MX2010009162A - Moduladores selectivos del receptor de androgeno. - Google Patents

Moduladores selectivos del receptor de androgeno.

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de las fórmulas I, Ia, Ib, Ic, Ie, o sales de las mismas, composiciones farmacéuticas de un compuesto de formula I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, métodos para modular el receptor de andrógenos, métodos para tratar enfermedades tratadas beneficiosamente por un modulador del receptor de andrógenos (por ejemplo, sarcopenia, cáncer de próstata, anticoncepción, trastornos o enfermedades relacionadas a la diabetes tipo 2, anemia, depresión y enfermedad renal) y procesos para preparar compuestos de formulas I, Ia, Ib, Ic, Id, Ie, e intermedios útiles en la preparación de estos.

Description

MODULADORES SELECTIVOS DEL RECEPTOR DE A DROGENO Antecedentes de la invención La señalización de andrógenos es mediada por el receptor de andrógenos (AR) y es una vía de señalización nuclear de gran importancia para los mamíferos . Además de su papel principal en el desarrollo sexual, la maduración y el mantenimiento de la función sexual tanto en hombres como en mujeres, esta vía de señalización hormonal primaria afecta un gran número de tejidos no sexuales, incluidos los tejidos óseos, musculares, del SNC, hepáticos, etc. En los seres humanos, la testosterona y la dihidrotestosterona son los ligandos primarios que median en la señalización del AR. Ambos son ligandos de alta afinidad para el AR y | la dihidrotestosterona. presenta una afinidad algo mayor. | La testosterona se convierte en dihidrotestosterona a través de la acción de las enzimas 5a-reductasa y se convierte en 17ß-estradiol (estrógeno endógeno potente) a través de la acción de las enzimas P-450 aromatasas . La señalización del AR está mediada por la unión de un ligando del AR con el AR en el citosol celular, la homodimérizacion de dos receptores AR y la ubicación nuclear del dimero unido al ligando en el núcleo de la célula donde el complejo se asocia con diversos coactivadores así como con los elementos de respuesta androgénica (secuencias palindrómicas de ADN) que funcionan REF. : 213368 como sitios de activación para ciertos genes mediados por | el AR. Debido al gran número de tejidos que son objetivo | de acción del AR, tanto los sexuales como los no sexuales, los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestpster na desencadenan varias acciones potencialmente deseables, así como no deseables, en función de la edad, el sexo, ¡las necesidades terapéuticas, etc. de cada individuo en particular. En hombres y mujeres adultos, es posible generalizar ciertas consecuencias positivas de la señalizaqion de agonistas de AR, incluidos el aumento en la densidad mineral ósea y la correspondiente reducción del riesgo de fracturas óseas. De este modo, la suplementación androgénica puede ser muy valiosa para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis , que puede originarse por diversas causas, como' la osteoporosis inducida por corticosteroides y | la osteoporosis asociada con el envejecimiento (por ejemplo, post-menopáusica) . Asimismo, hombres y mujeres responden a la suplementación con agonistas con un aumento en la masa muscular y muy a menudo con una disminución de la masa adiposa. Esto resulta beneficioso en un gran número de modalidades de tratamiento. Por ejemplo, existen muchos síndromes de debilitamiento asociados con diferentes estados de una enfermedad en los que el objetivo terapéutico es que el paciente mantenga su peso y. función, tales como la caquexia asociada con el tratamiento 'del cáncer, la caquexia y la anorexia asociadas con el SIDA y muchos otros. Otros trastornos de debilitamiento muscular, como la distro ía muscular en sus diversas formas, así como otros trastornos relacionados, pueden también tratarse ventajosamente Lon andrógenos . El aumento de masa muscular con la concomitante reducción de masa adiposa asociado con la acción anabólica de los andrógenos tiene otros beneficios para la salud de mucjnos hombres y mujeres, incluido el posible aumento de la sensibilidad a la insulina. La suplementacion androgén¡ica también se asocia con la reducción de niveles altos de triglicéridos , aunque hay una correlación general entre el uso de andrógenos y la disminución de los niveles de LAD y en algunos casos, el aumento de los niveles de LBD. En el SNC, numerosos beneficios laudatorios se han asociado con la suplementacion androgénica, incluidos mejoras en el deseo y el funcionamiento sexual, aumento en la cognición, la memoria, la sensación de bienestar y un posible descenso en el riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer.
Los antagonistas androgénicos se han utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, cuando se desea bloquear la señalización de andrógenos dado que algunos agonistas androgénicos (por ejemplo, la dihidrotestosterona) estimulan la hipertrofia del tejido prostático y pueden ser un factor causante del cáncer de próstata. La actividad de agonistas androgénicos a menudo se asocia con la estimulación de la hiperplasia prostática benigna, una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento del tamaño de la próstata a menudo acompañado de molestias y dificultad al orinar debido a la obstrucción de la uretra. Como resultado, los antagonisj ¡tas androgénicos son eficaces en la reducción del tamaño de la próstata y de los correspondientes síntomas de hiperplasia prostática benigna, aunque es mucho más común utilizar | un inhibidor de la 5o-reductasa (por ejemplo, finasterida) dado que los inhibidores no disminuyen la señalización androgéJica a nivel sistémico en el mismo grado que un antiandrógeno típico (por ejemplo, la bicalutamida) , sino que reducen el impulso androgénico de manera más localizada, específicamente en donde ocurre la conversión de la testosterona en DHT, en zonas como la próstata y el cuero cabelludo. Los antagonistas androgénicos también resultan útiles para el tratamiento del hirsutismo en mujeres, así como también para el tratamiento del acné. Los androgenos están por lo general contraindicados en condiciones de tratamiento con antagonistas androgénicos dado que pueden exacerbar los síntomas que se están tratando.
LO ideal es que un andrógeno mantenga los beneficios de los agonistas androgénicos mientras minimiza los efectos estimulantes sobre la próstata en los hombres, así como también algunos de los otros efectos adversos de los androgenos, incluidos la masculinización en las mujeres y el aumento del acné en ambos sexos. Los androgenos que demuestran efectos selectivos en tejidos comparados con las referencias, testosterona y/o dihidrotestosterona, son típicamente llamados moduladores del receptor de andrógenos o más comúnmente, moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARM) . En el otro extremo de la selectividad posible, un SARM ideal no demostraría estimulación de la próstata mientras que mantiene o aumenta el músculo de manera suficiente para imitar efectivamente los efectos de la testosterona o la dihidrotestosterona. La creciente valoración de la contribución positiva que los SARM pueden hacer a las diversas áreas terapéuticas en las que sea necesaria la actividad androgénica ha resultado en numerosas investigaciones en esta importante área. Debido a la necesidad imperiosa por encontrar terapias androgénicas nuevas y eficientes con efectos secundarios potencialmente minimizados, se necesitan icón urgencia compuestos SARM nuevos y eficientes.
Sumario de la invención En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula I donde Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxl; Ry es CH3, CF3, o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquiloCi-3, alqueniloC2-3 , hidroxialquiloCi-3 , haloalquiloCi-3 , N02, NH2, OMe, halógeno o OH; o Ry Rz forman juntos o ; donde Ry- es hidrógeno u opcionalmente halógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 o OH; Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, donde el heteroariloi se selecciona de R' es hidrógeno u opcionalmente alquiloCi-C2 , CF3, o halógeno; Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros que se selecciona de donde cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3 o alquiloCi-C2; A es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde ¡ el heteroarilo de 5 ó .6 miembros se sustituye por hidrógeno y opcionalmente hasta . dos sustituyentes seleccionados | de alquiloCi-3, CN, haloalquiloCi-3 o. halógeno; B es un fenilo, alquiloC1-6, haloalquiloCi-6, heteroarilo de |5 ó 6 miembros o heteroarilo bicíclico; cada Ra se selecciona independientemente de . alquiloCr_4 (donde el alquiloCi-4 está opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH y heteroarilo de 5 miembros), heteroarilo de 5 miembros, CN, N (Rb) C (O) OalquiloCi-s, -N (Rb) C (O) Ofenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3) , - N (Rb) C'(0) alquiloC1-6, - N (Rb) C (0) fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyéntes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3 y OalquiloCi-3) , NRRb< , haloalquiloC1-4 , halógeno, OH, OalquiloCi-3, OhaloalquiloCx-j , OC (0) alquiloCi-12 , 0C(0) fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de | CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OálquiloCi-3) , OC (0) OalquiloCi-i2 , 0C(0)0fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3) , OS02-fenilo, (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi- 3 o haloalquiloC1-3) , 0S03-, 0P03-, OS02NRbRb, , S (p) 0 2fenilo, y S (O) 0-2alq iloCi-3 ; cada Rb y Rb- se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; n es 0, 1, 2 ó 3; n' es 0 ó 1; n' ' es 0 ó 1 ; cada Rif R2, R5, R6, 7 y Rs se seleccionan independiente de hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , OR3 y fenilo; R9 es hidrógeno, alquiloCi-3 ó OR3 ; siempre que al menos uno de Ri, R2, R5, R6, R7, Rs ó R9 es 0R3 cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloC1-4, haloalquiloCi-4 , hidroxilalquiloC2.4 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente : de halógeno, alquiloCi-3, S (O) 0-2alquiloCi-3, S (O) 0-alquiloC1-e, y OCF3) , C (0) -alquiloCi-10 , S03-, P03-, S02NRbRb. y C (O) fenilo; y R4 es H, alquiloCi-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Descripción detallada de la invención En ciertas modalidades, esta invención describe| un compuesto de fórmula I i donde Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxl Ry es CH3, CF3, o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquiloCi-3, alqueniloG2-3 , hidroxialquiloCi-3 , haloalquiloCi-3 , N02, NH2 OMe, halógeno o OH; o Ry y Rz forman juntos donde Ry< es hidrógeno ü opcionalmente halógeno, alquiloC 1"3( haloalquiloCi-3 o OH; | Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, donde el heteroariloj se selecciona de R' es hidrógeno u opcionalmente alquiloCi-C2 , CF3, o halógeno Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros que se selecciona de: donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3 alquiloCi-C2 ; A es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el heteroarilo de 5 ó 6 miembros se sustituye por hidrógeno y opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionádos - | de alquiloCi-3, CN, haloalquiloCi-3 o halógeno; B es un fenilo, alquiloCi_6, haloalquiloCi-s, heteroarilo de |5 ó 6 miembros o heteroarilo bicíclico; cada Ra se selecciona independientemente de alqui!óCi-4 (sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH y heteroarilo de 5 miembros), heteroarilo de 5 miembros, CN, N (Rb) C (O) OalquiloCx-6, N (Rb) C (O) Ofenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3) , N (Rb) C (O) alquiloC1-6 , N (Rb) C (O) fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3 y OalquiloCi-3) , NRbRb- , haloalquiloCi-4 , halógeno, OH, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3, OC (O) alquiloCi.12 , OC(0) fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3) , OC (0) OalquiloCi .12 , 0C(0)0fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y 0alquiloCi-3) , 0S02-fenilo, (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi-3 o haloalquiloCi-3) , 0S03-, 0P03-, 0S02NRbRb' , S (0) 0-2fenilo, y S (0) 0_2alquiloCi-3 ; cada Rb y b' se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; n es 0, 1, 2 ó 3; n' es 0 ó 1 ; n' ' es 0 ó 1 ; cada Ri, R2, R5, R6, R y Re se selecciona cada |uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquilodi-3 , 0R3 y fenilo; Rg es hidrógeno, alquiloCi-3 o 0R3; siempre que al menos uno de Rlf R2, R5, R6, R7, Rs ó R9 es 0R3l cada R3 se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4 , hidroxilalquiloC2-4 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (O) o-2alquiloCi-3 , S (O) 0.2fenilo, 0-alquiloC1-6 , y OCF3) , C(0) alquiloCi-io, S03-( P03-, S02NRbRb. y C(0)fenilo; y R4 es H, alquiloC1-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades, de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Ry es CF3 o Cl .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rz es alquiloCi-3, halógeno, hidroxialquiloCi-3 o alqueniloC2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rz es CH3/ CH2CH3 o Cl .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl y Rzf es (ÍH3, CH2CH3 o Cl.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, R4 es hidrógeno o CH3, En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, R4 es hidrógeno.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz es CH3, CH2CH3 o Cl y R4 es hidrógeno.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compuesto de fórmula I, A es un heteroarilo de 5 miembros.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compuesto de fórmula I, A es un heteroarilo de 5 miembros seleccionado del siguiente grupo de heteroarilo de 5 miembros: donde cada R" es independientemente hidrógeno, alquiloCi-C2 ; En algunas modalidades de esta invención, el compuesto de fórmula I, A es En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz; es .(G?3, CH2CH3 o Cl, R4 es hidrógeno y A es 0 ' .
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula ij, B es fenilo.
En ciertas modalidades de esta invención, para | el i compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz es CH3 , CH2CH3 o Cl, R4 es hidrógeno, A es 0 ' y B Ra es i—'J o ^—'J , donde Ra es como se define anteriormente en I .
En algunas modalidades de esta invención, para | el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz es ?3, CH2CH3 o Cl, R4 es hidrógeno, A es 0 y B es donde ¾ es CN, OH, F o Cl En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, B es lgunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz es GH3, CH2CH3 o Cl, R4 es hidrógeno, A es ÷°· y B es lgunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry y Rz forman juntos , R4 es hidrógeno, A es y B es donde Ra es CN, OH, F o Cl En ciertos aspectos de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Ra o R2 es 0R3.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compuesto de fórmula I, R5 o R6 es 0R3.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compuejsto de fórmula I, R7 o R8 es 0R3 y R9 es hidrógeno.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compuejsto de fórmula I, Rx o R2 es 0R3, Ri o R2 es metilo y n' y: n' ' |son cada uno 0 y R9 es hidrógeno o metilo.
En ciertos aspectos de esta invención, para el compue'sto de fórmula I, Ri es 0R3, R2 es hidrógeno, n' es 0 y n' ' es 0 y R9 es hidrógeno.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Ri y R2 son cada uno hidrógeno, R5 es 0R3 y R6 es hidrógeno, R9 es hidrógeno y n' ' es 0.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, R3 es hidrogeno.
En ciertas modalidades de esta invención, para | el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl , Rz es (TH3, CH2CH3 o Cl, R4 es hidrogeno, A es , B es ÷0„o -!^C^, donde Ra es CN, OH, F o Cl y Ri b R 2 es 0R3, Ri o R2 es metilo, n' y n' ' son cada uno 0 y Re, es hidrógeno o metilo.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl, Rz es CH3/ CH2CH3 o Cl, R4 es hidrógeno, A es - °- , B es o , donde Ra es CN, OH, F o Cl y Rx o¡ es 0R3, Ri o R2 es metilo, n' y n' ' son cada uno 0 y R9 es hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno.
En algunas modalidades dé esta invención, para el compuesto de fórmula I, Rx es CN, Ry y Rz forman' juntzos , Ry' es hidrógeno, R es hidrógeno, A es , donde Ra es, CN, OHv F o Cl y Ri o R2 es 0R3, Ri o R2 es metilo, n' y n' ' son cada µ?? 0, R9 es hidrógeno o metilo y R3 es hidrógeno. ! La invención que . se¦ describe en la presente memoria se refiere a compuestos de fórmula la: Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxi; Ry es CH3, CF3, o halógeno; Rz es H, alquiloCi- 3 , haloalquiloCi-3 , N02, NH2, O e, halógeno o OH; o Ry y Rz forman o >s Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, donde el heteroarilo se selecciona de R' es hidrógeno, alquiloCi-C2 , CF3, o halógeno; o x y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros que se selecciona de donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2 ; A es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros; cada Ra se selecciona independientemente de alquildC1-4 (sustituido opcionalmente con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH y heteroarilo de 5 miembros) , heteroarilo de 5 miembros, CN, N (Rb) C (0) OalquiloCi-6, - N (Rb) C (O) Ofenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, OalquiloCi-3) , - N (Rb) C (O) alquiloCi-6 , - N (Rb) C (O) fenilo (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3 y OalquiloCi-3) , NRbRb' / haloalquiloCi-4 , halógeno, OH, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 , 0S02-fenilo, (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi-3 o haloalquiloC1-3) , S (O) 0.2fenilo, y S (0) 0-2alquiloCi-3 ; Rb y Rb- se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; n es 0, 1, 2 ó 3 ; Ri y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 y fenilo; R3 es hidrógeno, alquiloC1-4, haloalquiloCi-4 , hidroxilalquiloC2 4, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se selecciona de: halógeno, alquiloCx-3, S (0) 0-2alquiloCi-3, S ( ¡0)o-2fenilo, O-alquiloCi-e, 0CF3) , C (O) -alquiloCi-6 y C (O) feniloj; y R4 es H, alquiloCi-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades de esta invención, para compuesto de fórmula la, A es un grupo heteroarilo de miembros .
