zarobki, stabilizatory lub obojętne rozcieńczalniki, a następnie znanymi sposobami sporządza się odpowiednie postacie, takie jak tabletki, tabletki powlekane, twarde kapsułki żelatynowe oraz roztwory wodne, alkoholowe lub olejowe. Jako obojętny nośnik można stosować np. gumę arabską, tlenek magnezowy, węglan magnezowy, fosforan potasowy, laktozę, glukozę lub skrobię, a zwłaszcza skrobię kukurydzianą. Preparat można wytwarzać z suchego lub wilgotnego granulatu. Jako oleiste nośniki lub rozpuszczalniki stosuje się np. oleje roślinne i zwierzęce, takie jak olej słonecznikowy lub tran z wątroby dorsza.
Do podawania podskórnego lub dożylnego substancjom czynnym wraz z solubilizatorami, emulgatorami i innymi substancjami pomocniczymi, nadaje się, o ile jest to pożądane, postać roztworu, zawiesiny lub emulsji. Jako rozpuszczalniki stosuje się np. wodę, fizjologiczny roztwór soli lub alkohole, np. etanol, propanol, glicerynę, względnie roztwory cukru, takie jak roztwory glukozy lub mannitu, albo też mieszaniny takich rozpuszczalników.
Preparatami farmaceutycznymi odpowiednimi do podawania wpostaci aerozoli lub sprejów są np. roztwory, zawiesiny lub emulsje substancji czynnej o wzorze 1 w farmaceutycznie dopuszczalnym rozpuszczalniku, zwłaszcza w etanolu lub wodzie albo w mieszaninie takich rozpuszczalników.
Preparat może w razie potrzeby zawierać inne jeszcze farmaceutyczne substancje pomocnicze, takie jak związki powierzchniowo czynne, emulgatory, stabilizatory oraz propelent. Taki preparat zawiera substancję czynną zwykle w stężeniu od około 0,1 do 10%, a zwłaszcza od około 0,3 do 3% wag.
185 755
Dawkowanie substancji czynnej o wzorze 1 i częstość podawania zależą od siły i czasu trwania działania zastosowanych związków, a ponadto od rodzaju i natężenia leczonej choroby oraz płci, wieku, wagi i osobniczej reakcji ssaka na lek.
Średnia dawka dzienna związku o wzorze 1 wynosi co najmniej 0,001 mg/kg, korzystnie od 0,01 mg/kg do co najwyżej 10 mg/kg, korzystnie co najwyżej 1 mg/kg wagi ciała w przypadku pacjenta o wadze około 75 kg. W ostrych przypadkach choroby, np. bezpośrednio po przebyciu zawału serca, mogą być potrzebne jeszcze wyższe dawki, a przede wszystkim częstsze ich podawanie, np. do 4 dawek jednostkowych dziennie. Zwłaszcza przy podawaniu dożylnym, np. pacjentowi po zawale na oddziale intensywnej terapii, może być niezbędna dawka do 200 mg dziennie.
Działanie farmakologiczne związków o wzorze 1 wykazano w poniższych próbach.
Próba hamowania wymieniacza Na+/H+ prowadzona z użyciem erytrocytów królika.
Białym królikom nowozelandzkim (Ivanovas) podawano standardowe pożywienie o zawartości 2% cholesterolu przez 6 tygodni, aby zaktywować wymianę Na+/H+ i dzięki temu móc określić za pomocą fotometrii płomieniowej dopływ Na+ do erytrocytów poprzez wymianę Na+/H+. Krew pobierano z tętnic usznych i czyniono ją niekrzepliwą przy użyciu 25 IE heparyny potasowej. Część każdej próbki wykorzystywano do podwójnego oznaczenia hematokrytów przez odwirowywanie. Podwielokrotne części próbki po 100 μΐ służyły do pomiaru zawartości wyjściowej Na+ w erytrocytach.
Aby określić dopływ sodu wrażliwy na amilorid, 100 μΐ każdej próbki krwi inkubowano w 5 ml hiperosmolamego ośrodka sól-sacharoza (mmole/1: 140 NaCl, 3 KC1, 150 sacharozy, 0,1 Ouabain, 20 tris-hydroksymetyloaminometanu) przy pH 7,4 w37°C. Erytrocyty przemywano następnie trzykrotnie lodowatym roztworem MgCE-Ouabain (mmole/1: 112 MgCL/ 0,1 Ouabain) i poddawano hemolizie w 2,0 ml wody destylowanej. Wewnątrzkomórkową zawartość sodu określano metodą fotometrii płomieniowej.
