DE60032780T2 - Tetrahydroquinolin-derivate - Google Patents

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Description

  • Diese Erfindung betrifft Tetrahydrochinolin-Derivate oder Salze davon, die eine spezifische und starke Bindeaffinität für androgene Rezeptoren und einen Adrogenrezeptoragonismus oder -antagonismus entfalten, sowie Pharmazeutika, die die Derivate oder die Salze enthalten.
  • Androgene sind ein generischer Name für C19-Steroide. Sie sind Geschlechtshormone, die für die normale geschlechtliche Differentierung und das Wachstum von Männern, die Männlichkeit bei der Pubertät, die Aktivierung der anfänglichen Spermatogenese in den Testikeln und die Aufrechterhaltung der männlichen Funktion wichtig sind. Etwa 90 % der Androgene werden durch die Leydigzellen der Testikuli entwickelt, die verbleibenden 10 % durch die adrenale Drüse, hauptsächlich in Form von Testosteron, und werden in das Blut sekretiert. Testosteron wird in die Zielzellen aufgenommen und durch 5α-Reduktase in Dihydrotestosteron (DHT) mit deutlicher biologischer Aktivität umgewandelt. DHT ebenso wie Testosteron spielt eine wichtige Rolle bei der Entwicklung der männlichen sekundären Geschlechtseigenschaften (Wachstum der sebazösen Drüsen, Akne, Entwicklung von Körperhaar, Vertiefung der Stimme, Entwicklung von Bart), Wachstum der externen Genitalien (Penis, Testikulis), Wachstum der Geschlechtshilfsorgane (Prostata, seminale Vesikel), Geschlechtsstimuli und das Auftreten der Erektion.
  • Zusätzlich zu diesen Hauptwirkungen haben Androgene andere Wirkungen als solche beim reproduktiven System wie proteinanabolische Wirkung (Erhöhung der Skelettmuskelmasse und Knochenmasse), Unterdrückung der Gonadotropinsekretion und Beschleunigung der Förderungswirkung für Erythropoese. Die Zielzellen für Androgene sind in den externen und Geschlechtshilfsgeweben lokalisiert und sind im Gehirn, der Hirnanhangdrüse, Muskelgeweben, Knochen und Nieren weit verbreitet (N. Engl., J. Med. 334, 707-714, 1996).
  • Zusätzlich zu dieser Rolle wird berichtet, daß Androgene eine entzündungshemmende Wirkung zeigen. Seit einiger Zeit ist ersichtlich, daß Androgene Arthritis und Autoimmunerkrankungen mildern, indem die Proliferation von Entzündungszellen inhibiert oder die Produktion von Cytokinen wie IL-6 unterdrückt wird (Ann. Rheum. Dis. 55, 811-815, 1996).
  • Alle androgenen Wirkungen werden durch Androgen-Rezeptoren (nachfolgend als AR bezeichnet) mit einem Molekulargewicht von etwa 100 000 mediiert, die in den Kernen der Zielzellen vorhanden sind. Das Gen von AR wurde von Chang und Lubahn et al. 1988 geklont. Deren Untersuchung bewies, daß AR eine ähnliche Struktur wie Östrogen, Progesteron, Mineralcorticoid und Glucocorticoid-Rezeptoren aufweisen und eine nukleare Steroidrezeptorfamilie aufbauen (Science 240, 324-326, 327-330, 1988). Androgen mit hoher Lipolöslichkeit dringt in die Zielzellmembran durch passive Diffusion ein und bindet spezifisch an den Hormonbindebereich von AR und mit hoher Affinität unter Bildung von Dimeren, die an einen auf Androgen reagierenden DNA-Bereich bindet (Androgen-Antwortelement: ARE), der aufwärts von einem bestimmten Gen lokalisiert ist. Als Ergebnis wird die Transkription des Zielgens initiiert, zur Induktion der Expression von mRNA, wodurch ein funktionelles Protein gebildet wird, das für eine androgene Wirkung verantwortlich ist, so daß diese Wirkung entfaltet wird (Trend in Endocrinology and Metabolism 9, 317-324, 1998). Im Zusammenhang mit diesem Mechanismus werden Verbindungen, die an AR binden und die gleichen Wirkungen wie natürliche Liganden wie Testosteron entfalten, als Agonisten definiert, während Verbindungen, die deren Wirkung inhibieren, als Antagonisten bezeichnet werden.
  • Die seit langem verwendeten AR-Agonisten sind Injektionsarzneimittel von Testosteronestern (Testosteronenanthat, Testosteronpropionat) mit verstärkter Persistenz nach Verabreichung in den Körper, und orale Arzneimittel mit einer Methyl-Gruppe, die an der 17α-Position eingeführt ist, um die Hydroxyl-Gruppe an der 17β-Position gegenüber Inaktivierung aufgrund ihrer Oxidation zu schützen, wodurch deren Aktivität verstärkt wird (d.h. Methyltestosteron, Fluoxymesteron). Diese Präparate von Androgensteroiden werden häufig für bestimmte Krankheiten in verhältnismäßig großen Dosen und für lange Zeiten verwendet. Somit verursachen diese Präparate Nebenwirkungen wie hepatische Dysfunktion, Virilisierung, Änderung der weiblichen Stimmbänder (Heiserkeit wie bei einem Mann), gastrointestinale Erkrankung, Euphorie, Hypertrichose des Körperrumpfes und Alopecie. Insbesondere wurde berichtet, daß Androgenpräparate mit einer Methyl-Gruppe an der 17α-Position eine ernsthafte hepatische Dysfunktion verursachen (N. engl. J. Med. 334, 707-714, 1996). In den letzten Jahren wurden nicht-steroide AR-Agonisten, die die Nebenwirkungen der Steroide lindern und sehr selektiv für Zielgewebe sind, entwickelt. Jedoch wurde bisher keine Verbindung entwickelt, die weltweit akzeptiert wird.
  • Als AR-Antagonisten werden steroidale Antiandrogenpräparate wie Chlormadinonacetat und Cyproteronacetat, die Gestagen-Derivate sind, als therapeutische Mittel verwendet. Es wird jedoch betont, daß diese Steroidpräparate den negativen Feedbackmechanismus der hypothalamischen Hirnanhangdrüsenachse durch ihre Progesteronwirkung beschleunigen, wodurch der Bluttestosterongehalt erniedrigt und die sexuelle Funktion und Libido vermindert werden (Drugs Aging 5, 59-80, 1994).
  • Um dies zu überwinden wurden Flutamid und Bicalutamid als nicht-steroide AR-Antagonisten entwickelt. Flutamid, ein Acylanilid-Derivat, hat bekanntermaßen selbst keine AR-antagonistische Wirkung, erzeugt aber eine Aktivität, wenn es in Hydroxyflutamid durch Substitution einer Hydroxyl-Gruppe am α-Kohlenstoffatom, das direkt an die Carbonyl-Gruppe gebunden ist, als Ergebnis des Metabolismus umgewandelt wird. Diese Hydroxyl-Gruppe ist vermutlich für antagonistische Wirkung essentiell (J. Med. Chem. 31, 954-959, 1988). Flutamid ist der nicht-steroide AR-Antagonist, der klinisch weltweit zum erstenmal verfügbar wurde. Jedoch ist die Bluthalbwertszeit des aktiven Metaboliten so kurz, daß eine hohe Dosis dreimal täglich verabreicht werden sollte, wodurch ein Problem der Arzneimittelverträglichkeit verursacht wird (Clin. Pharmacokinet. 34, 405-417, 1998). Darüber hinaus wurde berichtet, daß Flutamid Nebenwirkungen verursacht, wie Diarrhoe und ernsthafte hepatische Erkrankungen, die zum Tod führen, wodurch dessen klinische Verwendung beeinträchtigt wird (J. Urol. 57, 172-174, 1985; J. Urol. 155, 209-212, 1996).