En algunas modalidades de esta invención, para compuesto de fórmula la, A es un grupo heteroarilo de miembros seleccionado del grupo de: donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CN.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula la, Ry es CF3 o Cl .
En ciertas modalidades, para el compuesto de fórmula la, Rz es H, CH3, CF3 o Cl.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula la, Rx es CN, Ry es Cl , Rz es CH3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, A es En algunas modalidades de esta invención, para | el compuesto de fórmula la, Ra es OH, OMe, OCF3, CN, S02CH3, halógeno y n es 1 En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Ra es 4'-Fl o 4 -C1.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Ra es 4' -OH.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Ra es 4'-CN.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, n es 0, En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula la, R4 es H, CH3 o CH2CF3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, R es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Ri y R2 son cada uno independientemente H, CH3, o CF3, y al menos uno de Rx y R2 no es H En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, ¾ es H y R2 es CH3 En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CH3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es H, R2 es CF3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CF3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de esta invención el compuesto de fórmula la, R3 es H.
En . algunas modalidades de esta invención el compuesto de fórmula la, Ri = R2 = CH3.
En algunas modalidades de esta invención el compuesto de fórmula la, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl, Rz es Cl, CH3 ó CF3, A es , Ra se selecciona de halógeno, 0CH3, S02GH3 y OH, n es 0 ó 1, Ri es CH3, CF3 o H, R2 es.CH3, CF3 o H, R3 es H, R4 es H, CH3, CH2CH3, ó CH2CF3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CN, Ry es Cl, Rz es CH3, A es es 0 ó 1, i es H o CH3, R2 es H o CH3, R3 es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CN, Ry es Cl, Rz es CH3, Al es , Ra es 4'-Cl, Ri es H o CH3, R2 es H o CH3, R: es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula la, Rx es CN, Ry es Cl, Rz es CH3, A es , Ra es 4'-CN, Ri es H o CH3f R2 es H o CH3, R3 es H, R4 es H, donde al menos uno de Rx y R2 no es H.
En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula Ib donde : Rx es CN, Cl, Br, N02 Rxi ; Ry es CH3, CF3 o Cl; Rz es H, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , N02, NH2 , OMe, Cl o 0H;| Ry Rz junto con sus átomos intervinientes forman Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, donde el heteroariloj se selecciona de R'-fc- N> ' R'- y > R'-¡^ ; R'-†-_ N ; N R' es hidrógeno, alquiloC!-C2 , CF3, o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman un anillo aromático de 5 miembros que se selecciona |de : donde _ cada R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2 ; A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado de cada Ra se selecciona independientemente de alquiloCi_4, haloalquiloCx-4 , halógeno, OH, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 , OS02-fenilo, (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi-3 o haloalquiloCi-3) , S (O) 0-2fenilo, S (O) 0-2alquiloCi-3 · n es 0, 1, 2 ó 3; Ri y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3í haloalquiloCi-3 y fenilo; R3 es hidrógeno, alquiloCi-4, haloalquiloC1-4 , hidroxilalquiloC2-4 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se selecciona de: halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0.2alquiloCi-3 , S(0)0 2fenilo, 0-alquiloCi-6 , 0CF3) , aciloCi-6 y benzoílo; R4 es H, alquiloC1-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades de esta invención, para compuesto de fórmula Ib, Rx es CN.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula Ry es CF3 o Cl .
En otras modalidades, para el compuesto de fórmula Ib, Rz es H, CH3, CF3 o Cl .
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula Ib, Rx es CN, Ry es Cl , Rz es CH3.
En ciertas modalidades de esta invención, para | el compuesto de fórmula Ib, A es En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ra es OH, OMe, OCF3 , S02CH3, halógeno y n es 1.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ra es 4'-Fl o 4'-Cl.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, n es 0.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula Ib, R4 es H, CH3 o CH2CF3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, R4 es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ra y R2 son cada uno independientemente H, CH3, o CF3, y al menos uno de Ri y R21 no es H.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Rx es H y R2 es CH3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ri es CH3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de esta .invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ri es H, R2 es CF3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ri es CF3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, R3 es H. En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Ri = R2 = GH3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Rx es CN, Ry es CF3 o Cl, Rz es¡ Cl, CH3 o CF3, A es , Ra se selecciona de halógeno, OCH3, S02CH3 y OH, n es 0 ó 1, Rx es CH3, CF3 o H, R2 es CH3 , , CF3 o H, R3 es H, R4 es H, CH3, CH2CH3, o CH2CF3 En ciertas modalidades de esta invención, paral el compuesto de fórmula Ib, Rx es CN, Ry es Cl , Rz es CH3, Á es , Ra se selecciona de halógeno, OCH3 y OH, n es 0 es H o CH3, R2 es H o CH3 , R3 es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ib, Rx es CN, Ry es Cl, Rz es CH3, A es es 4'-Cl, Ri es.H o CH3, R2 es H o CH3, es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no es H.
En algunas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula Ic : Ic' donde: Rx = CN, Cl, Br o N02; Ry = CH3 , CF3 o Cl ; Rz = H, alquiloCi-3, haloalquiloC1-3 , N02, NH2, OMe, Cl p OH; Ry y Rz forman juntos ; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forman A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado de donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2 ; Ra es alquiloCi-4, haloalquiloCi-4 , halógeno, OH, OalquiloCj.-3 , OhaloalquiloCi_3 , OS02-fenilo (donde el fenilo e'stá opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi-3 | o haloalquiloCi-3) o S (0) 0-2alquiloCi-3 ; n es 0, 1, 2 ó 3; Ri y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 o fenilo; R3 es hidrógeno, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4 , hidroxilalquiloC2-4, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está sustituido opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , 0-alquiloCi-6 y 0CF3) , aciloCi-6; o benzoílo; R4 es H, alquiloCi-4 o haloalquiloCi- ; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Rx puede ser CN.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula |lc, Ry = CF3 o Cl .
En otras modalidades, para el compuesto de fórmula Icj = H, CH3, CF3 o Cl.
En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula Ic, Rx = CN, Ry = Cl, Rz = CH3 En ciertas modalidades de esta invención, para: | el compuesto de fórmula Ic, A es En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Ra es OH, OMe, OCF3, S02CH3j, halógeno y n es 1. i En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Ra es 4'-Fl o 4'-Cl.
En ciertas modalidades de esta invención, para | el compuesto de fórmula Ic, n es 0. ' En algunas modalidades, para el compuesto de fórmula |lc, R4 es H, CH3 o CH2CF3.
En algunas modalidades de esta invención, parai | el compuesto de fórmula Ic, R4 es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para¡ el i compuesto de fórmula Ic, Ri y R2 son cada ; |uno independientemente H, CH3, o CF3, y al menos uno de y R2| no es H.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Ri es H y R2 es CH3 En algunas modalidades de esta invención, pará¡ el compuesto de fórmula Ic, Rx es CH3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de est invención, para | el compuesto de fórmula Ic, ¾ es H, R2 es CF3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Ri es CF3 y R2 es H.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, R3 es H.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Rx = R2 = CH3.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Rx = CN, Ry = CF3 o Cl, Rz = Cl , CH3 CF3, A es , Ra se selecciona de halógeno, OCH3, S02CH3 o OH, n es 0 ó 1, Ri es CH3, CF3 o H, R2 es CH3 , CF3 o H, R3 es H, R4 es H, CH3, CH2CH3 o CH2CF3, En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Rx = CN, Ry = Cl, Rz = CH3, A es , Ra se selecciona de halógeno, OCH3 o OH, n es 0 ó 1, Ri es H o CH3, R2 es H o CH3, R3 es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no es H .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula Ic, Rx = CN, Ry = Cl, Rz = CH3, A es , Ra se selecciona de 4'-Cl, Ri es H o CH3, R2 e's H CH3, R3 es H, R4 es H, donde al menos uno de Ri y R2 no H.
La invención que se describe en la presente memoria también se refiere a compuestos de fórmula Id: Id donde : Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxi; Ry es CH3, CF3 o Cl ; Rz es H, alquiloC!-3, haloalquiloCi-3 , N02, NH2, OMe, Cl o OH; Ry y Rz junto con sus átomos intervinientes forman Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, donde el heteroarilol se selecciona de R' es hidrógeno, alquiloCi-C2 , CF3 , o halógeno; o Rx Y Ry junto con el grupo fenilo al que están unidos forjman un anillo aromático de 5 miembros que se selecciona de: donde cada1 R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2 ; A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado de B es alquiloCi-6 o haloalquiloCi-e ; cada Ra se selecciona independientemente de alquiloCji-4 , haloalquiloCi-4, halógeno, OH, OalquiloCx-?, OhaloalquiloC!-3 , 0S02-fenilo, (donde el fenilo está opcionalmente sustituido con halógeno, alquiloCi-3 o , S (O) 0-2fenilo S (O) o-2alquiloCi-3; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; Ri y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 y fenilo;-R3 es hidrógeno, alquiloCi-4, haloalquiloCi-4 , hidroxilalquiloC2 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo está opcionalmente sustituido con 1-3 sustituyentes que se selecciona de: halógeno, alquiloC!-3, S (O) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0-2 fenilo, O-alquiloCi-6, OCF3) , aciloCi-6 y benzoílo R4 es H, alquiloCi-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
En ciertas modalidades, esta invención un compuesto de fórmula le le donde : Rx = CN o Cl; Ry = CH3, CF3 o Cl; R2 = CH3, CH=CH2, CH2CH3 o Cl ; o Ry y Rz forman juntos: A es un heteroarilo de cinco miembros seleccionado de cada Ra se selecciona independientemente de alquiloCir4, -N(Rb) C (O) alquiloCi.g, N (Rb) C (O) Ofenilo, haloalquiloC1-4 , halógeno, CN, t' " , OH, 0S02NRbRb- , OS03-, OalquiloGi-3 , Ry = CF3 o Cl; Rz = CH3, CH2CH3 o Cl; o Ry y Rz forman juntos: Ra. es hidrógeno, flúor, cloro, CN, N , OH, u OS03 Ri y R2 se selecciona cada uno independientemente de hidrógeno y metilo; y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. ' En algunas modalidades de esta invención, el compuesto' de fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If se selecciona dé la siguiente lista. (Los nombres de los compuestos de la ilista! se generaron con asistencia de ChemDraw'B, versiones 8,0,j 9,0 y/ó 11,0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgeParkj Drive, ¦ ¡ ' i Cambridge, MA 02140 USA) ) . Cuando la estereoquímica en un centro quiral no se define en el nombre del compuesto, esto indica que la muestra preparada contiene una mezcla | de isómeros en ese centro. 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazcj 2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, ; 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l - (5- (4-metoxifenil) -1, 3 ,|4- oxadiazol-2 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazql 2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-clorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol|-2-il) -2- hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ((lR,2S)-l-(5- (4-fluorofenil) -1,3 , 4-oxadiazoiL-2-il)-2- hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- ( 3 -metoxifenil) -l,3,{l-oxadiazol-2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi- 1- (5 - ( 3 -hidroxifenil ) -1, 3|, 4-oxadiazol -2 - il ) propilamino) -3 -metilbenz nitrilo , 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-hidroxifenil) -1, 3|, 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -2-hidroxi-l- (5- (3 -hidroxifenil ) -1,3¡,4-oxadiazol-2 - il ) propilamino) -3-metilbenzonit ilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -2-hidroxi-l- (5- (4-hidroxifenil) -1,3|,4-oxadiazol-2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-3-etil-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1,3 , 4-oxadiazol-2-il) propilamino) benzonitrilo, 2 -Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiázo¡] 2-il) propilamino) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -2 -Hidroxi -1- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -1-naftonitrilo, (R) -2 -Cloro-4- (2-hidroxi-2-metil-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol -2 - il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, (R) -2 -Cloro-4- (1- (5- (4-clorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-ij 1) -2 -hidroxi-2 -metilpropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -2 -Hidroxi-1- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2- il) ropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo, (R) -2-Cloro-4- (2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2-il) etilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -2-hidroxi-l- (3 - fenil-1 , 2 , 4 -oxadiazol-5 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( {IR, 2R) -1- (5- (4-fluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol -2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- {{IR, 2R) -1- (5- (4-clorofenil) -1,3, 4-oxadiazol-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2 -Cloro- 4- ( (IR, 2S) -?- (5- (3-clorofenil) -1,3 , 4-oxadiazol {2 il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol} 2 il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1 , 3 , 4 -oxadiazol 2 il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-(met ilsulfonil ) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5- (4-(metilsulfonil) fenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) - 2-hidroxi-l - (5-fenil-l, 3 , 4 -tiadiazoO. · 2 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) - 2-hidroxi-l - (5-fenil-l, 3 , 4-tiadiazojl-2 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4 -fluorofenil ) - 1 , 3 , 4 -tiadiazo 2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3-fluoro-4 -hidroxifenil) rl,3¿ oxadiazol-2 - il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3-cloro-4-hidroxifenil) -1,3,4 oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 - il ) -2 hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluorometil) benzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3 , 4 -diclorofenil ) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2, 3-Dicloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol-2 - il) propilamino) benzonitrilo, 2, 3-Dicloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-clorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2 - il) -2 -hidroxipropilamino) benzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (2 , 4-difluorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-feniloxazol-2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, .2 -Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (3 -cloro-4 -hidroxifenil) -1,3,4 oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, Treo-2 -cloro-4- (2-hidroxi-2-fenil-1- (5-fenil-l , 3,4-oxadiazol-2-il) etilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2 -Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- ( 5 - (3 , 4 -difluorofenil ) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2 -Cloro-4- ((lR,2S)-l-(5- (4 -fluoro-3 -hidroxifenil) -1 , 3 , oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (4 - fluoro- 3 -hidroxifenil ) -1,3, 4 -oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4-((lR,2S)-l-(5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) -2{ hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluoromet il ) benzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol¦ 2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol -2-il) -2-hidroxipropilamino) -2- (trifluoro-metil) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2f hidroxipropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo, 2 -Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3, 4 -oxadiazol j il) -2 -hidroxipropilamino) -benzonitrilo, 2 -Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol j il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -etilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfoníl) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 -il) propilamino) benzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (hidroximathil) fenil ) -1,3,4 -oxadiazol -2 - il ) propilamino) -3 -metilbenzonitrilb, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -l-"(5- (4-cianofenil) -1 , 3 , 4-oxadiazol il) -2-hidroxipropilamino) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5 - (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2¡-hidroxipropilamino) -1-naftonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -2-Hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol - 2 -il) propilamino) -1-naftonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4- (lH-Pirazol-l-il) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il) -2 -hidroxipropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3, 4-oxadiazol} il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -etilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3 , 4-diclorofenil) -1,3,4-oxadiazol - 2 - il ) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5 - (4-Bromofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2¡-hidroxipropilamino) -2 -cloro- 3 -metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-yodofenil) -1,3,4-oxadiazol-2 - il ) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo, (R) -2 -Cloro- 4- (1- (5 - (4 -cianofenil ) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -i|l) -2 -hidroxietilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -2-Hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2 - il ) propilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo; 4-((lR,2S)-l-(5- (4 -cianofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2- hidroxipropilamino) benzo [£>] tiofeno-7-carbonitrilo, - ((IR, 2R) -1- (5 - (4 -cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il)¡ -2-hidroxipropi lamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, - ((IR, 2S) -1- (5- (4 - fluorofenil ) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il)| hidroxipropilamino) benzo [b tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- ( 5-fenil -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 -il ) propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, i- ((IR, 2R) -1- (5- (4-Fluorofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( {IR, 2R) -2-Hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol|-2¦ il ) propilamino) benzo [b] t iofeno- 7-carbonitrilo, Butirato de 5- (5- ( (IR, 2R) -2- (Butiriloxi) -1- (3-cloro¡-4-ciano-2 -met ilfenilamino) propil) -1,3, 4-oxa-diazol-2 - il ) -2 -fluorofenilo, Butirato de 4- (5- ( {IR, 2S) -2- (Butiriloxi) -1- (3-cloro¡-ciano- 2 -metilfenilamino) propil) -1,3, 4-oxa-diazol-2-il) -2-clorofenilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (trifluorometil) I I fenil) -1,3, 4 -oxadiazol- 2 - il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- ( 3 -Cloro- 4 -ciano- 2 -metilfenilamino) -2-hidroxipropil) -1, 3 , -oxadiazol-2-il) fenil) benzamida, N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- (3 -Cloro- 4 -ciano- 2 -metilfenilamino) | hidroxipropil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida, N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- ( 3 -Cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) |-2 -hidroxipropil) -1,3,4 -oxadiazol- 2 -il) fenil) butiramida, Sulfato de sodio 4- (5- ( (IR, 2S) -1- (3-cloro-4-ciand-2-metilfenilamino) -2 -hidroxipropil) -1,3 , 4 -oxadiazol -2 -il) fenilo, Acetato de 4- (5- ( (IR, 2S) -2-Acetoxi-l- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) propil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenilo, Butirato de 4- (5- ( (IR, 2S) -2- (Butiriloxi) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) propil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenilo, Benzoato de 4- (5- ( (IR, 2S) -2- (benzoiloxi) -1- (3-cloro-4-ciano- 2 -metilfenilamino) propil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 - il) fenilo, Acetato de (IR, 2S) -1- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) - 1- (5-fenil-1 , 3 , -oxadiazol-2 - il) propan-2 -ilo, N- (4- (5- ( (IR, 2S) -1- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) j2 hidroxipropil) -1,3,4 -oxadiazol-2- il ) fenil) benzamida, N- (4- (5- ( (IR, 2S) -1- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxipropil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida, (R) -2-Cloro-4- (1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -i}.) 3 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol 2 il) -2-hidroxipropilamino) -3 -vinilbenzonitrilo, 2 -Cloro- - ( (IR, 2S) -1- (5- (3-fluorofenil) -1,3 , 4-oxadiazol- 2- il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, Butirato de ( IR, 2S) - 1 - (3 -Cloro-4 -ciano-metilfenilamino) -1- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol -2-il) propah-2 -ilo Benzoato de ( IR, 2S) - 1 - ( 3 -Cloro-4 - ciano •2-metilfenilamino) -1- (5-fenil-1 , 3 , 4-oxadiazol -2-il) propan-2 -ilo, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera | de los anteriores .
