JP4028624B2 - 芳香族化合物の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
本発明は、芳香族化合物を製造する方法に関する。詳しくは、本発明は、１以上の選択された部位にハロゲン原子を有する芳香族化合物を製造する方法に関する。本発明は、また、ハロゲン原子が望まれない部位からハロゲン原子を除去する方法を提供する。幾つかの条件下においては、本発明方法を用いて、ハロゲン化芳香族化合物から全てのハロゲン置換基を除去することができる。
【０００２】
ハロゲン化反応は、多くの芳香族有機化合物の製造のための合成系路における不可欠な工程である。しかしながら、ハロゲン化反応は、望ましくない程度のハロゲン化を有するか又は所期の部位以外にハロゲン原子を有する混合物を与える可能性がある。選択的ハロゲン化、すなわち芳香族化合物の選択された部位におけるハロゲン化は、「指向性基（directing group）」を有する芳香族出発材料を用いることによって行うことができる。指向性基は、芳香族環上の置換基である場合には芳香族環の電子分布に影響を与えることによってどの位置の芳香族置換が起こり易いかを決定する基である。しかしながら、指向性基が存在しない場合、或いは１以上のハロゲン原子を付加するのには十分に活性でない指向性基がある場合には、特定の部位におけるハロゲン化は困難である可能性がある。選択的ハロゲン化は、また、芳香族環の異なる残留部位上でランダムに置換を行わせることのできる多重指向性基が存在している場合にも、困難である可能性がある。
【０００３】
これらの問題を解決する努力において、ハロゲン化芳香族化合物の製造において種々の触媒が用いられている。例えば、Ｂｅｃｈｅｒら（ドイツ国特許３，６１５，７６２号）は、４−アルキルベンゾイルクロリドから塩素化芳香族化合物を製造するための触媒として塩化鉄（ＩＩＩ）を用いる方法を開示している。しかしながら、Ｂｅｃｈｅｒらの方法では、幾つかの用途のための十分な収率及び選択率が得られず、したがって生成混合物を精製することが困難である可能性がある。
【０００４】
他の方法においては、４−（３，５−ジハロフェニル）−４−オキソ酪酸及びブテン酸の製造における触媒として塩化アルミニウムが用いられている（ＪＰ−５−３１１１０３３、５−３００９３２１及び５−３０１２８７９；ジョウジマら，Ｂｕｌｌｅｔｉｎ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｏｆ Ｊａｐａｎ，５２（８），２４４１−２（１９７９））。しかしながら、報告されている収率は約５２％以下であった。部位選択性を保持しながらより高い収率でハロゲン化化合物を製造するための方法を得ることが有益であろう。また、塩化アルミニウム触媒は再使用することができず、それぞれの反応の終了時に急冷しなければならず、これにより塩酸及び廃酸性アルミニウム塩が生成する。廃酸性アルミニウム塩は、次に処理して処分しなければならず、このためプロセスのコストが上昇する。
【０００５】
塩素化芳香族化合物は、また、ニトロ及びスルホン酸基で置換された芳香族化合物の塩素化及び引き続く部分脱塩素化によっても製造されている（Ｗ．Ｔ．Ｓｍｉｔｈ，Ｊｒ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．７１，２８５５（１９４９）；米国特許第３，４２３，４７５号及びＪＰ−６−１６９６５（１９８５））。最終ハロゲン化生成物中のニトロ基及びスルホン酸基の存在が望ましくないことがしばしばあり、したがって、これらの官能基を除去したり、これらを他の官能基に置換するために幾つかの更なる反応工程が必要となる場合がある。
【０００６】
塩素化フタル酸及び無水物は、強塩基条件下で、亜鉛のような金属の存在下において部分的に脱ハロゲン化されている（米国特許第４，９８１，９９９号）。しかしながら、幾つかの指向性基は、必要な塩基条件に対して安定でない場合がある。全ての臭素原子がこれらの条件下で除去されるので、この工程は、臭素化芳香族化合物を選択的に脱ハロゲン化しない。更に、フッ素原子は、ヒドロキシル基によって置換され得るので、反応条件下で安定でない。
【０００７】
したがって、ハロゲン化芳香族化合物を、ほとんどの用途に関して許容できる収率で、廃棄処理工程を低減させて製造することができ、ハロゲン化の部位を向上せしめられた選択率で制御することのできる新規な方法に対する必要性が継続して存在している。本発明は、指向性基を用いることによって、ハロゲン化芳香族化合物を製造するための公知方法における欠点を克服し、ハロゲン化の制御を与えるものである。更に、本発明は、ハロゲン化芳香族化合物を選択的に脱ハロゲン化して、新規なハロゲン化芳香族化合物か又は非ハロゲン化芳香族化合物を形成する方法を提供する。
【０００８】
驚くべきことに、銅金属又は銅を含む化合物を含む脱ハロゲン化剤を用いて、指向性基を有するある種のハロゲン化芳香族化合物を選択的に脱ハロゲン化することができることが見出された。銅脱ハロゲン化剤は、幾つかの反応条件下、例えばカルボン酸及びアミン溶媒が存在する場合には、触媒量で存在させることができる。本発明方法における選択性は、指向性基を有するハロゲン化芳香族化合物中の選択された位置からのハロゲン原子の除去によって与えられる。本発明方法は、通常、約７０％以上の望ましい生成物収率を与える。
【０００９】
本発明方法によれば、引き続く反応において用いることができるか或いは反応生成物中において望ましいカルボン酸、ケトン及びエステルのような指向性基を有する芳香族化合物を用いることが可能になる。これにより、ニトロ又はスルホン酸基を指向性基として用い、これらの官能基を炭素ベースの置換基で置換するために引き続く工程を必要とする可能性のある公知方法を凌ぐ有利性が与えられる。本発明方法は、脱ハロゲン化の位置選択性が、カルボン酸誘導置換基に対してオルト位に配置する塩素原子をほとんど脱ハロゲン化できない、フタル酸誘導体を部分的に脱ハロゲン化する公知方法を補完するものである。本発明方法においては、他の位置に配置するハロゲンには通常は影響を与えることなく、カルボン酸誘導体置換基に対してオルト位に配置するハロゲンが選択的に除去される。更に、本発明は、臭素原子の選択的除去を提供するという点において、フタル酸誘導体の脱ハロゲン化のための公知方法を凌ぐ有利性を与える。更に、フッ素原子が存在している場合には、これらは、反応条件に対して安定であるので、除去されず、したがって従来法におけるように置換されることはない。
【００１０】
また、本発明方法は、公知の合成法と比較して、合成に続く化合物の混合物の分離を簡単にする。例えば、ハロゲン化化合物の混合物は、約９５％以上の純度の単一のハロゲン化化合物に転化させることができる。
【００１１】
而して、本発明は、他の望ましい官能基を有することができる選択的にハロゲン化された芳香族化合物を、かかる化合物を形成するための従来の合成法と比較して、減少せしめられた工程数及び減少せしめられた廃棄処理工程で製造する方法を提供する。本方法は、また、ハロゲン化反応生成物の混合物から所望のハロゲン化化合物を単離するための分別蒸留のような分離工程の必要性を減少させる。本方法は、また、所望の場合には、ここに記載した選択的脱ハロゲン化法によって非ハロゲン化芳香族化合物を形成する簡便な手段を提供することができる。
【００１２】
本発明は、以下の成分：
（ｉ）Ｚ指向性基（Z-directing group）、及び、該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する少なくとも一つのアリール又はヘテロアリール化合物、或いは、Ｚ指向性基、及び、該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する更に置換されたアリール又はヘテロアリール化合物；
（ｉｉ）除去されるハロ基の当量あたり約０．０１〜約５．０モル当量の銅含有脱ハロゲン化剤；及び
（ｉｉｉ）除去されるハロ基の当量あたり少なくとも約１．０モル当量の、脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₀カルボン酸、脂肪族Ｃ₂〜Ｃ₁₀ジカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールジカルボン酸、水性無機酸、スルホン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される１以上の酸；
（ここで、Ｚ指向性基は、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＲ¹³又はシアノであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ¹³は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである）
を含む反応混合物を加熱することにより、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール化合物からハロゲン原子を選択的に除去することによってアリール又はヘテロアリール化合物を製造する方法を提供する。
【００１３】
本明細書において用いる「アルキル」という用語は、直鎖Ｃ₁〜Ｃ₈及び分枝鎖Ｃ₃〜Ｃ₈脂肪族炭化水素鎖、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル及びｔｅｒｔ−ブチルを意味する。「置換アルキル」という用語は、例えば、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール部分又はアルキル部分のいずれか又は両方が置換基を有していてよいアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、置換ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換アリールオキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アシルオキシ、ニトロ、チオ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＨＣＯＲ’、ＮＨＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＯＲ’、ＯＳＯ₂Ｒ’、ＳＯ₂Ｒ’及びＣＯＲ’（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルであり、フェニル、ベンジル及びフェネチルはＣ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されていてもよい）によって置換されたアルキル基を意味する。