  • Bicalutamid, ein Acylanilid-Derivat mit einer Hydroxyl-Gruppe am α-Kohlenstoffatom, ist durch eine stärkere Bindeaffinität für AR und eine längere Bluthalbwertszeit (etwa 8 Tage) nach der Verabreichung gekennzeichnet als Hydroxyflutamid. Somit kann Bicalutamid einmal täglich verabreicht werden. Jedoch treten häufig eine Empfindlichkeit und Anschwellen der Brüste häufig als Nebenwirkungen auf, was vermutlich aufgrund der Wirkung auf das zentrale Nervensystem erfolgt (J. New Remedies & Clinics 48, 307-321, 1999).
  • Bei Tierexperimenten wurde berichtet, daß die Konzeptionsrate von normalen weiblichen Ratten, die mit männlichen Ratten gedeckt sind, denen Flutamid und Bicalutamid verabreicht war, vermindert wurde (The 80th Annual Meeting of The Endocrine Society, S.3-126. 24.-27. Juni, New Orleans, Louisiana, 1998). Ein anderes Problem beim nicht-steroiden AR-Antagonisten ist das Auftreten des Agonismus während der Langzeitverwendung (J. Urol. 153, 1070-1072, 1995). Insbesondere bei der Behandlung von Prostatakrebs muß die androgene Wirkung vollständig blockiert werden, so daß das Auftreten der agonistischen Wirkung ein Hauptproblem bei der Behandlung darstellt.
  • In den letzten Jahren werden nicht-steroide AR-Antagonisten mit geringer Wirkung auf das zentrale Nervensystem und das reproduktive System und starker AR-antagonistischer Wirkung untersucht. Jedoch wurde bisher keine weltweit anerkannte Verbindung ermittelt.
  • Diese Erfindung wurde angesichts der Therapien und therapeutischen Forschungen bei den Erkrankungen, die durch AR mediiert werden vollendet. Die Ziele dieser Erfindung sind, neue nicht-steroide Verbindungen und Salze davon anzugeben, die eine spezifische und starke Bindeaffinität für AR entfalten und einen AR-Agonismus oder -Antagonismus entfalten; und Pharmazeutika anzugeben, die diese Verbindungen oder Salze als aktive Bestandteile enthalten.
  • Die Erfinder dieser Erfindung führten intensive Untersuchungen durch, um diese Ziele zu erreichen. Als Ergebnis haben sie festgestellt, daß Tetrahydrochinolin-Derivate eine physiologische Aktivität aufweisen, die durch AR mediiert wird und eine ausgezeichnete therapeutische Wirkung auf AR-mediierte Erkrankungen haben. Auf der Basis dieser Feststellung wurde diese Erfindung vollendet.
  • Das heißt, diese Erfindung betrifft ein Tetrahydrochinolin-Derivat mit der folgenden Formel oder Salze davon:
    Figure 00060001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Nitro-Gruppe, NR4R5 (worin R4 und R5 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-Gruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Aryl-Gruppe, aliphatische Acyl-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acyloxy-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, aromatische Acyl-Gruppe, aliphatische Sulfonyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aromatische Sulfonyl-Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyoxalyl-Gruppe oder Alkoxyoxalyl-Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen sind), Alkylthio-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfinyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfonyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyano-Gruppe, Sulfamoyl-Gruppe, aliphatische Sulfamoyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amidino-Gruppe, Trifluormethyl-Gruppe, Trifluormethoxy-Gruppe oder Tetrafluorethoxy-Gruppe sind; X CH, CH2, O oder NR6 ist (worin R6 unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 hat), vorausgesetzt, daß dann, wenn X CH ist, die gestrichelte Linie in der Formel eine Doppelbindung anzeigt; i eine ganze Zahl von 0 ist, wenn X CH, CH2 oder NR6 ist, und i eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, wenn X O ist;
    Y eine Alkylen-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit einer Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cycloalkyl-Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxyl-Gruppe, Alkoxy-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen oder NR7R8 ist (worin R7 und R8 jeweils unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 haben); Z eine Einfachbindung, -O-, -OCO-, -OSO2-, -S-, -SCO-, -SO-, -SO2-, -NR9-, -NR9CO-, -NR9SO2-, -NR9CONH-, -NR9CSNH-, -NR9COO- oder -NR9COCO- ist (worin R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-Gruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Aryl-Gruppe ist, die wahlweise durch R10 substituiert sein kann (worin R10 eine Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Nitro-Gruppe, Aryl-Gruppe, NR11R12 (worin R11 und R12 jeweils unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 haben), Carboxyl-Gruppe, Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Amido-Gruppe, Alkylamido-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthio-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfinyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfonyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyano-Gruppe, Sulfamoyl-Gruppe, aliphatische Sulfamoyl-Gruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethyl-Gruppe, Trifluormethoxy-Gruppe oder Tetrafluorethoxy-Gruppe ist)); R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl-Gruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkyl-Gruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxy-Gruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkyl-Gruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, substituierte Silyl-Gruppe oder Aryl-Gruppe ist, die wahlweise durch R13 substituiert sein kann (worin R13 unabhängig die gleiche Bedeutung wie R10 hat), vorausgesetzt, daß R3 nur ein Halogenatom bedeutet, wenn Z eine Einfachbindung ist, weiterhin vorausgesetzt, daß R2 1-OH bedeuten kann, wenn R1 3-NO oder 2-NO ist, X -CH- ist und -Y-Z-R3 -C(CH3)2-CH2-O-R3 bedeutet, und weiterhin vorausgesetzt, daß R1 und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten.
  • Diese Erfindung betrifft ebenfalls ein Pharmazeutikum und einen Androgen-Rezeptormodulator, die jeweils das Tetrahydrochinolin-Derivat der Formel (I) oder Salze davon als aktiven Bestandteil umfassen.
  • Beste Art zur Durchführung der Erfindung
  • Die Substituenten in der Formel (I) werden beschrieben.
  • Beispiele der Alkyl-Gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind geradkettige oder verzweigte Alkyl-Gruppen wie Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, sek-Butyl-, n-Pentyl-, tert-Amyl-, 3-Methylbutyl-, Neopentyl-, n-Hexyl-, 3,3-Dimethylbutyl-, 2-Ethylbutyl-, n-Heptyl-, 2-Methylhexyl-, n-Octyl-, 2-Propylpentyl- und n-Nonyl-Gruppe.
  • Beispiele der Alkoxy-Gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen sind geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppen wie Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, Isobutoxy-, tert-Butoxy-, sek-Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert-Amyloxy-, 3-Methylbutoxy-, Neopentyl-, n-Hexyloxy-, 3,3-Dimethylbutoxy-, 2-Ethylbutoxy-, n-Heptyloxy-, 2-Methylhexyloxy-, n-Octyloxy-, 2-Propylpentyloxy- und n-Nonyloxy-Gruppe.
  • Beispiele des "Halogenatoms" sind Fluor-, Chlor-, Brom- und Iodatom.
  • Beispiele der "Cycloalkyl-Gruppe" mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen sind Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl- und Cycloheptyl-Gruppe.
  • Beispiele der "Aralkyl-Gruppe mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen" sind Benzyl-, Phenethyl- und Phenylpropyl-Gruppe.
  • Beispiele der "Aryl-Gruppe" sind Phenyl-, 1-Naphthyl- und 2-Naphthyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Acyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Acyl-Gruppen wie Acetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl-, Isovaleryl- und Pivaloyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Acyloxy-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Acyloxy-Gruppen wie Acetoxy-, Propionyloxy-, Butyryloxy-, Isobutyryloxy-, Valeryloxy-, Isovaleryloxy- und Pivaloyloxy-Gruppe.
  • Beispiele der "aromatischen Acyl-Gruppe" sind Benzoyl- und Toluoyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Sulfonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Sulfonyl-Gruppen wie Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, n-Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, tert-Butylsulfonyl- und sek-Butylsulfonyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aromatischen Sulfonyl-Gruppe" sind Benzolsulfonyl- und Toluolsulfonyl-Gruppe.