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o cualquiera de las modalidades estructurales descritas en la presente y al menos | un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un método para modular un receptor de andrógenos en una célula, que comprende la administración de un compuesto a la célula, donde el compuesto tiene la fórmula estructural I, la, Ib, Ic, Id, le o If, cualquiera de las modalidades estructurales descritas en ¡ la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esta invención proporciona un método para identificar| un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos, que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de conformidad con la fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le, o If, y monitorear el efecto : del compuesto sobre la célula.
Esta invención también proporciona una método para tratar (por ejemplo, prevenir o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis, o facilitar la recuperación, o demorar el comienzo de) una enfermedad, síndrome, afección, o síntoma asociado a niveles de andrógeno insuficientes en un mamífero que lo necesite, donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o cúalquiera de las modalidades estructurales descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad el animal es un ser humano.
En algunas modalidades, esta invención proporcional un método para tratar (por ejemplo, prevenir, o mejorar |los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir | la patogénesis, facilitar la recuperación o demorar el comienzo de) sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporósis , anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos. de testosterona, libido disminuida, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas post-menopáusicos , terapia de remplazo dé la hormona femenina, terapia de remplazo de la hormona masculina, depresión, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboembolismos , trastorno cardíaco congestivo, aja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia, afección de hígado graso, endometriosis , sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritab Ile, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis , enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas · óseas, aterosclerosis , caquexia, caquexia asociada al cáncer, obesidad, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una estructura de la fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If , o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula estructural I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o, una de las modalidades estructurales descritas en| la presente, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables| de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En luna modalidad particular, el animal es un ser humano.
En ciertos aspectos, esta invención describe un métlodo para tratar (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis!, o facilitar la recuperación o demorar el comienzo de) cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple \ cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, leucemia y cáncer de ovario, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la estructura de la fórmula I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprendé un compuesto de fórmula estructural I, la, Ib, Ic, Id, le o If, o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el animal es un ser humano.
En algunas modalidades, esta invención describe un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula IV, que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para producir un compuesto de fórmula IV II III IV donde: Rx, Ry, Rz, Rif R2, y R4 son cada uno independientemente como se define en la fórnvula la; LG es un grupo de partida; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialquiloC2-3 , -bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opc ionalmente por 1-3 sust i tuyentes seleccionados de halógeno, alquiloC1-3, S (0) 0-2alquiloC1-3 , S ( 0 ) 0-2feni 1 o , 0 - al qui loCi-6 y 0CF3), aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra , Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo) ; y R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo; o sales de los mismos .
En algunas modalidades, la reacción de II y III | se realiza en presencia de una base.
En ciertas modalidades, LG es un grupo de partida seleccionado de F, Cl, N2+, OS02CF3 y 0S02Ph (donde el Ph se sustituye opc ionalmente por 1 a 3 sust i tuyentes seleccionados de alquiloCi_ o halógeno) . En algunas modalidades, LG es F.
En algunas modalidades, esta invención describe i un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI, proceso |que comprende a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para producir un compuesto de , fórmula VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2, y R4 son cada [uno independientemente como se define en la fórmula la, Jb, lp' o Id, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialquiloC2 3 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (O) Q.2tenilo, O-alquiloCi y 0CF3) , aciloCi-6, benzoílo, o SiRa b c (donde Ra, Rb y c ison cada uno independientemente alquilpCi-6 o fenilo) ; Rs es hidrógeno, alquiloC1-6 o bencilo; o sales de los mismos. ' En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno y la ;reacción ocurre en la presencia de un reactivo de acoplamiento., En algunas modalidades, esta invención describe | un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula^ |VI, proceso que comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII con un compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, R1( R2 , y R4 son cada iuno "independientemente como para la fórmula la, Ib, Ic, Id, l|e o If ; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3í haloalquiloC1-3 , hidroxialquiloC2 3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0-2fenilo, O-alquiloCi-s y 0CF3) , aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra, ¾ y Rc I son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo) ; R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo,-o sales de los mismos.
En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno y la reacción es un reactivo de acoplamiento.
En ciertas modalidades, la invención describe la preparación de un compuesto de fórmula IX que comprende la deshidratación de un compuesto de fórmula VI IX VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2, y R4 son cada ; ¡uno independientemente como se define para la fórmula Ia,í Ib, |lc, Id, le o If; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi_3 , hidroxiaÍquilóC2 3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0.2fenilo, O-alquiloQi.g , 0CF3) , aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra, Rb y e Ison cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo) ; o sales de los mismos.
En ciertas modalidades, la reacción de deshidratación del compuesto VI al compuesto IX se realiza en presencia del un reactivo que comprende uno o más dé trifenilfosfdJna , II III IV donde : Rx, R-y, Rz, Ri/ ¾, y ¾ son cada uno independientemente como| se define en la fórmula la, Ib, Ic o Id; LG es un grupo dé partida; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3, hidroxialquiloC2-3 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalment por 11-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (O) 0-2al<3uiloCi-3 , S(0)0-2fenilo, 0-alquiloCi-6 y 0CF3) , aciloCi-6,' benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra, b y Re son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo) ; y R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo; o sales de los mismos; y b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con | un compuesto dé fórmula V para formar un compuesto de fórmula ¡VI 1V donde : Rx, Ry, R2, (Ra) , n, Ri, R2, y R4 son cada uno independientemente como se define para la fórmula la, Ib, |lc, Id, le o If; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloC1-3, hidroxialquilóC2 3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (O) 0-2alq iloCi-3 , S (O) 0-2Íenilo, 0-alquiloCi-6 y OCF3) , aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra, Rb y Rc ]son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo) ; R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo; o sales de los mismos; y c) deshidratar un compuesto de fórmula VI para formar el compuesto de fórmula IX IX VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, R1( R2, y R4 son cada uno independientemente como se define para la fórmula la, Ib, ¡Ic, Id, le o If; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialquiloC2-3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0.2fenilo, 0-alquiloCi-s y 0CF3) , aciloC1-6, benzoílo, o SiRaRb c (donde Ra, Rb y Rc |son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo); o ; sales del mismo.
En ciertas modalidades, esta invención descrjibe compuestos útiles para la producción de un modulador del un receptor de andrógenos, compuesto que tiene la fórmula IV IV donde : Rx, Ry, Rz, Ri, R2, y R4 son como se define en la fórmula la, Ib, Ic, Id, le o If; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialquiloC2-3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (O) 0-2alquiloC1-3 , S (O) 0.2 fenilo, 0-alquiloC1-6] 0CF3) , aciloC1-6, benzollo, o SiRaRbRc (donde Ra, ¾ y R son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo) ; R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo; o sales de los mismos.
En algunas modalidades, esta invención describe compues!tos útiles para la producción de un modulador de un receptor de andrógeno, compuesto que tiene la fórmula VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2/ y R4 son como se define para la fórmula la, Ib, Ic, Id, le o If; R3 es hidrógeno, alquiloCi_3, haloalquiloC1-3 , hidroxialquiloC2 3, bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (O) 0 -2 fenilo , 0-alquiloCi-6 y OCF3) , aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc (donde Ra, Rb y Rc |son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo) ; o sales de los mismos.
En ciertas modalidades de la invención, los compuestos! de la fórmula VI son útiles como moduladores del receptor | de andrógenos y por lo tanto útiles en los métodos de ejsta invención.
El término "alquenilo" , como se utiliza en la presente, se refiere a un esqueleto radical de hidrocarburo, que tiene el número de átomos de carbono que cae dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alqueniloC2-3 significa que está unido un radical de hidrocarburo, que puede contenér en cualquier parte de 2 a 3 átomos de carbono, con la valencia restante llena por átomos de hidrógeno, a menos que se indique lo contrario. El término también incluye cada permutación como si se enumerara por separado. De este modo, alquenilo,C2-3 incluye etenilo, 1-propenilo y 2-propenilo.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, | se refiere a radicales de cadenas de hidrocarburo tanto lineales como ramificadas, que tienen el número de átomos de carbono que cae dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquiloCi-4 significa que un radical de hidrocarburo e¡ 'stá unido, y que puede contener en cualquier parte de 1 a 4 átomos de carbono con la valencia restante llena por átomos de hidrógeno. La definición también incluye separadamente cada permutación como si se enumerara por separado. De este modo, alquiloCi-2 incluye metilo y etilo. El término alquiloCi-3 incluye metilo, etilo, propilo y 2 -propilo. El término alquiloC1-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, ¡ n-butilo, 2-butilo, iso-butilo y tere-butilo. El térdino alquiloCx-s incluye metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, metilbutilo, tere-butilo, n-pentilo, pentan-2-ilo, pentanj-3-ilo, y terc-pentilo, iso-pentilo.
El término "halógeno" como se utiliza en la presentel se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un radical; alqu|ilo donde el radical alquilo es igual al que se define para el término "alquilo" excepto que el radical alquilo tiene i adicionalmente de 1 a 5 átomos de halógeno unidos a la cadena alquilo. Por ejemplo, haloalquiloCi incluye ' -CH2F, -CHF2, -CF3 y similares, haloalquiloC2 incluye -CH2F, CHF2, CF3, -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CF2CF3 similares. HaloalquiloCi_3 incluye -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3 CHFCF3, -CF2CF3, -CHC1CH3, -CH2CH2Cl, -CH2CH2CF3Í y similares HaloalquiloC!-4 incluye -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFGF3 , - CF2CF3Í -CHCICH3, -CH2CH2C1, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2|F3 , CHC1CF2CH2CH3, CF2CH2CH2CHF2 , CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2C1 , similares.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un ! radical alquilo donde el radical alquilo es igual al que sé define para el término "alquilo" excepto que el radical alquilo tiene adicionalmente de 1 a 2 grupos hidroxilos unidos a la cadena alquilo. Por ejemplo, hidroxialquilóC2-4 incluye hidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 2 , -dihidroxibutilo similares .
El término "heteroarilo de 5 miembros" se refiere a un radical de sistema de anillo heteroarilo donde el heteroarilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de los grupos conformados por N, 0 y S hasta 3 heteroátomos adicionales seleccionados del grupo conformado por N, O y S. A menos que se def na lo contrario, el sistema. de anillos de 5 miembros se sustituye opcionalmente por 1-2 sustituyentes seleccionados de i halógeno, alquiloCi-2, haloalquiloCi-2 , o CN. Los puntos de unión del/los sustituyentes opcional (es) así como el resto de molécula se pueden seleccionar de cualquier posición donde haya una valencia abierta. Algunos ejemplos de heteteroarijlos de 5 miembros incluyen: El término "heteroarilo de 6 miembros" se refiere a un radical de sistema de anillo heteroarilo donde el heteroar ilo contiene al menos un heteroátomo seleccionado de N y hasta dos N adicionales. A menos que se indique lo contrario, el anillo heteroarilo de" 6 miembros se sustituye opcionalmente : por , ¡1-2 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi_2 haloalquiloCi-2 , o . CN. Los puntos de unión del/ ¡los sustituyentes opcional (es) así como del resto de la molécula se pueden seleccionar de cualquier posición donde haya una valencia abierta. Algunos ejemplos de heteteroarilos de miembros incluyen: El término "heteroarilo bicíclico" como se utiliza en la presente, se refiere a un sistema de anillo fusionado bicíclico, donde al menos uno de los dos anillos se sustituye por al menos un heteroátomo seleccionado de N, 0 y S. El sistema de anillo heteroarilo bicíclico contiene de 8 a 12 átomos en el esqueleto y puede contener un total de hasta 4 heteroátomos en el esqueleto. Los sistemas de anillo heteroarilo bicíclicos de esta invención requieren que al menos uno de los dos anillos sea aromático, pero los dos anillos juntos también pueden ser aromáticos (por ejemplo, quinolina) . A continuación se proporcionan algunos ejemplos no taxativos de sistemas de anillos heteroarilo bicíclicos Los compuestos de esta invención pueden estar presentes como sólidos y cuando lo están de ese modo, pueden ser en una forma amorfa o pueden ser cristalinos. Cuando los compuestos de la invención están en su forma cristalina, pueden esitar presentes como un polimorfo único o una mezcla de polimorfos o incluso una mezcla de material amorfo junto con uno o más polimorfos diferentes - la invención no se limita a ninguna forma en estado líquido o sólido particular.
Los compuestos de esta invención contienen al menos | un estereocentro y por lo tanto, existen en varias formas estereoisoméricas . Los esteroisómeros son compuestos que difieren solamente en su arreglo espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes espejos no |son superponibles , más comúnmente debido a que contienen un átlomo de carbono sustituido asimétricamente, que actúa como centro quiral. "Enantiómero" significa una de un par de moléculas ;que son imágenes espejo entre sí y no son superponibles . Los diastereómeros son estereoisómeros que no se relacionan c:]omo imágenes espejo, más comúnmente porque contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. nR". y representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. De este modo, nR" y indican la configuración relativa de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales.
Cuando la esteroquímica de un compuesto divulgado se nombra o ilustra por su estructura, el esteroisómero nombrado o ilustrado es al menos un 60 % , un 70 % , un 80% , un 90 % , un 99 í o un 99 , 9 % puro por peso, en relación a los ot¡ros estereoisómeros. Cuando se nombra o ilustra un enantiómero por su estructura, el enantiómero nombrado o ilustrado es al me'nos un 60% , un 70 % , . un 80 % , un 90 % , un 99% o un 99 , 9 % en peso, ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es; la proporción del peso del enantiómero sobre el peso del enantiómero, más el peso de su isómero óptico.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales, incorporando o comenzando con un isómero específico, síntesis isómero-específica o resolución de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base librel de cada isómero de un par isomérico, utilizando un ácido ópticamente activo (seguido de la cristalización fraccional y la regeneración de' la base libre) , formando la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico, utilizando una amina ópticamente activa (seguido de la cristalización fraccional y la regeneración del ácido libre) , formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico, utilizando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro (seguido de la separación cromatográfica y el retiro del quiral auxiliar), o resolviendo una mezcla isomérica ya sea de un material de partida o un producto final utilizando varios métodos cromatográficos conocidos.
