KR20050088041A - 아줄렌 유도체 및 이의 염 - Google Patents

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아쓰시 노다
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요시노리 고바야시
마사카즈 이마무라
다케시 무라카미
가츠히로 이케가이
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아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명의 하기 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염은 Na+-글루코스 공수송체 억제제로서, 예를 들면, 당뇨병 등의 치료제, 특히 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병) 등의 당뇨병 외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 각종 당뇨병 관련 질환의 치료제로서 유용한 화합물이며, 아줄렌 환이 직접 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬렌을 통해 벤젠 환에 결합되어 있고 이러한 벤젠 환이 당 잔기에 직접 결합되어 있음을 특징으로 한다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
R1 내지 R12는 명세서에서 정의한 바와 같다.

Description

아줄렌 유도체 및 이의 염{Azulene derivatives and salts thereof}
본 발명은 특정한 화학식의 아줄렌 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 의약, 특히, Na+-글루코스 공수송체 억제제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병 이외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 각종 당뇨병 관련 질환의 치료 및 예방에 효과적인 아줄렌 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
최근에 고혈당을 신속하게 정상화시키고 동시에 체내의 에너지 균형을 개선시키는 항당뇨병약으로서, 장관 및 신장에서 당을 재흡수하는 Na+-글루코스 공수송체(SGLT)를 억제하는 약제(Na+-글루코스 공수송체 억제제)가 요구되고 있다. 이러한 Na+-글루코스 공수송체 억제제는 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병) 등의 당뇨병 이외에, 인슐린 저항성 질환 및 비만을 포함하는 각종 당뇨병 관련 질환의 우수한 치료제 및 예방제로서 기대되고 있다.
종래에, Na+-글루코스 공수송체 억제제로서 사용되는 화합물로서는, 예를 들면, 문헌[참조: Welch C.A. et al., J. Natr., 1989, 119(11) 1698]에 기재된 플로리진 및 예를 들면, 문헌[참조: Hongu, M. et al., Chem. Pharm. Bull. 1998, 46(1) 22; 일본 공개특허공보 제(평)11-21243호]에 기재된 합성 O-글리코시드가 공지되어 있다. 이러한 화합물은 신장에 존재하는 Na+-글루코스 공수송체를 억제함으로써 과잉의 혈당을 뇨당으로서 체외로 배설하여 혈당을 강하시키는 것으로 보고되어 있다.
그러나, 이러한 화합물은 어느 것이나 당과 아글리콘부가 0-글루코시드 결합하여 이루어지는 0-글리코시드이고, 경구흡수되면 소장에 존재하는 글루코시다제 등에 의해 가수분해되어, 작용이 소멸되어 버리는 문제가 있었다.
또한, 플로리진의 아글리콘부인 플로레틴(phloretin)은 촉진 확산형의 당 수송체를 강력하게 억제하는 것으로 공지되어 있다. 예를 들면, 래트 정맥에 플로레틴을 투여하면 뇌내의 글루코스 농도가 감소되는 악영향이 보고되어 있다[참조: Stroke, 1983, 14, 388]. 또한, 플로레틴은 비타민 C의 수송체를 억제하는 것으로도 공지되어 있다[참조: Wang, Y et. al., Biochem. Biophys. Res. Commun., 2000, 267, 488-494].
따라서, O-글리코시드의 글루코시드 결합의 산소를 탄소로 전환시켜 제조한 C-배당체를 Na+-글루코스 공수송체 억제제로서 사용하는 것이 시도되고 있다.
예를 들면, 일본 공개특허공보 제2001-288178호(특허문헌 1)에는, 하기 화학식의 화합물이 Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 가지며, 당뇨병의 치료제, 예방제 및 혈당 강하제로서 유용하다는 것이 기재되어 있다.
상기 화식에서,
R1은 H, OH, 저급 알킬 그룹 또는 -O-저급 알킬 그룹이고,
R2는 H 또는 -COO-저급 알킬 그룹이고,
R5는 -CH2OH 또는 -CH2OCOO-저급 알킬 그룹이고,
A1은 피리딘, 푸란, 티오펜, 퀴놀린 또는 인돌이고,
n은 0 내지 3의 정수이고,
m은 0 또는 1의 정수이다. (상기 화학식에서 기호에 대한 상세한 것은 특허문헌 1을 참조)
또한, 국제공개공보 제01/27128호 팜플렛(특허문헌 2)에는 하기 화학식의 화합물을 Na+-글루코스 공수송체 억제제로서 비만 및 2형 당뇨병의 치료에 사용할 수 있다고 기재되어 있다.
상기 화학식에서,
R1, R2 및 R2a는 독립적으로 수소원자, OH, OR5, 알킬, CF3 , OCHF2 또는 OCF3이고,
R3 및 R4는 독립적으로 수소원자, OH, OR5a, -O-아릴, -O-CH2-아릴, 알킬, 사이클로알킬 또는 CF3이고,
A는 O, S, NH 또는 (CH2)n이고,
n은 0 내지 3의 정수이다.(상기 화학식에서 기호에 대한 상세한 것은 특허문헌 2참조)
이상 설명한 바와 같이, 상기의 C-배당체는 Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 갖고 있고 당뇨병의 치료 등에 일정한 유용성을 발휘한다. 그러나, 당뇨병이 생활습관병으로서 국민병이라고 여겨질 정도로 증가하고 있는 현재로서는 당뇨병 치료 등의 현장에 있어 종래의 화합물과는 화학적 구조가 다르고, 또한 보다 신속하고 현저한 Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 발휘하는 화합물에 대한 요망이 높아지고 있는 것이 현실이다.
본 발명자 등은, Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 갖는, 벤젠 환이 글루코스 잔기와 직접 결합된 화합물에 관해서 예의 연구한 결과, 아줄렌 환이 직접 또는 할로겐원자로 치환될 수 있는 저급 알킬렌(-A-)을 통해 벤젠 환과 결합하고 있음을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 화합물(아줄렌 유도체)이, 현저한 Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 갖는다는 것을 밝혀내고 본 발명을 완성하였다. 즉, 본 발명에 의해서 하기 화학식 I의 화합물 및 이의 염(이하, 「본 발명의 화합물」이라고 기재한다)이 제공된다. 본 발명의 화합물은 이들을 유효성분으로 하는 Na+-글루코스 공수송체 억제제, 특히 당뇨병의 치료제 또는 이의 예방제로서 적합하게 이용할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물과 특허문헌 1 및 2에 기재된 화합물은, 본 발명의 화합물이 아줄렌 환을 갖는다는 점 등에서 특허문헌 1 및 2에 기재된 화합물과는 화학적 구조가 상이하다.
상기 화학식 I에서, 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다:
R1 내지 R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -C(=0)- 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴이고,
R5 내지 R12는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, 할로겐원자, -OH, -O-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-OH, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-O-C(=O)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -COOH, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 또는 -C(=0)-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬이며,
A는 결합 또는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, 여기서, -A-는 아줄렌 환의 1번 내지 8번 위치 중 어느 위치에라도 결합할 수 있으며, R5, R6 및 R7 중의 2개는 인접하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성할 수 있다.
또한, 상기 화학식 I에서 기호 R1 내지 R4, R5 내지 R12 및 A로 나타내어지는 그룹에서의「치환체를 가질 수 있다」란, 치환체(할로겐원자, -OH, -저급 알킬렌-OH, -COOH, -C(=O)-O-저급 알킬, 니트로, 시아노, 아미노 또는 치환된 아미노)를 갖는 것 또는 치환체를 갖지 않는 것 중 어느 하나를 포함하는 개념을 의미한다. 치환체로서는 할로겐원자, -OH, -COOH가 바람직하다.
본 발명의 화합물에 있어, 상기 화학식 I에서 기호 R1 내지 R4로 나타내어지는, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -C(=0)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴은 각각 저급 알킬, -C(=0)-저급 알킬, -저급 알킬렌-아릴이고, 상기 화학식 I에서 기호 R5 내지 R12로 나타내어지는, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-OH, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-C(=0)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -C(=0)-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬은 각각 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-0-저급 알킬, -0-저급 알킬렌-0-저급 알킬, -0-저급 알킬렌-아릴, -저급 알킬렌-0-C(=0)-저급 알킬, -C(=0)-0-저급 알킬이고, 상기 화학식 I에서 기호 A로 나타내어지는, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌은 저급 알킬렌 또는 할로겐-치환된 저급 알킬렌인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 화합물에 있어, 상기 화학식 I에서 기호 A로 나타내어지는 그룹이 저급 알킬렌인 것이 더욱 바람직하고, 이 중에서도 메틸렌인 것이 특히 바람직하다.