  • Beispiel der "Alkoxycarbonyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte Alkoxycarbonyl-Gruppen wie Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, n-Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonyl- und sek-Butoxycarbonyl-Gruppe.
  • Beispiele der "Alkoxyoxalyl-Gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte Alkoxyoxalyl-Gruppen wie Methoxyoxalyl-, Ethoxyoxalyl-, n-Propoxyoxalyl-, Isopropoxyoxalyl-, n-Butoxyoxalyl-, Isobutoxyoxalyl-, tert-Butoxyoxalyl-, sek-Butoxyoxalyl-, n-Pentyloxyoxalyl-, 3-Methoxybutoxyoxalyl- und Neopentyloxyoxalyl-Gruppe.
  • Beispiele der "Alkylamido-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte Alkylamido-Gruppen wie Methylamido-, Ethylamido-, n-Propylamido-, Isopropylamido-, n-Butylamido-, Isobutylamido-, tert-Butylamido-, sek-Butylamido-, n-Pentylamido- und tert-Amylamido-Gruppe.
  • Beispiele der "Alkylthio-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte Alkylthio-Gruppen wie Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, Isopropylthio-, n-Butylthio-, Isobutylthio-, tert-Butylthio- und eine sek-Butylthio-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Sulfinyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Sulfinyl-Gruppen wie Methansulfinyl-, Ethansulfinyl-, n-Propylsulfinyl-, Isopropylsulfinyl-, n-Butylsulfinyl-, Isobutylsulfinyl-, tert-Butylsulfinyl- und sek-butylsulfinyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Sulfonyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Sulfonyl-Gruppen wie Methansulfonyl-, Ethansulfonyl-, n-Propylsulfonyl-, Isopropylsulfonyl-, n-Butylsulfonyl-, Isobutylsulfonyl-, tert-Butylsulfonyl- und sek-Butylsulfonyl-Gruppe.
  • Beispiele der "aliphatischen Sulfamoyl-Gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte aliphatische Sulfamoyl-Gruppen wie Methansulfamoyl-, Ethansulfamoyl-, n-Propylsulfamoyl-, Isopropylsulfamoyl-, n-Butylsulfamoyl-, Isobutylsulfamoyl-, tert-Butylsulfamoyl- und sek-Butylsulfamoyl-Gruppe.
  • Beispiele der "Alkylen-Gruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen" sind Methylen-, Ethylen-, Tetramethylen-, Pentamethylen- und Hexamethylen-Gruppe.
  • Beispiele der "Alkoxyalkyl-Gruppe mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen" sind geradkettige oder verzweigte Alkoxy-Gruppen wie Methoxymethyl-, Ethoxymethyl-, n-Propoxymethyl-, Isopropoxymethyl-, n-Butoxymethyl-, Isobutoxymethyl-, tert-Butoxymethyl-, sek-Butoxymethyl-, Methoxyethyl-, Ethoxyethyl-, n-Propoxyethyl-, Isopropoxyethyl-, Methoxypropyl-, Ethoxypropyl- und Methoxybutyl-Gruppe.
  • Beispiele der "substituierten Silyl-Gruppe" sind Trimethylsilyl-, Triethylsilyl-, Triisopropylsilyl-, Dimethylisopropylsilyl-, tert-Butyldimethylsilyl-, tert-Butyldiphenylsilyl- und Triphenylsilyl-Gruppe.
  • Wenn ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in der Verbindung dieser Erfindung vorhanden ist, dargestellt durch die Formel (2), sind die racemischen Verbindungen Diastereoisomere und individuellen optischen Isomere erfindungsgemäß umfaßt. Wenn geometrische Isomere vorhanden sind, sind (E)-Verbindungen, (Z)-Verbindungen und Mischungen von diesen erfindungsgemäß erfaßt.
  • Die Salze der Verbindungen mit der Formel (I) sind nicht beschränkt, solange sie solche sind, die pharmakologisch akzeptabel sind. Deren Beispiele umfassen Halogenwasserstoffsäuresalze wie Hydrofluoride, Hydrochloride, Hydrobromide und Hydroiodide, anorganische Säuresalze wie Nitrate, Perchlorate, Sulfate, Phosphate und Carbonate, Niedrigalkylsulfonsäuresalze, wie Methansulfonate, Trifluormethansulfonate und Ethansulfonate, Arylsulfonsäureslaze wie Benzolsulfonate und p-Toluolsulfonate, Carbonsäuresalze wie Acetate, Fumarate, Succinate, Citrate, Tartrate, Oxalate und Maleate, Aminosäuresalze wie Glycinsalze, Alaninsalze, Glutamate und Aspartate und Alkalimetallsalze wie Natrium- und Kaliumsalze. Beispiele dieser Solvate sind Solvate mit Lösungsmitteln wie Aceton, 2-Butanol, 2-Propanol, Ethanol, Ethylacetat, Tetrahydrofuran und Diethylether.
  • Das Tetrahydrochinolin-Derivat dieser Erfindung kann durch folgende Verfahren erzeugt werden: [Produktionsverfahren 1]
    Figure 00120001
    worin alle Symbole wie oben definiert sind, mit Ausnahme des Falls, bei dem -Z-R3 SH, SOR3, SO2R3 und NH2 ist.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung mit der Formel (I) kann durch Reaktion der Verbindungen mit den Formeln (a), (b) und (c) in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit eine Säure erzeugt werden.
  • Die Verbindungen mit den Formeln (a), (b) und (c) können als kommerziell erhältlich Reagentien erhalten werden oder durch leichte Synthese durch routinemäßige chemische Reaktionen.
  • Diese Erfindung wird konkret beschrieben. Irgendeine Art von Säuren, organisch oder anorganisch, sind bevorzugt. Beispielsweise wird Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure, Schwefelsäure, Zinntetrachlorid, Titantetrachlorid, Bortrifluoriddiethyletherat, Diethylaluminiumchlorid oder Ethylaluminiumdichlorid verwendet. Die Säure wird bevorzugt in einer katalytischen Menge bis 10 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung der Formel (a) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Erfindung nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Wasser oder eine Mischung dieser Lösungsmittel. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt –20 bis 100°C und die Reaktionszeit bevorzugt 5 Minuten bis 48 Stunden. [Produktionsverfahren 2]
    Figure 00130001
    worin TBDPS eine tert-Butyldiphenlsilyl-Gruppe ist und die anderen Symbole wie vorher definiert sind.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (Ib) durch Abspaltung der Schutzgruppe bei der Verbindung der Formel (Ia) mit Hilfe der Hydrolyse in der Gegenwart einer Säure oder einer Base oder durch Behandlung mit einem Fluorid zusätzlich zu dem in Produktionsverfahren 1 erzeugt werden.
  • Diese Erfindung wird nachfolgend spezifisch beschrieben. Irgendeine Art von Säuren, organisch oder anorganisch, ist bevorzugt. Beispielsweise wird Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. Jede Art von Basen, Metallhydroxide oder Metallcarbonate sind bevorzugt. Beispielsweise wird Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat verwendet. Als Fluorid wird eine wäßrige Fluorwasserstofflösung oder Tetrabutylammoniumfluorid beispielsweise verwendet. Die Säure, Base oder das Fluorid wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (Ia) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Erfindung nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Wasser oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 100°C und die Reaktionszeit bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden. [Produktionsverfahren 3]
    Figure 00140001
    worin D eine Chlorsulfonyl-Gruppe oder halogenierte Carbonyl-Gruppe ist, Z1 -OCO- oder -OSO2- ist und die anderen Symbole wie vorher definiert sind.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (Ic) durch Reaktion der Verbindung mit der Formel (Ib) mit der Verbindung mit der Formel (d) oder (d') ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erzeugt werden.
  • Beispiele der "halogenierten Carbonyl-Gruppe" sind eine Chlorcarbonyl- und Bromcarbonyl-Gruppe.