Cuando los compuestos de esta invención incluyen uno o más sitios básicos como aminas, se pueden proponer sales de adición de ácido y en esta invención se incluyen las sales de adición de ácido. Algunas sales de adición de ácido representativas (no taxativas) incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, acetato, bencenosulfonato, mesilato, besilato, benzoato, tosilato, citrato, tartrato, sulfato, bisulfato, lactato, maleato, mandelato, valerato, laurato, . caprilato, propionato, succinato, fosfato, salicilato, napsilato, nitrato, tanato, ' resorcinato y similares, incluidas sales multipróticas , así como mezclas de las sales de adición de ácido. En casos en los que está presente una amina, esta invención también abarca las sales de amonio cuaternario de esas aminas. Se debe apreciar que los| N-óxidos de aminas también están incluidos en la definición de los compuestos de esta invención. Del mismo modo, cuando los compuestos de esta invención incluyen uno o más sitios ácidos como ácidos carboxílicos , fenoles y similares, se pueden hacer sales de adición de base y esta invención incluye las salesl de adición de base. Por ejemplo, algunos compuestos ácidos representativos (no taxativos) de esta invención pueden estar presentes como sus litio, sodio, potasio, amonio, trialquilamonio, calcio, magnesio, bario y similares Los compuestos de esta invención también pueden estar presentes como solvatos y los solvatos están comprendí 'dos dentro del alcance de esta invención incluso cuando no se ¡los describa en forma explícita. Los solvatos preferentemente son hidratos pero pueden ser solvatos conformados por otros solventes, preferentemente cuando esos solventes se considej ¡ran no tóxicos o. al menos aceptables para administrar a mamífer|OS, preferentemente seres humanos . Los solvatos pueden |ser estequiométricos o no estequiométricos , únicos o | en combinación. Algunos ejemplos de solvatos incluyen agua, etanol, ácido acético y similares La utilidad terapéutica de estos compuestos , incluye "tratar" un mamífero, preferentemente un ser humanó, dqnde tratar se entiende que incluye tratar, prevenir o mejorar ¡los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir | la patogénesis, facilitar la recuperación o demorar el comienzo del síndrome, enfermedad, dolencia o afección que se está considerando. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en estados o condiciones en las cuales no se puede percibir claramente por sí mismo el déficit, enfermedad o dolencia, pero en los cuales se obtiene una condición, sensación, desempeño, capacidad o estado preferido, á través de la intervención terapéutica con un compuesto de esta invención.
Los compuestos de esta invención, cuando se los utiliza como compueastos terapéuticos, se pueden administrar mediante cualquier método conocido por los entendidos en la técnica, como oralmente, bucalmente, de forma intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica , intradérmica, intravascular, intranasal, sublingual, intracraneal, rectal, intratumoral , intravaginal , intraperitoneal , pulmonar, ocular e intratumoral .
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosis apropiado, es suficiente para tratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno objetivo. Por ejemplo, una cantidad efectiva es suficiente como para redv.cir o mejorar la gravedad, duración o progreso del trastorno que se está tratando, impedir el avance del trastorno que se está tratando, provocar la regresión del trastorno que se está tratando o aumentar o mejorar el/los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.
Cuando se administran, los compuestos y composiciones de esta invención se pueden suministrar una vez al día o con múltiples dosis diarias, por ejemplo dos veces por días, tres veces por día y cuatro veces por día.
En una modalidad de esta invención, el compuesto se administra oralmente, donde se lo puede formular para la administración de dosificación sólida o la administración de dosificación líquida. La administración de dosificación sólida puede ser en la forma de un comprimido, gránulo, cápsula, pildora, grano, polvo y similar. Las formulaciones de dosificación líquidas incluyen jarabes, soluciones, geles, suspensiones, elixires, emulsiones, coloides, aceites | y similares.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de esta invención pueden ser sólidos, y cuando se encuentran presentes como sólidos, pueden ser de un tamaño de partícula definída.
Cuando el compuesto de esta invención no es particularmente soluble en agua, en ocasiones es preferible administrar el compuesto con un cierto tamaño de partícula - un tamaño de partícula con un espectro preferido donde el tamaño medio de partícula está por debajo de 100 micrones ó 75 micrones ó 50 micrones ó 35 micrones ó 10 micrones ó 5 micrones.
Las formulaciones de dosificación sólidas comprenderán al menos un compuesto de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticos. Esos excipientes son conocidos por los entendidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplos no taxativos, diluyentes (monosacáridos , disacáridos y alcoholes polihídricos incluidos almidón, manitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, maltodext iña, sorbitol, xilitol, fructosa y similares) , aglutinantes (almidón, gelatina, azúcares naturales, gomas, ceras y similares), desintegrantes (ácido algínico, carboximetilcelulosa (calcio o sodio) , celulosa, croscarmelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, agar y similares), agentes tamponantes ácidos o básicos (citratos, fosfatos, gluconatos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos y similares) , agentes quelantes (ácido edético, edetato de calcio y similares) , preservantes (ácido benzoico, gluconato de clorhexidina, benzoato de potasio, sorbato de potasiío, ácido sórbico, benzoato de sodio y similares) , deslizantes y lubricantes (estearato de calcio, aceites, estearato ¡ de magnesio, trisilicato de magnesio, fumarato de sodio, silice coloidal, estearato de zinc, ácido esteárico, y similares) , antioxidantes y/o preservantes (tocoferóles , ascorbatos, fenoles y similares) y agentes acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y similares) así como agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes saborizantes , agentes de suspensión, desecantes, humectantes y otros excipientes conocidos por los entendidos en la técnica.
Las formulaciones de dosificación sólidas de esta invención se pueden preparar de diferentes formas incluidas, más comúnmente, comprimidos y cápsulas. Los comprimidos se pueden formular mediante una amplia variedad de métodos conocidos por los entendidos en la técnica, incluido, por ejemplo, preparar una mezcla en polvo seca de la sustancia del fármaco, en combinación con uno o más excipientes, granulando la mezcla y prensándola en un comprimido y opcionalmente recubriendo el comprimido con un recubrimiento entérico o no entérico. El recubrimiento final generalmente incluye un pigmento que protege contra la luz como óxido de titanio y shellac o cera para mantener el comprimido seco y estable. Sin intenciones de limitarse por la teoría o los ejemplos, en algunos casos se puede preferir preparar los comprimidos granulando en húmedo el fármaco con uno o más de los excipientes y luego extruyendo el material granulado.
Las formas de. dosificación sólidas de esta invencjión también incluyen cápsulas en las cuales el fármaco esta contenido dentro de la cápsula - ya sea como polvo junto con excipientes opcionales o como gránulos que . generalmente incluyen uno o más excipientes junto con el fármaco y en los que el gránulo a su vez puede recubrirse opcionalmente, por ejemplo, de forma entérica o no entérica.
En ciertas modalidades de esta invención, las formulaciones de dosificación de esta invención se formulan' en una formulación de liberación sostenida. Las formulaciones: |son conocidas por los entendidos en la técnica y genialmente! se basan en la coformulación del fármaco con una o más süstancjias formadoras de matriz, que enlentecen la liberación del modulador del receptor de andrógeno, extendiendo así la vida útil del compuesto en el tracto digestivo, y por lo tanto, extendiendo la vida media de los compuestos. ! Algunas sustancias formadoras de matriz, no taxativas, ¡incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa, carbopol , carboximetilcelulosa de sodio y similares.
En algunas modalidades de esta invención, estos compuestos se formulan para la liberación por otra |vla diferente a la forma de dosificación oral sólida. Por ¡ejemplo, en ciertas instancias puede ser preferible adminsitrar un i compuesto de esta invención por una vía pulmonar. Una vía de administración pulmonar generalmente significa ' que el compuesto de esta invención se inhala dentro del pulmón donde es absorbido hasta la circulación. La vía de administración tiene la ventaja de evitar un efecto hepático de primer pe.so, aumentando así posiblemente la biodisponibilidad y disminuyendo o eliminando efectos de agonistas de andróginos indeseables en el hígado, como el aumento de enzimas hepáticas y/o la disminución del HDL. La formulación de un compuesto de la invención para suministro pulmonar puede lograrse micronizando el compuesto de la invención en un tamaño ¡ de partícula muy fino, generalmente con un promedio de diámetro medio de menos de 20 micrones, o menos de 10 micrones o entre 2 y 5 micrones. El polvo entonces se puede inhalar por sí mismo o más probable, mezclarlo con uno o más excipientes como lactosa o maltosa. El polvo puede entonces inhalarse en un dispositivo de inhalación de polvo ya sea una o múltiples veces al día, en función del compuesto particular y de las necesidades del paciente. Otros tipos de formas í de dosificación pulmonar también están comprendidas por !esta invención. En una alternativa al suministro de polvo seco, el compuesto de esta invención se puede suspender en un medio de aerosol e inhalarse como una suspensión a través de | un inhalador de dosis medida o un nebulizador.
Los compuestos de esta invención se pueden formular para administración transdérmica . Las ventajas efectivas de estos compuestos se pueden tomar a través de una amplia variedad de opciones transdérmicas . Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden formular para parches de difusión pasiva, donde preferentemente se incorporan a una matriz que permite una difusión lenta del compuesto dentro de la circulación del individuo tratado. Para este propósito, el compuesto preferentemente se disuelve o suspende en solventes incluidos por ejemplo, aunque no taxativamente, uno o más de etanol, agua, propilenglicol , y Klucel HF. En algunos casos, luna matriz de polímero (por ejemplo, adhesivo acrilato) comprenderá la mayor parte de la formulación transdérmica. En algunos casos, las formulaciones transdermales se; pueden diseñar para ser compatibles con tecnologías de administración transdérmica alternativas. Por ejemplo, algunas tecnologías transdermales logran una administración mayor y/o más coherente creando microporos en la piel, utilizando radio frecuencia, calor, ultrasonido o electricidad. En algunos casos, los compuestos de la invención se pueden utilizar1 con tecnología de microaguja en la cual se carga el compuesto en agujas muy pequeñas las cuales no necesitan penetrar l¡a dermis para ser efectivas.
Los compuestos de esta invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. A modo de ejemplos no limitantes, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con antilipidémicos (estatinas, fibratos, aceites omega-3, niacinatos y similares), |anti resortivos óseos (bisfosfonatos , estrógenos, moduladores receptores de estrógeno selectivo (SERM) , calcitqniná1, y similares), agentes anabólicos .óseos (PTH y fragmentos, por ejemplo, teriparatida, PTHRP y análogos, por ejemplo; BaÓ58) , antidiabéticos (por ejemplo, sensibilizadores de insulina, inhibidores de absorción y síntesis de glucosa (por ejemplo, metformina) ) , agentes ansiolíticos , antidepresivos, ; agentes antiobesidad, agentes anticonceptivos, anti cancerosos, agonistas PPARy (por ejemplo, pioglitazona) , y similares. Cuando se utilizan en combinación, los compuestos de esta invención se pueden coformular o coadministrar, y la coadministración no requiere la dosificación a la misma hora exacta, sino que indica que el paciente está siendo sometido a tratamiento con uno o más agentes adicionales durante ¡el marco de tiempo del tratamiento, con los moduladores aridrógenos selectivos de esta invención. De este modo, el/los fármaco (s) adicionales para el tratamiento combinado se pueden administrar de forma concomitante, secuencial o separada de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar según diferentes programas de dosificación y la dosificación se puede ajustar según el individuo lo considere necesario o preferentemente el individuo en consulta con un médico calificado. La dosificación de los. compuestos de esta invención puede realizarse mediante múltiples vías y por consiguiente, el programa de dosificación y las cantidades dependerán no solo del peso, sexo, edad, terapia que se contempla del individuo particular, etc. , sino también de la vía del fármaco elegida.
A modo de ejemplo no taxativo, los compuestos de esta invención se pueden dosificar por vía oral una vez al día, dos veces diarias, tres veces diarias o más de tres vecesi diarias, en función de las necesidades particulares del individuo la formulación del fármaco, etc. La dosificación generalmente será de aproximadamente 0,01 mg a 500 mg de fármaco por dosis diaria, por ejemplo de aproximadamente 0,1 ' mg aproximadamente 10 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg, o de aproximadamente 0,1 mg aproximadamente 250 mg de fármaco por dosificación diaria, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de fármaco por dosis diaria, o de. aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de fármaco por dosis diaria Debe entenderse que la cantidad de compuesto dosificado cada día se puede administrar todos los días, día por medio, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con la administración día por medio, se puede iniciar una dosis por día de 5 mg un lunes, con una primera dosis siguiente de 5 mg por día administrada el miércoles, una segunda dosis siguiente de 5 mg por día administrada | el viernes, etc. En una modalidad, un compuesto de esta invencjión se dosifica una vez cada siete días.
Los compuestos de esta invención también se pueden dosificar en una base mensual, lo que significa que la administración se realiza una vez al mes. Además, los compuestos de esta invención · se pueden dosificar en una base semanal (una vez por semana) , semana por medio, cada tjres semanas o cada cuatro semanas durante un solo día o varios días Los compuestos de esta invención también se pueden dosificar según se necesite o mediante programa "pro re nata" "prn2", y "a demanda". En este tipo de dosificación, los compuestos de esta invención se administran en una dosis terapéuticamente efectiva en algún momento, antes de comenzar una actividad donde el efecto terapéutico de estos compuestos de esta invención es deseable. La administración puede ser inmediatamente antes de la actividad, incluido aproximadamente 0 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente ; 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 hor¡as, aproximadamente 9 horas o aproximadamente 10 horas antes | de cada actividad, en función de la formulación.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una variedad de- vías y técnicas sintéticas conocídas por los entendidos en la técnica. Los procesos divulgados en la presente no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de los ejemplos o el alcance de la invención, sino que se proporcionan solamente como algunas de las formas representativas en. que se pueden preparar o prepararon líos compuestos de esta invención.
En algunos casos, los grupos protectores se emplean erí la síntesis de los compuestos de esta invención y debe apreciarse que hay una serie diversa de grupos protectores y estrategias que se pueden utilizar en la síntesis orgánica (T.W.Green y P.G.M. Wuts (2006), Greene's Protective Groups in ; Organic Synthesis, incorporado en su totalidad a la presente a, modo de referencia) y que cuando se hace referencia a un grupo protector en forma genérica, se debe considerar cualquier grupo protector apropiado.
En algunos casos, los grupos de partida se emplean en! la síntesis de compuestos de esta invención. Cuando se ha'cer referencia a un grupo de partida específico, se debe apreqiar que también se pueden utilizar otros grupos de partida.
Los grupos de partida generalmente incluyen aquellos grupos que pueden estabilizar un anión. En el caso de sustituciones aromáticas nucleofílicas , el grupo de partida puede ser| un anión o un grupo cargado neutralmente . En algunos casos, | el grupo de partida para las sustituciones aromáticas nucleofílicas puede ser un grupo que generalmente no se considera un anión estabilizado (por ejemplo, fluoruro o hidruro) . Sin intenciones de limitarse a la teoría o a los ejemplos, algunos grupos de partida típicos incluyen halógenos, sulfonatos (O-mesilatos , O-tosilatos, etc.) híbridos, aminas cuaternizadas , nitro y similares. Se pi:.ede encontrar información adicional y ejemplos en los principales libros de texto sobre química orgánica incluido, por ejemplo, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 5ta Edición, el cual se incorpora a la presente a modo de referencia.
En el Esquema de reacción 1, se establece un método general para preparar los compuestos de esta invención. El Esquema de reacción 1 es útil para la síntesis de ox diazoles 1,3,4 sustituidos por fenilo. En el Esquema de reacción 1, el material de partida utilizado es un anillo fenilo sustituido con un grupo de partida donde ese grupo de ! partida generalmente es un halógeno, preferentemente un flúor, pero también pueden ser grupos de partida adicionales como sales de trialquilamonio y similares. El grupo que desplaza al grupo de partida en un compuesto amina de fórmula B. Las aminas pueden preparar mediante diferentes métodos conocidos por los entendidos en la técnica y en varios casos, las aminas son ácidos hidroxil-amino comercialmente disponibles (por ejemplo, D-treonina, D-serina, D-alo-treonina, etc. Normalmente; la reacción se realiza en presencia de una base para facilitar el desplazamiento. Las bases inorgánicas como K2C03 , Na2C03, NaH, etc. generalmente se pueden utilizar para obtener ; un buen efecto o, en algunos casos, se pueden preferir las bases orgánicas (Et3N, etc.) en función del solvente, reactivos, etc. Normalmente, se elige un solvente que puede disolver al menos algo de cada uno de los componentes de la reacción.