또한, 상기 화학식 I에서 기호 R1 내지 R4로 나타내어지는 그룹이 수소원자인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 상기 화학식 I의 아줄렌 유도체가 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-5-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-4-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-에톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-메틸페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-플루오로페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2,4-디메톡시페닐]헥시톨 및 1,5-안하이드로-1-[4-(아줄렌-2-일메틸)-1-메톡시-2-나프틸]헥시톨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 것이 더욱 바람직하다.
또한, 본 발명에 의해 상술한 아줄렌 유도체 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물이 제공된다.
본 발명의 의약 조성물은 Na+-글루코스 공수송체 억제제 또는 당뇨병 및 이의 합병증의 예방제 또는 치료제로서 효과적으로 사용된다.
또한, 본 발명에 의해 Na+-글루코스 공수송체 억제제 또는 당뇨병 및 이의 합병증의 예방제 또는 치료제의 제조를 위한 상술한 아줄렌 유도체 또는 이의 염의 용도가 제공된다.
또한, 본 발명에 의해 상술한 아줄렌 유도체 또는 이의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병 및 이의 합병증의 치료방법이 제공된다.
본 명세서의 화학식의 정의에 있어서「저급」이라는 용어는, 특별히 언급하지 않은 한, 탄소수가 1 내지 6인 직쇄 또는 측쇄의 탄소쇄를 의미한다. 따라서「저급 알킬」로서는, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 이소헥실 등의 직쇄 또는 측쇄의 C1-6알킬을 들 수 있다. 이 중에서 탄소수 1 내지 3의 알킬이 바람직하고, 메틸, 에틸이 특히 바람직하다.
「저급 알킬렌」으로서는 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등 외에, 측쇄를 갖는 저급 알킬렌이라도 양호하다. 메틸렌 및 에틸렌이 바람직하고, 메틸렌이 특히 바람직하다.
「할로겐원자」로서는, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자를 들 수 있지만, 이 중에서도, 염소원자 및 브롬원자가 바람직하다. 「할로겐-치환된 저급 알킬」 또는「할로겐-치환된 저급 알킬렌」으로서는, 상기 할로겐원자에 의해서 치환된 상기 저급 알킬 또는 상기 저급 알킬렌을 들 수 있으며, 특히 불소원자로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알킬렌이 바람직하다.
「아릴」이란, 탄소수가 6 내지 14개인 모노사이클릭 내지 트리사이클릭 방향족 탄화수소 그룹을 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴 또는 페난트릴 등을 들 수 있고, 특히, 페닐 및 나프틸이 바람직하다. 「-저급 알킬렌-아릴」로서는, 벤질 및 펜에틸이 바람직하다.
「치환된 아미노」로서는 아미노 그룹의 1개 또는 2개의 수소원자가 상기 저급 알킬, 아실, 카바모일 또는 카바메이트(H2N-C(=O)-O-)로 치환된 것을 들 수 있다.
「아실」로서는, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레릴, 피발로일 등을 들 수 있고, 특히 아세틸이 바람직하다.
또한, 상기 화학식 I에서 -A-는 아줄렌 환의 1번 내지 8번 위치 중 어느 위치에라도 결합할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 호변이성체, 광학이성체 등의 각종 입체이성체의 혼합물 또는 단리된 생성물이 포함된다.
본 발명의 화합물은 산부가염을 형성하는 경우가 있다. 또한, 치환체의 종류에 따라서 염기와의 염을 형성하는 경우도 있다. 이러한 염으로서는, 구체적으로 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 석신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 설폰산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산 등의 유기산; 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 산부가염; 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기; 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민 등의 유기염기; 리신, 오르니틴 등의 염기성 아미노산과의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물에는 수화물, 약제학적으로 허용되는 각종 용매화물 및 결정다형 등도 포함된다.
또한, 당연히, 본 발명의 화합물은 후술하는 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니며, 상기 화학식 I의 화합물(아줄렌 유도체) 및 이의 제약학적으로 허용되는 염 전체를 포함한다.
또한, 본 발명의 화합물에는 생체내에서 대사되어 상기 화학식 I로 변환되는 화합물 및 이의 염으로 전환되는 화합물, 소위 프로드럭도 전부 포함된다. 본 발명의 화합물의 프로드러그를 형성하는 그룹으로는 문헌[참조: Prog. Med. 5: 2157-2161(1985)]에 기재되어 있는 그룹 또는 문헌[참조: 히로가와쇼텐 1990년간「의약품의 개발」제7권 분자설계 163 내지 198페이지]에 기재되어 있는 그룹을 들 수 있다.
본 발명의 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용되는 염은 이의 기본 골격 또는 치환체의 종류에 기초하는 특징을 이용하여 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이 때, 관능기의 종류에 따라서는, 이러한 관능기를 원료 내지 중간체의 단계에서 적당한 보호 그룹, 즉, 이러한 관능기로 용이하게 전환가능한 그룹으로 치환시키는 것이 제조기술상 효과적인 경우가 있다. 이후, 필요에 따라 보호 그룹을 제거하여 원하는 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 관능기로서는 예를 들면 하이드록실 그룹 및 카복실 그룹 등을 들 수 있으며, 이들의 보호 그룹로서는 예를 들면 문헌[참조: Greene 및 Wuts 저, 「Protective Groups in Organic Synthesis」제2판]에 기재된 보호 그룹를 들 수 있으며, 이들을 반응조건에 따라서 적절하게 사용할 수 있다.
(제조예)
이하에 본 발명의 화합물의 대표적인 제조법의 예를 설명한다.
(제조예 1)
제조예 1은 하기 반응식에 나타낸 바와 같이, 아줄렌 화합물(1)을 프리델 크라프트(Friedel-Crafts) 반응으로 처리한 후, 환원하여 화합물(2)을 수득하고, 이어서, 화합물(3)에 대한 부가반응을 실시하여 화합물(4)을 수득하고, 다시 환원하여 화합물(I)을 수득하고, 탈보호하여 화합물(I')을 수득하는 방법이다.
상기 반응식에서,
R1 내지 R12 및 A는 상기에서 정의한 바와 같다.
프리델-크라프트 반응은 적당한 루이스산의 존재하에, 용매의 부존재하에 또는 적당한 용매 중에서 이루어진다. 루이스산의 구체적인 예로서는 염화알루미늄, 3염화붕소, 염화아연, 염화바나듐, 염화제2철, 염화제2주석 등을 사용한다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란과 같은 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로알킬류; 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물의 종류 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 20 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 40℃이다.
후속적인 환원반응은 적당한 환원제 및 산 촉매의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 환원제의 구체적인 예로서는 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화리튬알루미늄 등이 포함되며, 산의 구체적인 예로서는 3불화붕소-디에틸 에테르 착체, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄설폰산 등을 사용한다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글라임 등의 에테르류; 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로알킬류; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 0 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 60℃이다.
후속적인 화합물(3)으로의 부가반응은 n-부틸 리튬, 2급-부틸 리튬, 3급-부틸리튬 등의 알킬 리튬 시약의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글라임 등의 에테르류를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 30℃이다. 또한, 화합물(4)는 화합물(2)와 마그네슘 등의 금속시약을 사용하여 제조한 그리나르(Grignard) 시약을 사용하여 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써도 수득할 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글라임 등의 에테르류를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 20 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80℃이다.
후속적인 환원반응은 적당한 환원제 및 산 촉매의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 환원제의 구체적인 예로서는 트리에틸실란, 트리이소프로필실란, 3급-부틸디메틸실란 등을 사용하며, 산 촉매로서는 3불화붕소-디에틸 에테르 착체, 트리플루오로아세트산, 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 등을 사용한다. 용매의 구체적인 예로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄과 같은 할로알킬류; 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디글라임 등의 에테르류; 아세토니트릴; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃에서, 바람직하게는 약 -40 내지 약 20℃이다.
탈보호는 팔라듐/탄소, 수산화팔라듐 또는 백금/탄소 등의 금속촉매의 존재하에 적당한 용매중 수소 대기하에에서 실시하거나 또는 적당한 루이스산 존재하에서 적당한 용매 중에서 이루어진다. 루이스산의 구체적인 예로서는 3염화붕소, 3브롬화 붕소, 3염화알루미늄 등을 들 수 있으며, 용매의 구체적인 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류, 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 아세토니트릴; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 의해 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 30℃이다.
(제조예 2)
제조예 2는 하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 화합물(3)과 화합물(5)로부터 화합물(6)을 수득하고, 이것을 환원하여 화합물(7)을 수득한 후에 할로겐화를 실시하여 화합물(7')을 수득하고, 이를 아줄렌 유도체(8)와 반응시켜 화합물(I)을 수득하고, 탈보호하여 화합물(I')을 수득하는 방법이다.
(반응식)
상기 반응식에서,
X는 할로겐, B(OR13)3(여기서, R13은 H 또는 저급 알킬이다) 또는 SnR14 3(여기서, R14는 저급 알킬이다)이다.