  • Nachfolgend wird diese Reaktion spezifisch beschrieben. Die Base ist bevorzugt ein tertiäres Amin und Beispiele davon sind Triethylamin und Pyridin. Die Verbindung mit der Formel (d) oder (d') wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung der Formel (Ib) verwendet. Die Base wird bevorzugt in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (d) oder (d') verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Erfindung nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 80°C und die Reaktionszeit bevorzugt 30 Minuten bis 12 Stunden. [Produktionsverfahren 4]
    Figure 00150001
    worin Boc eine tert-Butoxycarbonyl-Gruppe ist und die anderen Symbole wie vorher definiert sind.
  • Von den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die Verbindung mit der Formel (If) durch Abspaltung der Schutzgruppe bei der Verbindung mit der Formel (Ie) durch Behandlung mit einer Säure erzeugt werden.
  • Die Reaktion wird spezifisch beschrieben. Irgendeine Art von Säuren, anorganisch oder organisch ist bevorzugt. Beispielsweise wird Essigsäure, Trifluoressigsäure, p-Toluolsulfonsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure verwendet. Die Säure wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (Ie) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Reaktion nicht deutlich beeinflußt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, Hexan, Benzol, Toluol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Acetonitril, Methanol, Ethanol, Wasser oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 100°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden. [Produktionsverfahren 5]
    Figure 00160001
    worin E eine Chlorsulfonyl-Gruppe, halogenierte Carbonyl-Gruppe, Isocyanato-Gruppe oder Thioisocyanato-Gruppe ist, Z2 -NHCO-, -NHSO2-, -NHCONH- oder -NHCSNH- ist und die anderen Symbole wie zuvor definiert sind.
  • Von den Verbindungen der Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (Ig) durch Reaktion der Verbindung mit der Verbindung (If) mit der Formel (e) oder (d') ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erzeugt werden.
  • Beispiele der "halogenierten Carbonyl-Gruppe" sind Chlorcarbonyl- und Bromcarbonyl-Gruppe.
  • Diese Reaktion wird spezifisch beschrieben. Die Base ist bevorzugt ein tertiäres Amin, und Beispiele umfassen Triethylamin und Pyridin. Die Verbindung mit der Formel (e) und (d') wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (If) verwendet. Die Base wird bevorzugt in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß im Hinblick auf die Verbindung der Formel (e) oder (d') verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Reaktion nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 80°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 12 Stunden. [Produktionsverfahren 6]
    Figure 00170001
    worin Z3 eine Einfachbindung ist, R3' ein Halogenatom, R3' R3 mit Ausnahme von Halogenatom ist und die anderem Symbole wie oben definiert sind.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (Im) durch Reaktion der Verbindung mit der Formel (Ik) mit der Verbindung mit der Formel (f) ohne Lösungsmittel oder in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart oder Abwesenheit einer Base erzeugt werden.
  • Diese Erfindung wird konkret beschrieben. Die Base ist zum Beispiel Triethylamin, Pyridin, Natriumhydrid oder Kaliumtert-butoxid. Die Verbindung mit der Formel (f) wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 10 Äquivalenten im Hinblick auf die Formel (Ik) verwendet. Die Base wird bevorzugt in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (f) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Reaktion nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 100°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 5 Minuten bis 24 Stunden. [Produktionsverfahren 7]
    Figure 00180001
    worin Z4 -SO- oder -SO2- ist und die anderem Symbole wie zuvor definiert sind.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (In) durch Oxidation der Verbindung mit der Formel (Im) in einem inerten Lösungsmittel in der Gegenwart eines Oxidationsmittels erzeugt werden.
  • Diese Reaktion wird spezifisch beschrieben. Als Oxidationsmittel wird beispielsweise Peressigsäure oder m-Chlorbenzolsäure genannt. Das Oxidationsmittel wird bevorzugt in einer Menge von 1 Äquivalent bis zu einem großen Überschuß im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (Im) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Reaktion nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Dichlormethan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, Toluol, Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt –20 bis 100°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 5 Minuten bis 24 Stunden. [Produktionsverfahren 8]
    Figure 00190001
    worin alle Symbole wie zuvor definiert sind.
  • Von den Verbindungen dieser Erfindung kann die Verbindung mit der Formel (Ip) durch Hydrolyse mit der Verbindung der Formel (Io) auf übliche Weise in der Gegenwart einer Säure oder einer Base erzeugt werden.
  • Diese Reaktion wird spezifisch beschrieben. Irgendeine Art von Säuren, organisch oder anorganisch, ist bevorzugt. Beispielsweise werden Essigsäure, Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure genannt. Irgendeine Art von Basen, Metallhydroxide oder Metallcarbonate, sind bevorzugt. Beispielsweise werden Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Bariumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat genannt. Die Säure oder Base wird bevorzugt in einer Menge von 1 bis 50 Äquivalenten im Hinblick auf die Verbindung mit der Formel (Io) verwendet. Das Reaktionslösungsmittel ist nicht beschränkt, solange es ein Lösungsmittel ist, das diese Reaktion nicht deutlich beeinträchtigt. Das bevorzugte Reaktionslösungsmittel ist Wasser, Methanol, Ethanol, Tetrahydrofuran, Dioxan, Chloroform, 1,2-Dichlorethan oder eine Mischung aus diesen Lösungsmitteln. Die Reaktionstemperatur ist bevorzugt 0 bis 100°C und die Reaktionszeit ist bevorzugt 30 Minuten bis 24 Stunden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung, die durch die beschriebenen Verfahren erzeugt werden, werden als freie Verbindungen, ihre Salze, verschiedene Solvate davon wie Hydrate und Ethanolate oder als kristalline polymorphe Substanzen isoliert und gereinigt. Die pharmakologisch akzeptablen Salze der Verbindungen gemäß dieser Erfindung können durch die allgemeine Salzbildungsreaktion erzeugt werden. Die Isolierung und Reinigung wird durch Anwendung von chemischen Vorgängen wie extraktive Fraktionierung, Kristallisierung und verschiedene chromatographische Techniken durchgeführt. Die stereochemisch reinen optischen Isomere können durch Verwendung von geeigneten Ausgangsverbindungen oder durch optische Auflösung von racemischen Verbindungen synthetisiert werden.
  • Die Tetrahydrochinolin-Derivate oder Salze davon dieser Erfindung haben eine ausgezeichnete Modulationswirkung. Diese Substanzen können als aktive Bestandteile zur Bildung von Pharmazeutika oder AR-Modulatoren verwendet werden. Diese Mittel können in großem Umfang für die Prophylaxe und Behandlung von verschiedenen AR-abhängigen Erkrankungen verwendet werden.
  • Bei den AR-abhängigen Erkrankungen werden die folgenden Kategorien A und B genannt:
    • A. Erkrankungen, die durch physiologische Wirkung von Androgen geheilt werden können: Beispiele umfassen männlichen Hypogonadismus, männliche sexuelle Dysfunktion (Impotenz, männliche dysspermatogene Sterilität), abnormale geschlechtliche Differenzierung (männlicher Hermaphrodismus), männliche verzögerte Pubertät, männliche Infertilität, aplastische Anämie, hämolytische Anämie, Sicklemie-Anämie, idiopathische nonthrombozytopenische Pupura, Myelofibrose, renale Anämie, Auszehrungserkrankung (nach Operation, malignem Tumor, Trauma, chronischer renaler Erkrankung, Verbrennungen, AIDS-Infektion), Osteoporose, Abklingen von Schmerzen bei terminalen Karzinoma der weiblichen Genitalien, inoperabler Brustkrebs, Mastopathie, Endometriose und weibliche sexuelle Dysfunktion.
    • B. Erkrankungen, für die Androgen ein deutlicher Faktor ist: Beispiele umfassen Prostatakrebs, Prostatamyegalie, Virilisierung, Akne, Seborrhöe, Hypertrichose, Alopecie, männliche frühreife Pubertät und polyzystisches Ovarialsyndrom.
  • Für die Erkrankungen der Kategorie A können die Verbindungen dieser Erfindung mit AR-agonistischer Wirkung verwendet werden, wobei Beispiele davon die Verbindungen der Beispiele 1, 23, 25, 39, 56, 60, 65, 66 und 67 sind, die später beschrieben werden.