【００１４】
「シクロアルキル」という用語は、閉環飽和環状Ｃ₃〜Ｃ₆基を意味し、例えば、シクロプロピル及びシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基は置換されていてもよく、任意の置換基としては、アルキル基に対する場合によって用いる置換基として上記に列記したものが挙げられる。
【００１５】
「アリール」という用語は、芳香族環系を意味し、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリルなどが挙げられる。
【００１６】
「ヘテロアリール」という用語は、芳香族複素環基を意味する。ヘテロアリール環並びにヘテロアリールオキシアルキル及びヘテロアリールアルキルのような他の基のヘテロアリール部分は、通常、１以上のＯ、Ｎ又はＳ原子を有する５又は６員の芳香族環であり、ベンゼン環のような他の芳香族、ヘテロ芳香族又は複素環に融合していてもよい。ヘテロアリール基の例としては、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル又はキノキサリニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
【００１７】
置換アリール及び置換ヘテロアリール基中に存在することのできる置換基としては、１以上のＣ₁〜Ｃ₆アルキル、ヒドロキシ、メルカプト、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、ヒドロキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄ アルコキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールオキシ、置換アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、置換ヘテロアリールオキシ、アリール部分又はアルキル部分のいずれか又は両方が置換基を有していてよいアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、置換アリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、置換ヘテロアリールＣ₁〜Ｃ₄アルコキシ、アリールオキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、置換アリールオキシＣ₁〜Ｃ₄アルキル、アシルオキシ、ニトロ、チオ、ＮＲ’Ｒ”、ＮＨＣＯＲ’、ＮＨＣＯＯＲ’、ＣＯＮＲ’Ｒ”、ＣＯＯＲ’、ＯＳＯ₂Ｒ’、ＳＯ₂Ｒ’及びＣＯＲ’（ここで、Ｒ’及びＲ”は、独立して、水素、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、Ｃ₁〜Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルチオ、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキルＣ₁〜Ｃ₄アルキル、フェニル、ベンジル及びフェネチルであり、フェニル、ベンジル及びフェネチルは、この基のフェニル部分において、Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル又はＣ₁〜Ｃ₄アルコキシで置換されていてもよい）が挙げられる。
【００１８】
脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₀カルボン酸は、式：Ｒ¹⁵ＣＯ₂ Ｈ（式中、Ｒ¹⁵は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₉アルキルである）を有し、例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ピバリン酸などが挙げられる。
【００１９】
脂肪族Ｃ₂〜Ｃ₁₀ジカルボン酸は、式：ＨＯ₂Ｃ（ＣＨＲ¹⁶）_n ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ¹⁶は、ｎが０〜８である場合には水素原子であり、又はｎが１である場合にはＣ₁〜Ｃ₇アルキルである）を有し、例えば、シュウ酸、コハク酸、マロン酸などが挙げられる。
【００２０】
アリールカルボン酸としては、例えば、安息香酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、９−フェナントロン酸などが挙げられる。
【００２１】
アリールジカルボン酸としては、例えば、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸などが挙げられる。
【００２２】
スルホン酸としては、例えば、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸などが挙げられる。
【００２３】
上記記載の脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₀カルボン酸、脂肪族Ｃ₂〜Ｃ₁₀ジカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールジカルボン酸及びスルホン酸のいずれも、置換されていてもよく、置換基のいずれもがハロゲン原子でなければ、置換基は重要ではない。
【００２４】
本発明の好ましい態様においては、Ｚ指向性基及び該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有するアリール又はヘテロアリール化合物は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル又はキノキサリニルであり、或いは、Ｚ指向性基及び該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する更に置換されたアリール又はヘテロアリール化合物は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル又はキノキサリニルである。
【００２５】
本発明のより好ましい態様においては、アリール化合物は、式（Ｉ）：
【化２】

（式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ＣＨ₂ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｚ指向性基は、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＲ¹³又はシアノであり；
Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール又はＣＯＲ¹⁴であり；
Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹³は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はアリールである）
を有する置換フェニルである。
【００２６】
式（Ｉ）の置換フェニルを用いる本発明の更に好ましい態様においては、
Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換アリール、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
Ｚが、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣＯＲ¹³であり；
Ｒ⁷及びＲ¹⁰が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹¹及びＲ¹²が、それぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
Ｒ¹³が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである。
【００２７】
式（Ｉ）の置換フェニルを用いる本発明の更に好ましい態様においては、
Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、クロロ又はブロモであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ又はブロモであり；
Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
ＺがＣＯ₂Ｒ¹⁰であり；
Ｒ¹⁰が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである。
【００２８】
基Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹、Ｒ¹²、Ｒ¹³及びＲ¹⁴の組成は、本発明に対して重要ではなく、最終化合物において望ましい官能基に従って選択することができる。
【００２９】
ある種の反応条件下では、脱ハロゲン化反応又は精製工程中に、ある種の官能基が第２の反応を受ける。例えば、ニトリル又はアシルハライド基は、カルボン酸に転化する場合がある。当業者に認識されるように、かかる第２の反応は、所望の官能基を形成する上で有用である可能性がある。