Dopływ Na+ netto obliczano z różnicy między zawartością wyjściową sodu i zawartością sodu w erytrocytach po inkubacji. Zahamowanie dopływu sodu przez amiloryd określano z różnicy zawartości sodu w erytrocytach po inkubacji przy użyciu i bez użycia amilorydu w ilości 3 χ 104 mola/1. W ten sposób postępowano także w przypadku związków według wynalazku.
Wyniki podano w poniższej tabeli.
Tabela
Hamowanie wymieniacza Na+/H+
| Przykład | 1C5O (ąmol/litr) |
| 1 | 1-2 |
| 5 | 1,5 |
| 6 | 10 |
| 8 | 0,5 |
| 14 | 1 |
| 18 | 2 |
| 19 | 0,3 |
| 22 | 0,2 |
Wynalazek ilustrują następujące przykłady, w których stosowano następujące skróty:
CDI karbonylodiimidazol
DMF N,N-dimetyloformamid
t.t. temperatura topnienia
FC chromatografia rzutowa
THF tetrahydrofuran
EE octan etylu (EtOAc)
185 755
Zgodnie z poniższymi przykładami związki według wynalazku wytwarzano następującymi ogólnymi sposobami.
Wariant 1 A: Sposób z użyciem kwasu naftoesowego (związek o wzorze 2, w którym L oznacza OH)
W bezwodnym THF (5 ml/mmol) rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik pochodnej kwasu naftoesowego o wzorze 2 i dodano 1,2 równoważnika karbonylodiimidazolu. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej do roztworu reakcyjnego dodano 5,0 równoważników guanidyny w stosowanym w reakcji rozpuszczalniku. Całość mieszano przez noc, a potem THF oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), do pozostałości dodano wody i powstałą pochodną guanidyny (związek o wzorze 1) odsączono. Tę pochodną guanidyny można przeprowadzić w farmaceutycznie dopuszczalną sól działaniem wodnego, metanolowego lub eterowego roztworu kwasu solnego lub innego kwasu farmaceutycznie dopuszczalnego.
Wariant IB: Sposób z użyciem estru alkilowego kwasu naftoesowego, związek o wzorze 2, w którym L oznacza O-alkil
W izopropanolu lub THF rozpuszczono względnie przeprowadzono w stan suspensji 1,0 równoważnik estru alkilowego kwasu naftoesowego o wzorze 2 i 5,0 równoważnika guanidyny (wolnej zasady) i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin do zakończenia reakcji (kontrola metodą chromatografii cienkowarstwowej), zwykle wciągu 2-5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem (z użyciem wyparki obrotowej), a pozostałość rozcieńczono EE i trzykrotnie przemyto wodnym roztworem NaHCOs. Po wysuszeniu nad Na2SO4 rozpuszczalnik oddestylowano pod próżnią i pozostałość poddano chromatografii na żelu krzemionkowym zużyciem odpowiedniego eluentu, np. EE/MeOH (5:1). Sól można wytworzyć zgodnie z wariantem 1 A.
Ogólny sposób alkilowania estrów kwasu hydroksynaftoesowego.
Do roztworu 1 równoważnika estru kwasu hydroksynaftoesowego (np. estru metylowego kwasu 6-hydroksynaftoesowego lub estru metylowego kwasu 2-hydroksynaftoesowego) wDMF (3 ml/mmol), dodano 1,5 równoważnika metanolami sodu i całość mieszano przez 30 minut w temperaturze 40°C. Następnie dodano 1,7 równoważnika środka alkilującego (np. N-(2-chloroetylo)-morfoliny) i całość mieszano, w zależności od reaktywności środka alkilującego, w temperaturze od 40°C do 120°C, do całkowitego zakończenia reakcji (kontrola metodą FC, typowy czas reakcji: 1-15 godzin).
Przykład 1. Chlorowodorek 2-(4-fluoro-1 -naftoilo)guanidyny o wzorze 4
Z 1 g kwasu 4-fluoro-l-naftoesowego otrzymano ogólnym sposobem według wariantu 1A 0,75 g chlorowodorku 2-(4-fluoro-l-naftoilo) guanidyny o t.t. 245°C.
