JP3926711B2 - 表皮の偏平化を予防、防止、改善する皮膚老化防止用組成物 - Google Patents
表皮の偏平化を予防、防止、改善する皮膚老化防止用組成物 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】
本発明は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされるしわやたるみなどの皮膚の老化を予防、防止、改善する作用をもつある特定の化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
しわ、しみ、くすみ、たるみなど、皮膚の老化に伴って起こる変化には、加齢、日光曝露、環境によるストレス、精神的ストレスなどが関与することが知られている。皮膚の老化により、表皮細胞、線維芽細胞および血管が減少するとともに、皮膚構造を保持する機能を持つ細胞外マトリックスである真皮のＩ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲンおよびエラスチンや基底膜のＩＶ型コラーゲンやラミニンなどの減少や変性などが起こり、表皮、真皮および基底膜が偏平化する。
【０００３】
老化した皮膚を改善する作用をもつ代表的な成分がレチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体である。レチノイン酸は、皮脂腺萎縮作用をもつことからニキビ治療薬として開発されたが、コラーゲンの産生を促進し、有意にシワを改善することが報告された。また、レチノールは、表皮細胞分化抑制により角化を抑制することが報告され、特に連用により、表皮においてはその肥厚、各層構造の接着緻密化、各層の層数減少、真皮においては線維芽細胞の活性化、細胞数増加、真皮乳頭層におけるコラーゲンの増加、アンカリングフィラメントの増加などが見られることが示されている（日本香粧品科学会誌、１６（３），１７２−１７４，１９９２；Ｖａｒａｎｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１４（３），４８０−４８６，２０００）。以上のようなことから、レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体を用いた皮膚老化防止用組成物が多数開発されている（米国特許第４６０３１４６号、米国特許第４８７７８０５号、欧州特許第０６３１７７２号、特許第２６８８４７３号、特許第２７７４４０８号、特許第２９３１３４９号、特表平８−５０１５７４号公報、特表平８−５０２７４２号公報、特開平１０−４５５３３号公報、特開平１０−１５８２９０号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、レチノイン酸は日本国内では、催奇性があることが理由となり医薬品や化粧品としての許可がない成分である。また、レチノールなどのレチノイン酸誘導体は、体内でレチノイン酸に変化して作用することから基本的にはレチノイン酸と同様の作用を示し、過剰に摂取すると頭痛、嘔吐、眼痛、不安、不機嫌、食欲不振、低体重、脱毛、口角亀裂、肝臓肥大、柑皮症（カロチン）、成長遅延、筋肉痛、皮膚炎などの副作用が生じることが知られている。特に、妊娠中の過剰摂取は催奇性があるので注意が必要とされている。
【０００５】
レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体は熱、光、酸素に弱く、安定に保つためには窒素置換で冷蔵または冷凍保存の必要がある。また、特有な匂いがある。
【０００６】
以上のようなことから、表皮細胞の増殖、分化に対して、レチノイン酸やレチノイン酸誘導体と同様の作用を示し、皮膚老化の予防、防止、改善に有用で、かつ、皮膚に対して安全な成分を含有する皮膚老化防止用組成物の開発を課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有する成分の探索を行った。その結果、シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類化合物が表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有することを見出し、そのうちスチルベンについて本願請求項に記載する。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．スチルベンを含む皮膚老化防止用組成物。
２．１．記載の組成物を含む表皮細胞分化抑制用組成物。
３．１．記載の組成物を含むターンオーバー遅延予防用または改善用組成物。
４．皮膚外用である１．〜３．のいずれか記載の組成物。
に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳ Ｎｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、確認されている主要成分はシリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．７２５８１−７１−６）などがある（天然薬物事典、奥田拓男編）。シリマリンは古くからヨーロッパで肝臓疾患の予防および治療を目的として使用されている。また、酸化防止剤として広く知られている。皮膚に対して有用な組成物として、乾癬およびアトピー性皮膚炎治療製剤（特開平５−２８６８６４号公報）、フラボノリグナンとリン脂質との錯体を活性成分として含み、紅斑、火傷、皮膚または粘膜のジストロフィー状態、皮膚炎等の治療、皮膚の老化防止および放射線、風、太陽などの外部環境からの刺激保護に有用な組成物（特許第２９４８８１８号）、表皮透過バリア強化剤（特開２０００−１６９３２８）皮脂分泌抑制剤（特開２０００−１６９３３２）などが知られている。シリマリンは通常マリアアザミの種実からエタノール抽出し、スプレードライにより乾燥粉末として得られるエキス原料として市販されている。本発明に使用するシリマリンは市販されているシリマリンをそのまま用いることができる。また、マリアアザミからシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなどのシリマリンの構成成分を単離、精製した化合物を用いることができる。
【００１０】
フラボノール系化合物は、３−ヒドロキシフラボンを基本骨格とするフラボノイドで、フラボノイドの中で自然界に最も広く分布し、多くは配糖体として存在する（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下にフラボノール系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。フラボノール系化合物としては、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１１７−３９−５）、ケルシトリン（Ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２２−１２−３）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４８２−３５−９）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２８−１８−３）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５３−１８−４）、ミリシトリン（Ｍｙｒｉｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１７９１２−８７−７）などが挙げられる。
【００１１】
また、フラボノール系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ケルセチンはフラボノイドの中で最も広く分布し、遊離または配糖体として植物の各器官に含まれる。ケルシトリンやイソケルシトリンも種々の植物に存在し、ドクダミ科のドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ Ｃｏｒｄａｔａ Ｔｈｕｎｂ.）やアオイ科のワタ（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ ａｒｂｏｒｅｕｍ Ｌｉｎｎ． ｖａｒ． ｉｎｄｉｃｕｍ Ｒｏｂｅｒｔｙ）などに含まれる。ケンフェロールはクロウメモドキ科のクロウメモドキ（Ｒｈａｍｎｕｓ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｘｉｍ． ｖａｒ． ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ Ｍａｘｉｍ．）やフウロソウ科のゲンノショウコ〔Ｇｅｒａｎｉｕｍ ｎｅｐａｌｅｎｓｅＳｗｅｅｔ ｓｕｂｓｐ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ （Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．） Ｈａｒａ.〕などに含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａｊａｐｏｎｉｃａ）、タデ科のソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ．）などに含まれ、ミリシトリンはヤマモモ科のヤマモモ（Ｍｙｒｉｃａ ｒｕｂｒａ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）などに含まれる。フラボノール系化合物には、毛細血管の脆弱化抑制、抗酸化、血圧上昇抑制、消臭などの作用が知られている。皮膚に対して有用な組成物として、タンニング促進化粧料組成物（特開平５−２７９２２５号公報）、アトピー性皮膚炎治療剤（特開平７−１１８１５１）、美白化粧料（特開平５−２５５３７６号公報、特開平１０−２８７５４４号公報）などが知られている。