【００３０】
本発明方法によって、１以上のハロゲン原子の位置を予め選択することができるハロゲン化芳香族化合物を製造することが可能になる。特に、本発明方法によって、クロロ及びブロモの位置を選択することが可能になる。本方法は、また、芳香族環上の特定の位置からのヨードの除去における選択性が必要とされない場合には、ヨード基の除去のためにも有用である。本方法は、また、ある種のハロゲン化芳香族出発材料を用いてハロゲン置換基を有しない芳香族化合物を形成することができる点で有用である。
【００３１】
本発明方法を用いて、フルオロ、クロロ及びブロモから選択される少なくとも一つのハロゲン原子で置換された芳香族ハロゲン化化合物を製造することができる。フルオロは、本発明方法によって影響を受けないので、存在させることができ、芳香族環上の任意の１以上の位置に存在することができる。５個以下のハロ置換基を存在させることができ、全てが同じものである必要はない。また、ハロ置換基以外の置換基を環上に存在させることもできる。
【００３２】
クロロの選択的除去が所望の場合には、少なくとも一つのクロロ（除去されるクロロ）がＺ基に対してオルトの位置にあることが必要である。しかしながら、第２のクロロがＺ基に対してメタ又はパラ位置にある場合には、過剰の銅源の存在下での長時間の反応によって非選択的除去を行うことができる。ブロモの除去が所望の場合には、除去されるブロモは、Ｚに対してオルト又はパラ位置に配置していてよい。しかしながら、１以上のブロモを除去する場合には、除去される少なくとも一つのブロモがＺ基に対してオルトに配置していることが好ましい。二つのクロロ、二つのブロモ又は一つのクロロと一つのブロモ置換基がＺ基に対してオルトに配置している場合には、両方のハロ置換基が除去される。
【００３３】
１以上のＺ基が存在していてよい。１以上のＺ基の存在によって、脱ハロゲン化の程度が向上し、方法の選択性に影響を与える可能性がある。例えば、三つのハロ置換基及び二つのＺ基を環上の交互の位置に有する環は、存在するハロ置換基がクロロ、ブロモ及びヨードから選択される場合には、全てのハロ置換基が除去される。互いにパラの二つのＺ基及び残りの位置上に四つのハロ置換基を有する環も、存在するハロ置換基がクロロ、ブロモ及びヨードから選択される場合には、完全に脱ハロゲン化される。
【００３４】
本発明方法において必要な材料としては、上記に記載したような、一つ以上のＺ基で置換された少なくとも一つのハロゲン化芳香族化合物、銅金属又は銅含有化合物を含む脱ハロゲン化剤、及び少なくとも一つのカルボン酸又はジカルボン酸、スルホン酸又は水性酸（aqueous acid）が挙げられる。銅金属又は銅（Ｉ）化合物が通常用いられる。銅（Ｉ）化合物は、銅が＋１の酸化状態にあるイオン性銅を有する化合物である。公知の銅（Ｉ）化合物の例としては、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び酸化銅（Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。ある場合においては、１以上の溶媒を用いて本発明方法をより良好に行わせることが有利である。溶媒の一つがアミンタイプのものである場合には、脱ハロゲン化剤には、更に銅（ＩＩ）タイプの化合物が包含される。銅（ＩＩ）化合物は、銅が＋２の酸化状態にあるイオン性銅を有する化合物である。公知の銅（ＩＩ）化合物の例としては、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）及び硫酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００３５】
出発材料又は銅源が不溶性であるか或いはカルボン酸試薬が反応温度において流体でない条件下では、溶媒が必要である。かかる条件は、水性無機酸を用いる場合に起こる可能性がある。ジカルボン酸又はより高沸点のカルボン酸は、反応温度において流体でない場合があるので、溶媒の使用を必要とする場合がある。溶媒は、また、カルボン酸又はジカルボン酸試薬が室温において流体でない場合には、反応が完了した後に、反応混合物を冷却する時に添加することもできる。
【００３６】
本発明方法は、少なくとも７０℃の温度で行う。反応温度が９５〜２２０℃、より好ましくは１０５〜１５０℃であることが好ましい。反応圧は重要ではないが、便宜上、約１気圧（１０１ｋＰ）の圧を通常用いる。
【００３７】
本発明方法において用いるハロゲン化芳香族化合物の組成は、所望の生成物によって決定される。ハロゲン化芳香族化合物の例としては、メチル−２，５−ジクロロベンゾエート、２，４−ジクロロベンズアミド、２，４−ジクロロアセトフェノン、２，３−ジクロロ安息香酸及びメチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートが挙げられるが、これらに限定されない。
【００３８】
出発材料として用いる他のハロゲン化芳香族化合物は、当該技術において公知の方法に従って合成することができる。例えば、次式に示すように、指向性基Ｚを有する芳香族化合物をハロゲン源で処理して、１以上のハロゲン化芳香族化合物を製造することができる。
【００３９】
【化３】

【００４０】
例として、塩素ガスを用いて、塩化アルミニウム又は塩化鉄（ＩＩＩ）のようなルイス酸触媒の存在下でメチル−４−クロロベンゾエートを塩素化して、三つの塩素化化合物の混合物を製造することができる。次に、次式に示すように、この混合物を選択的に脱ハロゲン化して、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエートを製造することができる。
【００４１】
【化４】

【００４２】
反応混合物が流体であるならば、ハロゲン化芳香族化合物の量は重要ではない。一般に、ハロゲン化芳香族化合物の量は、ハロゲン化化合物及び酸の合計重量を基準として５〜５０重量％であってよい。好ましくは、ハロゲン化芳香族化合物の量は２０〜４０％である。
【００４３】
上記に説明したように、本発明方法によれば、銅含有脱ハロゲン化剤が選択性のために必要である。銅含有脱ハロゲン化剤は、アミン含有溶媒が存在しない場合には、金属銅又は銅（Ｉ）化合物であってよい。アミン含有溶媒が存在する場合には、銅（ＩＩ）化合物を用いることもできる。銅含有脱ハロゲン化剤は、好ましくは、粉末形態で加える。本発明方法において有用な銅（Ｉ）化合物の例としては、酸化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）及び塩化銅（Ｉ）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明方法において有用な銅（ＩＩ）化合物の例としては、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）及び硫酸銅（ＩＩ）が挙げられるが、これらに限定されない。銅含有脱ハロゲン化剤の量は、概して、除去されるハロ基の当量あたり、銅約０．５〜約５当量、好ましくは約１．０〜約４．０当量、より好ましくは約１．０〜約３．０当量である。アミン含有溶媒が存在する場合には、用いる銅含有脱ハロゲン化剤の量は、除去されるハロ基の当量あたり銅約０．０１〜約２．０当量、好ましくは約０．１〜約１．０当量である。また、ポリ（４−ビニルピリジン）のようなアミン官能基を有するポリマーの存在下で、より低いレベルの銅含有脱ハロゲン化剤と共に通常の溶媒を用いることもできる。
【００４４】
１以上のカルボン酸を本発明方法において用いることができる。１以上のカルボン酸は、芳香族又は脂肪族であってよい。本発明方法において有用な脂肪族カルボン酸の例としては、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ピバリン酸及び酪酸が挙げられるが、これらに限定されない。本発明方法において有用な芳香族カルボン酸の例としては、安息香酸及びトルイル酸が挙げられるが、これらに限定されない。ジカルボン酸を用いることもできる。ジカルボン酸の例としては、シュウ酸、コハク酸、マロン酸及びフタル酸が挙げられるが、これらに限定されない。酸の混合物を用いることもできる。カルボン酸の全量は、好ましくは、除去されるハロゲンのモルあたり少なくとも１モル当量である。
【００４５】
また、水性酸を本発明方法において用いることができる。かかる酸の例としては、硫酸、塩酸、メタンスルホン酸及びｐ−トルエンスルホン酸が挙げられるが、これらに限定されない。しかしながら、カルボン酸を用いる場合よりも、水性反応媒体を用いることによってより多くの銅が必要になる可能性がある。また、幾つかの官能基は水性酸と望ましくなく反応する可能性があるので、水性酸の使用により、出発芳香族化合物上に存在することのできる官能基のタイプが制限される可能性がある。更に、水性媒体を用いる場合には、反応が完了するのにより長い時間がかかる可能性がある。用いる場合には、水性酸の濃度は重要ではない。ハロゲン化芳香族化合物及び水性媒体の合計重量を基準として最小で５重量％が好ましい。しかしながら、多くの場合において、流体混合物を得るために溶媒が必要である可能性がある。
【００４６】
過剰の水性又は有機酸を、反応に悪影響を与えることなく存在させることができる。
【００４７】