화합물(3)과 화합물(5)의 반응은 제조예 1에서 나타낸 화합물(2)과 화합물(3)의 반응과 동일한 방식으로 이루어진다.
후속적인 화합물(7)을 수득하는 환원반응은 제조예 1의 화합물(4)의 환원반응과 동일한 방식으로 이루어진다. 후속적인 화합물(7)을 할로겐화하여 화합물(7')로 수득하는 경우의 할로겐화는 적당한 할로겐화제의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 할로겐화제의 구체적인 예로서는 N-브로모석신산이미드, 브롬, 브롬화 수소 등을 들 수 있으며, 용매의 구체적인 예로서는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 알킬류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸설폭사이드; 아세트산; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 O 내지 약 100℃이다.
후속적인 화합물(7')과 화합물(8)의 반응은 적당한 팔라듐 촉매 또는 적당한 팔라듐 촉매와 적당한 포스핀의 존재하에서 적당한 용매 중에서 이루어진다. 촉매의 구체적인 예로서는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0), 아세트산팔라듐, 비스트리페닐포스핀 디클로로팔라듐(II), 1,2-비스(디페닐포스피노에탄)디클로로팔라듐
(II), 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 포스핀의 구체적인 예로서는 트리푸릴포스핀, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 트리(3급-부틸)포스핀 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 벤젠; 톨루엔; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 의해 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
또한, 본 반응은 화합물(7')과 금속을 적당한 용매 중에서 반응시켜 금속 시약을 제조한 후, 팔라듐 촉매의 존재하에 화합물(8)을 반응시킴으로써 실시할 수도 있다. 금속의 구체적인 예로서는 구리, 아연, 철, 마그네슘 등을 들 수 있고, 팔라듐 촉매, 용매 및 반응온도에 관해서는 상기와 동일하다.
탈보호는 적당한 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 염기의 구체적인 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 아세토니트릴; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
또한, 이러한 탈보호는 적당한 루이스산의 존재하에 적당한 용매 중에서 실시할 수 있다. 루이스산의 구체적인 예로서는 3염화붕소, 3브롬화붕소, 3염화알루미늄 등을 들 수 있으며, 용매의 구체적인 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 아세토니트릴; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 -80 내지 약 60℃이다.
(제조예 3)
제조예 3은 하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 알콜 유도체(9)를 보호한 후, 화합물(3)과의 반응으로부터 화합물(10)을 수득하고 이것을 환원하고 탈보호를 실시하여 화합물(11)을 수득한 후에 할로겐화하여 화합물(7')을 수득하며, 아줄렌 유도체(8)와의 반응으로부터 화합물(I)을 수득하며, 탈보호하여 화합물(I')을 수득하는 방법이다.
상기 반응식에서,
P은 보호 그룹이고,
X는 할로겐, B(OR13)3(여기서, R13은 H 또는 저급 알킬이다) 또는 SnR14 3(여기서, R14는 저급 알킬이다)이다.
알콜 유도체(9)는 통상의 방법에 따라서 적당한 보호 그룹, 예를 들면, 3급-부틸디메틸실릴 그룹, 3급-부틸디페닐실릴 그룹, 테트라하이드로피라닐 그룹 등으로 보호한다. 후속적인 화합물(3)과의 반응은 제조예 1에서 나타낸 화합물(2)과 화합물(3)의 반응과 동일한 방식으로 이루어진다.
후속적인 환원반응은 제조예 1에서 나타낸 화합물(4)의 환원반응과 동일한 방식으로 이루어진다. 후속적인 탈보호는 적당한 촉매의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 촉매의 구체적인 예로서는 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 3불화붕소-디에틸 에테르 착체, 불화수소, 아세트산, p-톨루엔설폰산 등을 들 수 있으며, 용매의 구체적인 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올 등의 알콜류; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 80℃이다.
후속적인 할로겐화는 할로겐화제 및 트리페닐포스핀의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 할로겐화제의 구체적인 예로서는 N-브로모석신산이미드, 브롬, 4브롬화탄소, 브롬화구리(II) 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 알킬류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 벤젠; 톨루엔; 디메틸설폭사이드; 아세트산; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
후속적인 화합물(7')과 화합물(8)의 반응 및 탈보호는 제조예 2에서 나타낸 방법과 동일한 방식으로 이루어진다.
(제조예 4)
제조예 4는 하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 브로모벤젠 유도체(12)와 화합물(3)과의 반응으로부터 화합물(13)을 수득하고, 이것을 환원하여 화합물(14)을 수득한 후에 트리알킬주석 유도체(15)로 전환하여, 아줄렌 유도체(16)와 반응시켜 화합물(I)을 수득하고, 탈보호하여 화합물(I')을 수득하는 방법이다.
상기 반응식에서,
Y는 할로겐이고,
R15는 저급 알킬이다.
브로모벤젠 유도체(12)와 화합물(3)의 반응은 제조예 1에서 나타낸 화합물(2)와 화합물(3)의 반응과 동일한 방식으로 이루어진다.
후속적인 환원 반응은 제조예 1에서 나타낸 화합물(4)의 환원반응과 동일한 방식으로 이루어진다. 후속적인 트리알킬주석 유도체로의 전환은 헥사알킬이주석과 적당한 팔라듐 촉매의 존재하에 적당한 용매중에서 이루어진다. 팔라듐 촉매의 구체적인 예로서는 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스트리페닐포스핀 디클로로팔라듐(Ⅱ), 1,2-비스(디페닐포스피노에탄)디클로로팔라듐(Ⅱ), 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(Ⅱ) 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 벤젠; 톨루엔; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
후속적인 아줄렌 유도체(16)와의 반응은 적당한 팔라듐 촉매 또는 적당한 팔라듐 촉매와 적당한 포스핀의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 촉매의 구체적인 예로서는 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0), 팔라듐 아세테이트, 비스트리페닐포스핀디클로로라듐(II), 1,2-비스(디페닐포스피노에탄)디클로로팔라듐(II), 1,1'-비스(디페닐포스피노페로센)디클로로팔라듐(II), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 등을 들 수 있다. 포스핀의 구체적인 예로서는 트리푸릴포스핀, 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐, 트리(3급-부틸)포스핀 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디글라임 등의 에테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 벤젠; 톨루엔; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다. 탈보호는 제조예 2에서 나타낸 방법과 동일한 방식으로 이루어진다.
(제조예 5)
제조예 5는 하기 반응식에 나타내는 바와 같이, 페닐아세트산 유도체(17)를 브롬화하여 화합물(8)을 수득한 후에 페닐아세톤 유도체(19)로 전환하고, 화합물(20)과의 환화반응으로부터 화합물(2)를 수득하며, 이를 화합물(3)과 부가반응하여 화합물(4)를 수득한 후에 환원하여 화합물(I)을 수득하고, 이들을 탈보호하여 화합물(I')을 수득하는 방법이다.
페닐아세트산 유도체(17)의 브롬화는 적당한 브롬화제의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 브롬화제의 구체적인 예로서는 N-브로모석신산이미드, 브롬, 브롬화 수소 등을 들 수 있으며, 용매의 구체적인 예로서는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 알킬류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 테트라하이드로푸란, 디옥산 등의 에테르류; 디메틸설폭사이드; 아세트산; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 0 내지 약 100℃이다.
후속적인 페닐아세톤 유도체(19)로의 유도체화는 적당한 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 이루어진다. 염기의 구체적인 예로서는 나트륨 아세테이트, 칼륨 아세테이트, 피리딘 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 무수아세트산을 들 수 있고, 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 30 내지 약 150℃이다.
후속적인 환화반응은 우선 화합물(19)과 적당한 아민을 적당한 탈수제의 존재하에 적당한 용매 중에서 반응시키고, 이어서 화합물(20)과 적당한 용매 중에서 반응시킴으로써 이루어진다. 아민의 구체적인 예로서는 모르폴린, 피롤리딘, N-메틸피페라진, 디에틸아민, 디이소프로필아민 등을 들 수 있다. 탈수제의 구체적인 예로서는 황산마그네슘, 황산나트륨 등을 들 수 있다. 용매의 구체적인 예로서는 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등의 에테르류; 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 알킬류; 에틸 아세테이트 등의 에스테르류; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 알콜류; 벤젠; 톨루엔; 아세토니트릴; 물; 및 이들의 혼합 용매를 들 수 있으며, 반응기질의 종류 또는 반응조건에 따라서 적절하게 선택된다. 반응온도는 원료 화합물 또는 반응조건 등에 따라 다르지만, 통상적으로 약 -100 내지 약 180℃, 바람직하게는 약 20 내지 약 120℃이다.
후속적인 화합물(3)로의 부가반응, 환원은 제조예 1에서 나타낸 부가반응, 환원과 동일한 방식으로 이루어진다.