【００１２】
フラボノール系化合物は、例えば化学大辞典８巻９６４頁（共立出版、昭和５６年第２６版縮刷版）の記載されているように、種々の化合物から単離、精製された天然品であっても良く、また、公知の方法 ［例えば、ケンフェロールの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ １８巻（３／４）、３２８３頁に記載の方法により、ケルシトリンの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ １８巻（３／４）、３４９１頁に記載の方法 ］により合成された合成品でも良い。ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ケンフェロール、ルチンおよびミリシトリンなど多くのフラボノール系化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１３】
スチルベン系化合物としては、スチルベンおよびその誘導体が挙げられる。以下にスチルベン系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。スチルベン（Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５８８−５９−０）はトランス型スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．１０３−３０−０）、シス型スチルベン（ｃｉｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．６４５−４９−８）があり、いずれも用いることができる。また、スチルベン誘導体としては、レスバラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５０１−３６−０）、レスバラトロシド（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｏｓｉｄｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．３８９６３−９５−０）、トリアセチルレスバラトロール（Ｔｒｉａｃｅｔｙｌｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．４２２０６−９４−０）、プテロスチルベン（Ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５３７−４２−８）、ラポンティン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５５−５８−８）、イソラポンティン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３２７２７−２９−０）、ラポンティゲニン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５００−６５−２）、イソラポンティゲニン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３２５０７−６６−７）、ピノシルビン（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１０２−６１−４）、ピノシルビン酸（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｃ ａｃｉｄ；ＣＡＳ Ｎｏ．３８２３２−０９−６）、ピノスチルベン（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．４２４３８−８９−１）、ピノスチルベノシド（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｏｓｉｄｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５８７６２−９６−２）、ピセイド（Ｐｉｃｅｉｄ；ＣＡＳ Ｎｏ．２７２０８−８０−６）などが挙げられる。
【００１４】
スチルベン系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。レスバラトロールはユリ科のバイケイソウ（Ｖｅｒａｔｒｕｍａｌｂｕｍ Ｌｉｎｎ． Ｓｕｂｓｐ． ｏｘｙｓｅｐａｌｕｍ Ｈｕｌｔｅｎ）などに含まれ、ラポンティンはタデ科のショクヨウダイオウ（Ｒｈｅｕｍ ｒｈａｐｏｎｔｉｃｕｍ Ｌｉｎｎ．）、カラダイオウ（Ｒｈｅｕｍ ｕｎｄｕｌａｔｕｍ Ｌｉｎｎ．）などに含まれ、ピセイドはタデ科のイタドリ（Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｈｏｕｔｔ．）などに含まれる。スチルベン系化合物には、色素脱失、血管拡張、血栓防止、突然変異誘発抑制、発癌抑制、酸化防止などの作用が知られている［Ｓｏｌｅａｓ Ｇ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０（２），９１−１１３，１９９７；Ｂｈａｔ Ｋ．Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｏｘｉｄ． Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ， ３（６），１０４１−６４，２００１］。皮膚に対して有用な組成物として、美白効果に優れる皮膚外用剤（特開平５−２７１０４６）、チロシナーゼ活性阻害剤（特開２００１−３３５４７２）、紫外線吸収剤（特許第２９８１４２０号）、皮膚の落屑促進剤および／または表皮の再生刺激剤（特許第３２０４９４８号）、抗グリケーション剤（特開２００１−５８９１６、特開２００１−２５３８２０）などが知られている。本発明で用いるスチルベン系化合物は、公知の方法によって合成することができ、例えば該当するフォスフォニウム塩と該当するアルデヒドのヴィッティッヒ反応によって合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｅ．Ｒｅｉｍａｎｎ，４７，４０５１，１９９７）。トランス型スチルベン、レスバラトロール、ラポンティンなどが市販されており、これを用いることができる。
【００１５】
ビタミンＰは、レモン汁、パプリカなどから紫斑病に有効な成分として分離され、この物質が毛細血管の透過性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を低下させることからビタミンＰと名付けられたが、のちにこれはヘスペリジンとルチンの混合物であることが分かった（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下に、ビタミンＰ類化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ビタミンＰ類化合物としては、ヘスペリジン（Ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２０−２６−３）ネオヘスペリジン（Ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１３２４１−３３−３）、ヘスペリチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３１７１２−４９−９）、グルコヘスペレチン（Ｇｌｕｃｏｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２５００−６８−７）、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１１７−３９−５）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｅｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５３−１８−４）、ディオスメチン（Ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２０−３４−３）、エリオジクチン（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４８０−３５−３）、エリオジクチオール（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５５２−５８−９）、エリオシトリン（Ｅｒｉｏｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１３４６３−２８−０）、エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４９０−４６−０）などが挙げられる。
【００１６】