  • Für die Erkrankungen der Kategorie B können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit AR-antagonistischer Wirkung verwendet werden, wobei Beispiele davon die Verbindungen der Beispiele 6, 7, 8, 9, 13, 19, 20, 21, 29, 35, 40, 53 und 60 sind, die später beschrieben werden.
  • Die Pharmazeutika dieser Erfindung können in großem Umfang für diese AR-abhängigen Erkrankungen und für Erkrankungen verwendet werden, die hierin nicht veranschaulicht sind, wenn die Modulation der AR-Funktion für diese gegenwärtig oder in der Zukunft erforderlich ist.
  • Die erfindungsgemäßen Pharmazeutika können oral oder parenteral verabreicht werden und können vom systemischen oder lokalen Verabreichungstyp sein.
  • Deren Dosierungsformen sind nicht beschränkt und können nach Wunsch entsprechend der Verabreichungsroute ausgewählt werden. Beispiele davon umfassen Tabletten, Kapseln, zuckerbeschichtete Tabletten, Körnchen, feine Körnchen, Inhalationen, Suppositorien, Flüssigkeiten und Lösungen, Sirupe, trockene Sirupe, Suspensionen, Emulsionen, Lotionen, Salben, Beutel, Sprays, Gele, Nasentropfen, Augentropfen und Injektionen.
  • Diese Präparate können durch Einfügen von organischen oder anorganischen, festen oder flüssigen Vehikeln, Hilfsmitteln, Stabilisatoren, Benetzungsmitteln, Emulgatoren, Puffern und anderen pharmakologisch akzeptablen verschiedenen Additiven erzeugt werden.
  • Die Dosis des erfindungsgemäßen Pharmazeutikums beim Menschen wird nach Wunsch entsprechend den verschiedenen Zuständen wie Zweck der Behandlung oder Vorbeugung, dem Geschlecht des Patienten, Körpergewicht, Alter und Gesundheit, sowie der Ernstheit und der Art der Erkrankung, Dosierungsform, Verabreichungsroute und Dauer der Behandlung bestimmt. Die tägliche Dosis des Tetrahydrochinolin-Derivates dieser Erfindung ist im allgemeinen 0,01 bis 100 mg/kg.
  • Die Pharmazeutika dieser Erfindung können bei der Behandlung von Androgenrezeptor-mediierten Erkrankungen beim Warmblütern wie heimischen Tieren, Haustieren, Zuchttieren oder wilden Tieren verwendet werden. Die Dosierungsformen und Dosierungen in diesem Fall können durch Bezugnahme auf die Dosierungsformen und Dosierungen bei Menschen bestimmt werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung und die Verfahren zu ihrer Herstellung werden durch die Arbeitsbeispiele weiter beschrieben. Jedoch ist diese Erfindung nicht durch diese Beschreibungen beschränkt.
  • Die 1H-NMR-Spektren wurden mit JNM-EX270-Spektrometer (270 MHz, JEOL Ltd.) aufgezeichnet. Die chemischen Verschiebungen (δ) werden in ppm, ausgehend von Tetramethylsilan (TMS) ausgedrückt.
  • Bei den Strukturformeln und den unten angegebenen Tabellen bedeutet Me eine Methyl-Gruppe, Et eine Ethyl-Gruppe, Pr eine Propyl-Gruppe, Bu Butyl-Gruppe, Ph Phenyl-Gruppe, Bn Benzyl-Gruppe und Ac Acetyl-Gruppe.
  • [Beispiel 1] Herstellung von 2-Methyl-2-(8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propan-1-ol
    Figure 00230001
  • 4-Nitroanilin (9,8 g), 6,5 ml Cyclopentadien und 5,5 ml Trifluoressigsäure wurden in 70 ml Acetonitril aufgelöst und 10,0 g Hydroxypivalaldehyd wurde bei 0°C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, unter Erhalt von 4,8 g der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,85 (s, 1h 7,85 (s, 1H), 7,84 (d, J = 8,9Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,9Hz, 1H), 5,96 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 3,98 (d, J = 9,9Hz, 1H), 3,64 (d, J = 10,6Hz, 1H), 3,55 (d, J = 10,6Hz, 1H), 3,54 (d, J = 2,3Hz, 1H), 2,87 (ddt, J = 2,3, 8,2, 9,9Hz, 1H), 2,48 (dd, J = 9,9, 15,5Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 8,2, 15,5Hz, 1H), 1,11 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 2 bis 34 wurden durch das Verfahren gemäß Beispiel 1 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 4 gezeigt. Tabelle 1
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Tabelle 2
    Figure 00290001
    Tabelle 3
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Tabelle 4
    Figure 00320001
    [Beispiel 35] Herstellung on 4-(2-Hydroxy-1,1'-dimethyl-ethyl)-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-8-carbonitril
    Figure 00330001
  • Die Verbindung von Beispiel 3 (6,75 g) wurde in 60 ml Tetrahydrofuran aufgelöst, und 20 ml einer 1M Tetrahydrofuran-Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid wurden bei 0°C zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 0°C wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert, der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 2:1) gereinigt, unter Erhalt von 3,6 g der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,19 (s, 1H), 7,17 (d, J = 7,9Hz, 1H), 6,50 (d, J = 7,9Hz, 1H), 5,87 (brs, 1H), 5,77 (brs, 1H), 3,93 (d, J = 8,2Hz, 1H), 3,60 (d, J = 10,6Hz, 1H), 3,53 (d, J = 10,6Hz, 1H), 3,47 (brs, 1H), 2,86 (dt, J = 9,9, 8,2Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,9, 15,8Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 8,2, 15,8Hz, 1H), 1,09 (s, 3H), 0,96 (s, 3H).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 36 bis 39 wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 35 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind in den Tabellen 5 und 6 gezeigt. Tabelle 5
    Figure 00340001
    Tabelle 6
    Figure 00340002
    [Beispiel 40] Herstellung von Essigsäure-2-(8-cyano-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-2-methylpropylester
    Figure 00350001
  • Die Verbindung von Beispiel 35 (1,74 g) wurde in 20 ml Pyridin aufgelöst und 5 ml Essigsäureanhydrid wurden bei 0°C zugegeben. Nach 12-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 4:1) gereinigt, unter Erhalt von 1,1 g der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,21 (s, 1H), 7,20 (d, J = 8,3Hz, 1H), 6,52 (d, J = 8,3Hz, 1H), 5,87 (brs, 1H), 5,77 (brs, 1H), 4,38 (s, 1H), 4,10 (d, J = 11,2Hz, 1H), 3,95 (d, J = 7,9Hz, 1H), 3,86 (d, J = 11,2Hz, 1H), 3,43 (brs, 1H), 2,87 (d, J = 7,6Hz, 1H), 2,49 (dd, J = 9,9, 15,2Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 7,6, 15,2Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 1,07 (s, 6H).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 41 bis 48 wurden auf gleiche Weise wie bei Beispiel 40 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind in Tabelle 7 gezeigt. Tabelle 7
    Figure 00360001
    Figure 00370001
    [Beispiel 49] Herstellung von 2-Methyl-2-(8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propylamin
    Figure 00380001
  • Die Verbindung von Beispiel 25 (200 mg) wurde in 5 ml Ethylacetat aufgelöst und 1 ml einer 4N Salzsäure-Ethylacetat-Lösung wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur über Nacht wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Ethylacetat:Methanol = 2:1) gereinigt, unter Erhalt von 123 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 8,01 (brs, 1H), 7,81-7,77 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,90 (d, J = 9,9Hz, 1H), 6,38 (brs, 1H), 5,97-5,95 (m, 1H), 5,74-5,72 (m, 1H), 4,00 (d, J = 8,6Hz, 1H), 3,52 (brs, 1H), 3,47 (dd, J = 7,3, 14,2Hz, 1H), 2,47-2,37 (m, 1H), 2,27-2,22 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,17 (s, 3H).