’Η-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] - 7,5 (1H), 7,75 (2H), 8,1 (2H), 8,45 (1H), 8,7 (4H), 12,4 (1H).
Przykład 2. Chlorowodorek 2-(5-bromo-6-metoksy-1 -naftoilo)guanidyny o wzorze 5
Do suspensji zawierającej 4,2 g kwasu 5-bromo-6-metoksy-l-naftoesowego (otrzymanego drogą zmydlenia opisanego w zgłoszeniu patentowym DE 4318069 estru metylowego) w 90 ml THF dodano 3,2 g CDI i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po dodaniu 4,4 g guanidyny całość znowu mieszano przez 4 godziny w temperaturze pokojowej THF oddestylowano w wyparce obrotowej, a pozostałość rozcieńczono 100 ml wody. Wytrącony osad odsączono, wysuszono i przeprowadzono w stan suspensji w 60 ml metanolu. Po dodaniu do suspensji 3 ml nasyconego izopropanolowego roztworu kwasu solnego i mieszaniu przez 30 minut powstały produkt odsączono pod próżnią, w wyniku czego otrzymano 4,8 g chlorowodorku 2-(5-bromo-6-metoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t.: >260°C.
'Η-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 4,0 (3H), 7,6 (1H), 7,7 (1H), 7,9 (1H), 8,2-8,4 (6H), 12,1 (1H).
Przykład 3. Chlorowodorek 2-(6-metoksy-5-trifluorometylo-l-naftoilo)guanidyny o wzorze 6
Z 4,0 g kwasu 6-metoksy-5-trifluorometylo-l-naftoesowego (EP 0059596, US 4590010) otrzymano analogicznie jak w przykładzie 2 4,7 g chlorowodorku 2-(6-metoksy-5-trifluorometylo-l-naftoilo) guanidyny o t.t. >260°C.
185 755
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 4,0 (3H), 7,7 (2H), 7,9 (1H), 8,3 (1H), 8,5 (3H), 8,7 (2H), 12,3 (1H).
Przykład 4. Chlorowodorek 2-(6-metoksy-l-naftoilo)guanidyny o wzorze 7
Z 2,0 g kwasu 6-metoksy-l-naftoesowego otrzymano analogicznie jak w przykładzie 2 1,2 g chlorowodorku 2-(6-metoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 235-236°C.
Ή-NMR (DMSO-d6): δ [ppm] = 3,9 (3H), 7,3 (1H), 7,5 (1H), 7,6 (1H), 7,85 (1H), 8,1 (1H), 8,25 (1H), 8,6 (4H), 12,0 (1H).
Przykład 5. 2-{6-[2-(Dietyloamino)etoksy]-l-naftoilo}guanidynao wzorze 8
a) Przez 2 godziny 200 g kwasu 6-hydroksy-l-naftoesowego mieszano z bezwodnym metanolem wysyconym gazowym chlorowodorem w trakcie ogrzewania w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po zatężeniu i wykrystalizowaniu pozostałości z metanolu otrzymano 50 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-l-naftoesowego.
b) W temperaturze 40°C i atmosferze azotu mieszano przez 20 minut 5 g estru metylowego kwasu 6-hydroksy-l-naftoesowego i 2,0 g metanolami sodowego w 50 g DMF. Następnie dodano 5,7 g chlorku dietyloaminoetylu (wolna zasada) i całość mieszano jeszcze przez ł godzinę w temperaturze 40°C. DMF usunięto zużyciem wyparki obrotowej, a pozostałość wyekstrahowano z estru kwasu octowego. Fazę wodną zalkalizowano roztworem ługu sodowego i ponownie poddano ekstrakcji z estrem kwasu octowego. Po odsączeniu ekstraktu otrzymano 6,2 g estru metylowego kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-l-naftoesowego.
c) W 150 ml metanolu rozpuszczono 6 g estru metylowego kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-l-naftoesowego i 6,8 g wodorotlenku potasowego i całość ogrzewano przez 6 godzin w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po osiągnięciu pH 5,0 metanol oddestylowano pod próżnią, a pozostałość poddano mieszaniu z 500 ml chlorku metylenu. Po przesączeniu i zatężeniu przesączu otrzymano 2,2 g kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-l-naftoesowego.
d) Do suspensji 2 g kwasu 6-[2-(dietyloamino)etoksy]-l-naftoesowego i 50 ml THF dodano 1,5 g CDI i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Następnie dodano 2,0 g guanidyny i mieszanie kontynuowano przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość poddano mieszaniu ze 100 ml wody. Utworzony osad odsączono pod próżnią i oczyszczono drogą chromatografii kolumnowej z użyciem mieszaniny chlorek metylenu/metanol (1:1). Otrzymano 0,66 g 2-{6-[2-(dietyloamino)etoksy]-l-naftoilo}guanidyny o t.t. 168-169°C.