また、ビタミンＰ類化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ヘスペリチンはナス科のパプリカ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌｉｎｎ．）、ミカン科のウンシュウミカン（Ｃｉｔｒｕｓ ｕｎｓｈｕ Ｍａｒｃ．）およびレモン［Ｃｉｔｒｕｓ ｌｉｍｏｎ （Ｌｉｎｎ．） Ｂｕｒｍ．］などの多くの植物に含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｌｉｎｎ．）、タデ科のソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ.）などに含まれ、エリオジクチオールはオトギリソウ科のオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｒｅｃｔｕｍ Ｔｈｕｎｂ.）、クロウメモドキ科のクロウメモドキ（Ｒｈａｍｎｕｓ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｘｉｍ． ｖａｒ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ Ｍａｘｉｍ.）、イネ科のハトムギ（Ｃｏｉｘ ｍａ−ｙｕｅｎ Ｒｏｍａｎ．）などに含まれ、エピカテキンはセンダン科のマホガニー（Ｓｗｉｅｔｅｎｉａ ｍａｈａｇｏｎｉ Ｊａｃｑ．）、ネムノキ科のペグノキ（Ａｃａｃｉａ ｃａｔｅｃｈｕ Ｗｉｌｌｄ．）、フトモモ科のユーカリ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｏｂｕｌｕｓ Ｌａｂ．）などに含まれる。ビタミンＰ類化合物にはさまざまな作用が知られている。
【００１７】
例えば、ヘスペリジンは毛細血管透過性阻害作用、ヒアルロニダーゼ阻害作用などの作用があり、脳出血、網膜出血、動脈硬化症、紫斑病の予防と治療に用いられ、ルチンは毛細血管透過性阻害作用があり、出血傾向の改善や高血圧改善に用いられ、ケルシトリンは利尿作用がある（天然薬物事典、奥田拓男編）。皮膚に対して有用なビタミンＰ類化合物を含む組成物として、皮脂抑制およびざ瘡治療用組成物（特表平８−５０９２２４）、ビタミンＰ類の化合物の組み合わせと賦形剤を含み、ケラチノサイトの分化を高めることにより、皮膚の乾燥度を低減し、かつシワの出現を低減する作用をもつ組成物（特開平９−１７６００８号公報）、シナノキ科の植物と細胞賦活作用剤としてビタミンＰ類等を含む抗炎症、老化防止などの作用をもつ皮膚外用剤（特開平９−３０１８８０）、細胞間接着抑制剤（特開平１０−３３０２５９号公報）、光毒性抑制剤（特開２０００−３１９１５４）、血行改善性繊維構造物（特開２００１−２６５４２）などが知られている。ビタミンＰ類化合物は、公知の方法によって合成することができる。ヘスペリジン、ヘスペリチン、ケルセチン、イソケルシトリン、ルチン、エピカテキンなど多くのビタミンＰ類化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１８】
本発明における化合物は、それら自体を乾燥させた乾燥物およびそれらを各種溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。例えば、水またはエタノール、メタノールなどのアルコール類、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。
【００１９】
本発明で用いる化合物は、該化合物を含む植物を乾燥、抽出、精製などの処理をすることによって得られた乾燥物、抽出物などを用いても良い。
【００２２】
シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類から選ばれる１種または２種以上の化合物を含む組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされる表皮の偏平化を防ぎ、老化した皮膚を再生する作用を有する。
【００２３】
本発明における化合物は、非経口用の化粧料、経口用として製造することができる。
【００２４】
化粧料としては、本発明における化合物を直接または小麦胚芽油あるいはオリーブ油などに添加して、化粧料成分として使用し、化粧料を製造することができる。
【００２６】
本発明における化合物の組成物への有効配合量は、化合物の調製法、製剤の形態などにより、適宜選択、決定され、特に限定されないが、化合物の場合はそれぞれ０．００１〜２０質量％が好ましい。
【００２７】
本発明における化合物の有効投与量は、使用者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態などにより、適宜決定することができる。例えば、本発明における化合物の場合、乾燥重量として１日当り０．０１ｇ〜１０ｇの範囲で適宜調節して、１回または数回に分けて投与できる。
【００２８】
本発明の組成物には、適用形態に応じて、適宜、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００２９】
油脂類としては、例えばツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリオクタン酸グリセリン、等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類が挙げられる。
【００３０】
炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００３１】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
【００３２】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００３３】
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルシクロペンタシロキサン等が挙げられる。
【００３４】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。
【００３５】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３６】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００３７】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００３８】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
【００３９】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
【００４０】
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、等を挙げることができる。
【００４１】
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム、ベントナイト等を挙げることができる。
【００４２】
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
【００４３】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２、４−ジヒドロキシベンゾフェノン、等を挙げることができる。
【００４４】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
【００４５】
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、１、２−ペンタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００４６】
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。プラセンタエキス、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ブナノキエキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等を挙げることができる。さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ブナノキエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を挙げることができる。
【００４７】
本発明の組成物は、例えば、水溶液、油剤、乳液、懸濁液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、固形等の固形剤の形態で適用可能である。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、ハップ剤、エアゾール剤、坐剤、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等の種々の剤型とすることができる。これらを身体に塗布、貼付、噴霧、飲用等により適用することができる。特にこれら剤型の中で、ローション剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等が皮膚外用剤に適している。
【００４８】
化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状あるいは軟膏型のファンデーション、口紅、アイカラー、チークカラーといったメイクアップ化粧料、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用化粧料、入浴剤等とすることができる。