Generalmente se prefieren los solventes polares puésto que ayudan a facilitar la disolución de uno o más : de los componentes, así como también pueden acelerar las reacciones de sustitución nucleofílicas . El DMSO puede ser un muy buen solvente para estas reacciones, pero se deben considerar también otros solventes como alcoholes, DMF, HMPA, etc. Después de la reacción de adición, el producto C se aisla y se lleva hasta la próxima etapa. Las técnicas de aislamiento; son conocidas por los entendidos en la técnica e incluyen cromatografía y/o cristalización. El producto de la reacción C se acopla entonces a una hidrazida de acilo de fórmula DL En los casos en los que R5 no es hidrógeno, R5 se puede Escindir antes de la reacción de acoplamiento, asumiendo que se; empleen condiciones del tipo acoplamiento estándar (ÉDCI, . DCC, i anhídrido mezclado, etc.). En algunos casos, puede : ; ser preferible hacer reaccionar la hidrazida de acilo 4 con el compuesto C aún cuando R5 no es hidrógeno (por .ejemplo, alquilo o bencilo) debido a la nucleofilicidad de la hidrazida. Además, en los casos en los que R3 es hidrógeno, uno puede proteger opcionalmente el alcohol en este punto, antes del acoplamiento de la hidrazida si un alcohol l¡ibre í ; interfiere esencialmente en el acoplamiento. Despué's de la formación del producto acoplado D, el producto bis-acilo hidrazida se puede deshidratar utilizando una cantidad de reactivos potenciales, conocidos por los entendidos en la técnica. Algunos reactivos útiles posibles incluyen trifenilfosfina, trifenilfosfina soportada por polímero, Cl2, Br2, I2, CCI3CN; C1CH2CH2C1, BrCH2CH2Br, CC14, CBr4, GI4í Cl (CO) (CO) Cl, POCL3 , PCI5, SOCI2, H2S04, HC1, H3PO4, 0(S02CF;)2, TMS-polifosfato, MeOC (=0) "S02N+Et3 (reactivo Burgess) , diazofosforina, cloruro de toluenosulfonilo, CH3S02C1, CF3S02C1, P205, Me2+N=CH-0PC12, reactivo de Lawesson, 2-terc-butilimino-2-dietilamino-l , 3 -dimetilperhidro-1, 3,2-diazafosforina, 2- terc-butilimino-2-dietilamino-l ,3-dimetilperhidro-1, 3 , 2-diazafosforina soportado por poliestireno, y (Me3Si)2NH. Si el alcohol no está protegido en este punto (R5 = hidrógeno) , a menudo es preferible protegerlo antes de la deshidratación. Algunos grupos de protección que han resultado particularmente útiles incluyen grupos fcrialquil sililo (por ejemplo, TBDMS) , pero otros grupos como ¡ásteres, éteres, etc. pueden ser útiles también. Los grupos prqtectores 1 también se pueden considerar en otras posiciones de la molécula, en función de la estructura del compuesto y el parecido de la interferencia de ese grupo durante cualquier punto de la síntesis, incluido en la reacción de ciclo-deshidratación . Por ejemplo, cuando Ra es un fenol, puede ser ventajoso protegerlo como, por ejemplo, su triaquilsilil éter correspondiente. En estos casos, puede ser ventajoso proteger simultáneamente el fenol y el alcohol utilizando él mismo grupo protector, aumentando así la eficiencia sintética.-Después de la deshidratación para formar el oxadiazoló,| se pueden realizar otras manipulaciones adicionales como l l de Rxi es un heteroarilo de 5 miembros, y el heteroarilo I se selecciona de R' es hidrógeno, alquiloCi-C2 , CF3, o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos forman lio aromático de 5 miembros seleccionado de: donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3, alquiloCi-C2; Ra es alquiloCi-4 (sustituido opcionalmente por, desde 1-2 CN, OH o heteroarilo de 5 miembros) , heteroarilo de 5 miembros, CN, haloalquiloC1-4 , halógeno, OH, OalquiloC! - 3 , OhaloalquiloC1-3 , OS02-fenilo, (donde el fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno, alquiloCi- 3 o haloalquiloCi .3) , S (O) 0-2fenilo, y S (O) 0-2alquiloCi.3 ; n es 0, 1, 2, ó 3 ; . Ri y R2 se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCa-3, - o fenilo; R3 es hidrógeno, alquiloCi-4 haloalquiloCi-4, hidroxialquiloC2-4 / bencilo (donde el gr|Upo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por |l-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3 , S (Ó) 0 2alquiloCi-3 , S (O) 0.2fenilo, 0-alquiloCi_6 , OCF3) , aciloC1-6; o benzoilo; R4 es H, alquiloCi-4 o haloalquiloC1-4 ; R3< es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloC1-3 , hidroxialquiloC2-3 , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2al uiloCi-3 , S (O) 0-2fenilo, 0-alquiloCi-6, 0CF3) , aciloC1-6, benzoilo, o SiRaRbRc (donde Ra, R y Rc Ison cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo) ; y 5! es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo.
Alternativamente, los compuestos de fórmula G del Esquema de reacción 1 pueden estar preparados por la vía alternativa ilustrada en el Esquema de reacción la. En la vía alternativa, la hidrazida de acilo que se utiliza en hacer la hidrazida de diacilo, precursora del 1, 3 , 4-oxadiazol está presente en la porción del núcleo de la molécula antes que en la porción fenacilo. R5 puede ser hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo. En el caso en que R5 es hidrógeno, la hidrazida de acilo C se puede preparar mediante una reacción de acoplamiento entre el ácido carboxílico y la hidrazina, utilizando condiciones de reacción de acoplamiento estándares, conocidas por los entendidos en la técnica. Cuando R5 es alquiloC1-6 o bencilo, la hidrazidal de acilo se puede preparar haciendo reaccionar el éster directamente con hidrazina, calentando la reacción y utilizando la base en caso de ser necesario. La diacilhidrazida E se puede llevar entonces al producto final G como se demostró previamente en el Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción Los grupos heteroarilo adicionales además del 1,3| ,4-oxadiazol también son modalidades de esta invención, Por ejemplo, los tiadiazoles se pueden preparar de conformidad con el Esquema de reacción 2, utilizando el intermediario E y haciendo reaccionar con un agente tionante como P2S5 o| un reactivo de Lawesson. La tionización y la deshidratacióni se pueden conseguir en la misma etapa y el compuesto de fórmula H se puede aislar sin otras manipulaciones. Para esta secuencia de tionización/deshidratación, como en el caso de' la deshidratación que ocurría en el Esquema de reacción 1, R3 puede ser preferentemente un grupo protector a los efectos de minimizar la reacción en esa posición durante la tionización/deshidratación . squema de reacción Los isómeros de oxadiazol adicionales también se pueden preparar y son útiles para los métodos de esta invención. Por ejemplo, el Esquema de reacción 3 ilustra cómo se puede acoplar una ' -hidroxibencimidamida con el ácido carboxílico y luego se puede ciclar para producir el . derivado .1, 2, 4 -oxadiazol de fórmula estructural J. La reacción de ciclización se puede realizar bajo muchas condiciones moderadas incluidas, por ejemplo, HCl o calor, y en algunos casos puede ocurrir durante la reacción de acoplamiento entre la hidrazida y el invención, se realizó un ensayo de unión del receptor I de andrógenos en el que se demuestra que muchos de los compuestos de esta invención tienen significativa afinidad con el receptor de andrógenos. El ensayo se realizó en la manera indicada por el fabricante (Invitrogen, Madison, WI) . Brevemente, se agregó 1 µ? de 10 mM de compuesto a 500 µ? de solución amortiguadora de AR en un tubo eppendorf de 1,5 mi para lograr una solución madre de 2xlO"5M. Se prepararon diluciones en serie 10 veces mayores de los compuestos de i prueba con concentraciones que variaron de 10"5M a 10"12M. Se agregó cada dilución en triplicado a una placa de microtitulación negra 384. Los compuestos de prueba se diluirán 2:1 en la reacción final. El complejo 2x AR-Fluormone™ se preparó con Flourmone AL Green™ 2 nM y AR 30 nM. Se agregaron alícuotas de 25 µ? de complejo 2x a cada pocilio de reacción, de manera tal que el volumen de la reacción final fue 50 µ? por pocilio. La placa se selló con una cubierta de papel y se dejó incubar en la oscuridad en una habitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se midieron los valores de polarización de cada pocilio. Los valores de polarización se presentaron gráficamente con respecto a la concentración del compuesto de prueba. La concentración del compuesto de prueba que resulta en un desplazamiento de media altura iguala la IC50 del compuesto de prueba. A modo de control, una curva de competición del R1881 (metiltrijenolona) se realizó para cada observación. El análisis del ajuste del la curva se realizó utilizando el software GraphPad Prism® j de GraphPad™ Software Inc . Los datos de la unión se informan como una determinación simple si el experimento se llevó a cabo una sola vez y como el promedio de los experimentos, si el experimento de unión se realizó dos o más veces con el compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
MODELO IN VIVO EN RATAS DE LA ACTIVIDAD ANDROGENICAl ANABÓLICA-ENSAYO DE HERSCHBERGER EN RATAS El siguiente es un procedimiento típico de la evaluación in vivo de los andrógenos selectivos de esta invención. | En particular, este ensayo estudia principalmente la capacidad| de los andrógenos selectivos de la invención para aumentar | el tamaño muscular de una rata castrada inmadura. Además, los efectos androgénicos se estudian principalmente pes,ando I la próstata y las vesículas seminales. Los compuestos selectivos mostrarán un mayor incremento en el músculo elevador del ano con relación a la próstata y a las vesículas seminales al compararlos con animales castrados tratados con testosterona o animales enteros que no han sido tratados. Las ratas macho Sprague Dawley inmaduras se obtuvieron en Charles River Laboratorios (Stoneridge, NY) . Se mantuvo a todos los animales en una habitación con temperatura y humedad controlada en un ciclo de 12 horas de luz y 12 horas de oscuridad, con acceso a la comida (TD 291615, Teklad, Madison, WI) y al agua, discreción. Se anestesió y orquiectomizó (GDX) o se realizó una intervención quirúrgica de control (SHAM) en todas las ratas. Después de un período de recuperación de siete días,| se aleatoriozó a los animales de acuerdo con su peso y se los asignó a grupos de tratamiento (n=5) , grupo de control, OVX + vehículo, OVX + tratados con compuesto. Se les administró propinato de testosterona (TP 1 mg/kg en un 5% DMSO/95% de aceite de maíz) con una inyección subcutánea por día, mientras que los compuestos de la invención se dosifican en vehículo (generalmente, un 20% de ciclodextrina o un 0,5% de carboximetilcelulosa) , se administraron por vía oral mediante una sonda, una vez al día. Las ratas recibieron, entonces, una dosis diaria durante 4 días. Todos los animales fueron sometidos a eutanasia por inhalación de dióxido de carbono 24 horas después de la última dosis. La próstata, la vesícula seminal, el músculo elevador del ano y los ; tejidos bulbocavernosos (LABC) se extrajeron, pesaron y registraron Los pesos corporales de cada animal se registraron al inicio del estudio y al momento del sacrificio. Los resultadósi se describen en la Tabla 2.
MODELOS IN VIVO DE PÉRDIDA Y PREVENCIÓN ÓSEA También es posible ensayar in vivo los compuestos de esta invención para determinar su efecto en la prevención de un espectómetro Varían Unity 400 MHz o un e spec t óme t ro Varían Unity 500 MHz. Los desplazamientos químicos de protones (d) están relacionados con los picos de disolventes residuales para cada solvente deutérado y se expresan en ppm . Las constantes de acoplamiento (J) se expresan en hertz. Los espectros de masa se obtuvieron con un espectrómetro de masa Waters HQH Quattro II. Todos los puntos de fusión se obtuvieron con un aparato de fusión Tottoli fabricado por Büchi y no están corregidos. Todas las hidrazidas se compraron o se prepararon de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografía. Todos los reactivos químicos están comercialmente disponibles y | se utilizaron sin purificación adicional a menos que | se indique lo contrario.
Ejemplo 1 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il) ro ilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario la Ácido (2R,3S) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico D-Treonina Se mezcló 2 -cloro- 4 - f luoro- 3 -met i lbenzoni t ri lo (CAS 796600-15-2, 45 g, 265,4 mmol) junto con H-D-Thr-OH (37] , ?2 g, 318,4 mmol) en DMSO (250 mL) . Se agregó K2C03 (73,35 9 530,7 mmol) a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se vertió lentamente en una solución de 10% de ácido cítrico yj se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La solución se extrajo varias veces con EtOAc para obtener el producto bruto. El producto bruto se sometió, a cromatografía sobre gel de sílice con un gradiente de hexanos/EtOAc y con EtOAc , 100% para obtener el producto final purificado (39,0 g, 54%)1H NMR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,49 (d, J-= 9 Hz, 1H) , 6,70 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,38 (d, J = 10 Hz, 1H) , 4,47 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 2,34 | (s, 3H) , 1, 33 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Intermediario Ib W - ( (2R, 3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxibutanoil) benzohidrazida Se mezclaron ácido (2R, 3S) -2- ( 3 -cloro-4 -ciano¡ 2-metilfenilamino) -3 - hidroxibutanoico (Intermediario 1A) (18 , 66 g, 69,45 mmol) e hidrazida benzoica (9,45 g, 69,45 mmol) en THF (500 mi) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregairon hidroxibenzotriazol (HOBT) (9,38 g, 69,45 mmol), TEA (10,54 9 104,17 mmol) seguido de hidrocloruro de N- (3-dimetilaminopropil) - ' -etilcarbodiimida (EDCI) (19,96 9. 104,17 mmol). La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 3C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche Después de que la reacción se había completado según TLC, se filtró la urea y la solución se lavó con agua, ácido cítrico al 5% seguido de NaHC03 al 5% para proporcionar el producto hidrazida bruto (20,5 g, 74%). H NMR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 9,4-9,7 (br s, 2H) , 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,59 (m, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 6,68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,57 (d, J = 9 Hz, JH) , 4,39 (m, 1H) , 4,08 (m, 1H) , 2,37(s, 3?) , 1,36 (d, J" = 6 Hz, 3H) Ejemplo 1 2 -Cloro- 4- ( {IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4 -oxadiazoí-2 · il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de la reacción anterior, N'-((2J2/3S) (3 -cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (Intermediario Ib) (20,46 | g, 52,89 mmol) , se agregó a THF (800 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó a la solución (2 -terc-butilamino-2 -dietilamino-1, 3-dimetilperhidro-l, 3 , 2-diazofosforina) de poliestireno fijo PS-BEMP (72,12 g, 158,67 mmol, 2,2 mmol de carga por gramo, Aldrich Chemical Company) seguido de la adición lenta de cloruro de para-toluenosulfonilo (p-TSCl) (12,10 g, 63,47 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y la solución se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía sobre gel de sílice con hexanos : EtOAc (6:4) para obtener el producto (5,0 g) . H NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,48 (m, 2H) , 7,42 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6 ! 67 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,26 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,74 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,64 (m, 1H) , 3,16 (d, J = 5 Hz , 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1 43 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 2 -Cloro-4- ( (1R,2S) -2 -hidroxi-1- (5- (4-metoxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2 -il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 2a W - ( (2J?,3S) -2- (3 -Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3· hidroxibutanoil) -4 -metoxibenzohidrazida Se mezclaron ácido (21?, 3S) - 2- (3-cloro-4^ciano-2-metilfenilamino) -3 - hidroxibutanoico (220 mg, 0,82 mmol) y 4-metoxibenzo-hidrazida (CAS 3290-99-1, 136 mg, 0,82 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de 2 · A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (111 mg, 0,82 mmol) seguido de diciclohexilcarbodimida (DCC) (203 mg, 0,98 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para obtener el producto hidrazida bruto (286 mg, 83%) . XH NMR(500 MHz, acetpna-d6, d en ppm) 7 ,96 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,62 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,58 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,38 (m, ÍH) , 4,12 (m, 1H) , 3,83 (s, 3H) , 2,38 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 2 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi - 1- (5- (4 -metoxifenil) oxadiazol- 2-il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de la reacción inmediatamente anterior (Intermediario 2a) N1 - ( (2R, 3S) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4-metoxi benzohidrazida (330 mg, 0,79 mmol) se agregó a THF (40 mL) y se ! agitó a temperatura ambiente. Se agregó a la solución PS-BEMP 2,37 mmol) seguido de la adición lenta de p-TSCl (166 mg, ,87 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que | la reacción se había completado, se filtró el reactivo BÉMP yj la solución se concentró para obtener el material bruto.! | El material bruto se sometió a cromatografía sobre gel de síl|ice con Hex:EtOAc (6:4) para obtener el producto purificado (|130 mg, 41%). ¾ NMR(500 MHz, acetona-dg, d en ppm) 7,93 (d, J = 9 |Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 9 Hz, 1H),-7,11 (d, J = 9 Hz, 2H) , 6,87 (d, \J = 9 Hz, 1H) , 5,68 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,07 (m, 1H) , 4,79 ! (m, ??) , 4,60 (m, 1H) , 3,89 (s, 3H) , 2,40 (s, 3H) , 1,40 .(d, J = 6 Hz, 3H¡ Ejemplo 3 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -2-hidroxi-l- (5- fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-2¦ il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo toma de nitrógeno, un aparato de agitación mecánica y tapalse agregó D-allo-treonina (24,98 g, 210 mmol) seguido de DMSO anhidro (250 mL) y carbonato de potasio (63,7 g, 460 mmol). Esta mezcla se agitó bajo nitrógeno a temperatura ambiente durante un período de 30 min. A esta mezcla se agregó 2-cloro-4 -fluoro-3 -metilbenzonitrilo (35,51 g, 210 mmol) y se calentó la mezcla de reacción a 70 °C en un baño de aceite durante un período de 48 hs . La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente seguido de enfriamiento a 0 °C y se agregó lentamente una solución al 5% de ácido cítrico/agua (1,5 Litros) seguido de la adición cuidadosa de ácido cítrico sólido hasta que no se observó más evolución gaseosa. Esta solución se extrajo con EtOAc (5 x 1L) . Los extractos orgánicos combinados se secáron sobre Na2S04 y se decantaron del segundo agente. El solvente se eliminó bajo presión reducida utilizando un evaporé.dor rotatorio para proporcionar un aceite rojo que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice mediante primera elución con hexanos/EtOAc , 1/1 (2 L) seguido de metanol/EtOAc 1/7 (5 L) para proporcionar ácido (2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3- hidroxibutanoico como un aceite/sóMdo rojo claro (27,05 g, 48%). 1H N R (500 MHz , CD3OD, d en pm) 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 4,24 1H) , 4,17 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H) ; NMR (125,6 MHz, CD3OD) d 174,2, 151,9, 137,16, 134,0, 122,6, 119,1, 110,1, 101,2, 69,1, 63,2, 20,0, 14,0.