Ή-NMR (DMSO-dó): δ [ppm] - 1,0 (6H), 2,6 (4H), 2,85 (2H), 4,15 (1H), 7,15 (1H), 7,3 (1H), 7,4 (1H), 7,75 (2H), 8,7 (1H).
Przykład 6. Chlorowodorek 2-(l-naftoilo)guanidyny o t.t. 160-162°C
Przykład 7. Monohydrat chlorowodorku 2-(2-hydroksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 310°C
Przykład 8. Chlorowodorek2-(2-metoksy-l-naftoilo)guanidynyot.t. 263-264°C
Następujące związki otrzymuje się sposobami analogicznymi do poprzednio opisanych przez alkilowanie estru metylowego kwasu 1-hydroksynaftoesowego, a następnie reakcję z guanidyną stosownie do ogólnego sposobu według wariantu IB, względnie przez zmydlenie otrzymanego estru do odpowiedniego kwasu naftoesowego i poddanie otrzymanego związku reakcji z guanidyną według ogólnego sposobu według wariantu 1 A:
Przykład 9. Hemihydrat chlorowodorku 2-[2-(4-bromo-benzyloksy)-l-naftoilo]guanidyny o wzorze 9, t.t. 198-202°C
Przykład 10. 2-{2-[4-(l-Piperydynometylo)benzyloksy]-l-naftoilo}guanidyna o wzorze 10, t.t. 205-210°C
Przykład 11. Monohydrat chlorowodorku 2-{2-[4-(N,N-dimetyloaminometylo)benzyloksy]-l-naftoilo}guanidyny, t.t. 240°C
Przykład 12. Seskwihydrat chlorowodorku 2-{2-[3-(N,N-dimetyloaminometylo)benzyloksy]-l-naftoilo}guanidyny o t.t. 209°C
Przykład 13. Chlorowodorek 2-(2-propoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 235-237°C
Przykład 14. Chlorowodorek2-(2-butoksy-l-naftoilo)guanidynyot.t. 215-216°C
185 755
Przykład 15. Chlorowodorek 2-(2-izopentoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 235237°C
Przykład 16. Chlorowodorek 2-(2-sec-butoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 189190°C
Przykład 17. Hemihydrat chlorowodorku 2-(2-etoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 247-248°C
Przykład 18. Chlorowodorek 2-(2-izopropoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 219223°C
Przykład 19. Chlorowodorek 2-(2-benzyloksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 210215°C
Przykład 20. Chlorowodorek 2-(2-heptoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 180-185°C
Przykład 21. Chlorowodorek 2-(2-cyklopentoksy-l-naftoilo)guanidyny o t.t. 263264°C
Przykład 22. Chlorowodorek 2-(4-dimetyloamino-l-naftoilo)guanidyny o wzorze 11
Z 1,0 g kwasu 4-dimetyloamino-l-naftoesowego otrzymano ogólnym sposobem według wariantu 1A 1,0 g chlorowodorku 2-(4-dimetyloamino-l-naftoilo)guanidyny.
*H NMR (DMSO-cU): δ [ppm] = 3,0 (s, 6H), 7,2 (d, 1H), 7,6 (m, 2H), 8,1 (d, 1H), 8,3 (m, 1H), 8,5 (m, 1H), 8,7 (s, br., 4H), 12,1 (s, 1H).
Przykład 23. 2-[4-(Diaminometylenoaminokarbonylo)-l-naftoilo]guanidyna o wzorze 12
W 50 ml metanolu rozpuszczono 5 g kwasu naftaleno-l,4-dikarboksylowego i po dodaniu 10 ml SOCh całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 6 godzin. Substancje lotne usunięto pod próżnią i produkt wysuszono pod próżnią. Otrzymano 5 g estru dimetylowego kwasu naftaleno-l,4-dikarboksylowego w postaci bezbarwnego oleju. MS (DCI): 245 (M+H)+.