【００４９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［試薬の調製］
生化学用試薬グレードのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；和光純薬）、エタノール（９９．５容量／容量％；和光純薬）、レチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸；和光純薬）、レチノール（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、和光純薬）、シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ ｇｒｏｕｐ；シグマ−アルドリッチ）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ Ｓ．Ａ．）、スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；シグマ−アルドリッチ）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；シグマ−アルドリッチ）、ヘスペレチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；シグマ−アルドリッチ）、大 豆レチチン（Ｓｏｙａｓａｐｏｎｉｎ；和光純薬）およびけい皮酸（ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ；シグマ−アルドリッチ）を使用した。レチノイン酸をＤＭＳＯにより１００μＭに溶解し、終濃度１００ｎＭで処理した。レチノールをＤＭＳＯにより２５０μＭに溶解し、終濃度２５０ｎＭで処理した。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベンおよび大豆レシチンをＤＭＳＯにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。ヘスペレチンをエタノールにより１ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１μｇ／ｍｌで処理した。ケンフェローおよびけい皮酸をエタノールにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。
【００５０】
［正常ヒト表皮角化細胞の培養］
胎児由来正常ヒト表皮角化細胞；ＮＨＥＫ（旭テクノグラス）を表皮角化細胞用培地；ＫＧＭ（旭テクノグラス）で３７℃−５％ＣＯ２インキュベーターにて培養した。ＫＧＭは、表皮角化細胞基礎培地にヒト上皮細胞増殖因子（０．１ｎｇ／ｍｌ）、インシュリン（５．０μｇ／ｍｌ）、ハイドロコルチゾン（０．５μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、アンフォテリシンＢ（５０μｇ／ｍｌ）、牛脳下垂体抽出液（２ｍｌ）を添加したものである。本実験には継代数が３〜５代の細胞を使用した。
【００５１】
［各化合物による表皮角化細胞の形態変化の評価］
ＮＨＥＫをＫＧＭで５×１０４／ｍｌとなるように懸濁し、４ｍｌ／ウェルで６穴プレートに播種し、２４時間培養してプレートに細胞を接着させた。各化合物を添加したＫＧＭを４ｍｌ／ウェルで処理し、２日毎に培地交換しながら、８〜１０日間培養した。毎日、顕微鏡下で形態観察を行い、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照の細胞が分化様の形態変化を示した時点で、写真撮影を行い、培養を終了した。
【００５２】
結果を図１に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。また、ポジティブコントロールとして用いたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。一方、大豆レシチンおよびけい皮酸を処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同様に、分化様の形態変化を示した。
【００５３】
［各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用の評価］
図１に見られるような形態変化を起こしたＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、ＫＧＭで２．５×１０４／ｍｌとなるように懸濁した。細胞懸濁液を２ｍｌ／ウェルで２４穴プレートに播種し、２日毎に培地交換しながら、８日間培養した。培養後、ＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、コールターカウンター（ベックマン・コールター）により細胞数を測定した。各化合物を処理したサンプル数は３で、平均および標準偏差を算出し、グラフ化した。
【００５４】
結果を図２に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。また、ポジティブコントロールとしてもちいたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。一方、大豆レシチンおよびカテキンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同程度の細胞増殖率であった。
【００５５】
以下に、本発明の処方例を示す。
［参考処方例１］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。
〔製法〕上記成分（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶解し油相とする。成分（１１）〜（１３）を７０℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら４０℃まで冷却し、さらに３０℃まで攪拌冷却してクリームを得た。
【００５６】
［処方例２］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル ３．０
（７）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（８）イソケルシトリン ０．１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）１、３ブチレングリコール ６．０
（１２）ＰＥＧ１５００ ４．０
（１３）精製水 残余
〔製法〕上記成分（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶解し油相とする。成分（１１）〜（１３）を７０℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら４０℃まで冷却し、さらに３０℃まで攪拌冷却してクリームを得た。
【００５７】
［参考処方例３］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）シリマリン ２０．０
（２）乳糖 ６５．０
（３）コーンスターチ １４．０
（４）グアーガム １．０
【００５８】
［参考処方例４］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）ヘスペレチン ２０．０
（２）乳糖 ６５．０
（３）コーンスターチ １４．０
（４）グアーガム １．０
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明したように、スチルベンを含む本発明の組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、老化により偏平化した表皮を肥厚させ、しわ、たるみのない若々しい肌の状態を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】各化合物による表皮角化細胞の分化様形態変化の抑制作用を示す図である。
【図２】各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用を示す図である。
【発明が属する技術分野】
本発明は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされるしわやたるみなどの皮膚の老化を予防、防止、改善する作用をもつある特定の化合物を含む組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
しわ、しみ、くすみ、たるみなど、皮膚の老化に伴って起こる変化には、加齢、日光曝露、環境によるストレス、精神的ストレスなどが関与することが知られている。皮膚の老化により、表皮細胞、線維芽細胞および血管が減少するとともに、皮膚構造を保持する機能を持つ細胞外マトリックスである真皮のＩ型コラーゲン、ＩＩＩ型コラーゲンおよびエラスチンや基底膜のＩＶ型コラーゲンやラミニンなどの減少や変性などが起こり、表皮、真皮および基底膜が偏平化する。
【０００３】