Intermediario 3b N' - ( (2R,3R) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida mezclaron ácido ( 2 R , 3 i?) - 2 - ( 3 - c loro - 4 - c iano met i 1 feni 1 amino ) - 3 - hidroxibutanoi co (182 68 mmol) e hidrazida benzoica (92 mg , 0,68 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N: la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (92 mg, 0,68 mmol) seguido de DCC (168 mg , 0,81 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, urea se filtró y la solución se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% obtener el producto hidrazida bruto (210 mg , 80 NMR(500 MHz, acetona-d6, 5 en ppm) 9,4-9,7 (br s 7,91 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,57 (m, 1H), 7,48 (m 6,69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,57 (d, J = 9 Hz , 1H) (m, 1H) , 4,08 (m,' 1H), 2,32 (s, 3H), 1,35 (d, Hz, 3H) .
Una reacción por etapas del intermediario 3b se realizó c0mo se indica continuación: A un recipiente de fondo redondo de 100 mi equipado [con una barra de agitación magnética y tapa se agregó ácjido (2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (2,02 g, 7,5 mmol) seguido de la adiciónl de THF anhidro (60 mL) bajo una atmósfera de nitrógeno. Se agregó benzhidrazida (1,02 g, 7,5 mmol) y la mezcla se enfrió a -15 °C. A esta mezcla se agregó HOBt (1,02 g, 7,5 mmol) seguido de i la adición de EDC (2,88 g, 15,0 mmol) y, por último, se agregó lentamente TEA (3,2 mi, 23 mmol) . La temperatura de esta reacción se mantuvo entre -25 °C y -15 °C durante un período de 1 h y después se dejó calentar a temperatura ambiente durante la noche. Los sólidos se filtraron y lavaron con THF adicional (20 mL) y EtOAc (20 mL) . El alcohol madre se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó con un 5% de ácido cítrico/agua (2 x 50 mL) , bicarbonato de sodio saturado (1 x 25 mL) , salmuera (1 x 50 mL) y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y concentró bajo presión i reducida utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar un sólido blanco. Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con un 85% de EtOAc/ hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,49 g, 51%) . ?? MR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 9,64 (br s, 2H) , 7,94 (m, 2H) , 7,60 (m, 1H) , 7,51 (m, 3H) , 6,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,59 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,71 (br s, 1H) , 4 I, 24 (m, 1H) , 4,12 (dd, J = 5,1, 7,3 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1 ,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 3 2-Cloro-4- ( {IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-2 il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto (Intermediario 3b. de la reaccion anterior) N' - ( (2R,3R) -2- ( 3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino •3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (183 mg, 0,47 mmol) se agregó a THF (30 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó^ PS-BEMP (645 mg, 14,20 mmol) a la solución seguido de la adición lenta de p-TSCl (108 mg, 0,57 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y la solución se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía con hexanos : EtOAc (6:4) para obtener el producto purificado (63 mg) : U NMR(500 MHz , CDC13, d en ppm) 7,99 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,56 (m, 1H) , 7,51 (m, 2H) , 7,40 (d, J = 9 |Hz, se describe a continuación. El sólido bruto amarillo dorado se recristalizó utilizando cloruro de metileno caliente y hexanos para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (890 mg, 46% de rendimiento) . Otros datos H NMR (400MHz, acetona-d6, d :en ppm) 9,89 (br. s., 1H) , 9,47 (br. s., 1H) , 7,94 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2:3), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,68 (d, J = 8,6 Hz,. 1H) , 5,55 ( r. d, J = 5,3 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,11 (br. dd, J = 5, 6 íz, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,36 (d, J = 6,35 Hz , 3H) ; TLC Rf = 0,41, 100%. de EtOAc, mancha de vinillina) .
Ejemplo 4 2-Cloro-4- ( (1J¾,2S) -1- (5- (4 -clorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il 2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 500 mi se agregój 4-cloro-iV'- ( {2R, 3S) -2- ( 3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (Intermediario 4a) (880 mg, 2,09 mmol, 1,0 equiv.) y THF anhidro (209 mL) . Después de insuflarse con nitrógeno, se agregó ácido p-toluenosulfóriico (439 mg, 2,3 mmol, 1,1 equiv.) y la solución se agitó, durante 10 min a temperatura ambiente. Se agregó después PS-BEMP (21,85 g, 6,27 mmol, 3,0 equiv.) . La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 8 h. El contenido del recipiente se fil:ró sobre Celite® en un embudo de vidrio esmerilado porojso y se lavó el Celite® con varias porciones de acetona. El solvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido amarillo, El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0 ? 50% de EtOAc/hexanos, 110 g de gel de sílice; TLC R£ = 0,51, 100% de EtOAc, mancha de vinillina) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (150 mg, 18%) . Otros datos: 4í MR (400 MHz, acetona- dg, d en ppm) 8,01 (d, J = 8 ,,79 Hz, 2H) , 7,62 (d, J" = 8,79 Hz, 2H) , 7,49 (d, J" = 8,54 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,54 Hz, 1H) , 5,68 (br. d, J" = 8,31 Hz, 1H) , 5' 12 (dd, J" = 3,91, 8,55 Hz, 1H) , 4,82 (br. d, J" = 5,29 Hz, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,41 (d, J = 6,35 Hz, 3H) ; L MS (ESI+) ttasa exacta calculada para Ci9Hi6Cl2 402 [M] + 403,26, se encontró \ 03 > 4 Ejemplo 5 2 -Cloro- 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-fluorofenil) -1,3 , -oxadiazól-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 5a N' - ( (2R,3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) f 3-hidroxibutanoil) -4- fluorobenzohidruro A un recipiente de fondo redondo de 50 mi se agregó ácido í (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3- i hidroxibutanoico (Intermediario la) (1,17 g, 4,35 mmol, 1,0 equiv.) y THF anhidro (22 mL) . Después de insuflarse i con nitrógeno, se agregó hidrazida 4 -fluorobenzoica (CAS-456-0S-4) (865 mg, 5,07 mmol, 1,1 equiv.). La solución en agitación se enfrió a -20 °C, y se agregó en una porción, I i hidroxibenzotriazol (HOBt) (685 mg, 5,07 mmol, 1,1 equiv seguido de l-etil-3- (3' -dimetilaminopropil) carbodumidia (EDC) (1,67 g, 8,7 mmol, 2,0 equiv.) y trietilamina (TEA) (;2,42^ mi, 17,4 mmol. 4,0 equiv.) . La solución se agitó a -20 °G durante 1 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente' durante la noche. La reacción se filtró sobre Celite® en un embudo de ] i vidrio esmerilado poroso para eliminar el sólido. La solución se diluyó con 50 mi de EtOAc . La solución de EtOAc se lavó con solución al 5% de ácido cítrico (p/v) (2 x 50 mL) , agua destilada (2 x 50 mL) y salmuera (1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionan un sólido amarillo claro. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (0 ? 80% de EtOAc/hexanos , 110 g de gel de sílice; TLC Rf = 0,4, 100% de EtOAc, mancha de vinillina) para proporcionar el producto deseado como un sólido blancuzco (0,4724 g, 27% de rendimiento) . Otros datos: 1H NMR (500 MHz, acetona- d6í d en ppm) 9,81 (br. s., 1H) , 9,56 (br.s., 1H) , 8,01 (m, 2H) , 7,535 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,27 (m, 2H) , 6,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,55 (br. d, J = 6,9 Hz, 1H) , 4,825 (br. s., 1H) , 4,39 (dq, J- = 3,2, 6,4 Hz, 1H) , 4,10 (dd, J = 3,4, 7,1 ÍHz, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,355 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ; LRMS (ESI+) masa exacta calculada para Ci9H18ClFN403 [M] + 404,82, se encontró 405,4 Ejemplo 5 2 -Cloro-4- ( (1J?,2S) -1- (5- (4-fluorofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol-2-iCL) 2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Se preparó 2 -cloro-4 - ( (1R,2S) -1- (5- (4 -fluorofenil ) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropil amino) -3 -metilbenzonitrilo como se describe en la preparación del Ejemplo 4 utilizando N'- ( (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3- El intermediario 6a se sintetizó en formá similar al procedimiento que se esbozó para el intermediario Ib que se describe anteriormente utilizando ácido (2i?, 3S) -2- (3-cloro 4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (Intermediario la) (530 mg, 2,0 mmol) y 3-metoxi-benzohidrazida (329 mg, 2,0 mmol) . Después de someterse a cromatografía en columna (2% metanol/EtOAc) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (471 mg, 57%). XH NMR (500 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,88 (br s, 1H) , 9,53 (br s, 1H) , 7,47 (m, 3H) , 7,38 [at, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,12 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,55 (d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,88 (br s, 1H) , 4,40 (m, 1H) , 4,12 ,(dd, J = 3,3, 7,0 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H) , 2,34 (s, 3H) , 1,35 (d, J .= |6 , 3 Hz, 3H) .
Ejemplo 6 2-Cloro-4- ( (1J?,2S) -2-hidroxi-l- (5- (3 -metoxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 100 mi se agregó |N ' ( (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -3-metoxibenzohidrazida (Intermediario 6a) (441 mg, 1,1 mmol) y THF (90 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (1,45 g, 3,2 mmol) a la solución seguido de la adición lenta de p-TSCl (208 mg , 1,1 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC . Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP, se lavó con metanol (100 mL) y la solución resultante se concentró para obtener |el material bruto. El material bruto se sometió cromatografía sobre gel de sílice con hexanos : EtÓAc (2:8) para obtener el producto purificado (232 mg , 55%) . 1K NMR(400 MHz , d6-acetona, d en ppm) m, 1H) , 7,33 (m, 3H) , 7,01 (m, 1H) , 6,50 (d, J" = 8,7 Hz , 1H) , 5,37 (d, J" = 8,5 Hz, 1H) , 4,72 (m, 1H) , 4,62 m, 1H) , 3,94 (br s, 1H) ,. 3,80 (s, 3H) , 2,37 (s, 3H) , 1 43 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 7 2 -Cloro- 4- ( [1R.2S) -2 -hidroxi-1- (5- (3 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 7a ?' - ( (2J?,3S) -2- (3 -Cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3- El intermediario 7a se sintetizó en forma similar al procedimiento que se esbozó para el int ermediár io Ib que se describe anteriormente utilizando! ácido (2i?,3S) - 2- (3-cloro-4 - ciano-2 -me t i 1 f eni lamino) - 3 hidroxibutanoico (Intermediario la) (522 mg , 1,9 mmol) y 3-hidroxi-benzohidrazida (296 mg , 1,9 mmol) . Después de someterse a cromatografía en columna (EtOAc) el compuesto del título se aisló como un sólido! bl'ánco (407 mg, 52%) . 1H NMR (400 MHz, acetona- d6 , 5 |en ppm) . d 9,80 (br s, 1H) , 9,52 (br s, 1H) , 8,76 (br s, ÍH) , 7,49 (d, J = 8,7 Hz, 1 H) , 7,40 (m, 1H) , 7,29 (at, J = 8,1 Hz, 1H) , 7,04 (m, 1H) , 6,66 (d, J = 8,7 ??, ??). , 5,55 (d, J" = 7,1 Hz, 1H) , 4,89 (br s, 1H) , 4,39 : (m, 1H) , 4,11 (dd, J = 3,3, 7,0 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,34 (d, J = 6,5 Hz, 3H) Intermediario 7b 3- ( terc-butildimetilsililoxi) -N' - ( (2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil) benzohidrazida A un recipiente de fondo redondo de 25 mi equipado ;con una barra de agitación magnética y a tapa se agregó N1 ( {2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -3 -hidroxibenzohidrazida (Intermediario ¡7a) (105 mg, 0,26 mmol) . Esto se disolvió n DMF seco (3 mL) b¡ajo una atmósfera de nitrógeno. Esta mezcla se enfrió a 0 seguido de la adición de imidazol (0,2303 g, 3,38 mmol) y TBDMSCI (278 mg, 1,84 mmol) . La reacción se dejó calentar lentamente a temperatura ambiente durante la noche y se desactivó mediante la adición de salmuera (10 mL) . La solucjion se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánieos combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron concentraron bajo presión reducida utilizando un evapora'dor rotatorio para proporcionar un aceite marrón. Esto se purif]ico mediante cromatografía de gel de sílice y se eluyó con 40% de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título como sililoxi) -?' - ( (2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) butanoil) benzohidrazida (95 mg, 0,15 mmol) en cloruro de metileno (5 mL) y se agregó lentamente la mezcla de reacción agitada. Después de un período de 20 min, el polímero sólido se filtró y se lavó con cloruro de metileno adicional (20 mL) . El filtrado orgánico se lavó con un 10% de tiosulfato de sodio/agua (2 x 10 mL) , salmuera (1 x 20 mL) y se secó (Na2S04) . La solución se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón/sólido, que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con un 20% de EtOAc/ hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. (63 mg, 68%) :| iAH NMR (400 MHz, CDC13, d en ppm) 7,52 (m, 1H) , 7,38 (m, 1H) , 7,33 (m, 2H) , 6,99 (m, 1H) , 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,37 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J = 1,8, 8,8 Hz, 1H) , 4,54 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H)', 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,98 (s, 9H) , (s, 9H) , 0,19 (s, 6H) , 0,06 (s, 3H) , -0,20 (s, 3H) .