W 10 ml bezwodnego izopropanolu rozpuszczono 1,2 g estru dimetylowego kwasu naftaleno-l,4-dikarboksylowego i 3 g guanidyny i całość ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, pozostałość roztarto z wodą i odsączono produkt. Otrzymano 450 mg 2-[4-(diaminometylenoaminokarbonylo)-l-naftoilo]guanidyny o t.t. 270°C (z rozkładem).
Rf (aceton/woda 10:1)-0,14
MS (FAB): 299 (M+H)+.
185 755
wzór 2
NH
II C'NH2 wzór 3
185 755
Wzór 5
Wzór 6
185 755
Wzór 9
185 755
Wzór 10
Wzór 12
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 60 egz. Cena 4,00 zł.
Claims (4)
1. Nowe podstawione pochodne 2-(l-naftoilo)guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza Cj-Cy-alkil lub C3-C7-cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupę (CHjh, w której grupa CH2 może być zastąpiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cs-alkile, albo razem tworzą -(CHi)?-; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę X3YbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacża grupę NR(6)R(7) łub C(O)R(5), gdzie R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile, a R(5) oznacza -N=C(NH2)2; R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH2CH2, Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
2. Sposób wytwarzania nowych podstawionych pochodnych 2-(l-naftoilo)guanidyny o ogólnym wzorze 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza Ci-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupę (CH2)3, w której grupa CH2 może być zastąpiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Cj-Cs-alkile, albo razem tworzą -(Cffjs-; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę XaYbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacza grupę NR(6)R(7) lub C(O)R(5), gdzie R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cs-alkile, aR(5) oznacza -N=C(NH2)2; R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH2CH2, Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile; oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, że związek o ogólnym wzorze 2, w którym R(2)-R(4) mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę odszczepiającą się łatwo poddającą się podstawieniu mikleofilowemu, korzystnie alkoksyl, a zwłaszcza metoksyl, fenoksyl, grupę fenylotio, grupę metylotio, grupę 2-pirydylotio lub zawierające azot ugrupowanie heterocykliczne, korzystnie 1-imidazolil, poddąje się reakcji z guanidyną po czym powstały związek wyodrębnia się ewentualnie w postaci soli.
3. Nowe podstawione pochodne 2-(l-naftoilo)guanidyny o wzorze ogólnym 1, w którym R(1) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza Ci-C7-alkil lub C3-C7-cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupę (CF^h, w której grupa CH2 może być zastąpiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ći-Cg-alkile, albo m razem tworzą -(CH2)5-; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę XaYbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacza grupę NR(6)R(7) lub C(O)R(5), gdzie R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile, aR(5) oznacza -N=C(NH2)2, R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH2CH2, Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają
185 755
Ci-Cg-alkile; a także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, do stosowania jako lek do profilaktyki oraz leczenia stanów chorobowych układu sercowo-naczyniowego, zwłaszcza chorób na tle niedokrwienia, arytmii, zawału serca, dusznicy bolesnej, stanów niedokrwienia serca, stanów niedokrwienia naczyń obwodowego i ośrodkowego układu nerwowego oraz udaru, stanów niedokrwienia narządów i kończyn, stanów wstrząsu, oraz chorób, których pierwotną lub wtórną przyczyną jest proliferacja komórek, zwłaszcza miażdżycy tętnic, późnych powikłań cukrzycowych, chorób nowotworowych, chorób fibro tycznych, takich jak zwłóknienie płuc, wątroby lub nerek, oraz przerostu gruczołu krokowego.
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i substancje pomocnicze, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze ogólnym 1, w którym R(l) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza atom wodoru, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza CH2, a Z oznacza fenyl ewentualnie podstawiony atomem bromu, lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, a Z oznacza Ci-Cj-alkil lub C3-C7-cykloalkil; lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 1, Y oznacza grupę (ΟΗ3)3, w której grupa CH2 może być zastąpiona p-fenylenem lub m-fenylenem, a Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile, albo razem tworzą -(CH2)s-; R(2) oznacza atom wodoru, atom fluoru lub grupę XaYbZ, w której a oznacza 0, b oznacza 0, Z oznacza grupę NR(6)R(7) lub C(O)R(5), gdzie R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile, aR(5) oznacza -N=C(NH2)2, R(3) oznacza atom wodoru, atom bromu lub CF3; R(4) oznacza atom wodoru lub grupę XaYbZ, w której X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza 0, Z oznacza CH3 lub X oznacza atom tlenu, a oznacza 1, b oznacza CH2CH2, Z oznacza grupę NR(6)R(7), w której R(6) i R(7) oznaczają Ci-Cg-alkile, względnie jego farmaceutycznie dopuszczalną sól.