탈보호는 제조예 2에서 나타낸 방법과 동일한 방식으로 이루어진다.
이하, 본 발명의 화합물을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명한다. 또한, 본 발명의 화합물의 원료 화합물에는 신규한 화합물도 포함되어 있기 때문에, 이들의 제조방법을 참고 실시예에서 기재한다.
(참고예 1)
1-메틸아줄렌(2g)의 메틸렌 클로라이드(20mL) 용액에 0℃에서 염화알루미늄(1.87g)을 가하고 15분 동안 교반하였다. 이어서, 0℃에서 3-브로모벤조일클로라이드(1.86mL)의 메틸렌 클로라이드(5mL) 용액을 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙냉하에 10% 염산 수용액으로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (3-브로모페닐)(3-메틸아줄렌-1-일)메타논(1.2g)을 수득하였다.
(참고예 2)
(3-브로모페닐)(1-메틸아줄렌-2-일)메타논(0.5g)의 디글라임:에테르 (1:1)(2.0mL) 용액에 0℃에서 3불화붕소-디에틸 에테르 착체(1.17mL)를 가하고 20분 동안 교반하였다. 이어서 수소화붕소나트륨(0.68g)을 반응액 가하여, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에테르)로 정제하고, 1-(3-브로모벤질)-3-메틸아줄렌(0.21g)을 수득하였다.
(참고예 3)
2-(3-브로모벤질)-1-메틸아줄렌(1.2g)의 THF(8.0mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸 리튬의 1.6M 헥산 용액(2.44mL)을 적가하고, 1시간 동안 교반하였다. 이어서 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-(+)-글루코노-1,5-락톤(2.08g)의 THF(8.0mL) 용액을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[(3-메틸아줄렌-1-일)메틸]페닐]-D-글루코피라노스(1.74g)를 수득하였다.
참고예 4, 5 및 6은 각각 참고예 1, 2 및 3과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 7)
3-브로모-4-에톡시톨루엔(3.6g)의 THF(50mL) 용액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.6M 헥산 용액(11mL)을 적가하고, 15분 동안 교반한다. 이어서 2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-(+)-글루코노-1,5-락톤(7.6g)의 THF(10mL) 용액을 적가하고 2.5시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 석출한 결정을 여과하여 수집하고, 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루코피라노스(3.53g)를 수득하였다.
(참고예 8)
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루코피라노스(3.5g)의 메틸렌 클로라이드(15mL) 용액에 -50℃에서 3불화붕소-디에틸 에테르 착체(0.6mL), 트리에틸실란(1.7mL)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(3.4g)을 수득하였다.
(참고예 9)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(3.4g)의 메틸렌 클로라이드(50mL) 용액에, -78℃에서 3염화붕소의 1.0M 메틸렌 클로라이드 용액(31.0mL)을 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(10mL)을 가하고 10분 동안 교반한 후 농축시켰다. 잔사를 피리딘(20mL)에 용해하고 실온에서 무수아세트산(10mL)을 가하여 12시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 염산 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(1.3g)을 수득하였다.
(참고예 10)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(2-에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(3.7g)의 4염화탄소(30.0mL) 용액에, N-브로모석신산이미드(1.7g) 및 과산화벤조일(0.1g)을 가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 클로로포름으로 희석시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 포화 티오황산나트륨 수용액 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 석출한 결정을 여과하여 수집하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[5-(브로모메틸)-2-에톡시페닐]-D-글루시톨(1.4g)을 수득하였다.
(참고예 11)
금속 마그네슘편(0.22g)의 THF(5.0mL) 현탁액에, 아르곤 대기하에 촉매량의 요오드를 가한 후, 화합물의 THF(5.0mL) 용액을 적가하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 3-브로모-4-메틸벤즈알데히드 디메틸아세탈(2.45g)의 THF(5.0mL) 용액에, 0℃에서 상기의 그리나르 시약을 적가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 염화암모늄 수용액을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[5-(디메톡시메틸)-2-메틸페닐]-D-글루코피라노스(2.4g)를 수득하였다.
(참고예 12)
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[5-(디메톡시메틸)-2-메틸페닐]-D-글루코피라노스(2.4g)의 아세톤:물=5:1(12mL) 용액에 실온에서 설팜산(0.4g)과 아염소산나트륨(0.4g)을 가하고, 3시간 동안 교반하였다. 아세톤을 증류 제거하여 물을 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시켜 4-메틸-3-[(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]-2-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산(1.5g)을 수득하였다.
참고예 13은 참고예 8과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 14)
4-메틸-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산(1.5g)의 DMF(10mL) 용액에, 실온에서 메틸 요오다이드(0.17mL) 및 탄산칼륨(0.4g)을 가하고 3시간 동안 교반하였다. 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 물 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여, 4-메틸-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]-테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산메틸에스테르(1.3g)를 수득하였다.
(참고예 15)
4-메틸-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산메틸에스테르(1.3g)의 THF(10mL) 용액에, 0℃에서 수소화리튬알루미늄(73mg)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수로 옮기고 불용물을 여과 분리하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]-D-글루시톨(1.0g)을 수득하였다.
(참고예 16)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[5-(하이드록시메틸)-2-메틸페닐]-D-글루시톨(1.0g)의 메틸렌 클로라이드(10mL) 용액에, 실온에서 4브롬화 탄소(0.62g)와 트리페닐포스핀(0.49g)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[5-(브로모메틸)-2-메틸페닐]-D-글루시톨(0.8g)을 수득하였다.
참고예 17 및 18은 각각 참고예 1 및 2와 동일하게 수득하였다.
(참고예 19)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-브로모-5-(메톡시메틸)페닐]-D-글루시톨(7.8g)의 THF(5.0mL) 용액에, 아르곤 대기하에 -78℃에서 n-부틸 리튬의 1.6M n-헥산 용액(14.0mL)을 적가하고, 30분 동안 교반한 후, DMF(1.0mL)를 적가하고 4시간 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 3-메톡시메틸-5-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤즈알데히드(2.6g)를 수득하였다.
(참고예 20)
3-메톡시메틸-5-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤즈알데히드(2.6g)의 메탄올:THF=1:1(10mL) 용액에, 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.15g)을 가하여, 1시간 동안 교반하였다. 아세톤(5.0mL)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(하이드록시메틸)-5-(메톡시메틸)페닐]-D-글루시톨(2.1g)을 수득하였다.
참고예 21, 22 및 23은 각각 참고예 6, 11 및 실시예 1과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 24)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-([[3급-부틸(디페닐)실릴]옥시]메틸)페닐]-D-글루시톨(1.7g)의 THF(10.0mL) 용액에, 실온에서 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 1.0M THF 용액(3.8mL)을 가하고 2시간 동안 교반하였다. 또한, 10% 수산화나트륨 수용액(3.0mL)을 가하여 1시간 동안 환류 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-D-글루시톨(0.7g)을 수득하였다.
참고예 25는 참고예 16과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 26)
5-브로모-2-메톡시벤질알콜(10.0g)의 DMF(100mL) 용액에, 빙냉하에서 이미다졸(3.45g)과 3급-부틸디메틸클로로실란(17.6g)을 가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, [(5-브로모-2-메톡시벤질)옥시](3급-부틸)디메틸실란(15.2g)을 수득하였다.
참고예 27, 28, 29, 30 및 31은 각각 참고예 3, 실시예 1, 참고예 16, 11 및 실시예 1과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 32)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(3-브로모페닐)-D-글루시톨(5.0g)의 톨루엔(8.0mL) 용액에, 아르곤 대기하에 헥사부틸이주석(10.0g)과 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.24g)을 가하고 17시간 동안 환류 교반한다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(트리부틸스타닐)페닐]-D-글루시톨(4.0g)을 수득하였다.
(참고예 33)
참고예 24에서 수득된 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(하이드록시메틸)페닐]-D-글루시톨(6.8g)의 클로로포름(100mL) 용액에 이산화망간(20.4g)을 가하고 1.5시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 실온으로 하고 불용물을 셀라이트 여과로 반응액으로부터 여과 분리한 후, 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤즈알데히드(6.8g)를 수득하였다.
(참고예 34)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드(11.6g)의 THF(100mL) 용액에 실온에서 칼륨 3급-부톡사이드(3.6g)를 가하고, 10분 동안 교반하였다. 이어서, 3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤즈알데히드(6.8g)의 THF 용액을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(3-비닐페닐)-D-글루시톨(6.8g)을 수득하였다.
참고예 35, 36, 37, 38, 39 및 40은 각각 참고예 26, 3, 실시예 1, 참고예 16, 3, 실시예 1과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 41)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-D-글루시톨(10.0g)의 THF:메탄올=1:1(100mL) 용액에 5% 팔라듐/탄소(1.0g)를 가하고, 다시 1M 염산 수용액 2방울을 가하여 수소 대기하에 30분 동안 교반하였다. 반응액을 여과한 후, 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-(3-브로모-5-메톡시페닐)-D-글루시톨(2.9g)을 수득하였다.