老化した皮膚を改善する作用をもつ代表的な成分がレチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体である。レチノイン酸は、皮脂腺萎縮作用をもつことからニキビ治療薬として開発されたが、コラーゲンの産生を促進し、有意にシワを改善することが報告された。また、レチノールは、表皮細胞分化抑制により角化を抑制することが報告され、特に連用により、表皮においてはその肥厚、各層構造の接着緻密化、各層の層数減少、真皮においては線維芽細胞の活性化、細胞数増加、真皮乳頭層におけるコラーゲンの増加、アンカリングフィラメントの増加などが見られることが示されている（日本香粧品科学会誌、１６（３），１７２−１７４，１９９２；Ｖａｒａｎｉ，Ｊ．，Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１１４（３），４８０−４８６，２０００）。以上のようなことから、レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体を用いた皮膚老化防止用組成物が多数開発されている（米国特許第４６０３１４６号、米国特許第４８７７８０５号、欧州特許第０６３１７７２号、特許第２６８８４７３号、特許第２７７４４０８号、特許第２９３１３４９号、特表平８−５０１５７４号公報、特表平８−５０２７４２号公報、特開平１０−４５５３３号公報、特開平１０−１５８２９０号公報）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、レチノイン酸は日本国内では、催奇性があることが理由となり医薬品や化粧品としての許可がない成分である。また、レチノールなどのレチノイン酸誘導体は、体内でレチノイン酸に変化して作用することから基本的にはレチノイン酸と同様の作用を示し、過剰に摂取すると頭痛、嘔吐、眼痛、不安、不機嫌、食欲不振、低体重、脱毛、口角亀裂、肝臓肥大、柑皮症（カロチン）、成長遅延、筋肉痛、皮膚炎などの副作用が生じることが知られている。特に、妊娠中の過剰摂取は催奇性があるので注意が必要とされている。
【０００５】
レチノイン酸およびレチノイン酸誘導体は熱、光、酸素に弱く、安定に保つためには窒素置換で冷蔵または冷凍保存の必要がある。また、特有な匂いがある。
【０００６】
以上のようなことから、表皮細胞の増殖、分化に対して、レチノイン酸やレチノイン酸誘導体と同様の作用を示し、皮膚老化の予防、防止、改善に有用で、かつ、皮膚に対して安全な成分を含有する皮膚老化防止用組成物の開発を課題とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有する成分の探索を行った。その結果、シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類化合物が表皮細胞の角化を抑制し、増殖を維持する作用において、レチノイン酸およびレチノールなどのレチノイン酸誘導体と同様の作用を有することを見出し、そのうちスチルベンについて本願請求項に記載する。
【０００８】
すなわち、本発明は、
１．スチルベンを含む皮膚老化防止用組成物。
２．１．記載の組成物を含む表皮細胞分化抑制用組成物。
３．１．記載の組成物を含むターンオーバー遅延予防用または改善用組成物。
４．皮膚外用である１．〜３．のいずれか記載の組成物。
に関する。
【０００９】
【発明の実施の形態】
シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．６５６６６−０７−１）は、キク科マリアアザミ（別名オオアザミ、オオヒレアザミ、ミルクアザミ；ＣＡＳ Ｎｏ．８４６０４−２０−６）から抽出されるフラボノリグナンの総称であり、確認されている主要成分はシリビン（Ｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２２８８８−７０−６）、シリジアニン（Ｓｉｌｙｄｉａｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２９７８２−６８−１）、シリクリスチン（Ｓｉｌｙｃｈｒｉｓｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３３８８９−６９−９）、イソシリビン（Ｉｓｏｓｉｌｙｂｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．７２５８１−７１−６）などがある（天然薬物事典、奥田拓男編）。シリマリンは古くからヨーロッパで肝臓疾患の予防および治療を目的として使用されている。また、酸化防止剤として広く知られている。皮膚に対して有用な組成物として、乾癬およびアトピー性皮膚炎治療製剤（特開平５−２８６８６４号公報）、フラボノリグナンとリン脂質との錯体を活性成分として含み、紅斑、火傷、皮膚または粘膜のジストロフィー状態、皮膚炎等の治療、皮膚の老化防止および放射線、風、太陽などの外部環境からの刺激保護に有用な組成物（特許第２９４８８１８号）、表皮透過バリア強化剤（特開２０００−１６９３２８）皮脂分泌抑制剤（特開２０００−１６９３３２）などが知られている。シリマリンは通常マリアアザミの種実からエタノール抽出し、スプレードライにより乾燥粉末として得られるエキス原料として市販されている。本発明に使用するシリマリンは市販されているシリマリンをそのまま用いることができる。また、マリアアザミからシリビン、シリジアニン、シリクリスチン、イソシリビンなどのシリマリンの構成成分を単離、精製した化合物を用いることができる。
【００１０】
フラボノール系化合物は、３−ヒドロキシフラボンを基本骨格とするフラボノイドで、フラボノイドの中で自然界に最も広く分布し、多くは配糖体として存在する（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下にフラボノール系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。フラボノール系化合物としては、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１１７−３９−５）、ケルシトリン（Ｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２２−１２−３）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４８２−３５−９）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２８−１８−３）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５３−１８−４）、ミリシトリン（Ｍｙｒｉｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１７９１２−８７−７）などが挙げられる。
【００１１】
また、フラボノール系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ケルセチンはフラボノイドの中で最も広く分布し、遊離または配糖体として植物の各器官に含まれる。ケルシトリンやイソケルシトリンも種々の植物に存在し、ドクダミ科のドクダミ（Ｈｏｕｔｔｕｙｎｉａ Ｃｏｒｄａｔａ Ｔｈｕｎｂ.）やアオイ科のワタ（Ｇｏｓｓｙｐｉｕｍ ａｒｂｏｒｅｕｍ Ｌｉｎｎ． ｖａｒ． ｉｎｄｉｃｕｍ Ｒｏｂｅｒｔｙ）などに含まれる。ケンフェロールはクロウメモドキ科のクロウメモドキ（Ｒｈａｍｎｕｓ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｘｉｍ． ｖａｒ． ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ Ｍａｘｉｍ．）やフウロソウ科のゲンノショウコ〔Ｇｅｒａｎｉｕｍ ｎｅｐａｌｅｎｓｅＳｗｅｅｔ ｓｕｂｓｐ． ｔｈｕｎｂｅｒｇｉｉ （Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．） Ｈａｒａ.〕などに含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａｊａｐｏｎｉｃａ）、タデ科のソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍ ｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ．）などに含まれ、ミリシトリンはヤマモモ科のヤマモモ（Ｍｙｒｉｃａ ｒｕｂｒａ Ｓｉｅｂ． ｅｔ Ｚｕｃｃ．）などに含まれる。フラボノール系化合物には、毛細血管の脆弱化抑制、抗酸化、血圧上昇抑制、消臭などの作用が知られている。皮膚に対して有用な組成物として、タンニング促進化粧料組成物（特開平５−２７９２２５号公報）、アトピー性皮膚炎治療剤（特開平７−１１８１５１）、美白化粧料（特開平５−２５５３７６号公報、特開平１０−２８７５４４号公報）などが知られている。
【００１２】
フラボノール系化合物は、例えば化学大辞典８巻９６４頁（共立出版、昭和５６年第２６版縮刷版）の記載されているように、種々の化合物から単離、精製された天然品であっても良く、また、公知の方法 ［例えば、ケンフェロールの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ １８巻（３／４）、３２８３頁に記載の方法により、ケルシトリンの合成はＢｅｉｌａｔｅｉｎ １８巻（３／４）、３４９１頁に記載の方法 ］により合成された合成品でも良い。ケルセチン、ケルシトリン、イソケルシトリン、ケンフェロール、ルチンおよびミリシトリンなど多くのフラボノール系化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１３】