♦ * *
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19621482A DE19621482A1 (de) | 1996-05-29 | 1996-05-29 | Substituierte 1-Naphthoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318724A1 PL318724A1 (en) | 1997-12-08 |
| PL185755B1 true PL185755B1 (pl) | 2003-07-31 |
Family
ID=7795548
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97318724A PL185755B1 (pl) | 1996-05-29 | 1997-02-28 | Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6600072B2 (pl) |
| EP (1) | EP0810205B1 (pl) |
| JP (1) | JP4039587B2 (pl) |
| KR (1) | KR970074753A (pl) |
| CN (1) | CN1062859C (pl) |
| AR (1) | AR007299A1 (pl) |
| AT (1) | ATE200076T1 (pl) |
| AU (1) | AU710258B2 (pl) |
| BR (1) | BR9703342A (pl) |
| CA (1) | CA2206362C (pl) |
| CZ (1) | CZ292441B6 (pl) |
| DE (2) | DE19621482A1 (pl) |
| DK (1) | DK0810205T3 (pl) |
| ES (1) | ES2155223T3 (pl) |
| GR (1) | GR3035811T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970294B1 (pl) |
| HU (1) | HUP9700954A3 (pl) |
| ID (1) | ID17348A (pl) |
| IL (1) | IL120925A0 (pl) |
| NO (1) | NO308528B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ314914A (pl) |
| PL (1) | PL185755B1 (pl) |
| PT (1) | PT810205E (pl) |
| RU (1) | RU2182901C2 (pl) |
| SI (1) | SI0810205T1 (pl) |
| SK (1) | SK282356B6 (pl) |
| TR (1) | TR199700427A2 (pl) |
| TW (1) | TW372955B (pl) |
| ZA (1) | ZA974664B (pl) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19621483A1 (de) * | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE10023405A1 (de) * | 2000-05-12 | 2001-11-15 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von Sulfonyl-benzoylguanidinum-Salzen |
| PE20040167A1 (es) * | 2002-03-28 | 2004-05-26 | Novartis Ag | Amidas del acido sulfamico |
| ATE440827T1 (de) | 2002-12-04 | 2009-09-15 | Ore Pharmaceuticals Inc | Melanocortin-rezeptormodulatoren |
| CA2529949C (en) * | 2003-06-26 | 2013-08-06 | Biotron Limited | Antiviral compounds and methods |
| WO2010005783A1 (en) * | 2008-07-08 | 2010-01-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pyrrolidinyl and piperidinyl compounds useful as nhe-1 inhibitors |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4251545A (en) * | 1979-09-19 | 1981-02-17 | Gaf Corporation | Fungicidal process using 1-(alkoxyaroyl)guanidines |
| DE4035961A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Thomae Gmbh Dr K | Cyclische iminoderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung |
| IL109570A0 (en) * | 1993-05-17 | 1994-08-26 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Guanidine derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and processes for the preparation thereof |
| DE4415873A1 (de) | 1994-05-05 | 1995-11-09 | Hoechst Ag | Substituierte bizyklische Heteroaroylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| JPH08225513A (ja) * | 1994-12-21 | 1996-09-03 | Kanebo Ltd | ナフトイルグアニジン誘導体 |
| JPH08225135A (ja) | 1995-02-21 | 1996-09-03 | Mitsubishi Heavy Ind Ltd | スクリユ−式土砂搬送機 |
| DE19621483A1 (de) | 1996-05-29 | 1997-12-04 | Hoechst Ag | Substituierte 2-Naphthoylguanidine, Verfahren zur ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1996
- 1996-05-29 DE DE19621482A patent/DE19621482A1/de not_active Withdrawn
-
1997
- 1997-02-28 PL PL97318724A patent/PL185755B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 SI SI9730125T patent/SI0810205T1/xx unknown
- 1997-05-16 DK DK97108012T patent/DK0810205T3/da active
- 1997-05-16 AT AT97108012T patent/ATE200076T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-05-16 PT PT97108012T patent/PT810205E/pt unknown
- 1997-05-16 EP EP97108012A patent/EP0810205B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 ES ES97108012T patent/ES2155223T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-16 DE DE59703220T patent/DE59703220D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-05-27 TW TW086107121A patent/TW372955B/zh active
- 1997-05-27 HR HR970294A patent/HRP970294B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 NZ NZ314914A patent/NZ314914A/en unknown