場合によっては、１以上のカルボン酸、ジカルボン酸又は水性酸に加えて、溶媒を用いることができる。有用な溶媒の例としては、キシレン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メシチレン、オクタン、デカン、アニソール、ニトロベンゼン、メトキシエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピロリジン、２−ピロリジノン、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、アセトニトリル、バレロニトリル、トリエチルアミン、トリイソブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、モルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン及び１，４−ジメチルピペラジンが挙げられるが、これらに限定されない。好ましい溶媒としては、キシレン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ブチルアセテート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ピコリン、ピロリジン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジメチルピペラジン及びモルホリンが挙げられる。アミンタイプの好ましい溶媒としては、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、Ｎ−メチルモルホリンおよびＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンが挙げられる。
【００４８】
溶媒を用いる場合には、混合物が流体であるならば、溶媒の量は重要ではない。幾つかの場合においては、溶媒の量が、溶媒及びカルボン酸、ジカルボン酸又は水性酸の合計容量を基準として、少なくとも２５容量％であることが好ましい場合がある。これは、例えば、反応混合物が反応条件下で流体でない場合か、或いはハロゲン化芳香族化合物が可溶性でない場合に必要となる可能性がある。反応が実質的に完了した後に、上記に列記した溶媒を反応混合物に加えることもできる。更に、溶媒の使用によって、必要な銅含有脱ハロゲン化剤の量を減少させることができる。例えば、アミン含有溶媒又は通常の溶媒中のポリマーアミンをカルボン酸に加えて用いると、更なるアミン含有溶媒を用いないでプロピオン酸のようなカルボン酸溶媒を用いた場合の約１．０当量の銅含有脱ハロゲン化剤と比較して、０．０１当量という少量の銅含有脱ハロゲン化剤しか必要でなくなる場合がある。
【００４９】
本発明方法を行うのに用いる装置は、攪拌のための機構及び加熱手段を有していなければならない。例えば、凝縮器及びマグネチック撹拌バーを取り付けた丸底フラスコを用いるか、或いは、オーバーヘッドスターラーを有する反応ケトルを用いることができる。
【００５０】
以下の実施例及び実験手順は、実施者への指針のために提供するものであり、特許請求の範囲によって規定された発明の範囲を制限するものではない。
【００５１】
実施例１：メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（４．０ｇ、１８．３ミリモル）及び銅粉末（２．３２ｇ、３６．５ミリモル）を入れた。プロピオン酸（６ｍｌ）及びキシレン（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１１時間）。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１モル（Ｍ）塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート３．１４ｇを得た。生成物は、淡黄色の固体で、融点（ｍｐ）は２７〜２８℃であった。
【００５２】
実施例２：メチル−２，５−ジクロロベンゾエートの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，５−ジクロロベンゾエート（５．０ｇ、２４ミリモル）及び銅粉末（３．０４ｇ、４８ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）及びキシレン（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ＧＣ分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−クロロベンゾエート３．９３ｇを、淡黄色の油状物として得た。
【００５３】
実施例３：２，４−ジクロロベンズアミドの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロベンズアミド（５．０ｇ、２６ミリモル）及び銅粉末（３．３４ｇ、５２ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。ＧＣ分析によって反応を監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（０．５時間）。反応混合物を冷却しながら、キシレンの混合物（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期の４−クロロベンズアミド２．９１ｇを、融点１６０〜１６５℃のオフホワイトの固体として得た。
【００５４】
実施例４：種々の反応条件下での２，４−ジクロロアセトフェノンの脱ハロゲン化
（ａ）銅粉末及びプロピオン酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（３．３６ｇ、５３ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（２時間）。反応混合物を冷却しながら、キシレンの混合物（１５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．３８ｇを、黄色の油状物として得た。
【００５５】
（ｂ）酸化銅（Ｉ）及びプロピオン酸の使用
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（７．６ｇ、５２．９ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、２．５時間後に更なる酸化銅（Ｉ）（０．７６ｇ、５．３ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３．５時間）。反応混合物を冷却しながら、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで２Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄色の有機層を水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下での蒸発によって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．７６ｇを、黄色の油状物として得た。
【００５６】
（ｃ）銅粉末、トリエチルアミン及び酢酸の使用
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（０．８４ｇ、１３．２ミリモル）を入れた。フラスコを窒素で０．５時間パージした。同時に、別のフラスコに酢酸（３０ｇ）及びトリエチルアミン（３０ｇ）を入れた。溶液を通して窒素を０．５時間バブリングさせることによって得られた溶液を抜気した。抜気した溶液の一部（２０ｍｌ）をシリンジによって反応フラスコに入れ、得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、２時間後に更なる銅（０．１７ｇ、２．６５ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却し、２５０ｍｌの三角フラスコ中に注ぎ入れ、トルエン（５０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。得られた褐色の有機層を２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）、水（５０ｍｌ）及び５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。塩基で洗浄中に固形分が沈殿した。Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）のパッドを通して混合物を濾過し、更なるトルエンですすいだ。濾液を合わせて、黄色の溶液を得た。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．３８ｇを、褐色の油状物として得た。
【００５７】
（ｄ）銅粉末、ピリジン及び酢酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び銅粉末（１．６８ｇ、２６．５ミリモル）を入れた。フラスコを窒素で０．５時間パージした。同時に、別のフラスコに酢酸（１５ｇ）及びピリジン（１５ｇ）を入れた。溶液を通して窒素を０．５時間バブリングさせることによって得られた溶液を抜気した。抜気した溶液の一部（２０ｍｌ）をシリンジによって反応フラスコに入れ、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、３時間後に更なる銅（０．５０ｇ、７．８７ミリモル）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｆｌｏｒｉｓｉｌ（ケイ酸マグネシウム）のパッドを通して濾過し、次に更なるトルエンですすいだ。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで２Ｍ塩酸溶液（２×５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄褐色の有機層を、５％水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）及び水（７５ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．８７ｇを、褐色の油状物として得た。
【００５８】
（ｅ）塩化銅（Ｉ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド及びプロピオン酸の使用