スチルベン系化合物としては、スチルベンおよびその誘導体が挙げられる。以下にスチルベン系化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。スチルベン（Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５８８−５９−０）はトランス型スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．１０３−３０−０）、シス型スチルベン（ｃｉｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．６４５−４９−８）があり、いずれも用いることができる。また、スチルベン誘導体としては、レスバラトロール（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５０１−３６−０）、レスバラトロシド（Ｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌｏｓｉｄｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．３８９６３−９５−０）、トリアセチルレスバラトロール（Ｔｒｉａｃｅｔｙｌｒｅｓｖｅｒａｔｒｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．４２２０６−９４−０）、プテロスチルベン（Ｐｔｅｒｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５３７−４２−８）、ラポンティン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５５−５８−８）、イソラポンティン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３２７２７−２９−０）、ラポンティゲニン（Ｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５００−６５−２）、イソラポンティゲニン（Ｉｓｏｒｈａｐｏｎｔｉｇｅｎｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３２５０７−６６−７）、ピノシルビン（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１０２−６１−４）、ピノシルビン酸（Ｐｉｎｏｓｙｌｖｉｃ ａｃｉｄ；ＣＡＳ Ｎｏ．３８２３２−０９−６）、ピノスチルベン（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．４２４３８−８９−１）、ピノスチルベノシド（Ｐｉｎｏｓｔｉｌｂｅｎｏｓｉｄｅ；ＣＡＳ Ｎｏ．５８７６２−９６−２）、ピセイド（Ｐｉｃｅｉｄ；ＣＡＳ Ｎｏ．２７２０８−８０−６）などが挙げられる。
【００１４】
スチルベン系化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。レスバラトロールはユリ科のバイケイソウ（Ｖｅｒａｔｒｕｍａｌｂｕｍ Ｌｉｎｎ． Ｓｕｂｓｐ． ｏｘｙｓｅｐａｌｕｍ Ｈｕｌｔｅｎ）などに含まれ、ラポンティンはタデ科のショクヨウダイオウ（Ｒｈｅｕｍ ｒｈａｐｏｎｔｉｃｕｍ Ｌｉｎｎ．）、カラダイオウ（Ｒｈｅｕｍ ｕｎｄｕｌａｔｕｍ Ｌｉｎｎ．）などに含まれ、ピセイドはタデ科のイタドリ（Ｒｅｙｎｏｕｔｒｉａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｈｏｕｔｔ．）などに含まれる。スチルベン系化合物には、色素脱失、血管拡張、血栓防止、突然変異誘発抑制、発癌抑制、酸化防止などの作用が知られている［Ｓｏｌｅａｓ Ｇ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．， Ｃｌｉｎ． Ｂｉｏｃｈｅｍ．，３０（２），９１−１１３，１９９７；Ｂｈａｔ Ｋ．Ｐ．Ｌ．，ｅｔ ａｌ．， Ａｎｔｉｏｘｉｄ． Ｒｅｄｏｘ Ｓｉｇｎａｌ， ３（６），１０４１−６４，２００１］。皮膚に対して有用な組成物として、美白効果に優れる皮膚外用剤（特開平５−２７１０４６）、チロシナーゼ活性阻害剤（特開２００１−３３５４７２）、紫外線吸収剤（特許第２９８１４２０号）、皮膚の落屑促進剤および／または表皮の再生刺激剤（特許第３２０４９４８号）、抗グリケーション剤（特開２００１−５８９１６、特開２００１−２５３８２０）などが知られている。本発明で用いるスチルベン系化合物は、公知の方法によって合成することができ、例えば該当するフォスフォニウム塩と該当するアルデヒドのヴィッティッヒ反応によって合成することができる（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ｌｅｔｔｅｒｓ，Ｅ．Ｒｅｉｍａｎｎ，４７，４０５１，１９９７）。トランス型スチルベン、レスバラトロール、ラポンティンなどが市販されており、これを用いることができる。
【００１５】
ビタミンＰは、レモン汁、パプリカなどから紫斑病に有効な成分として分離され、この物質が毛細血管の透過性（ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ）を低下させることからビタミンＰと名付けられたが、のちにこれはヘスペリジンとルチンの混合物であることが分かった（天然薬物事典、奥田拓男編）。以下に、ビタミンＰ類化合物の例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ビタミンＰ類化合物としては、ヘスペリジン（Ｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２０−２６−３）ネオヘスペリジン（Ｎｅｏｈｅｓｐｅｒｉｄｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１３２４１−３３−３）、ヘスペリチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．３１７１２−４９−９）、グルコヘスペレチン（Ｇｌｕｃｏｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．２５００−６８−７）、ケルセチン（Ｑｕｅｒｃｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１１７−３９−５）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｅｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．）、ルチン（Ｒｕｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１５３−１８−４）、ディオスメチン（Ｄｉｏｓｍｅｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．５２０−３４−３）、エリオジクチン（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４８０−３５−３）、エリオジクチオール（Ｅｒｉｏｄｉｃｔｙｏｌ；ＣＡＳ Ｎｏ．５５２−５８−９）、エリオシトリン（Ｅｒｉｏｃｉｔｒｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．１３４６３−２８−０）、エピカテキン（Ｅｐｉｃａｔｅｃｈｉｎ；ＣＡＳ Ｎｏ．４９０−４６−０）などが挙げられる。
【００１６】
また、ビタミンＰ類化合物を含む植物として以下に例を挙げるが、これらに限定されるものではない。ヘスペリチンはナス科のパプリカ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌｉｎｎ．）、ミカン科のウンシュウミカン（Ｃｉｔｒｕｓ ｕｎｓｈｕ Ｍａｒｃ．）およびレモン［Ｃｉｔｒｕｓ ｌｉｍｏｎ （Ｌｉｎｎ．） Ｂｕｒｍ．］などの多くの植物に含まれ、ルチンはミカン科のヘンルーダ（Ｒｕｔａ ｇｒａｖｅｏｌｅｎｓ Ｌｉｎｎ．）、マメ科のエンジュ（Ｓｏｐｈｏｒａ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｌｉｎｎ．）、タデ科のソバ（Ｆａｇｏｐｙｒｕｍｅｓｃｕｌｅｎｔｕｍ Ｍｏｅｎｃｈ.）などに含まれ、エリオジクチオールはオトギリソウ科のオトギリソウ（Ｈｙｐｅｒｉｃｕｍ ｅｒｅｃｔｕｍ Ｔｈｕｎｂ.）、クロウメモドキ科のクロウメモドキ（Ｒｈａｍｎｕｓ ｊａｐｏｎｉｃａ Ｍａｘｉｍ． ｖａｒ．ｄｅｃｉｐｉｅｎｓ Ｍａｘｉｍ.）、イネ科のハトムギ（Ｃｏｉｘ ｍａ−ｙｕｅｎ Ｒｏｍａｎ．）などに含まれ、エピカテキンはセンダン科のマホガニー（Ｓｗｉｅｔｅｎｉａ ｍａｈａｇｏｎｉ Ｊａｃｑ．）、ネムノキ科のペグノキ（Ａｃａｃｉａ ｃａｔｅｃｈｕ Ｗｉｌｌｄ．）、フトモモ科のユーカリ（Ｅｕｃａｌｙｐｔｕｓ ｇｏｂｕｌｕｓ Ｌａｂ．）などに含まれる。ビタミンＰ類化合物にはさまざまな作用が知られている。
【００１７】