Ejemplo 7 2-Cloro-4- ( (1J¾,2S) -2 -hidroxi-1- (5- (3 -hidroxifenil) -1,3 oxadiazol-2 -il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 25 mi equipado con| un agitador magnético y un tapa se agregó 4- ( (IR, 2S) -2- (tere butildimetilsililoxi) -1- (5- (3- (terc-butildimetil-sililoxi) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (Intermediario 7c) (62 mg, 0,1 mmol) , que1 se disolvió en THF anhidro (3 mL) bajo una atmósfera | de nitrógeno. A esto se agregó el fluoruro de tetrabutilamonio como una solución 1M en THF (0,4 mi, 0,4 mmol) lo que produjo un cambio de color instantáneo a amarillo. Esto se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un período de! 4 h. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar un residuo negro. Este residuo se recogió en EtOAc (20 mL) y se lavó con agua (2 x 10 mL) , salmuera (1 x 10 mL) y se secó sobre Na2S04. La solución se filtró y concentró bajo presión reducida utilizando un evaporador rotatorio para proporcionar un sólido amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con un 70% de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (31 mg, 81%) . 1H NMR (500 MHz , acetona-d6< d en ppm) 8,88 (br s, iH) , 7,48 (m, 3H) , 7,38 (m, 1H) , 7,06 (ra, 1H) , 6,86 (d, ¡J = 8,8 Hz, 1H) , 5,68 (d, J = 8,5 Hz , 1H) , 5,10 (dd, J = 3,6, 8,5 Hz, 1H) , 4,83 (br s, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 8 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- (4 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2 -il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 8a N' - ( {2R, 3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) - -hidroxi-benzohidrazida Se unieron ácido (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-piano|-2-metilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (Intermediario la) (!534 mg, 1,9 mmol) y 4 -hidroxi-benzohidrazida (304 mg, 2,0 mmol)| en forma similar al procedimiento descrito en la preparación del intermediario Ib. Después de someterse a cromatografía en columna (3% metanol/EtOAc) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (490 mg, 61%) . 1H NMR (500 MHz, acetona- en ppm) 9,76 (br s, 1H) , 9,49 (br s, 1H) , 9,15 (br s, 1H) , 7,83 (AA'XX' , J = 8,8 Hz , 2H) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 6,89 (AA'XX' , J = 8,8 Hz, 2H) , 6,64 (d, J = 8,7 Hz , 1H) , 5 ,53 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 5,01 (br s, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,11 ( dd, J = 3, 0, 6,4 Hz, 1H) , 2, 33 (s, 3H) , 1, 33 (d, J = 6 , 5 Hz , 3H) · Intermediario 8b 4- (terc-butildimetilsililoxi) -N" - ( (213, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) butanoil) benzohidrazida Se siliató N1 - ( (2R, 3S) -2- ( 3 -cloro-4 -ciano -2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4-hidroxi benzohidrazida (Intermediario.8a) (490 mg, 1,2 mmol) utilizando TBDMSCl (1 , 28 9/ 8,5 mmol) e imidazol (1,57 g, 23 mmol) como se describió anteriormente para el intermediario 7b. Después, de someterse a cromatografía en columna (30% de EtOAc/hexanos) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (453 mg, 59%) . XU NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 9,46 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 9,05 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,71 (??'??', J = 8,6 Hz, 2H) , 7,;37 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6, 84 (AA'XX' , J = 8,7 Hz, 2H) , 6,45 (d, J = 8 , 7 Hz, 1H) , 5,34 (d, J = 6,5 Hz, 1H) , 4,48 (m, 1H) , 3,97 (m, ÍH) , 2,32 (s, 3H) , 1,25 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 0,91 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H) , 0,12 (s, 3H) , 0,07 (s, 3H) .
Intermediario 9c 4- ( (12?, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (3- (terc-butildimetilsililoxi) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) 2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo BDMS Se . cicló 3 - ( ere -but ildime t i 1 si 1 i loxi ) - 1 - ( (2R, 3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-c i ano - 2 -me t i 1 f en i lamino ) butanoil) benzohidraz ida (Intermediario 9b) (362 mg , 0,57 mmol) con PS-PPh3 (3,0 mmol/g, 389 mg , 1,2 mmol) , I2 (289 mg , 1,1 mmol) y TEA (0,65 mi, 4,7 mmol) como se describió: en, la preparación del intermediario 7c. Después de someterse a cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos ) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (229 mg, 65%) . NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 7 | 56 (m, 1H) , 7,44 (m, 1H) , 7,33 (ra, 2H) , 6,98 (m, 1H) , 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,13 (ad, J = 9 Hz, 1H) , 4,83 (m, 1H) , 4,44 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,30 (d, J = 6,4 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 0,93 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H) , 0,13 (s , 3H) , 0,11 (s , 3H) . 5,4 Hz, 1H) , 2,27 (s, 3H) , 1,35 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,97 (s, 9H) , 0,90 (s, 9H) , 0,20 (s, 6H) , 0,13 (s, 3H) , 0,08 (s, 3H) Intermediario 10c 4- ( (1-3,2.3) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4- (terc-butildimetilsililoxi) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) propila inp) 2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo Se cicló 4- (terc-butildimetilsililoxi) -?' -( (22?, 322)1-3-(terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil) benzohidrazida (Intermediario iJob) (202 mg, 0,3 mmol) con PS-PPh3 (3,0 mmol/g, 209 mg, 0,63 mmol) , I2 (152 mg, 0,6 mmol) y TEA (0,33 mi, 2,4 mmol) como se describió en la preparación del intermediario 7c. Después de someterse a cromatografía en columna (20% de EtOAc/hexanos) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (147 mg, 75%). -1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 7,86 (??'??', J = 8,7 Hz, 2H) , 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,91 (??'??', J = 8,7 Hz , 2H) , 6,62 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,11 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 4,81 (dd, J" = 3,9, 8,8 Hz, 1H) , 4,43 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1,28 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 0,98 (s, 9H) , 0,93 (s, 9H) , 0,22 (s, 6H) , Ejemplo 11 2-Cloro-3-etil-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) ropilamino) benzonitrilo Intermediario lia 2-Cloro-3-etil-4-fluorobenzonitrilo Un recipiente de fondo redondo de 500 mi se cargó; con ¡di-isopropilamina (11,81 mi, 83,60 mmol) , THF anhidro (30 mL y una barra de agitación magnética mientras se mantuvo bajo ¡una atmósfera de N2. La mezcla se agitó y se enfrió a -5°C con la ayuda de un baño de hielo/metanol después de lo cual se agregó por goteo una solución 2,5M de n-BuLi (30,87 mi, 77,17 mmol ) y la mezcla se agitó durante una hora adicional . Se agregó LDA mediante una cánula a un recipiente de fondo redondo de tres i picos de 500 mi que contenía una solución previamente enfriada de de 2 -cloro-4 -fluoro-benzonitrilo (10,0 g, 64,31 mmol) | en THF anhidro a -78 °C. La mezcla de reacción se agitó y| se mantuvo a esa temperatura durante 4,5 h después de lo cual| se agregó lentamente yodoetano. Al completarse la adición, | la mezcla se agitó durante la noche y se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente. Después de 18 h se agregó una solución saturada acuosa de cloruro de amonio (60 mL) a la mezcla, seguido de EtOAc (50 mL) . Las fases se repartieron y la fase acuosa se extrajo con EtOAc . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) y se concentraron para formar un sólido amarillo (12 g) . Se tomó una muestra de la mezcla y el análisis 1H NMR reveló que quedaban rastros del material de partida. La mezcla bruta se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice [hexanos-EtpAc (95:5) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (5 g, 42%) . XH NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,56 (dd, J = 1,0, 8,0 Hz, 1H) , 7,07 (t, J = 8 Hz , 1H) , 2,82 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1,19 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Intermediario 11b Ácido (2R,3S) -2- (3 -cloro- -ciano-2 -etilfenilamino) 3-hidroxibutanoico D-Treo nina Se calentaron benzonitrilo de 4-fluoro-2-cloro-3-euilo (1,0 g, 5,45 mmol) , D-treonina (779 mg, 6,54 mmol) , carbonato de potasio (1,51 g,. 10,9 mmol) y DMSO (6 mL) a 85 °C durante 17,5 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se agregó agua (20 mL) seguido de monohidrato de ácido cítrico (2 g) . Después de agitarse durante 10 min, la mezcla se repartió entre EtOAc (40 mL ) y agua. La fase orgánica se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó (Na2S04)- y se concentró para formar un sólido amarillo pálido (7,2 g) . Este producto bruto se pasó a través de un tapón de sílice [hexanos-EtOAc (95:5) como eluyente] para proporcionar un sólido blanco (928 mg) , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario 11c ' - ( (2J3, 3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-etilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida Se colocaron ácido {2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-etilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (850 mg, 3 mmol) (Intermediario 11b) , hidrazida benzoica (408 mg, 3 mmol) y THF anhidro (20 mL) en un recipiente de fondo redondo de 50 mi y la mezcla se enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato! de I 1- i hidroxibenzotriazol (405 mg, 3 mmol) a la mezcla junto con carbodimida de N- (3-dimetilaminopropil) -N' -etilo HC1 (864 mg, 4,51 mmol) a -15 °C seguido de trietilamina (0,628 mi, 4,51 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante 1 h, luego de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura i ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (30 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 10 mi, después de lo cual se agregó EtOAc (40 mL) seguido de agua (30 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para formar un sólido marrón claró (1,05 g) . La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna sobre gel de sílice [EtOAc-hexanos (4:1) como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sól|ido blanco (62% de rendimiento) . XH NMR (500 MHz, acetona d6, d] en ppm) 9,7 (br s, 2H) , 7,97 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,44-7,62 |(m, 4H) , 6,7 (d, J = 8 ??,??), 5,64 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,38-4,41 (m, 1H) , 4,1-4,17 (m, 1H) , 2,81-2,87 (q, J" = 7 Hz , 2H) , 1,38 (d, J = 6 Hz, 3H) , 1,2 (t, J = 7 Hz , 3H) Ejemplo 11 2-cloro-3-etil-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- fenil- 1, 3 , 4¦ oxadiazol-2 -il) ropilamino) benzonitrilo A una solución de ' - ( (2i?, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano etilfenilamino) -3-hidroxibutanoil)benzohidrazida >¡ (Intermediario 11c) (195 mg, 0,486 mmol) en THF anhidro 20 mL) a temperatura ambiente se agregó perhidrp-1,3 ,2- diazafosforina de 2-terc-butilamino-2-dietilamino-l, 3-dimetÜlo sobre poliestireno (667 mg, 2,2 mmol base/g) seguido; de cloruro de para-tolueno sulfonilo (p-TSCl) (111 mg, 0, !583 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla sé filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (200 mL), seguido de metanol (200 mL) . El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-hexanos (3; 2) ] para proporcionar dos fracciones. En la primera, el material eluido, se identificó mediante espectroscopia 1H NMR como ;(Z)- 2-cloro-3-etil-4- (1- (5-fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) prop-1- enilamino) benzonitrilo (34 mg, 20%) H NMR (500 MHz, CDCÍ.J, d en ppm) 8,04 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,57-7,6 (m, 4H) , 7,39 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6, 79 (q, J = 7 Hz, 1H) , 6,5 (d, J = 7 Hz, 1H) , 5, 82 (s, 1H) , 2,93 (q, J = 7 Hz, 2H) , 1,83 (d, J = 6 Hz, 3H) , l[38 (t, J = 7 Hz, 3H) .
En la segunda, el material eluido fue el 2-cloro-3-etil-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) propilamino) benzonitrilo deseado (69 mg, 37%) . XH MR (500 MHz, CDC13 , d en ppm) 7,82 (d, J = 8 Hz , 2H) , 7,47-7,50 (m, 1H) , 7,39-7,41 (m, 2H) 7,32-7,37 (m, 1H) , 6,58 (d, J = 8 ??,??), 5,44 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,78 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,60-4,62 (m, 1H) , 3,94 (m, 1H) , 2,83 (q, J" = 7 Hz, 2H) , 1 ,42 (d, J" = 6 Hz, 3H) , 1,22 (t, J = 7 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 2-Cloro-4- ( (1J¾, 2S) - 2-hidroxi-l - (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) benzonitrilo Intermediario 12a Ácido (2J?,3S) -2- (3-cloro-4-cianofenilamino) -3 -hidroxibutanoico hidrazida benzoica (214 mg, 1,57 mmol) en THF (60 mL) y se enfrió a -20°C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de ireaccion previamente enfriada se agregaron HOBt (212 mg, 1,57 mmol y TEA (238 mg, 2,36 mmol ). seguido de EDC (452 mg, 2,36 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20°C durante l,h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solucion se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para obtener el producto hidrazida bruto 450 mg) . NMR(500 MHz, acetona-d6/ d en ppm) 9,83 (br. s, 1H) , 9,42 br s, 1H) , 7,95 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,54 (m, 4H) , 6,97 (s, 1H) 6,82 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,31 (m, 1H) 4,04 (m, 1H) , 1,30 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 12 2 -Cloro- 4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , -oxadiazol-2-il) ropilamino) benzonitrilo El material bruto de ' - ( (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-cianofenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (Intermediario 12b) (509 mg, 1,36 mmol) se agregó a THF (100 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (1,86 g, 4,09 mmol) a la solución seguido de la adición lenta de p-TSCl (286 mg, 1,50 mmol) . La mezcla de reacción. se agitó durante 2 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y la solución se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía con hexanos : EtOAc (6:4) para proporcionar el compuesto del título (140 mg) . XH NMR(500 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,46 (m, 3H) , 6,83 (s, 1H) , 6,65 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,35 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,70 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 3,30 (d, J = 5 Hz , 1H) , 1 I, 42 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 13 4- ( (1R,2S) -2-Hidroxi-l- (5- fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il) ropilamino) -1-naftonitrilo Intermediario 13a Ácido (2R, 3S) - 2 - (4-cianonaftalen- 1-ilamino) - 3 -hidroxibutanoico Se mezcló 4 - f luoro- 1 -naftonitrilo (13916-99-9) (1,0 g, 5,84 mmol) junto con H-D-Thr-OH (835 mg, 7,01 mmol) en DMSO (20 mL) . Se agregó K2C03 (1,61 g, 11,68 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución al 10% de ácido cítrico y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La solución se extrajo varias veces con EtOAc para obtener el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía con un gradiente de hexano/EtOAc y con EtOAc, 100% para obtener el producto final (1,1 g) :1!! NMR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,25 (d, J = 9 Hz, 1H) , 8,09 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,75 (t, J = 9 Hz, 1H) , 7,65 (t, J" = 9 Hz, 1H) , 6,70 (d, J" = 9 Hz, 1H) , 6,32 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 4,38 (m, 1H) , 1,40 (d, J = 6 Hz, 3H) .
EtOAc, 100% para obtener el compuesto del título (1,40 g) . | lR MR (500 MHz , acetona-d6, d en ppm) 7,51 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,48 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,16 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) , 1,41 (s, 3H) .
Intermediario 14b (J?) -N1 - (2- (3 -Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxi-3-metilbutanoil) benzohidrazida Se mezclaron ácido {R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxi-3 -metilbutanoico (Intermediario 14a) (200 mg, 0,71 mmol) e hidrazida benzoica (96 mg, 0,71 mmol) en THF (40 mL) y se enfrió a -20 C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (96 mg, 0,71 mmol) y TEA (107 mg, 1,06 mmol) seguido de EDC (203 mg, 1,06 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para proporcionar el producto hidrazida en bruto (243 mg) : | 1H NMR(500 MHz , acetona- d6 , d en ppm) 9,4-9,7 (br s, 2H), 7 94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,59 (m, 1H) , 7,52 (m, 3H) , 6,73 (d, J 9 Hz, 1H) , 5,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2 38 (s, 3H) , 1,47 (s, 3H) , 1,42 (s, 3H) . ¦ Ejemplo 14 (JS) -2-Cloro-4- (2-hidroxi-2-metil-l- (5- fenil- 1, 3 , 4 -oxadiazoí il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de (R) -?' - (2- (3-cloro-4-CÍano¡-2-metilfenilamino) -3 -hidroxi- 3 -metilbutanoil ) benzohidrazida (Intermediario 14b) (218 mg, 0,54 mmol) se agregó a¡THF¡ |(50 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP ;(742' pg, 1,63 mmol) a la solución, seguido de la .adición lenta de p-TSCl (114 mg, 0,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 1,5 h y se siguió el avance de la' reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y se concentró la solución para proporcionar el material bruto. El material bruto se sometió cromatografía con hexanos : EtOAc (6:4) para proporcionar | el compuesto del título (75 mg, 28%) : XH NMR(500 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,94 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,54 (m, 1H) , 7,46 (m, 2H) , 7 34 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,45 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,71 (d, J = 9 Hz, 1H) , 3,12 (s, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1 50 (s, 3H) , 1,37 (s, 3H) .