참고예 42, 43, 44, 45 및 46은 각각 실시예 37, 참고예 32, 41, 실시예 37 및 참고예 32와 동일하게 수득하였다.
(참고예 47)
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-O-(트리플루오로아세틸)-α-글루코피라노스(20.0g)의 메틸렌 클로라이드(100mL) 용액에 1-브로모-2,4-디메톡시벤젠(9.1mL)을 가하고, 10분 동안 교반한 후, 3불화붕소-디에틸 에테르 착체(3.9mL)를 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 반응액에 물을 가하고 메틸렌 클로라이드으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-D-글루시톨(17.0g)을 수득하였다.
참고예 48은 참고예 41과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 49)
(1S)-1,5-안하이드로-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-D-글루시톨(1.35g)의 메틸렌 클로라이드(15mL) 용액에 0℃에서 디이소프로필에틸아민(2.98g)과 클로로메틸메틸에테르(1.3mL)를 가하고, 실온에서 12시간 동안 환류하였다. 반응액을 빙수로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-2,3,4,6-테트라키스-O-(메톡시메틸)-D-글루시톨(0.7g)을 수득하였다.
참고예 50은 참고예 32와 동일하게 수득하였다.
(참고예 51)
6-이소프로필아줄렌-2-카보알데히드(1.4g)의 메탄올(30mL) 용액에 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.26g)을 가하고 1시간 동안 교반하였다. 반응액에 아세톤을 가하여 15분 동안 교반하고 반응액을 농축시키고 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (6-이소프로필아줄렌-2-일)메탄올(1.15g)을 수득하였다.
(참고예 52)
(6-이소프로필아줄렌-2-일)메탄올(0.5g)의 4염화탄소(10.0mL) 용액에 트리페닐포스핀(0.66g)을 가하고 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-디에틸 에테르)로 정제하여 2-(클로로메틸)-6-이소프로필아줄렌(0.38g)을 수득하였다.
참고예 53은 참고예 52와 동일하게 수득하였다.
(참고예 54)
2-클로로아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(11.38g)과 헥사메틸이주석(35.9g)의 1,4-디옥산(272mL) 용액에 실온에서 [1,2-비스(디페닐포스피노)에탄]디클로로팔라듐(II)(1.48g)을 가하고 60℃로 승온시키고 38시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(트리부틸스타닐)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(12.36g)를 수득하였다.
(참고예 55)
1,2,3,4,6-펜타-O-아세틸-β-D-글루코피라노스(6.41g), 1,2-디에톡시-4-메틸벤젠(2.47g) 및 트리플루오로아세트산 은(3.63g)의 1,2-디클로로에탄(70mL) 현탁액에 0℃에서, 4염화주석의 1.0M 디클로로메탄 용액(16.5mL)을 가하고 1시간 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 실온으로 승온시키고 15시간 동안 교반한 후, 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하였다. 반응용액을 셀라이트 여과한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사에 메탄올(200mL)과 촉매량의 나트륨 메톡사이드를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 수득된 잔사에 피리딘(30mL), 무수아세트산(5mL)과 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하여, 2일 동안 실온에서 교반하였다. 반응액에 톨루엔을 가하여, 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(2,3-디에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(2.51g)을 수득하였다.
(참고예 56)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(2,3-디에톡시-5-메틸페닐)-D-글루시톨(500mg)과 N-브로모석신산이미드(209mg)의 4염화탄소(10mL) 현탁액을 가열 환류하여, 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(80mg)을 가하였다. 환류하에 30분 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[5-(브로모메틸)-2,3-디에톡시페닐]-D-글루시톨(464mg)을 수득하였다.
참고예 57 및 58은 각각 참고예 55 및 56과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 59)
칼륨 3급-부톡사이드(625mg)의 THF(11mL) 현탁액에 -78℃에서 n-부틸리튬의 1.56M n-헥산 용액(3.57mL) 및 이어서 2-플루오로톨루엔(0.66mL)을 가하고, 동일한 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 2,3,4,6-테트라-O-벤질글루코노락톤(3.00g)의 THF(10mL) 용액을 적가하고, 동온에서 30분 동안 교반하였다. 1M 염산 수용액을 가한 후, 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 농축 건조시켰다. 수득된 잔사를 디클로로에탄(5mL)과 아세토니트릴(25mL)에 용해하고, -30℃에서 트리이소프로필실란(2.27mL)과 3불화붕소-디에틸 에테르 착체(0.85mL)를 가하였다. 동일한 온도에서 30분 동안 교반한 후, 반응용액에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-D-글루시톨(559mg)을 수득하였다.
(참고예 60)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-D-글루시톨(550mg)과 20% 수산화팔라듐/탄소(300mg)의 THF(10mL)-메탄올(5mL) 현탁액을 수소대기(1기압)하에 2.5일 동안 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여과액을 농축시킨 후 수득된 잔사에 피리딘(5mL)과 무수아세트산(2mL) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고 실온으로 1시간 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 톨루엔과 공비하여 수득된 잔사를 디에틸 에테르에 용해하였다. 당해 용액을 1M 염산 수용액 및 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 농축시키고 (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-(2-플루오로-3-메틸페닐)-D-글루시톨(335mg)을 수득하였다.
참고예 61, 62, 63, 64 및 65는 각각 참고예 56, 55, 56, 55 및 56과 동일한 방식으로 수득하였다.
(참고예 66)
3-브로모-4-하이드록시페닐아세트산(28.5g)의 무수 아세트산(100mL) 용액에 아세트산나트륨(50.5g)을 가하고 21시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 20% 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH 11로 조정하고, 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고 10% 염산 수용액을 가하여 pH 6으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하여, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하여, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 1-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아세톤(22.2g)을 수득하였다.
(참고예 67)
1-(3-브로모-4-하이드록시페닐)아세톤(4.0g)의 DMF(40mL) 용액에 탄산칼륨(2.7g) 및 벤질 브로마이드(2.3mL)를 가하여 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응액을 물로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물, 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 1-[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]아세톤(3.65g)을 수득하였다.
(참고예 68)
1-[4-(벤질옥시)-3-브로모페닐]아세톤(3.65g)의 디에틸 에테르(30mL) 용액에 피롤리딘(1.9mL) 및 황산마그네슘(2.74g)을 가하고 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 감압하에 건조시키고 에탄올(30mL)에 용해하고, 2H-사이클로헵타[b]푸란-2-온(0.5g)을 가하여 8시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 2-[4-(벤질옥시)-3-브로모벤질]아줄렌(0.84g)을 수득하였다.
(참고예 69)
2-[4-(벤질옥시)-3-브로모벤질]아줄렌(0.17g)의 THF(3.0mL) 용액에 -55℃에서 n-부틸리튬의 1.6M n-헥산 용액(0.32mL)을 적가하고, 10분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 이 용액에 2,3,4,6-테트라-O-벤질-글루코노-1,5-락톤(0.12g)의 THF(3.0mL) 용액을 적가하고, 30분 동안 동일한 온도에서 교반하였다. 반응액에 포화염화암모늄 수용액을 가하여, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 식염수로 세정하여 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)로 정제하여 1-C-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-(벤질옥시)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루코피라노스(0.9g)를 수득하였다.
(실시예 1)
2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-C-[3-[(3-메틸아줄렌-1-일)메틸]페닐]-D-글루코피라노스(2.3g)의 아세토니트릴(40mL) 용액에 -40℃에서 3불화붕소-디에틸 에테르 착체(0.39mL) 및 트리이소프로필실란(1.23mL)을 적가하고, 2시간 동안 교반하였다. 포화 탄산칼륨 수용액을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(3-메틸아줄렌-1-일)메틸]페닐]-D-글루시톨(1.47g)을 수득하였다.
(실시예 2)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-[(3-메틸아줄렌-1-일)메틸]페닐]-D-글루시톨(0.76g)의 메틸렌 클로라이드(20mL) 용액에, -78℃에서 3브롬화붕소의 1M n-헵탄 용액(20mL)을 적가하고 30분 동안 교반하였다. 반응액에 메틸렌 클로라이드:톨루엔=2:1(60mL)을 가하고, 다시 메탄올(6mL)을 가하였다. 실온으로 복귀시키고 반응액의 양이 절반이 될 때까지 농축시킨 후, 다시 메탄올(25mL)을 가하여 농축시키고, 이러한 조작을 3회 반복하여 실시하였다. 농축시키고 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-[(3-메틸아줄렌-1-일)메틸]페닐]-D-글루시톨(0.068g)을 수득하였다.
실시예 3 및 4는 각각 실시예 1 및 2와 동일하게 수득하였다.