例えば、ヘスペリジンは毛細血管透過性阻害作用、ヒアルロニダーゼ阻害作用などの作用があり、脳出血、網膜出血、動脈硬化症、紫斑病の予防と治療に用いられ、ルチンは毛細血管透過性阻害作用があり、出血傾向の改善や高血圧改善に用いられ、ケルシトリンは利尿作用がある（天然薬物事典、奥田拓男編）。皮膚に対して有用なビタミンＰ類化合物を含む組成物として、皮脂抑制およびざ瘡治療用組成物（特表平８−５０９２２４）、ビタミンＰ類の化合物の組み合わせと賦形剤を含み、ケラチノサイトの分化を高めることにより、皮膚の乾燥度を低減し、かつシワの出現を低減する作用をもつ組成物（特開平９−１７６００８号公報）、シナノキ科の植物と細胞賦活作用剤としてビタミンＰ類等を含む抗炎症、老化防止などの作用をもつ皮膚外用剤（特開平９−３０１８８０）、細胞間接着抑制剤（特開平１０−３３０２５９号公報）、光毒性抑制剤（特開２０００−３１９１５４）、血行改善性繊維構造物（特開２００１−２６５４２）などが知られている。ビタミンＰ類化合物は、公知の方法によって合成することができる。ヘスペリジン、ヘスペリチン、ケルセチン、イソケルシトリン、ルチン、エピカテキンなど多くのビタミンＰ類化合物が市販されており、これを用いることができる。
【００１８】
本発明における化合物は、それら自体を乾燥させた乾燥物およびそれらを各種溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。例えば、水またはエタノール、メタノールなどのアルコール類、プロピレングリコール、１、３−ブチレングリコールなどの多価アルコール、エーテル、アセトン、酢酸エチルなどの有機溶媒を用いて溶解した溶解物として使用できる。
【００１９】
本発明で用いる化合物は、該化合物を含む植物を乾燥、抽出、精製などの処理をすることによって得られた乾燥物、抽出物などを用いても良い。
【００２２】
シリマリン、フラボノール系化合物、スチルベン系化合物およびビタミンＰ類から選ばれる１種または２種以上の化合物を含む組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、加齢や紫外線照射により引き起こされる表皮の偏平化を防ぎ、老化した皮膚を再生する作用を有する。
【００２３】
本発明における化合物は、非経口用の化粧料、経口用として製造することができる。
【００２４】
化粧料としては、本発明における化合物を直接または小麦胚芽油あるいはオリーブ油などに添加して、化粧料成分として使用し、化粧料を製造することができる。
【００２６】
本発明における化合物の組成物への有効配合量は、化合物の調製法、製剤の形態などにより、適宜選択、決定され、特に限定されないが、化合物の場合はそれぞれ０．００１〜２０質量％が好ましい。
【００２７】
本発明における化合物の有効投与量は、使用者の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケジュール、製剤形態などにより、適宜決定することができる。例えば、本発明における化合物の場合、乾燥重量として１日当り０．０１ｇ〜１０ｇの範囲で適宜調節して、１回または数回に分けて投与できる。
【００２８】
本発明の組成物には、適用形態に応じて、適宜、植物油のような油脂類、高級脂肪酸、高級アルコール、シリコーン、アニオン界面活性剤、カチオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン界面活性剤、防腐剤、糖類、金属イオン封鎖剤、水溶性高分子のような高分子、増粘剤、粉体成分、紫外線吸収剤、紫外線遮断剤、ヒアルロン酸のような保湿剤、香料、ｐＨ調整剤等を含有させることができる。ビタミン類、皮膚賦活剤、血行促進剤、常在菌コントロール剤、活性酸素消去剤、抗炎症剤、美白剤、殺菌剤等の他の薬効成分、生理活性成分を含有させることもできる。
【００２９】
油脂類としては、例えばツバキ油、月見草油、マカデミアナッツ油、オリーブ油、ナタネ油、トウモロコシ油、ゴマ油、ホホバ油、胚芽油、小麦胚芽油、トリオクタン酸グリセリン、等の液体油脂、カカオ脂、ヤシ油、硬化ヤシ油、パーム油、パーム核油、モクロウ、モクロウ核油、硬化油、硬化ヒマシ油等の固体油脂、ミツロウ、キャンデリラロウ、綿ロウ、ヌカロウ、ラノリン、酢酸ラノリン、液状ラノリン、サトウキビロウ等のロウ類が挙げられる。
【００３０】
炭化水素類としては、例えば、流動パラフィン、スクワレン、スクワラン、マイクロクリスタリンワックス等が挙げられる。
【００３１】
高級脂肪酸として、例えば、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）等が挙げられる。
【００３２】
高級アルコールとして、例えば、ラウリルアルコール、ステアリルアルコール、セチルアルコール、セトステアリルアルコール等の直鎖アルコール、モノステアリルグリセリンエーテル、ラノリンアルコール、コレステロール、フィトステロール、オクチルドデカノール等の分枝鎖アルコール等が挙げられる。
【００３３】
シリコーンとして、例えば、鎖状ポリシロキサンのジメチルポリシロキサン、メチルフェニルポリシロキサン等、環状ポリシロキサンのデカメチルシクロペンタシロキサン等が挙げられる。
【００３４】
アニオン界面活性剤として、例えば、ラウリン酸ナトリウム等の脂肪酸塩、ラウリル硫酸ナトリウム等の高級アルキル硫酸エステル塩、ＰＯＥラウリル硫酸トリエタノールアミン等のアルキルエーテル硫酸エステル塩、Ｎ−アシルサルコシン酸、スルホコハク酸塩、Ｎ−アシルアミノ酸塩等が挙げられる。
【００３５】
カチオン界面活性剤として、例えば、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム等のアルキルトリメチルアンモニウム塩、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等が挙げられる。
【００３６】
両性界面活性剤として、例えば、アルキルベタイン、アミドベタイン等のベタイン系界面活性剤等が挙げられる。
【００３７】
非イオン界面活性剤として、例えば、ソルビタンモノオレエート等のソルビタン脂肪酸エステル類、硬化ヒマシ油誘導体が挙げられる。
【００３８】
防腐剤として、例えば、メチルパラベン、エチルパラベン等を挙げることができる。
【００３９】
金属イオン封鎖剤として、例えば、エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム、エデト酸、エデト酸ナトリウム塩等のエデト酸塩を挙げることができる。
【００４０】
高分子として、例えば、アラビアゴム、トラガカントガム、ガラクタン、グアーガム、カラギーナン、ペクチン、寒天、クインスシード、デキストラン、プルラン、カルボキシメチルデンプン、コラーゲン、カゼイン、ゼラチン、メチルセルロース、メチルヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー（ＣＡＲＢＯＰＯＬ等）等のビニル系高分子、等を挙げることができる。
【００４１】
増粘剤として、例えば、カラギーナン、トラガカントガム、クインスシード、カゼイン、デキストリン、ゼラチン、ＣＭＣ、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシビニルポリマー、グアーガム、キサンタンガム、ベントナイト等を挙げることができる。
【００４２】
粉末成分としては、例えば、タルク、カオリン、雲母、シリカ、ゼオライト、ポリエチレン粉末、ポリスチレン粉末、セルロース粉末、無機白色顔料、無機赤色系顔料、酸化チタンコーテッドマイカ、酸化チタンコーテッドタルク、着色酸化チタンコーテッドマイカ等のパール顔料、赤色２０１号、赤色２０２号等の有機顔料を挙げることができる。
【００４３】
紫外線吸収剤としては、例えば、パラアミノ安息香酸、サリチル酸フェニル、パラメトキシケイ皮酸イソプロピル、パラメトキシケイ皮酸オクチル、２、４−ジヒドロキシベンゾフェノン、等を挙げることができる。
【００４４】
紫外線遮断剤として、例えば、酸化チタン、タルク、カルミン、ベントナイト、カオリン、酸化亜鉛等を挙げることができる。
【００４５】
保湿剤として、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、１、３−ブチレングリコール、１、２−ペンタンジオール、グリセリン、ジグリセリン、ポリグリセリン、キシリトール、マルチトール、マルトース、ソルビトール、ブドウ糖、果糖、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ヒアルロン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ピロリドンカルボン酸、シクロデキストリン等が挙げられる。
【００４６】
薬効成分としては、例えば、ビタミンＡ油、レチノール等のビタミンＡ類、リボフラビン等のビタミンＢ２類、ピリドキシン塩酸塩等のＢ６類、Ｌ−アスコルビン酸、Ｌ−アスコルビン酸リン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸モノパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸ジパルミチン酸エステル、Ｌ−アスコルビン酸−２−グルコシド等のビタミンＣ類、パントテン酸カルシウム等のパントテン酸類、ビタミンＤ２、コレカルシフェロール等のビタミンＤ類；α−トコフェロール、酢酸トコフェロール、ニコチン酸ＤＬ−α−トコフェロール等のビタミンＥ類等のビタミン類を挙げることができる。プラセンタエキス、グルタチオン、ユキノシタ抽出物等の美白剤、ローヤルゼリー、ブナノキエキス等の皮膚賦活剤、カプサイシン、ジンゲロン、カンタリスチンキ、イクタモール、カフェイン、タンニン酸、γ−オリザノール等の血行促進剤、グリチルリチン酸誘導体、グリチルレチン酸誘導体、アズレン等の消炎剤、アルギニン、セリン、ロイシン、トリプトファン等のアミノ酸類、常在菌コントロール剤のマルトースショ糖縮合物、塩化リゾチーム等を挙げることができる。さらに、カミツレエキス、パセリエキス、ブナノキエキス、ワイン酵母エキス、グレープフルーツエキス、スイカズラエキス、コメエキス、ブドウエキス、ホップエキス、コメヌカエキス、ビワエキス、オウバクエキス、ヨクイニンエキス、センブリエキス、メリロートエキス、バーチエキス、カンゾウエキス、シャクヤクエキス、サボンソウエキス、ヘチマエキス、トウガラシエキス、レモンエキス、ゲンチアナエキス、シソエキス、アロエエキス、ローズマリーエキス、セージエキス、タイムエキス、茶エキス、海藻エキス、キューカンバーエキス、チョウジエキス、ニンジンエキス、マロニエエキス、ハマメリスエキス、クワエキス等の各種抽出物を挙げることができる。