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロアセトフェノン（５．０ｇ、２６．５ミリモル）及び塩化銅（Ｉ）（５．２４ｇ、５３．０ミリモル）を入れた。プロピオン酸（５．８７ｇ、７９．０ミリモル）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３０〜１３５℃に加熱した。反応速度を上昇させるために、３１時間後に更なる塩化銅（Ｉ）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１００時間）。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（５０ｍｌ）及び２Ｍ塩酸溶液（１００ｍｌ）を加えた。層を分離し、上層の有機層を２Ｍ塩酸溶液（５０ｍｌ）で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、４−クロロアセトフェノン３．９５ｇ（９８．９％）を、黄色の油状物として得た。
【００５９】
実施例５：２，３−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３−ジクロロ安息香酸（４．５５ｇ、２３．８ミリモル）及び銅粉末（３．０２ｇ、４７．６ミリモル）を入れた。プロピオン酸（３０ｍｌ）を加え、得られた溶液を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、３−クロロ安息香酸３．５５ｇを、淡黄色の固体として得た。融点１５３〜１５３．５℃。
【００６０】
実施例６：２−クロロアセトフェノンの脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２−クロロアセトフェノン（５．０ｇ、３２．３ミリモル）及び銅粉末（４．１ｇ、６４．７ミリモル）を入れた。プロピオン酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（２．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期のアセトフェノン３．２０ｇを、淡黄色の油状物として得た。生成物のガスクロマトグラムは市販の標準物質のものと合致した。
【００６１】
実施例７：２，６−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，６−ジクロロ安息香酸（５．０ｇ、２６．２ミリモル）及び銅粉末（３．３ｇ、７８．６ミリモル）を入れた。ピバリン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄褐色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、安息香酸２．８９ｇを、オフホワイトの固体として得た。融点１１８〜１１９℃。
【００６２】
実施例８：メチル−４−クロロベンゾエートからのメチル−３，４，５−トリクロロベンゾエートの製造
【化５】

【００６３】
（ａ）メチル−４−クロロベンゾエートの塩素化
２５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−クロロベンゾエート（１０．０ｇ、５８．６ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（１２５ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（１０．２ｇ、７６．２ミリモル）を入れた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通して塩素をバブリングしながら、反応混合物を雰囲気温度に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３，４−ジクロロエステルが消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣である白色の固体（１５．５ｇ）は、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエート（１９％）、メチル−２，３，４，５−テトラクロロベンゾエート（７５％）及びメチル−２，３，４，５，６−ペンタクロロベンゾエート（５％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は９８％であると評価された。
【００６４】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（５．０ｇ、約１８．７ミリモル）及び銅粉末（２．３２ｇ、３６．４ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、テトラクロロエステル出発物質がもはや検出されない時点で完了したと判断した（３時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエンを加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた無色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，４，５−トリクロロベンゾエート４．１３ｇを、白色の固体として得た。融点１１１〜１１２℃。
【００６５】
実施例９：メチル−４−ブロモベンゾエートからのメチル−３，５−ジクロロベンゾエートの製造
【化６】

【００６６】
（ａ）メチル−４−ブロモベンゾエートの塩素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−ブロモベンゾエート（６．０ｇ、２７．９ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（６０ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（４．６５ｇ、３４．９ミリモル）を入れた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通して塩素をバブリングしながら、反応混合物を雰囲気温度に保持した。２時間後、反応速度を上昇させるために、更なる三塩化アルミニウム１．０ｇを加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３，５−ジクロロエステルが反応混合物の３％未満となった時点で完了したと判断した。反応混合物を２Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。得られた混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（９．０ｇ）は、メチル−４−ブロモ−３，５−ジクロロベンゾエート（２％）、メチル−４−ブロモ−２，３，５−トリクロロベンゾエート（８３％）及びメチル−４−ブロモー２，３，５，６−テトラクロロベンゾエート（１４％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は９７％であると評価された。
【００６７】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（５．０ｇ、約１５．８ミリモル）及び銅粉末（２．０ｇ、３１．４ミリモル）を入れた。ピバリン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応を完了させるために、更なる銅（１．０ｇ、１５．７ミリモル）を、１、５、６及び１３時間後に加えた。反応混合物の流動性を保持するために、更なる溶媒を加えた。５時間時点においてピバリン酸１５ｍｌを加えた。９時間及び１３時間時点において、キシレンの混合物（１５ｍｌ）を加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、トリクロロ及びテトラクロロエステルがもはや検出されない時点で完了したと判断した。全反応時間は１５時間であった。反応混合物を室温に冷却した。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、所期のメチル−３，５−ジクロロベンゾエート３．２０ｇを、淡黄色の固体として得た。融点２４〜２７℃。
【００６８】
実施例１０：２，５−ジクロロ安息香酸の脱ハロゲン化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，５−ジクロロ安息香酸（５．０ｇ、２６．２ミリモル）及び銅粉末（５．０ｇ、７８．５ミリモル）を入れた。硫酸（９８％、３５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために更なる銅（０．８３ｇ、１３．１ミリモル）を１時間後に加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料がもはや検出されない時点で完了したと判断した（１．５時間）。反応混合物を室温に冷却し、５００ｍｌの三角フラスコに移した。水（１００ｍｌ）及びトルエン（１００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄褐色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、３−クロロ安息香酸３．４９ｇを、白色の固体として得た。融点１５２〜１５３℃。
【００６９】
実施例１１：メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエートからのメチル−５−ブロモ−３−クロロ−４−メチルベンゾエートの製造
【化７】

【００７０】