(실시예 5)
아연분말(0.17g)의 THF(5.0mL) 용액에 아르곤 대기하에 1,2-디브로모에탄 2방울을 가하여 5분 동안 가열 환류하였다. 실온으로 복귀시키고, 클로로트리메틸실란 2방울을 가하고 실온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[5-(브로모메틸)-2-에톡시페닐]-D-글루시톨(1.4g)을 가하고 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 테트라키스트리페닐포스핀 팔라듐(0.27g)과 2-클로로아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.28g)를 가하고 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 빙냉하에서 10% 염산 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(4-에톡시-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.58g)를 수득하였다.
(실시예 6)
2-(4-에톡시-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.58g)의 메탄올(5.0mL) 용액에, 실온에서 10% 수산화나트륨 수용액(5.0mL)을 적가하고 30분 동안 교반한 후, 다시 6시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙냉하고 10% 염산 수용액을 가하여 중화한 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 2-(4-에톡시-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산(0.4g)을 수득하였다.
(실시예 7)
2-(4-에톡시-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산(0.36g)의 벤젠(10mL) 현탁액에 p-톨루엔설폰산 1수화물(40mg)을 가하고 15분 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-에톡시페닐]-D-글루시톨(203mg)을 수득하였다.
실시예 8은 실시예 5와 동일하게 수득하였다.
(실시예 9)
2-(4-메틸-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.39g)의 메틸렌 클로라이드(10mL) 용액에 -78℃에서 3염화붕소의 1.0M 메틸렌 클로라이드 용액(3.0mL)을 적가하고 15분 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(10mL)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 2-(4-메틸-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.08g)를 수득하였다.
실시예 10 및 11은 각각 실시예 6 및 7과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 12)
2-(4-메틸-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.39g)의 메틸렌 클로라이드(10mL) 용액에 -78℃에서 3염화붕소의 1.0M 메틸렌 클로라이드 용액(3.0mL)을 적가하고 15분 동안 교반하였다. 반응액에 메탄올(10.0mL)을 가하고 10분 동안 교반한 후, 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여, 3-벤질-2-(4-메틸-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.06g)를 수득하였다.
실시예 13, 14, 15 및 16은 각각 실시예 6, 7, 5 및 9와 동일하게 수득하였다.
(실시예 17)
2-[3-(클로로메틸)-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.06g)의 메탄올(3.0mL) 용액에 실온에서 나트륨메톡사이드의 28% 메탄올 용액(0.5mL)을 가하고, 1시간 동안 교반하였다. 추가로, 10% 수산화나트륨 수용액(3.0mL)을 가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 10% 염산 수용액을 가하여 중화하고 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-5-(메톡시메틸)페닐]-D-글루시톨(0.02g)을 수득하였다.
실시예 18, 19, 20, 21 및 22는 각각 실시예 5, 9, 6, 7 및 5와 동일하게 수득하였다.
실시예 23, 24, 25, 26 및 27은 각각 실시예 2, 6, 7, 5 및 6과 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 28, 29, 30, 31 및 32는 각각 실시예 7, 5, 9, 6 및 7과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 33)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-[3-(트리부틸스타닐)페닐]-D-글루시톨(0.5g)과 2-클로로아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.1g)의 1,4-디옥산(3.0mL) 용액에 탄산칼륨(0.15g)과 비스(트리페닐포스핀)디클로로팔라듐(0.04g)을 가하고 15시간 동안 가열 환류하였다. 반응액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-(3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]페닐)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.25g)를 수득하였다.
실시예 34, 35 및 36은 각각 실시예 2, 6 및 7과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 37)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)페닐]-D-글루시톨(0.24g)의 피리딘(5.0mL) 용액에 실온에서 무수 아세트산(0.3mL)을 가하고 15시간 동안 교반하였다. 반응액을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 10% 염산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, (1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)페닐]-D-글루시톨(0.34g)을 수득하였다.
(실시예 38)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)페닐]-D-글루시톨(0.20g)의 메틸렌 클로라이드(20mL) 용액에 0℃에서 염화알루미늄(0.24g)을 가하고, 30분 동안 교반하였다. 이어서 0℃에서 무수아세트산(0.17mL)을 적가하고, 실온에서 30분 동안 및 추가로 16시간 동안 환류 교반하였다. 반응액을 빙냉하의 10% 염산 수용액으로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하고, (2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-[(1-아세틸아줄렌-2-일)메틸]페닐]-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트(0.09g)를 수득하였다.
(실시예 39)
(2S,3S,4R,5R,6R)-2-[3-[(1-아세틸아줄렌-2-일)메틸]페닐]-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-3,4,5-트리일트리아세테이트(0.09g)의 THF:메탄올=
1:1(6.0mL) 용액에 0℃로 나트륨메톡사이드(16mg)를 가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 양이온 교환 수지로 중화한 후, 빙냉하에 10% 염산 수용액으로 옮기고 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 1-(2-[3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-일)에타논(0.06g)을 수득하였다.
실시예 40 및 41은 각각 참고예 2 및 실시예 39와 동일하게 수득하였다.
(실시예 42)
(1S)-1,5-안하이드로-2,3,4,6-테트라-O-벤질-1-(3-비닐페닐)-D-글루시톨(1.0g)에 9-폴리비사이클로[3,3,1]노난의 THF 용액(8.0mL)을 가하여, 4시간 동안 가열 환류하였다. 이어서, 3M 인산칼륨 수용액(1.3mL)과 DMF(12mL)를 가하고, 추가로 2-클로로아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.35g)와 1,1'-디페닐포스피노페로센 디클로로팔라듐(0.12g)을 가하여 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 실온으로 복귀시키고, 빙수로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화탄산수소나트륨 수용액, 포화 염수로 순차 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(n-헥산-에틸 아세테이트)로 정제하여 2-[2-(3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(벤질옥시)-6-[(벤질옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]페닐)에틸]아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.88g)를 수득하였다.
실시예 43, 44, 45, 46, 47 및 48은 각각 실시예 2, 6, 7, 5, 2 및 6과 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 49, 50, 51, 52, 53 및 54는 각각 실시예 7, 33, 39, 2, 6 및 7과 동일한 방식으로 수득하였다.
실시예 55, 56, 57, 58 및 59는 각각 실시예 33, 39, 33, 39 및 33와 동일하게 수득하였다.
(실시예 60)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2,4-디메톡시페닐]-2,3,4,6-테트라키스-O-(메톡시메틸)-D-글루시톨(0.09g)의 메탄올(2.0mL) 용액에 10% 염산 수용액(0.5mL)을 가하고 30분 동안 가열 환류하였다. 반응액을 빙수로 옮기고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2,4-디메톡시페닐]-D-글루시톨(0.02)을 수득하였다.
(실시예 61)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[4-(브로모메틸)-1-메톡시-2-나프틸]-D-글루시톨(0.62g)과 2-(트리부틸스타닐)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르
(0.25g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.05g), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(0.05g), 불화칼륨(0.09g) 및 탄산세슘(0.35g)의 1,4-디옥산(20.0mL) 현탁액을 60℃에서 8시간 동안 및 이어서 85℃에서 14시간 동안 교반하였다. 불용물을 증류 제거하고, 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하고, 2-[(4-메톡시-3-[(2S,3S,4R,5R,6R)-3,4,5-트리스(아세틸옥시)-6-[(아세틸옥시)메틸]테트라하이드로-2H-피란-2-일]-1-나프틸)메틸]아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.34g)를 수득하였다.
실시예 62는 실시예 39와 동일하게 수득하였다.
(실시예 63)
2-[3-[(1S)-1,5-안하이드로-D-글루시톨-1-일]-4-메톡시-1-나프틸]메틸아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(0.23g)의 메탄올(8.0mL) 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(12mL)을 적가하고, 3시간 동안 가열 환류하였다. 반응용액에 빙냉하에 1M 염산 수용액(12mL)을 가하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 아세토니트릴(l5mL)에 현탁하고, 염산의 4M 1,4-디옥산 용액(0.4mL)을 적가하고 15분 동안 가열 환류하였다. 불용물을 여과 분리하고, 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피, 이어서 역상 칼럼으로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[4-(아줄렌-2-일메틸)-1-메톡시-2-나프틸]-D-글루시톨(0.08g)을 수득하였다.
실시예 64, 65 및 66은 각각 실시예 61, 39 및 63과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 67)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[5-(브로모메틸)-2-에톡시-3-메톡시페닐]-D-글루시톨(327mg)과 2-(트리부틸스타닐)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(180mg)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)
(17mg), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(22mg), 불화칼륨(44mg) 및 탄산세슘(247mg)을 가하고 90℃에서 14시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응액에 1M 염산 수용액을 가한 후, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후, 감압하에 농축시켜 수득된 잔사를 THF(4mL)과 MeOH(2mL)에 용해하고, 1M 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 실온에서 가하였다. 30분 동안 교반한 후, 다시 1M 수산화나트륨 수용액(0.5mL)을 가하여 30분 동안 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하였다. 수득된 잔사(133mg)에 메탄올(2.5mL)과 10% 수산화나트륨 수용액(2.5mL)을 가하여 1시간 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거한 후, 에탄올을 가하고 여과하였다. 수득된 여과액을 감압하에 농축시킨 후, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 2-[4-에톡시-3-메톡시-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-카복실산(51mg)을 수득하였다.