【００４７】
本発明の組成物は、例えば、水溶液、油剤、乳液、懸濁液等の液剤、ゲル、クリーム等の半固形剤、粉末、顆粒、カプセル、マイクロカプセル、固形等の固形剤の形態で適用可能である。従来から公知の方法でこれらの形態に調製し、ローション剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏、硬膏、ハップ剤、エアゾール剤、坐剤、注射剤、粉末剤、顆粒剤、錠剤、丸剤、シロップ剤、トローチ剤等の種々の剤型とすることができる。これらを身体に塗布、貼付、噴霧、飲用等により適用することができる。特にこれら剤型の中で、ローション剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、硬膏剤、ハップ剤、エアゾール剤等が皮膚外用剤に適している。
【００４８】
化粧料としては、化粧水、乳液、クリーム、パック等の皮膚化粧料、メイクアップベースローション、メイクアップクリーム、乳液状又はクリーム状あるいは軟膏型のファンデーション、口紅、アイカラー、チークカラーといったメイクアップ化粧料、ハンドクリーム、レッグクリーム、ボディローション等の身体用化粧料、入浴剤等とすることができる。
【００４９】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
［試薬の調製］
生化学用試薬グレードのジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ；和光純薬）、エタノール（９９．５容量／容量％；和光純薬）、レチノイン酸（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノイン酸；和光純薬）、レチノール（ａｌｌ−ｔｒａｎｓ−レチノール、和光純薬）、シリマリン（Ｓｉｌｙｍａｒｉｎ ｇｒｏｕｐ；シグマ−アルドリッチ）、イソケルシトリン（Ｉｓｏｑｕｅｒｃｉｔｒｉｎ；ＥＸＴＲＡＳＹＮＴＨＥＳＥ Ｓ．Ａ．）、スチルベン（ｔｒａｎｓ−Ｓｔｉｌｂｅｎｅ；シグマ−アルドリッチ）、ケンフェロール（Ｋａｅｍｐｆｅｒｏｌ；シグマ−アルドリッチ）、ヘスペレチン（Ｈｅｓｐｅｒｅｔｉｎ；シグマ−アルドリッチ）、大 豆レチチン（Ｓｏｙａｓａｐｏｎｉｎ；和光純薬）およびけい皮酸（ｔｒａｎｓ−Ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ；シグマ−アルドリッチ）を使用した。レチノイン酸をＤＭＳＯにより１００μＭに溶解し、終濃度１００ｎＭで処理した。レチノールをＤＭＳＯにより２５０μＭに溶解し、終濃度２５０ｎＭで処理した。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベンおよび大豆レシチンをＤＭＳＯにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。ヘスペレチンをエタノールにより１ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１μｇ／ｍｌで処理した。ケンフェローおよびけい皮酸をエタノールにより１０ｍｇ／ｍｌに溶解し、終濃度１０μｇ／ｍｌで処理した。
【００５０】
［正常ヒト表皮角化細胞の培養］
胎児由来正常ヒト表皮角化細胞；ＮＨＥＫ（旭テクノグラス）を表皮角化細胞用培地；ＫＧＭ（旭テクノグラス）で３７℃−５％ＣＯ２インキュベーターにて培養した。ＫＧＭは、表皮角化細胞基礎培地にヒト上皮細胞増殖因子（０．１ｎｇ／ｍｌ）、インシュリン（５．０μｇ／ｍｌ）、ハイドロコルチゾン（０．５μｇ／ｍｌ）、ゲンタマイシン（５０μｇ／ｍｌ）、アンフォテリシンＢ（５０μｇ／ｍｌ）、牛脳下垂体抽出液（２ｍｌ）を添加したものである。本実験には継代数が３〜５代の細胞を使用した。
【００５１】
［各化合物による表皮角化細胞の形態変化の評価］
ＮＨＥＫをＫＧＭで５×１０４／ｍｌとなるように懸濁し、４ｍｌ／ウェルで６穴プレートに播種し、２４時間培養してプレートに細胞を接着させた。各化合物を添加したＫＧＭを４ｍｌ／ウェルで処理し、２日毎に培地交換しながら、８〜１０日間培養した。毎日、顕微鏡下で形態観察を行い、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照の細胞が分化様の形態変化を示した時点で、写真撮影を行い、培養を終了した。
【００５２】
結果を図１に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。また、ポジティブコントロールとして用いたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて、分化様の形態変化が抑制され、増殖様の形態を維持していた。一方、大豆レシチンおよびけい皮酸を処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同様に、分化様の形態変化を示した。
【００５３】
［各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用の評価］
図１に見られるような形態変化を起こしたＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、ＫＧＭで２．５×１０４／ｍｌとなるように懸濁した。細胞懸濁液を２ｍｌ／ウェルで２４穴プレートに播種し、２日毎に培地交換しながら、８日間培養した。培養後、ＮＨＥＫをトリプシン処理によりプレートから剥がした後、コールターカウンター（ベックマン・コールター）により細胞数を測定した。各化合物を処理したサンプル数は３で、平均および標準偏差を算出し、グラフ化した。
【００５４】
結果を図２に示す。シリマリン、イソケルシトリン、スチルベン、ケンフェロール、ヘスペレチンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。また、ポジティブコントロールとしてもちいたレチノイン酸およびレチノールも同様に、ＤＭＳＯ処理した無処理対照に比べて細胞増殖率が有意に促進された。一方、大豆レシチンおよびカテキンを処理した場合は、ＤＭＳＯまたはエタノール処理した無処理対照と同程度の細胞増殖率であった。
【００５５】
以下に、本発明の処方例を示す。
［参考処方例１］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。
【００５６】
［処方例２］クリーム
下記の処方（単位は質量％）により、クリームを製造した。
（１）ステアリルアルコール ６．０
（２）ステアリン酸 ２．０
（３）水添ラノリン ４．０
（４）スクワラン ９．０
（５）オクチルドデカノール １０．０
（６）ＰＯＥ（２５）セチルアルコールエーテル ３．０
（７）モノステアリン酸グリセリン ２．０
（８）イソケルシトリン ０．１
（９）防腐剤 適量
（１０）香料 適量
（１１）１、３ブチレングリコール ６．０
（１２）ＰＥＧ１５００ ４．０
（１３）精製水 残余
〔製法〕上記成分（１）〜（１０）を８０℃に加熱溶解し油相とする。成分（１１）〜（１３）を７０℃に加熱溶解し水相とする。油相に水相を徐々に加え乳化し、攪拌しながら４０℃まで冷却し、さらに３０℃まで攪拌冷却してクリームを得た。
【００５７】
［参考処方例３］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）シリマリン ２０．０
（２）乳糖 ６５．０
（３）コーンスターチ １４．０
（４）グアーガム １．０
【００５８】
［参考処方例４］錠剤
下記の処方（単位は質量％）により、錠剤を製造した。
（１）ヘスペレチン ２０．０
（２）乳糖 ６５．０
（３）コーンスターチ １４．０
（４）グアーガム １．０
【００５９】
【発明の効果】
以上に説明したように、スチルベンを含む本発明の組成物は、表皮細胞の分化を抑制し、増殖を維持することにより、ターンオーバーの遅延を予防、防止、改善し、老化により偏平化した表皮を肥厚させ、しわ、たるみのない若々しい肌の状態を維持することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】各化合物による表皮角化細胞の分化様形態変化の抑制作用を示す図である。
【図２】各化合物による表皮角化細胞の増殖維持作用を示す図である。
Claims (4)
- スチルベンを含む皮膚老化防止用組成物。
- 請求項１記載の組成物を含む表皮細胞分化抑制用組成物。
- 請求項１記載の組成物を含むターンオーバー遅延予防用または改善用組成物。
- 皮膚外用である請求項１〜３のいずれか記載の組成物。
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