（ａ）メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエートの臭素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（１０．０ｇ、５４．１ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（６５ｍｌ）及び三塩化アルミニウム（１３．２ｇ、９８．８ミリモル）を入れた。臭素（１５．１ｇ、９４．６ミリモル）を反応混合物に加えながら、反応混合物を５５〜６０℃に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料が消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を３Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（３００ｍｌ）中に注いだ。反応混合物は２層を呈した。上層の水性層を１，２−ジクロロエタンで抽出した。有機層を合わせて、チオ硫酸ナトリウム飽和溶液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（１７．１９ｇ）は、メチル−３−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（９％）、メチル−２，５−ジブロモ−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（５８％）、及びメチル−２，３，６−トリブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート（３３％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は８９％であると評価された。
【００７１】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた臭化エステル混合物（４．０ｇ、約１１．２ミリモル）及び銅粉末（１．９４ｇ、３１．０ミリモル）を入れた。プロピオン酸（２０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、更なる銅（１．０ｇ、１５．７ミリモル）を、三つの部分に分けて反応系に加えた（１．５時間後、２．５時間後及び３．５時間後）。反応を、ＧＣ分析によって監視し、トリブロモ及びジブロモエステルがもはや検出されない時点で完了したと判断した（４．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分を酢酸エチルで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３−ブロモ−５−クロロ−４−メチルベンゾエート２．４５ｇを、淡黄褐色の固体として得た。融点５３〜５５℃。
【００７２】
実施例１２：２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドからのエチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾエートの製造
（ａ）２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリドのエステル化
２５ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、温度計、窒素導入口、滴下漏斗及び還流凝縮器を取り付けた。フラスコに、２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾイルクロリド（５．３８ｇ、２３．６５ミリモル）及びエチルエーテル（５．０ｇ）を入れた。冷水浴を用いて得られた無色の溶液を１７℃に冷却した。エタノール（３．２０ｇ、６９．４７ミリモル：無水等級）を、滴下漏斗から１０分間かけて滴下した。添加が終了したら、溶液を室温に加温し、一晩攪拌した（１７時間）。更なるエーテル（２０ｍｌ）を反応混合物に加え、分液漏斗に移した。反応混合物を、２％水酸化ナトリウム溶液（１０ｍｌ）で２回、次に水（１０ｍｌ）で洗浄した。上層の有機層を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、エチル−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾエート５．０９ｇを淡黄色の油状物として得た。
【００７３】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、エチル−２，４−ジクロロ−５−フルオロベンゾエート（５．０９ｇ、２１．４ミリモル）及び銅粉末（２．７２ｇ、４２．８ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料もはや検出されない時点で完了したと判断した（５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（２５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、エチル−４−クロロ−３−フルオロベンゾエート２．９７ｇを、淡黄色の油状物として得た。
【００７４】
実施例１３：２−クロロ−６−フルオロ安息香酸からのメチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエートの製造
（ａ）２−クロロ−６−フルオロ安息香酸のエステル化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２−クロロ−６−フルオロ安息香酸（８．３０ｇ、４７．５５ミリモル）、メタノール（１５ｇ）及び濃硫酸（１ｇ）を入れた。反応混合物を６０℃に７日間加熱した後、室温に冷却した。エチルエーテル（５０ｍｌ）を加え、反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ水酸化ナトリウム溶液（３×４０ｍｌ）、次に水（４０ｍｌ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去し、残渣を減圧下で乾燥して、メチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート５．３４ｇを黄色の油状物として得た。
【００７５】
（ｂ）脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２−クロロ−６−フルオロベンゾエート（５．１１ｇ、２７．１ミリモル）及び銅粉末（３．４４ｇ、５４．２ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、更なる銅（０．３４ｇ）を７時間後に加えた。反応を、ＧＣ分析によって監視し、出発材料もはや検出されない時点で完了したと判断した（１０．５時間）。反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−２−フルオロベンゾエート３．５４ｇを、淡黄色の油状物として得た。生成物の一部は、蒸発によって減圧乾燥中に失われたと思われる。
【００７６】
実施例１４：メチル−４−メチルベンゾエートからのメチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエートの製造
【化８】

【００７７】
（ａ）メチル−４−メチルベンゾエートの塩素化
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口、温度コントローラーに接続した加熱マントル、及び塩素タンク及び苛性スクラバーへの接続部を取り付けた。フラスコに、メチル−４−メチルベンゾエート（１０．０ｇ、６６．６ミリモル）、１，２−ジクロロエタン（４０ｇ）及び三塩化アルミニウム（１１．０ｇ、７９．９ミリモル）を加えた。マグネチック撹拌バーのすぐ上に配置した３／１６”ＩＤのテフロン管を通してエンドをバブリングしながら、反応混合物を６０℃に保持した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、３−クロロエステル及び２，５−ジクロロエステルが消滅した時点で完了したと判断した。反応混合物を１Ｍ塩酸溶液の冷却溶液（１００ｍｌ）中に注いだ。反応混合物は２層を呈した。下層の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム溶液上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣であるクリーム色の固体（１５．１ｇ）は、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（２％）、メチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（７９％）、及びメチル−２，３，５，６−テトラクロロ−４−メチルベンゾエート（１９％）の混合物から成っていた。ガスクロマトグラフィーにおけるそれぞれの成分の相対パーセンテージに基づいて、収率は８７％であると評価された。
【００７８】
（ｂ）銅粉末及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、上記で得られた塩素化エステル混合物（３．０ｇ、約１１．６ミリモル）及び銅粉末（１．５３ｇ、２４ミリモル）を入れた。プロピオン酸（１０ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応を、ＧＣ分析によって監視し、一晩反応させた（２１．５時間）。テトラクロロエステル出発物質がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した。反応混合物を室温に冷却しながら、キシレンの混合物を加えた。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで、１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄色の有機層を、水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート２．４３ｇを、淡黄色の固体として得た。融点４７．５〜４８．５℃。
【００７９】