  • [Beispiel 50] Herstellung von 2-(8-Nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propylamin
    Figure 00380002
  • Das gleiche Verfahren von Beispiel 49 wurde durchgeführt, unter Verwendung von 65 mg der Verbindung von Beispiel 24, unter Erhalt von 32 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90-7,85 (m, 2H), 6,54 (d, J = 9,2Hz, 1H), 5,89-5,87 (m, 1H), 5,75-5,73 (m, 1H), 3,98 (d, J = 7,9Hz, 1H), 3,68-3,53 (m, 1H), 3,263,16 (m, 1H), 2,872,78 (m, 1H), 2,45-2,32 (m, 2H), 1,751,65 (m, 2H).
  • [Beispiel 51] Herstellung von N-[2-(8-Nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-ethyl]-acetamid
    Figure 00390001
  • Die Verbindung von Beispiel 50 (40 mg) und 0,04 ml Triethylamin wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst und 0,62 ml Essigsäureanhydrid wurde zugegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, unter Erhalt von 36 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,90 (s, 1H), 7,86 (d, J = 8,9Hz, 1H), 6,57 (d, J = 8,9Hz, 1H), 5,92-5,89 (m, 1H), 5,79-5,74 (n, 1H), 5,29 (brs, 1H), 3,95 (d, J = 7,9Hz, 1H), 3,63-3,44 (m, 2H), 3,35-3,23 (m, 1H), 2,84-2,78 (m, 1H), 2,46-2,28 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 52 bis 63 wurden durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 51 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind in Tabelle 8 gezeigt. Tabelle 8
    Figure 00400001
    Figure 00410001
    Figure 00420001
    [Beispiel 64] Herstellung von 1-Isopropyl-3-[2-methyl-2-(8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propyl)harnstoff
    Figure 00430001
  • Die Verbindung von Beispiel 49 (57 mg) wurde in 2 ml Dimethylformamid aufgelöst und 0,03 ml Isopropylisocyanat wurden zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:1) gereinigt, unter Erhalt von 62 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,847,80 (m, 2H), 6,60 (d, J = 9,23Hz, 1H), 5,96 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 5,20 (brs, 1H), 4,51-4,40 (m, 1H), 4,18-4,07 (m, 1H), 3,95 (d, J = 7,3Hz, 1H), 3,77 (brs, 1H), 3,56 (dd, J = 7,9, 14,5Hz, 1H), 3,34 (s, 1H), 2,93-2,84 (m, 2H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,32-2,23 (m, 1H), 1,12 (s, 3H), 1,10 (s, 3H), 1,02 (d, J = 5,9Hz, 3H), 1,00 (d, J = 5,9Hz, 3H).
  • Die Verbindungen gemäß den Beispielen 65 bis 72 wurden unter Anwendung des gleichen Verfahrens wie bei Beispiel 64 synthetisiert. Die physikalischen Eigenschaften der resultierenden Verbindungen sind in Tabelle 9 gezeigt.
  • Tabelle 9
    Figure 00440001
  • Figure 00450001
  • [Beispiele 73, 74] Herstellung von 4-(2-Methansulfinyl-ethyl)-8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin (Beispiel 73) und 4-(2-Methansulfonyl-ethyl)-8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin (Beispiel 74)
    Figure 00460001
  • Die Verbindung von Beispiel 27 (70,5 mg) wurde in 5 ml Dichlormethan aufgelöst und 217 mg m-Chlorbenzoesäure wurden bei 0°C zugegeben. Nach 30-minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 1:2 – Ethylacetat-Ethylacetat:Methanol = 9:1) unter Erhalt von 13,8 mg der Verbindung von Beispiel 73 und 44 mg der Verbindung von Beispiel 74. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    Beispiel 73: 1H-NMR (CDCl3) δ: 8,07-7,80 (m, 2H), 6,53 (dd, J = 1,3, 8,9Hz, 1H), 5,89 (brs, 1H), 5,74 (brs, 1H), 4,00 (d, J = 9,6Hz, 1H), 3,66-3,56 (m, 1H), 2,99-2,80 (m, 3H), 2,68 (s, 3H × 10/33), 2,64 (s, 3H × 13/33).
    Beispiel 74: 1H-NMR (CDCl3) δ: 7,91 (s, 2H), 7,87 (d, J = 8,6Hz, 1H), 6,43 (d, J = 8,6Hz, 1H), 5,91 (brs, 1H), 5,76 (brs, 1H), 4,02 (d, J = 9,2Hz, 1H), 3,80-3,71 (m,. 1H), 3,29-3,10 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,88 (ddd, J = 2,6, 8,5, 16,2Hz, 1H), 2,53-2,43 (m, 1H), 2,30 (dd, J = 8,5, 16,2Hz, 1H), 2,17-2,09 (m, 2H).
  • [Beispiel 75] Herstellung von 4-[2-(4-Fluor-benzolsulfonyl)-1,1'-dimethyl-ethyl]-8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin
    Figure 00470001
  • Die Zielverbindung (16 mg) wurde durch das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 73 unter Verwendung von 20 mg der Verbindung von Beispiel 28 erhalten. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,88-7,83 (m, 2H), 7,31-7,21 (m, 2H), 6,80 (d, J = 7,3Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 3,3, 8,3Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 3,6, 9,2Hz, 1H), 6,42 (brs, 1H × 1/2), 5,99-5,96 (m, 1H), 5,76 (brs, 1H), 5,49 (brs, 1H × 1/2), 5,49 (brs, 1H × 1/2), 3,99 (brs, 1H), 3,89 (d, J = 13,9Hz, 1H × 1/2), 3,77 (d, J = 14,2Hz, 1H × 1/2), 3,63 (d, J = 2,0Hz, 1H × 1/2), 3,46 (d, J = 2,0Hz, 1H × 1/2), 2,98-2,84 (m, 1H), 2,66 (d, J = 14,2Hz, 1H × 1/2), 2,58 (d, J = 13,9Hz, 1H × 1/2), 2,56-2,44 (m, 1H), 2,30-2,15 (m, 1H), 1,45 (s, 3H × 1/2), 1,40 (s, 3H × 1/2), 1,29 (s, 6H × 1/2).
  • [Beispiel 76] Erzeugung von Thioessigsäure-S-[2-methyl-2-8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H-cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propyl]ester
    Figure 00470002
  • Die Verbindung von Beispiel 30 (100 mg) und 40 μl Triethylamin wurde in 5 ml Dimethylformamid aufgelöst und 98 mg Kaliumthioacetat wurden zugegeben. Nach 20-minütigem Rühren bei Raumtemperatur und anschließend 6 Stunden und 30 Minuten bei 50°C wurde die Reaktionsmischung mit Wasser und Ethylacetat verdünnt. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 20:1 ~ 10:1 ~ 9:1) gereinigt, unter Erhalt von 84 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,87 (s, 1H), 7,86 (d, J = 6,9Hz, 1H), 6,57 (d, J = 6,9Hz, 1H), 5,99-5,94 (m, 1H), 5,79-7,75 (m, 1H), 4,47 (brs, 1H), 3,97 (d, J = 8,3Hz, 1H), 3,44 (d, J = 2,0Hz, 1H), 3,24 (d, J = 4,2Hz, 1H), 2,93-2,81 (m, 1H), 2,84 (d, J = 4,2Hz, 1H), 2,53-2,40 (m, 1H), 2,034 (s, 3H), 2,34-2,23 (m, 1H), 1,10 (s, 3H), 1,06 (s, 3H).