(실시예 68)
2-[4-에톡시-3-메톡시-5-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-카복실산(50mg)에 아세토니트릴(5mL)과 염산의 4M 에틸 아세테이트 용액(0.02mL)을 가하고 10분 동안 가열 환류한 후, 다시 염산의 4M 에틸 아세테이트 용액(0.02mL)을 가하여 30분 동안 가열 환류하였다. 반응액을 감압하에 농축한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-에톡시-3-메톡시페닐]-D-글루시톨(42mg)을 수득하였다.
실시예 69, 70 및 71은 각각 실시예 61, 39 및 63과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 72)
(1S)-2,3,4,6-테트라-O-아세틸-1,5-안하이드로-1-[3-(브로모메틸)-2-플루오로페닐]-D-글루시톨(198mg)과 2-(트리부틸스타닐)아줄렌-1-카복실산메틸에스테르
(180mg)의 1,4-디옥산(10mL) 용액에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(17mg), 2-(디사이클로헥실포스피노)비페닐(22mg), 불화칼륨(44mg) 및 탄산세슘(247mg)을 가하고 90℃에서 15시간 동안 격렬하게 교반하였다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 감압하에 농축시켜 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트-n-헥산)으로 정제하였다. 수득된 잔사(71mg)를 THF:메탄올=1:1(6.0mL)에 용해하고, 나트륨 메톡사이드(30mg)를 가하고 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)으로 정제하여 2-[2-플루오로-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(19mg)를 수득하였다.
(실시예 73)
2-[2-플루오로-3-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-트리하이드록시-6-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤질]아줄렌-1-카복실산메틸에스테르(19mg)의 메탄올(2mL) 용액에 10% 수산화나트륨 수용액(2mL)을 가하고, 2시간 동안 가열 환류하였다. 염산의 4M 에틸 아세테이트 용액을 가하여 중화한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 수득된 잔사에 아세토니트릴(5mL)과 염산의 4M 에틸 아세테이트 용액(1mL)을 가하여 30분 동안 가열 환류하였다. 감압하에 용매를 증류 제거하고, 수득된 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-2-플루오로페닐]-D-글루시톨(1Omg)을 수득하였다.
실시예 74는 참고예 8과 동일한 방식으로 수득하였다.
(실시예 75)
(1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-(벤질옥시)페닐]-2,3,4,6-테트라-O-벤질-D-글루시톨(0.07g)의 메틸렌 클로라이드(5mL) 용액에 염화알루미늄(0.12g)과 아니솔(4.0mL)을 가하여, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 빙수로 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과 후 여과액을 농축시키고, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로포름-메탄올)로 정제하여 (1S)-1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]-D-글루시톨(0.01g)을 수득하였다.
상기 참고예 화합물 및 실시예 화합물의 구조식 및 물리화학적 성상을 표 1 내지 22로서 본 명세서의 마지막에 정리하여 기재한다.
또한, 표의 기호는 이하의 의미를 갖는다.
번호: 참고예 번호, 실시예: 실시예 번호, 구조: 구조식, Ac: 아세틸 그룹, Bn: 벤질 그룹, Bu: 부틸 그룹, 데이타: 수성 데이터, NMR: 핵자기공명스펙트럼(TMS 내부표준), MS: 질량 분석치.
또한, 표 23에 기재한 화합물은 상기 실시예 또는 제조방법에 기재된 방법과 동일한 방식으로 또는 여기에 당업자에게 자명한 약간의 변법을 적용하여 용이하게 제조할 수 있다. 또한, 표 23은, 표 1 내지 22의 다음에 기재한다.
본 발명의 아줄렌 유도체 및 이의 염(본 발명의 화합물)은 Na+-글루코스 공수송체 억제작용 및 혈당 강하작용을 갖기 때문에, 의약, 특히, Na+-글루코스 공수송체 억제제로서, 예를 들면, 인슐린 의존성 당뇨병(1형 당뇨병), 인슐린 비의존성 당뇨병(2형 당뇨병), 인슐린 저항성 질환 및 비만의 치료 및 이들의 예방에 효과적이다.
본 발명의 화합물의 현저한 Na+-글루코스 공수송체 억제작용 및 혈당 강하작용은 이하에 나타내는 [약리시험](시험예 1 및 시험예 2)에 의해 확인되었다.
(시험예 1)
[사람 Na+-글루코스 공수송체(사람 SGLT2) 활성 억제작용 확인시험]
1) 사람 SGLT2 발현 벡터의 제작
우선, Superscript Ⅱ[참조: Gibco사 제조]와 랜덤 헥사머를 사용하여, 사람 신장 유래의 전체 RNA[참조: Clontech사 제조]로부터 일본쇄 cDNA를 역전사하였다. 다음에, 이것을 주형으로 하여 Pyrobest DNA 폴리머라제[참조: Takara사 제조]를 사용한 PCR 반응에 의해 사람 SGLT2[참조: Wells R. G. et al., Am. J. Physiol, 1992, 263(3) F459]를 암호화하는 DNA 단편을 증폭시켰다(이러한 DNA 단편의 5'측에 Hind Ⅲ 부위가 도입되고 3'측에 EcoR I 부위가 도입되는 프라이머를 사용하였다).
증폭된 단편을 Topo TA 클로닝 키트[참조: Invitrogen사 제조]를 사용하여 pCR2.1-Topo 벡터에 클로닝하여, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) JM109주의 반응능(competent) 세포에 도입하여, 암피실린 내성을 나타내는 클론을 암피시린(100mg/L)을 포함하는 LB 배지중에서 증식시켰다. 증식한 에스케리키아 콜라이로부터 Hanahan의 방법[참조: Maniatis 등, Molecular Cloning]에 의해 플라스미드를 정제하고, 이러한 플라스미드를 Hind Ⅲ 및 EcoR I로 분해시켜 수득되는 사람 SGLT2을 암호화하는 DNA 단편을, 발현 벡터 pcDNA 3.1[참조: Invitrogen사 제조]의 동일 부위에에 T4 DNA 리가제[참조: Roche Diagonostics사 제조]를 사용하여 연결시켜 클로닝하였다. 연결된 클론을 상기와 동일하게 대장균 JM109주의 반응능 세포에 도입하여, 암피실린을 포함하는 LB 배지중에서 증식시키고, Hanahan 방법에 의해 사람 SGLT2발현 벡터를 취득하였다.
2) 사람 SGLT2 안정 발현 세포의 제작
사람 SGLT2 발현 벡터를 리포펙타민2000[참조: Gibco사 제조]을 사용하여 CHO-K1 세포에 도입하였다. 유전자 도입 후, 세포를 페니실린(50IU/mL, 다이닛폰세이야쿠사 제조), 스트렙토마이신(50㎍/mL, 다이닛폰세이야쿠사 제조), Geneticin(40㎍/mL, Gibco사 제조)과 10% 소 태아 혈청을 포함하는 햄스 F12 배지[참조: 닛스이세이야쿠사 제조] 중에서, 37℃, 5% CO2 존재하에서 2주 동안 배양하여, 제네티신 내성의 클론을 수득하였다. 이러한 클론 중에서 사람 SGLT2을 안정 발현하는 세포를 정상 수준에 대한 나트륨 존재하의 당 흡수의 비활성을 지표로 하여 선택함으로써 취득하였다(당 흡수의 측정방법의 상세한 것은 다음 페이지 이후 참조).
3) 메틸-α-D-글루코피라노시드 흡수 억제활성의 측정
사람 SGLT2 안정 발현 CHO 세포의 배지를 제거하고, 1웰당 전처치용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 pH 7.4의 완충액)을 100㎕씩 가하고 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다.
시험 화합물을 포함하는 흡수용 완충액(염화나트륨 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 50μM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라지닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 pH 7.4의 완충액) 1000㎕에 11㎕의 메틸-α-D-(U-14C)글루코피라노시드[참조: Amersham Pharmacia Biotech사 제조]를 가하고 혼합하여 흡수용 완충액을 제조하였다. 대조군용으로 시험 화합물을 포함하지 않는 흡수용 완충액을 제조하였다. 또한, 시험 화합물 및 나트륨 비존재하의 기초 흡수 측정용으로 염화나트륨 대신 140mM의 염화콜린을 포함하는 기초 흡수용 완충액을 동일하게 제조하였다.