（ｃ）銅粉末、トリエチルアミン及び酢酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、メチル−２，３，５，６−テトラクロロ−４−メチルベンゾエート（１２％）、メチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（７０％）、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（１２％）、メチル−２，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート（２％）及びメチル−３−クロロ−４−メチルベンゾエート（２％）を含む塩素化エステルの混合物５．０ｇ（約２０．１ミリモル）を入れた。銅粉末（０．７５ｇ、１１．８ミリモル）を加え、反応フラスコを窒素でフラッシュした。同時に、別のフラスコ中で酢酸（２０ｇ）及びトリエチルアミン（１０ｇ）の溶液を調製した。ニードルを通してフラスコの底部に窒素流を導入することによって、溶液を０．５時間抜気した。抜気した溶液をシリンジによって反応フラスコに導入した。得られた混合物を１３５℃に加熱し、反応の進行をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（１４時間）。
【００８０】
反応混合物を室温に冷却した。水（５００ｍｌ）を加え、得られた混合物をトルエン（１００ｍｌ）で抽出した。上層の有機層を分離し、２Ｍ塩酸溶液（２００ｍｌ）をそれに加えた。暗色の沈殿が見られ、固形分を濾過によって除去した。濾液を５％水酸化ナトリウム溶液（２００ｍｌ）で洗浄した。白色の固体が沈殿し、それを濾過によって除去した。得られた有機層を、水２００ｍｌで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．３２ｇを、淡黄色の固体として得た。
【００８１】
（ｄ）銅粉末及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、純度９８％のメチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、１９．７ミリモル）及び銅粉末（２．５５ｇ、３９．５ミリモル）を加えた。プロピオン酸（１５ｍｌ）を加え、得られた混合物を１３０〜１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（３時間）。
【００８２】
反応混合物を室温に冷却しながら、キシレンの混合物（２０ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分をキシレンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．７８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８３】
（ｅ）酸化銅（Ｉ）及びプロピオン酸を用いた脱ハロゲン化
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、純度９８％のメチル−２，３，５−トリクロロ−４−メチルベンゾエート（５．０ｇ、１９．７ミリモル）及び酸化銅（Ｉ）（５．６３ｇ、３９．４ミリモル）及びプロピオン酸（２０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。脱ハロゲン化を完了させるために、反応中に更なる酸化銅（Ｉ）（２．１１ｇ、１４．８ミリモル）を入れた。反応をＧＣ分析によって監視した。出発材料がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（１０時間）。
【００８４】
反応混合物を室温に冷却しながら、トルエン（１５ｍｌ）を加えた。混合物を濾過し、固形分をトルエンで洗浄した。濾液は青緑色であった。濾液を合わせて、青緑色が消えるまで１Ｍ塩酸溶液で洗浄した。得られた淡黄色の有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧下で乾燥して、メチル−３，５−ジクロロ−４−メチルベンゾエート３．８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８５】
実施例１５：酢酸銅（ＩＩ）及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
１００ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（５７％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（２２％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１０％）、２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１０％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２３．０ミリモル）を入れた。酢酸銅（ＩＩ）（２．８２ｇ、１５．５ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（７．２１ｇ、６２．０ミリモル）、酢酸（２．０５ｇ）及びｎ−ブチルアセテート（３０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１１５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（８時間）。
【００８６】
反応混合物を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液、次に水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（８１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１９％）の混合物３．６８ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８７】
実施例１６：銅粉末及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（５４％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（２５％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（９％）、２，３−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１１％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２３．０ミリモル）を入れた。銅粉末（０．１２ｇ、１．８１ミリモル）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１２．５ｍｌ）及び酢酸（１２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（９時間）。
【００８８】
反応混合物にメチルイソブチルケトン（７０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（８３％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（１７％）の混合物３．９２ｇを淡黄色の固体として得た。
【００８９】
実施例１７：銅粉末及びアミン溶媒を用いた混合物の精製
５０ｍｌの丸底フラスコに、マグネチック撹拌バー、還流凝縮器、温度計、窒素導入口及び温度コントローラーに接続した加熱マントルを取り付けた。フラスコに、２，３，５−トリクロロ−４−メチル安息香酸（７２％）、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（１５％）、２，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（７％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（６％）を含む塩素化酸の混合物５．０ｇ（約２２．１ミリモル）を入れた。銅粉末（０．２７ｇ、４．３６ミリモル）、４−メチルピリジン（１２．５ｍｌ）及び酢酸（１２．５ｍｌ）を加えた。得られた混合物を１３５℃に加熱した。反応をＧＣ分析によって監視した。トリクロロ酸がもはや検出されない時点で反応が完了したと判断した（７時間）。
【００９０】
反応混合物にメチルイソブチルケトン（７０ｍｌ）を加えた。得られた溶液を分液漏斗に移し、１Ｍ塩酸溶液及び水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥した。減圧下で蒸発させることによって溶媒を除去した。残渣を減圧オーブン中で乾燥して、３，５−ジクロロ−４−メチル安息香酸（９１％）及び３−クロロ−４−メチル安息香酸（９％）の混合物４．０５ｇを淡黄色の固体として得た。
【００９１】
本発明の種々の変更及び修正は、特許請求の範囲によって定義された本発明の精神及び範囲を逸脱することなく行うことができると理解される。

Claims (23)

1. 以下の成分：
   （ｉ）Ｚ指向性基、及び、該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する少なくとも一つのアリール又はヘテロアリール化合物、或いは、Ｚ指向性基、及び、該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する更に置換されたアリール又はヘテロアリール化合物；
   （ｉｉ）除去されるハロ基の当量あたり約０．０１〜約５．０モル当量の銅含有脱ハロゲン化剤；及び
   （ｉｉｉ）除去されるハロ基の当量あたり少なくとも約１．０モル当量の、脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₀カルボン酸、脂肪族Ｃ₂〜Ｃ₁₀ジカルボン酸、アリールカルボン酸、アリールジカルボン酸、水性無機酸、スルホン酸及びこれらの混合物からなる群から選択される１以上の酸；