  • [Beispiel 77] Erzeugung von 2-Methyl-2-(8-nitro-3a,4,5,9b-tetrahydro-3H, cyclopenta[c]chinolin-4-yl)-propan-1-thiol
    Figure 00480001
  • Die Verbindung von Beispiel 76 (134 mg) wurde in 15 ml einer gemischten Lösung aus Methanol und Tetrahydrofuran aufgelöst und 15 ml einer 2 mol/1 Natriumhydroxid-Lösung wurden zugegeben. Der resultierende Rest wurde mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und 2 mol/1 Salzsäure-Lösung angesäuert und dann wurde Ethylacetat zugegeben. Die Ethylacetat-Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rest wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionslösungsmittel: Hexan:Ethylacetat = 4:1 ~ Hexan:Ethylacetat = 2:1 ~ Hexan:Ethylacetat = 1:1), unter Erhalt von 34 mg der Zielverbindung. Die physikalischen Eigenschaften sind unten gezeigt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 7,88 (s, 1H), 7,88-7,83 (m, 1H), 6,52 (d, J = 8,6Hz, 1H), 5,96 (brs, 1H), 5,78 (brs, 1H), 4,39 (brs, 1H), 4,00 (brd, J = 8,9Hz, 1H), 3,53 (d, J = 1,7Hz, 1H), 3,03-2,86 (m, 3H), 2,52-2,42 (m, 1H), 2,29-2,20 (m, 1H), 1,14 (s, 3H), 1,07 (s, 3H).
  • Nachfolgend wird die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die folgenden Testbeispiele beschrieben:
  • [Testbeispiel 1] Test für kompetitives Binden an Ratten-Androgenrezeptoren (Ratten-AR)
  • Herstellung der Ratten-AR-Fraktion: Prostata wurden in eisgekühltem ET-Puffer (10 mM Tris, 1 mM EDTA, 5 mM DTT, 10 mM Natriummolybdat, pH 7,4) 3 Tage nach der Orchiektomie bei 11 Wochen alten männlichen SD-Ratten gegeben. Die Prostata wurde schließlich geschnitten und ET-Puffer zugegeben, und danach wurde die Mischung unter Verwendung eines Homogenisators homogenisiert. Das Homogenat wurde ultrazentrifugiert (100 000xg, 60 min, 4°C), und der Überstand wurde als Ratten-AR-Fraktion verwendet (nachfolgend als ARF bezeichnet).
  • Bindetest: 3H-Testosteron (nachfolgend als 3H-T bezeichnet) wurde mit ET-Puffer verdünnt. Dihydrotestosteron (DHT) wurde hergestellt, unter Erhalt einer Konzentration (Endkonzentration 1 μM), die das 400-fache der maximalen Konzentration von 3H-T (2,5 nM) ist. Die 3H-T-Lösung wurde zu einem 1,5 ml Rohr mit DHT, ohne DHT oder mit der Testverbindung mit variierender Konzentration gegeben. Weiterhin wurden 200 μg ARF zum Einstellen des Endvolumens auf 100 μl zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 4°C inkubiert, und dann wurden 300 μl einer 0,05%igen Dextran T70-1,0 % Aktivkohlelösung zugegeben. Die Mischung wurde weiterhin 15 Minuten in Eis inkubiert, zur Entfernung des freien 3H-T. Nach der Zentrifugation (4°C, 2500 Upm, 5 min) wurden 275 μl Überstand in eine flüssige Szintillationsampulle gegeben und 2 ml klares Sol wurden zugegeben. Die Mischung wurde gerührt, stehengelassen und bezüglich der 3H-Radiaktivität mit einem Flüssigszintillationszähler vermessen.
  • Berechnung der relativen Bindeinhibitionsrate:
  • Die Bindeinhibitionsrate (%) der Verbindung gemäß dieser Erfindung wurde aufgrund der folgenden Gleichung berechnet, und die 50%ige Inhibitionskonzentration (IC50) wurde durch die Analyse der Konzentration-Bindeinhibitionskurve berechnet. Bindeinhibitionsrate (%) = 100 × [1 – (a – c)/(bc)] worin
    • a:
    Radioaktivität der Probe, die die Verbindung dieser Erfindung enthält (3H-T+Verbindung)
    b:
    Radioaktivität der Probe, die die Verbindung dieser Erfindung nicht enthält (nur 3H-T: Menge der Gesamtbindung)
    c:
    Radioaktivität der Probe, die DHT enthält (3H-T+-DHT: Menge des nichtspezifischen Bindens)
  • Die relative Bindeinhibitionsrate (RBA: relative Bindeaffinität) wurde von der folgenden Gleichung erhalten (Endocrinology 138, 863-870, 1997): RBA = 100 × (IC50 von Hydroxyflutamid)/(IC50 von Hydroxyflutamid)/(IC50 von erfindungsgemäßer Verbindung)
  • Die RBA der Verbindungen dieser Erfindung, die wie oben angegeben berechnet sind, sind in Tabelle 10 gezeigt.
  • Tabelle 10
    Figure 00510001
  • Die bestimmten RBA-Werte, wobei die Bindeinhibitionsrate von Hydroxyflutamid als 100 genommen wird, zeigten, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr starke Bindeinhibitionsaktivität aufweisen.
  • [Testbeispiel 2] Wirkung der Zunahme des Prostatagewichtes bei orchiektomisierten Ratten
  • Die Testikuli wurden von 8 bis 12 Wochen alten männlichen SD-Ratten entfernt. 5 Tage nach der Operation wurde die erfindungsgemäße Verbindung (3,30 mg/kg), suspendiert in einer 0,5%igen Methylcellulose-Lösung, subkutan einmal täglich für eine Woche und 6-mal täglich für 8 aufeinanderfolgende Wochen injiziert. Am Tag nach der endgültigen Verabreichung wurde das Naßgewicht der ventralen Prostata gemessen, zum Auswerten der in vivo AR-agonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 11 und 12 gezeigt. Tabelle 11
    Figure 00520001
    • Mittelwert ± SD *p < 0,05, **p < 0,01 beim Dunnett t-Test
    Tabelle 12
    Figure 00530001
    • Mittelwert ± SD *p < 0,05, **p < 0,01 beim Dunnett t-Test
  • Die Verbindung von Beispiel erhöhte, wenn sie aufeinanderfolgend 1 Woche verabreicht wurde, signifikant das Prostatagewicht im Vergleich zum Vergleichsbeispiel. Wenn die Dauer der Behandlung auf 8 Wochen erstreckt wurde, stellte diese Verbindung die atrophierte Prostata auf einen Gehalt der normalen Kontrolle wieder her, wodurch eine signifikante AR-agonistische Aktivität bewiesen wird.
  • [Testbeispiel 3] Wirkung der Erhöhung des Prostatagewichtes bei Ratten nach Orchiektomie (ORX)
  • Die Orchiektomie wurde bei 8 Wochen alten männlichen DS-Ratten durchgeführt. 5 Tage nach der Operation wurde die erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 60, 30 mg/kg), aufgelöst in einer 5%igen Dimethylsulfoxid-haltigen Olivenöllösung, einmal täglich für 8 aufeinanderfolgende Tage subkutan injiziert. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurde das Naßgewicht der ventralen Prostata gemessen, zur Bewertung der AR-agonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 gezeigt. Tabelle 13
    Figure 00540001
    • Mittelwert ± SD **p < 0,01 beim Dunnett t-Test (vs Vehikel) **p < 0,1 bei ungepaartem t-Test (vs Plazebo).
  • Die Verbindung von Beispiel 60 erhöhte nach Verabreichung für 8 aufeinanderfolgende Tage signifikant das Prostatagewicht im Vergleich zum Vergleichsbeispiel, wodurch eine ausgezeichnete AR-agonistische Wirksamkeit demonstriert wurde.