전처치용 완충액을 제거하고, 흡수용 완충액을 1웰당 25㎕씩 가하여 37℃에서 2시간 동안 항온처리하였다. 흡수용 완충액을 제거하고 세정용 완충액(염화콜린 140mM, 염화칼륨 2mM, 염화칼슘 1mM, 염화마그네슘 1mM, 메틸-α-D-글루코피라노시드 10mM, 2-[4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라디닐]에탄설폰산 10mM, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄 5mM을 포함하는 pH 7.4의 완충액)를 1웰당 200㎕씩 가하고, 바로 제거하였다. 이러한 세정 조작을 추가로 1회 실시하고, 0.5% 라우릴황산나트륨을 1웰당 25㎕씩 가하여 세포를 가용화하였다. 여기에 75㎕의 마이크로신트 40[참조: Packard사 제조]를 가하여 마이크로신틸레이션 계수기 톱카운트(micoscintilation counter TopCount)[참조: Packard사 제조]로 방사활성을 계측하였다. 대조군의 흡수량으로부터 기초 흡수량을 뺀 값을 100%로 하여, 흡수량의 5O%를 억제하는 농도(IC50값)를 농도-억제곡선으로부터 최소이승법에 의해 산출하였다. 그 결과, 본 발명의 화합물은 현저한 Na+-글루코스 공수송체 억제작용을 나타냈다. 본 발명의 대표적 화합물의 IC50값을 표 24에 기재한다.
화합물 IC50(nM) 화합물 IC50(nM)
실시예 7 16 실시예 28 16
실시예 11 29 실시예 60 5.7
실시예 21 99 실시예 75 8.9
실시예 25 22
(시험예 2)
[혈당강하작용 확인시험]
실험동물로서 절식시키지 않은 KK-Ay 마우스(니혼쿠레아사 제조, 웅성)를 사용하였다. 시험 화합물을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 3mg/10ml의 농도로 현탁시켰다. 마우스의 체중을 측정하고 시험 화합물 현탁액을 1Oml/kg의 용량으로 강제 경구 투여하고, 대조군에는 0.5% 메틸셀룰로스 수용액만을 투여하였다. 1그룹당 마리수는 6마리로 하였다. 채혈은 약물투여 직전 및 약물투여 후 1, 2, 4 및 8시간째에 꼬리 정맥으로부터 실시하고, 혈당치를 글루코스 CⅡ 테스트 와코[참조: 와코쥰야쿠사 제조]를 사용하여 측정하였다. 혈당 강하작용의 강도는 각 시험 화합물 투여군의 0 내지 8시간째의 경시적 혈당치로부터 사다리꼴(trapezoidal) 방법을 사용하여 혈당치-시간곡선하 면적(AUC)을 산출하고, 대조군으로부터 이의 강하 비율(%)로 표기하였다.
그 결과, 본 발명의 화합물은 강한 혈당 강하작용을 나타내었다. 본 발명의 대표적 화합물의 혈당 강하작용을 표 25에 기재하였다.
화합물 혈당 강하작용(%)
실시예 28 46
실시예 60 45
본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 1종 또는 2종 이상을 유효성분으로서 함유하는 의약 조성물은, 통상적으로 사용되고 있는 제제용의 담체, 부형제 또는 그 밖의 첨가제를 사용하여 정제, 산제, 세립제, 과립제, 캡슐제, 환 제, 액제, 주사제, 좌제, 연고 및 첩부제 등으로 제조하고, 경구 또는 비경구 투여한다.
본 발명의 화합물의 사람에 대한 임상 투여량은 적용되는 환자의 증상, 체중, 연령 및 성별 등을 고려하여 적절하게 결정되지만, 통상적으로 성인 1일당 경구로 0.1 내지 500mg, 비경구로 O.O1 내지 100mg이고, 이것을 1회 또는 수회로 나누어 투여한다. 투여량은 여러 가지 조건에 따라 변동하기 때문에, 상기 투여량 범위보다 적은 양이라도 투여하기에 충분할 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제등이 사용된다. 이러한 고체 조성물에서, 하나 또는 그 이상의 활성물질이 적어도 하나의 불활성 희석제, 예를 들면 유당, 만니톨, 포도당, 하이드록시프로필셀룰로스, 미세결정 셀룰로스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 메타규산알루민산 마그네슘과 혼합된다. 조성물은 통상적인 방법에 따라서 불활성 희석제 이외의 첨가제, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 카복시메틸셀룰로스 칼슘과 같은 붕괴제, 락토오스와 같은 안정화제, 글루탐산 또는 아스파르트산과 같은 가용화제 또는 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라 슈크로스, 젤라틴, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트 등의 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 막으로 피복할 수 있다.
경구 투여용 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제, 엘릭서제 등을 포함하며, 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 정제수, 에틸 알콜을 포함한다. 이러한 조성물은 불활성 희석제 이외에 가용화제, 용해 보조제, 습윤제, 현탁화제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 주사제로서는 멸균 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 및 유탁제를 포함한다. 수성 용액제 또는 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 주사제용 증류수 및 생리식염수가 포함된다. 비수성 용액제 또는 현탁제의 희석제로서는, 예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브유와 같은 식물유; 에틸 알콜과 같은 알콜류; 폴리솔베이트 80(상품명) 등이 있다.
이러한 조성물은 또한 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제(예를 들면, 락토오스), 가용화제 또는 용해 보조제와 같은 첨가제를 포함할 수 있다. 이들은, 예를 들면, 세균 보류 필터에 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 방사선조사에 의해서 멸균시킨다. 이들은 또한 멸균된 고체 조성물을 제조하고, 사용전에 멸균수 또는 멸균된 주사용 용매에 용해하여 사용할 수 있다.

Claims (11)

  1. 하기 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서 기호는 각각 이하의 의미를 갖는다.
    R1 내지 R4는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -C(=0)- 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 또는 -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴이고,
    R5 내지 R12는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, 할로겐원자, -OH, -O-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-OH, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-O-C(=O)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬,
    -COOH, 니트로, 시아노, 아미노, 치환된 아미노, 또는 -C(=0)-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬이며,
    A는 결합 또는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌이고, 여기서, -A-는 아줄렌 환의 1번 내지 8번 위치 중 어느 위치에라도 결합할 수 있으며, R5, R6 및 R7 중의 2개는 인접하는 탄소원자와 함께 벤젠 환을 형성할 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, 기호 R1 내지 R4로 나타내어지는, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -C(=0)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 및 -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴이, 각각 저급 알킬, -C(=0)-저급 알킬 및 -저급 알킬렌-아릴이고,
    기호 R5 내지 R12로 나타내어지는, 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-OH, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-O-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬, -0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-치환체를 가질 수 있는 아릴, -치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌-0-C(=0)-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬 및 -C(=0)-0-치환체를 가질 수 있는 저급 알킬이, 각각 저급 알킬 또는 할로겐-치환된 저급 알킬, -O-저급 알킬, -저급 알킬렌-OH, -저급 알킬렌-O-저급 알킬, -0-저급 알킬렌-0-저급 알킬, -0-저급 알킬렌-아릴, -저급 알킬렌-0-C(=0)-저급 알킬 및 -C(=0)-0-저급 알킬이고,
    기호 A로 나타내어지는 치환체를 가질 수 있는 저급 알킬렌이 저급 알킬렌 또는 할로겐-치환된 저급 알킬렌인, 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기호 A로 나타내어지는 그룹이 저급 알킬렌인, 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
  4. 제3항에 있어서, 기호 A로 나타내어지는 그룹이 메틸렌인, 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 기호 R1 내지 R4로 나타내어지는 그룹이 수소원자인, 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-5-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[3-(아줄렌-2-일메틸)-4-메톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-에톡시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-메틸페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-하이드록시페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2-플루오로페닐]헥시톨, 1,5-안하이드로-1-[5-(아줄렌-2-일메틸)-2,4-디메톡시페닐]헥시톨 및 1,5-안하이드로-1-[4-(아줄렌-2-일메틸)-1-메톡시-2-나프틸]헥시톨로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 화합물인 화학식 I의 아줄렌 유도체 및 이의 염.
  7. 제1항 또는 제2항에 따른 아줄렌 유도체 또는 이의 염을 함유하는 의약 조성물.
  8. 제7항에 있어서, Na+-글루코스 공수송체 억제제인 의약 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 당뇨병 치료제인 의약 조성물.
  10. Na+-글루코스 공수송체 억제제 또는 당뇨병의 치료제의 제조를 위한 제1항 또는 제2항에 따른 화학식 I의 아줄렌 유도체 또는 이의 염의 용도.
  11. 제1항 또는 제2항에 따른 아줄렌 유도체 또는 이의 염의 치료 유효량을 환자에게 투여함을 포함하는, 당뇨병의 치료방법.
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