   （ここで、Ｚ指向性基は、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＲ¹³又はシアノであり、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり、Ｒ¹³は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである）
   を含む反応混合物を加熱することにより、ハロゲン化アリール又はヘテロアリール化合物からハロゲン原子を選択的に除去することによってアリール又はヘテロアリール化合物を製造する方法。
2. Ｚ指向性基及び該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有するアリール又はヘテロアリール化合物が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル又はキノキサリニルであるか、或いは、Ｚ指向性基及び該Ｚ基に対してオルト位のクロロ、ブロモ及びヨードから独立して選択される一つ又は二つのハロ基を有する更に置換されたアリール又はヘテロアリール化合物が、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントリル、フェナントリル、チエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、インドリル、キナゾリニル、アクリジニル、プリニル又はキノキサリニルである請求項１に記載の方法。
3. アリール又は化合物が、次式（Ｉ）：
   

   

   （式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＲ⁵は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、置換Ｃ₃〜Ｃ₆シクロアルキル、アリール、置換アリール、ＣＨ₂ＯＲ⁶、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、ＯＲ⁸、ＳＲ⁹、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
   Ｚ指向性基は、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²、ＣＯＲ¹³又はシアノであり；
   Ｒ⁶、Ｒ⁸及びＲ⁹は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール、置換アリール又はＣＯＲ¹⁴であり；
   Ｒ⁷、Ｒ¹⁰、Ｒ¹¹及びＲ¹²は、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
   Ｒ¹³は、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
   Ｒ¹⁴はＣ₁〜Ｃ₆アルキル又はアリールである）
   を有する置換フェニルである請求項２に記載の方法。
4. Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換アリール、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ、ブロモ又はヨードであり；
   Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、置換Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、置換アリール、ＮＲ⁷Ｒ¹⁰、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
   Ｚが、ＣＯ₂Ｒ¹⁰、ＣＯＮＲ¹¹Ｒ¹²又はＣＯＲ¹³であり；
   Ｒ⁷及びＲ¹⁰が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
   Ｒ¹¹及びＲ¹²が、それぞれ独立して、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールであり；
   Ｒ¹³が、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、置換Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである請求項３に記載の方法。
5. Ｒ¹及びＲ⁵が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、クロロ又はブロモであり、但しＲ¹及びＲ⁵の少なくとも一つはクロロ又はブロモであり；
   Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、それぞれ独立して、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₈アルキル、アリール、フルオロ、クロロ又はブロモであり；
   ＺがＣＯ₂Ｒ¹⁰であり；
   Ｒ¹⁰が、水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₆アルキル、アリール又は置換アリールである請求項４に記載の方法。
6. 銅含有脱ハロゲン化剤が、銅金属又は銅（Ｉ）化合物である請求項１に記載の方法。
7. 銅（Ｉ）化合物が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又は酸化銅（Ｉ）である請求項６に記載の方法。
8. 銅金属又は銅（Ｉ）化合物の量が、除去されるハロ基の当量あたり約１．０〜約３．０当量である請求項６に記載の方法。
9. 反応混合物が更に溶媒を含む請求項１に記載の方法。
10. 溶媒が、キシレン、トルエン、エチルアセテート、ブチルアセテート、メシチレン、オクタン、デカン、アニソール、ニトロベンゼン、メトキシエチルエーテル、ジメチルスルホキシド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ピリジン、ピロリジン、２−ピロリジノン、ピロール、ピペリジン、ピペラジン、キノリン、アセトニトリル、バレロニトリル、トリエチルアミン、トリイソブチルアミン、トリプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、モルホリン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン又は１，４−ジメチルピペラジンである請求項９に記載の方法。
11. 溶媒が、キシレン、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ブチルアセテート、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ピコリン、ピロリジン、エチレンジアミン、１−メチルピペリジン、１−メチルピロリジン、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４−ジメチルピペラジン又はモルホリンである請求項１０に記載の方法。
12. 溶媒が、アミンであるか、又はポリマーアミンの存在下における溶媒である請求項９に記載の方法。
13. アミンが、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン、４−ピコリン、Ｎ−メチルモルホリン又はＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルジアミノメタンである請求項１２に記載の方法。
14. ポリマーアミンがポリ（４−ビニルピリジン）である請求項１２に記載の方法。
15. 反応混合物を９５〜２２０℃の反応温度に加熱する請求項１又は９に記載の方法。
16. １以上の酸が、次式：Ｒ¹⁵ＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ¹⁵は、水素原子又はＣ₁〜Ｃ₉アルキルである）を有する脂肪族Ｃ₁〜Ｃ₁₀カルボン酸；式：ＨＯ₂Ｃ（ＣＨＲ₁₆）_nＣＯ₂Ｈ（式中、Ｒ¹⁶は、ｎが０〜８である場合には水素原子であり、又はｎが１である場合にはＣ₁〜Ｃ₇アルキルである）を有する脂肪族Ｃ₂〜Ｃ₁₀ジカルボン酸；安息香酸、１−ナフトエ酸、２−ナフトエ酸、９−フェナントロン酸、フタル酸、イソフタル酸、テレフタル酸、ナフタレンジカルボン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１−ナフタレンスルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、水性塩酸及び水性硫酸からなる群から選択される請求項１又は９に記載の方法。
17. １以上の酸が、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、吉草酸、ピバリン酸、シュウ酸、コハク酸、マロン酸及び水性硫酸からなる群から選択される請求項１６に記載の方法。
18. １以上の酸が、酢酸、プロピオン酸及びピバリン酸からなる群から選択される請求項１７に記載の方法。
19. 銅含有脱ハロゲン化剤が、銅金属、銅（Ｉ）化合物又は銅（ＩＩ）化合物である請求項１２に記載の方法。
20. 銅（Ｉ）化合物が、塩化銅（Ｉ）、臭化銅（Ｉ）又は酸化銅（Ｉ）である請求項１９に記載の方法。
21. 銅（ＩＩ）化合物が、酢酸銅（ＩＩ）、塩化銅（ＩＩ）、臭化銅（ＩＩ）、酸化銅（ＩＩ）又は硫酸銅（ＩＩ）である請求項１９に記載の方法。
22. 銅金属、銅（Ｉ）化合物又は銅（ＩＩ）化合物の量が、除去されるハロ基の当量あたり銅約０．０１〜約２．０当量である請求項１９に記載の方法。
23. 銅金属、銅（Ｉ）化合物又は銅（ＩＩ）化合物の量が、除去されるハロ基の当量あたり銅約０．１〜約１．０当量である請求項２２に記載の方法。