  • [Testbeispiel 4] Wirkung der Zunahme des Prostatagewichtes und Knochenmineraldichte bei orchiektomisierten (ORX)-Ratten
  • Die Orichiektomie wurde bei 12 Wochen alten männlichen SD-Ratten durchgeführt. Am Tag nach der Operation wurden die positive Kontrollverbindung Dihydrotestosteron (DHT, 10 mg/kg) und die erfindungsgemäße Verbindung (Beispiel 60, 60 mg/kg), jeweils aufgelöst in einer 5%igen Dimethylsulfoxid-haltigen Olivenöllösung einmal täglich 5 Tage pro Woche 4 Wochen lang subkutan injiziert. Am Tag nach der endgültigen Verabreichung wurde das Naßgewicht der ventralen Prostata gemessen, zum Bewerten der AR-agonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung. Am Tag nach der endgültigen Verabreichung wurde darüber hinaus der rechte Oberschenkelknochen entfernt und über Nacht in einer 10%igen neutral-gepufferten Formalinlösung fixiert. Dann wurde die Knochenmineraldichte an der Stelle, die von der Diaphyse bis zum proximalen Ende reichte, durch das Verfahren der Doppelenergie-Röntgenstrahlenabsorption unter Verwendung einer Meßmaschine für den Knochenmineralgehalt (Aloka, DCS-600) gemessen, zum Auswerten der Zunahmeaktivität der Knochenmineraldichte dieser erfindungsgemäßen Verbindung. Die Ergebnisse sind in Tabelle 14 gezeigt. Tabelle 14
    Figure 00550001
    • Mittelwert ± SD *p < 0,05,**p < 0,01 beim Dunnett t-Test (vs Vehikel) **p < 0,1 bei ungepaartem t-Test (vs Plazebo).
  • Die Verbindung von Beispiel 60 zeigte bei aufeinanderfolgendem Verabreichen von 4 Wochen signifikante Erhöhungen des Prostatagewichts im Vergleich zum Vergleichsbeispiel und erhöhte signifikant die Knochenmineraldichte im Vergleich zum Vergleichsbeispiel. Somit zeigte diese Verbindung eine ausgezeichnete AR-agonistische Wirksamkeit.
  • [Testbeispiel 5] Inhibitionswirkung bei der Zunahme des Testosteron-induzierten Prostatagewichtes bei orchiektomisierten Ratten
  • Die Testikuli wurden von 8 Wochen alten männlichen SD-Ratten entfernt. 5 Tage nach der Operation wurden 1 mg/kg Testosteronpropionat (nachfolgend mit TP bezeichnet) und 30 mg/kg der Verbindung dieser Erfindung gleichzeitig einmal täglich für eine aufeinanderfolgende Woche injiziert. Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in einer 0,5%igen Methylcellulose-Lösung suspendiert, während TP in Baumwollsamenöl mit 5 % Ethanol aufgelöst wurde. Jede der Testverbindungen wurde subkutan verabreicht. Am Tag nach der letzten Verabreichung wurde das Naßgewicht der ventralen Prostata gemessen, zum Bewerten der AR-antagonistischen Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindung auf die TP-induzierte Prostatagewichtszunahme. Die Ergebnisse sind in Tabelle 15 gezeigt. Tabelle 15
    Figure 00560001
    • Mittelwert ± SD *p < 0,05, **p < 0,01 beim Dunnett t-Test
  • Die Verbindungen der Beispiel 9, 19 und 40 inhibierten signifikant die Wirkung von TP und zeigten eine ausgezeichnete AR-antagonistische Aktivität.
  • Die Herstellungsbeispiele der Verbindungen dieser Erfindung werden nachfolgend gezeigt, aber die Dosierungsformen der Verbindungen sind nicht hierauf beschränkt.
  • [Herstellungsbeispiel 1] Tablette
  • Tabletten mit 2 mg eines aktiven Bestandteils pro Tablette wurden unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:
    Verbindung von Beispiel 1 2 mg
    Stärke 48 mg
    Lactose 30 mg
    Mikrokristalline Cellulose 15 mg
    Methylcellulose 3 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamtmenge 100 mg
  • [Herstellungsbeispiel 2] Kapseln
  • Entsprechend der folgenden Formulierung wurden 100 mg einer Mischung wurden 2 mg eines aktiven Bestandteils pro Kapsel eingekapselt, zur Herstellung von Kapselns:
    Verbindung von Beispiel 1 2 mg
    Stärke 38 mg
    Lactose 50 mg
    Mikrokristalline Cellulose 8 mg
    Magnesiumstearat 2 mg
    Gesamtmenge 100 mg
  • Industrielle Anwendbarkeit
  • Die Tetrahydrochinolin-Derivate dieser Erfindung und Pharmazeutika, die diese als aktive Bestandteile enthalten, haben eine spezifische und starke Bindeaffinität für AR und haben eine AR-agonistische oder antagonistische Wirkung. Somit können sie spezifisch die AR-Funktion modulieren und verschiedene AR-abhängige Erkrankungen verhindern und behandeln.

Claims (5)

  1. Tetrahydrochinolinderivat mit der folgenden Formel oder Salze davon:
    Figure 00580001
    worin R1 und R2 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppe, NR4R5 (worin R4 und R5 jeweils unabhängig ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Arylgruppe, aliphatische Acylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, aliphatische Acyloxygruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, aromatische Acylgruppe, aliphatische Sulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aromatische Sulfonylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Hydroxyoxalylgruppe oder Alkoxyoxalylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen sind), Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppe, Sulfamoylgruppe, aliphatische Sulfamoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Amidinogruppe, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe oder Tetrafluorethoxygruppe sind; X, CH, CH2, O oder NR6 ist (worin R6 unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 hat), vorausgesetzt, dass dann, wenn X CH ist, die gestrichelte Linie in der Formel eine Doppelbindung anzeigt; i eine ganze Zahl von 0 ist, wenn X CH, CH2 oder NR6 ist, und i eine ganze Zahl von 0 oder 1 ist, wenn X O ist; Y eine Alkylengruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, die wahlweise mit einer Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Hydroxylgruppe, Alkoxygruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen oder NR7R8 ist (worin R7 und R8 jeweils unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 haben); Z eine Einfachbindung, -O-, -OCO-, -OSO2-, -5-, -SCO-, -SO-, -SO2-, -NR9-, -NR9CO-, -NR9SO2-, -NR9CONH-, -NR9CSNH-, -NR9COO- oder -NR9COCO- ist (worin R9 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-9 Kohlen-stoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen oder Arylgruppe ist, die wahlweise durch R10 substituiert sein kann (worin R10 eine Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, Nitrogruppe, Arylgruppe, NR11R12 (worin R11 und R12 jeweils unabhängig die gleiche Bedeutung wie R4 haben), Carboxylgruppe, Alkoxycarbonylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Amidogruppe, Alkylamidogruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Alkylthiogruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfinylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, aliphatische Sulfonylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Cyanogruppe, Sulfamoylgruppe, aliphatische Sulfamoylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Trifluormethylgruppe, Trifluormethoxygruppe oder Tetrafluorethoxygruppe ist)); R3 ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylgruppe mit 3-7 Kohlenstoffatomen, Aralkylgruppe mit 7-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxygruppe mit 1-9 Kohlenstoffatomen, Alkoxyalkylgruppe mit 2-5 Kohlenstoffatomen, Halogenatom, substituierte Silylgruppe oder Arylgruppe ist, die wahlweise durch R13 substituiert sein kann (worin R13 unabhängig die gleiche Bedeutung wie R10 hat), vorausgesetzt, dass R3 nur ein Halogenatom bedeutet, wenn Z eine Einfachbindung ist, weiterhin vorausgesetzt, dass R2 1-OH bedeuten kann, wenn R1 3-NO oder 2-NO ist, X -CH- ist und -Y-Z-R3 -C(CH3)2-CH2-O-R3 bedeutet, und weiterhin vorausgesetzt, dass R1 und R2 nicht gleichzeitig ein Wasserstoffatom bedeuten.
  2. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend das Tetrahydrochinolinderivat oder Salze davon nach Anspruch 1.
  3. Androgenrezeptormodulator, umfassend das Tetrahydrochinolinderivat oder Salze davon gemäß Anspruch 1.
  4. Androgenrezeptormodulator nach Anspruch 3, der ein Androgenrezeptoragonist ist.
  5. Androgenrezeptormodulator nach Anspruch 3, der ein Androgenrezeptorantagonist ist.
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