- 1997-05-27 CN CN97113186A patent/CN1062859C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-27 AR ARP970102252A patent/AR007299A1/es unknown
- 1997-05-27 CZ CZ19971631A patent/CZ292441B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 AU AU23713/97A patent/AU710258B2/en not_active Ceased
- 1997-05-27 IL IL12092597A patent/IL120925A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-05-27 SK SK669-97A patent/SK282356B6/sk unknown
- 1997-05-27 HU HU9700954A patent/HUP9700954A3/hu unknown
- 1997-05-27 TR TR97/00427A patent/TR199700427A2/xx unknown
- 1997-05-28 CA CA002206362A patent/CA2206362C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 JP JP13822697A patent/JP4039587B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-05-28 KR KR1019970021106A patent/KR970074753A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-05-28 RU RU97109002/04A patent/RU2182901C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 NO NO972434A patent/NO308528B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-05-28 ZA ZA9704664A patent/ZA974664B/xx unknown
- 1997-05-28 ID IDP971813A patent/ID17348A/id unknown
- 1997-05-30 BR BR9703342A patent/BR9703342A/pt not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-30 GR GR20010400659T patent/GR3035811T3/el not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-08-14 US US10/217,457 patent/US6600072B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK80395A3 (en) | Guanidines of phenylsubstituted alkenylcarboxilic acid bearing perfluororalkyl groups, their preparation method, their use for drug preparation or diagnostic substance, as well as drug containing them | |
| PL183431B1 (pl) | Nowe fluorofenylopodstawione pochodne alkenylokarbonyloguanidyny oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2190600C2 (ru) | Замещенные 2-нафтоилгуанидины и лекарственное средство на их основе | |
| PL183439B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne cynamoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania i środek farmaceutyczny | |
| PL183629B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne benzyloksykarbonyloguanidyny, sposób ich wytwarzania oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2160727C2 (ru) | Бензоилгуанидины, способ их получения, промежуточное соединение для их получения, способ ингибирования и лекарственное средство | |
| SK122596A3 (en) | Substituted benzoylguanidines, their preparation method, their application as a medicament or a diagnostic agent and medicaments containing them | |
| PL185755B1 (pl) | Nowe podstawione pochodne 2-(1-naftoilo)guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| PL185757B1 (pl) | Nowe pochodne benzoiloguanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| KR100498799B1 (ko) | 오르토-치환된벤조일구아니딘,이의제조방법및이를포함하는약제학적조성물 | |
| PL189605B1 (pl) | Nowe pochodne guanidyny, sposób ich wytwarzania, ich zastosowanie oraz środek farmaceutyczny | |
| RU2161604C2 (ru) | Замещенные основанием бензоилгуанидины, способ их получения, фармацевтический состав, способ его получения и способ ингибирования клеточного na+/h+-антипортера | |
| SK66497A3 (en) | Bis-ortho-substituted benzoylguanidines, manufacturing process thereof, their us as a drug or diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| SK148796A3 (en) | Diguanides of subsituted benzenedicarboxylic acids, preparation method thereof, their use as a drug or diagnostic agent, as well as a drug containing them | |
| SK12797A3 (en) | Substituted diarylcarboxylic acid diguanidines, preparation method thereof, their use as a drug or a diagnostic agent, as well as drug containing the same | |
| MXPA97003921A (en) | 1-naftoilguanidinas substitute, procedure for its preparation, its employment as a medicine or diagnostic agent, as well as a medication that the | |
| MXPA97003922A (en) | 2-naftoilguanidinas substituted, procedure for preparation, its employment as a diagnostic occasive drug, as well as a medicinal product chelas conti | |
| JPH09169718A (ja) | 置換されたベンゼンジカルボン酸ジグアニジド、それらの製法、医薬または診断剤としてのそれらの使用およびそれらを含有する医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20050228 |