Ejemplo 15 [R) -2-Cloro-4- (1- (5- (4-clorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -ií) -2-hidroxi-2-metilpropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 15a (R) - -Cloro-N ' - (2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3 hidroxi - 3 -metilbutanoil) benzohidrazida Se mezclaron ácido (¦(J?) -2- (3-cloro-4-ciano-2 metilfenilamino) -3-hidroxi-3-metilbutanoico (Intermediario 14a) (200 mg, 0,71 mmol) e hidrazida 4-cloro benzoica (121 mg, 0,71 mmol) en THF (40 mL) y se enfrió a -20°C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (96 mg, 0,71 mmol) y TEA (107 mg, 1,1 mmol) seguido de EDC (203 mg, 1,1 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con ag a , un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para obtener el producto hidrazida bruto (243 mg) : XH NMR(500 MHz, acetona- de, d en ppm) 9,4-9,7 (br s, 2H) , 7,96 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,56 (ra, 3H) , 6,74 (d„ J = 9 Hz, 1 H) , 5,57 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,08 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2,38 (s, 3H) , 1,48 (s, 3H) , 1,43 (s, 3H) .
Ejemplo 15 (J?) -2-Cloro-4- (1- (5- (4 -clorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de (R) -4-cloro-N' - (2- (3-cloro-4-ciano 2 -met ilf enilamino) - 3 -hidroxi - 3 -met ilbutanoil ) benzohidrazida (Intermediario 15a) (230 mg, 0,53 mmol) se agregó a THF (50 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (721 mg, 1,59 mmol) a la solución seguido, de la adición lenta de p-TSCl (111 mg, 0,58 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y la solución se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se sometió' a cromatografía con hexanos : EtOAc (6:4) para -proporcionar el producto (740 mg) :1!! N R(500 MHz , CDC13, d en ppm) 7 95 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,39 (d, J = 9 Hz, 1H) ,6,63 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,37(d, J" = 9 Hz, 1H) , 4,74 (d, J = 9 Hz, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,52 (s, 3H) , 1'36 (s, 3H) .
Ejemplo 16 4- ( [1R,2S) -2 -Hidroxi -1- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-il) ropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo Intermediario 16a Ácido (2R, 3S) -2 - (4-ciano-3 - ( trifluorometil) fenilamino) f3¦ hidroxibutanoico FSCYV Se mezcló 4 - f luoro- 2 - ( t r i f luorome t i 1 ) benzoni t r í 1 o (194853-86-6) (2,0 g, 10,6 mmol) junto con H-D-Thr-ÓH (1,51 g, . 12,69 mmol) en DMSO (30 mL) . Se agregó 2C03 (3, 06 g, 22,21 mmol) . a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución al 10% de ácido cítrico y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La solución ] se extrajo varias veces con EtOAc para obtener |el producto bruto. El producto bruto se sometió cromatografía con un gradiente de hexanos / Et OAc y con EtOAc, 100% para obtener el producto final (1,7 g) : XH NMR(500 MHz, CDCl3, d en ppm) 9,02 (br s, 1H) , 7,76|(d, J = 9 Hz, 1H) ,7,52 (s, 1H) , 7,39 (d, J = 9 Hz, lH) ,6,41d, J = 9 Hz, 1H) , 4,42(m, 1H) , 4,01(m, 1H) , 1 , 24 (d, J- = 6 Hz , 3H) .
Intermediario 16b ?'?' - ( {2R, 3S) -2- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenilamino) -3 hidroxibutanoil) benzohidrazida Se mezclaron ácido (2R, 3S) -2 - ( -ciano-3 (trifluorometil) fenilamino) -3-hidroxibutanoico (Intermediario 16a) (400 mg, 1,39 mmol) e hidrazida benzoica (189 gm, 1,39 mmol) en THF (60 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (188 mg, 1,39 mmol) y TEA (211 mg, 2,08 mmol) seguido de EDC (399 mg, 2,08 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para obtener el producto hidrazida bruto (470 mg) . 1H NMR(500 MHz, acetona- d6, d en ppm) 9,43 (br s, 1H) , 9,82 (br s, 1H) , 7,92 (2H, d, J = 9 Hz), 7,77 (1H, d, J = 9 Hz) , 7,45 (3H, m) , 7,31 (1H, s), 7,02 (1H, d, J = 9 Hz) , 6,53 (d, 1H, J = 9 Hz) , 4,32 (1H, m) , 4,17 (1H, m) , 1,28 (3H, d, J = 6 Hz) .
Ejemplo 16 4- ( {1R.2S) -2-Hidroxi-l- (5- fenil-1, 3 , 4 -oxadiazo il) ropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo El material bruto de N'N' - ( (2R,3S) -2- (4-ciano-3-(trifluorometil ) fenilamino) -3 -hidroxibutanoil ) benzohidrazida (Intermediario 16b) (510 mg, 1,25 mtnol) se agregó a THF (100 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (1,71 3,76 mmol) a la solución seguido cié la adición lenta de p-TSCl (263 mg, 1,38 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 1 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC: Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactívo BEMP y la solución se concentró para obtener el · material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía [con hexanos : EtOAc (6:4) para proporcionar el producto (220 mg) :' " 1"? MR(500 MHz, CDC13, d en ppm) 7,95 (d, J = 9 Hz, 2H) , (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,55 (m, 1H) , 7,49 (m, 2H) , 7,11 (s, 1H) , 6;, 90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,45 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,76 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,66 (m, 1H) , 3,06 (d, J = 5 H, 1Hz) , 1,44 (d> J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 17 ( R) -2 -Cloro-4- (2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2¦ il) etilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 17a Ácido (R) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) 3-hidroxipropanoico Se mezcló 2-cloro-4-fluoro-3 -metilbenzonitrilo (500 F9/ mmol) junto con H-D-Ser-OH (682 mg, 6,49 mmol) 'en DMSO (20 mL) . Se agregó K2C03 (856 mg, 6,19 mmol) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente lentamente en una solución al 10% de ácido cítrico y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La solución se extrajo varias veces con EtOAc para obtener el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía con un gradiente = 9 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,98 (m, 1H) , 4,38 (dd = 3, 8 Hz, 1H) , 4,20 (dd, J = 3 , 8 Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) .
Ejemplo 18 2 -Cloro-4- ( (1J?,2J¾) -2-hidroxi-l- (3 - fenil-1, 2 , 4-oxadiazol-5 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 25 mi cargado con ácido {2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ci'ano-2-metilfenilamino 3-hidroxibutanoico (413 mg, 1,5 mmol) (Intermediario 3a) y DMF anhidro (15 mL) se agregó tetrafluorborato de O- (benztriazol l-il)N,N,N' ,?' -tetrametiluronio (743 mg, 2,3 mmol) , diisopropiletilamina (1,3 mi, 7,5 mmol) y HOBt (42 mg, 0 31 mmol) . Esta mezcla se dejó en agitación durante un período de 10 min. A esta mezcla se agregó benzamidoxima (312 mg, 2,3 mmol) . Esta mezcla se dejó en agitación durante un período de 16 h. La reacción se calentó hasta 100 °C durante un período de 5 h y se enfrió a temperatura ambiente. A la reacción se agregó salmuera (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 mL) y salmuera (25 mL) y se secaron sobre sodio sulfato. Se filtró y concentró para proporcionar un aceite oscuro. Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con un 50% de EtOAc/ hexanos . Se ejecutó una segunda columna, eluyendo con 30% de EtOAc/hexanos para proporcionar producto (21 mg, 4%) . ¾ NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,04 (m, 2H) , 7,49 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,60 (d, J = 8,7 Hz, ÍH) , 5,40 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,87 (dd, J = 3,9, 8,7 Hz, 1H) , 4,42 (br s, 1H) , 2,77 (br s, 1H) , 2,33 (s, 3H) , 1,33 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 19 2 -Cloro- 4- ( (1J?,2J?) -1- (5 - (4-fluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-i|l) -2 -hidroxipropilamino) - 3 -metilbenzonitrilo Intermediario 19a ?' - ( (2R, 3R) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4 - fluorobenzohidrazida Se preparó hidrazida N' - ( {2R, 3R) -2- (3 -cloro-4 -cianó[ metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) -4-fluorobenzoica utilizando hidrazida 4-fluorobenzoica (4,4 mmol, 1,1 equiv.) y ácido (2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (4,0 mmol, 1,0 equiv.) como se describe previamente en la preparación del intermediario 5a. El sólido bruto amarillo dorado se recristalizó utilizando cloruro de metileno caliente para proporcionar el producto deseado como un sólido amarillo claro (870 mg, 54% de rendimiento) . Otros datos: XH NMR (400MHz, acetona-d6, d en ppm) 9,85 (br. s., 1H) , 9,5 (br. s., 1H) , 8,02 (dd, ,7 = 5,4, 8,8 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,27 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,73 (d, J" = 8,5 Hz, 1H) , 5,59 (br. d, J" = 6,8 Hz, 1H) , 4,70 (br. s., 1H) , 4,24 (m, 1H) , 4,12 (dd, J = 4,9, 7,3 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H), 1,38 (dj , J 6,3 Hz, 3H) ; LRMS (ESI+ ) masa exacta calculada p¡¡ara C19Hi8ClF 403 [M] + 404,82, se encontró 405,4; TLC Rf = 0, 38, 100% de EtOAc, mancha de vinillina.
Ejemplo 19 2 -Cloro- 4- ( (1R,2R) -1- (5- (4 - fluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-i]l) 2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Se preparó 2-cloro- 4 - ( (11?, 2R) -1- (5- ( 4-fluorofenil) -1, 3 ¡, 4 -oxadiazol- 2-il) - 2-hidroxipropilamino) - 3 -metilbenzonitrilo utilizando N' - ( (2R,3R) -2- ( 3-cloro- 4-ciano- 2-metilfenilaminb) - 3 -hidroxibutanoil ) -4 -fluorobenzohidrazida (2,14 mmol , P-,0 equiv. ) como se describe en la preparación del Ejemplo 4. El sólido crudo blancuzco se recristalizó utilizando cloruró de metileno caliente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (357 mg, 43% de rendimiento) . Otros datos NMR (400MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,04 (dd, J = 5,4, 9,0 Hz, 2H) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,31 (m, 2H) , 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,89 (br. d, J = 8,8 Hz , 1H) , 5,06 (m, 1H) , 4,78 (jbr s, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3¡H) ; LRMS (ESI+ ) masa exacta calculada para C19H16CI F 4O2 [M] + 386,81, se encontró 387,4; TLC Rf = 0,6, 100% de EtOAc, mancha de vinillina.
Ejemplo 20 2-Cloro-4- ( (1J?,2J?) -1- (5 - ( -clorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il 2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 20a 4-Cloro-iV'- ( {2R,3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3 hidroxibutanoil) benzohidrazida Se preparó 4 -cloro-N' - ( {2R, 3R) -2 - (3 -cloro-4-ciano-2 -metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida utilizando hidrazida 4 -clorobenzoica (4,42 mmol, 1,1 equiv. ) y ácido (2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (4,02 mmol, 1,0 equiv.) de conformidad con el procedimiento descrito para el intermediario 5a. El sólido crudo blancuzco se recristalizó utilizando cloruro de metileno caliente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,57 g, 93% de rendimiento) . Otros datos : XH MR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 9,94 (br. s, 1H) , 9,48 (br., s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,5 Hz, 2H) , 7,55 (m, 3H) , 6,73 (d, J = 8,5 3z, 1H) , 5,59 (br. d., J = 7,1 Hz, 1H) , 4,25 (m, 1H) , 4,13 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , .1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ; LRMS (ESI+) masa exacta calculada para ??9?18??2 403 [M] + 421,28, se encontró 421,3; TLC Rf = 0,32, 100% de EtOAc, mancha de vinillina.
Ejemplo 20 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5 - (4-clorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il¡) 2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4 -clorofenil ) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropil amino) -3-metilbenzonitrilo se preparó utilizando 4-cloro-N'- ( [2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciani-2-metilfeni lamino) -3-hidroxibutanoil ) benzohidrazida (Intermediario 20a) (4,5 mmol, 1,0 equiv.) como se describé en la preparación del ejemplo 5. El sólido crudo blancuzco se recristalizó utilizando cloruro de metileno caliente para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (1,28 g, 71% de rendimiento). Otros datos: 1H NMR (400MHz, acetona-d6í d en ppm) 9,78 (br. s, 1H) , 7,95 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7 54 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,62 (br. d, J = 7,0 Hz, 1H) , 4,26 (m, 1H) , 4 Í 16 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3H) ; TLC R = 0,52, 100% de EtOAc , mancha de vinillina.
Ejemplo 21 2-Cloro-4- ( (1J¾,2S) -1- (5- (3 -clorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il 2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 21a 3-Cloro-N' - ( (2R,3S) -2- (3 -cloro-4-ciano-2 -metilfenilamino) -3 hidroxibutanoil) benzohidrazida Se colocaron ácido (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-eiano-j2-etilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (800 mg, 2,98 mmol) , |3-clorobenzhidrazida (508 mg, 2,98 mmol) y THF anhidro (40 mL) en un recipiente de fondo redondo de 100 mi y la mezcla | se enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato de 1-hidroxibenzptriazol (403 mg, 2,98 mmol) a la mezcla junto con r (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodimida HC1 (857 mg, 4,47 mmol) a -15 °C seguido de trietilamina (0,62 mi, 4,47 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante , 1 h después de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Se agregó agua (40 mL) a la mezcla de reacción seguido de ácido cítrico (4 g) mientras se agitaba. Se agregó EtOAc (60 mL) a la mezcla y las fases se repartieron. La fase orgánica se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (40 mL) y la fase orgánica se secó (Na2S04) . Se eliminó al vacío el EtOAc y se reemplazó por cloroformo (60 mL) . La hidrázida insoluble se separó de la mezcla mediante filtración y se secó bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanco (855 mg, 68%). 1H NMR (500 MHz , acetona-d6, d en ppm ) 9,7 (br s, 2H) , 7,96 (s, 1H) , 7,83 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,46-7,7 (m, 2H) , 6,64 (d, J = 8,6 ??,??), 5,3 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,19-4,03 (m, 1H) , 3,98-3,87 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) y 1,26 (d, J = '6,35 Hz, 3H) . 7 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 2,44 (s, 3H) , 1,92 (d,| = 6 Hz, 3H) .
En la segunda, el material eluido fue el 2 -cloró-( {IR, 2S) -1- (5- (3-clorofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo deseado (145 mg, 20%) . ½ NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,01 (s, 1H) , 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 7,60-7,63 (m, 2H) 7,45 (d, J" = 8,5 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8,6 ??,??), 5,70 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,18 (m, llí) , 4,60-4,64 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) , 1,41 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 22 2 -Cloro- 4- ( (1J¾,2S) -1- (5- (4-cianof enil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2 -hidroxipropi lamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 22a 4 -Cianobenzoato de eti C OEt A un recipiente de fondo redondo de 250 m.l cargado con ácido 4-cianobenzoico (19,36 g, 0,13 mol) en etanol abs . (:.00 mL) se agregó ácido sulfúrico concentrado (3 mL) . Esta mezcla se calentó a reflujo durante un período de 28 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El solvente se eliminó mediante un evaporador rotatorio y el residuo blancuzco resultante se recogió en dietil éter (500 mL) . Esto se lavó con solución de bicarbonato de sodio saturado/agua (5 x 100 mL) , salmuera (1 x 100 mL) y se secó sobre sulfato de magnesio. Se filtró y concentró para proporcionar un sólido blancuzco. Se recristalizó desde un 95% de etanol (50 mL) para proporcionar producto como cristales blancos (16,85 g, 73%). XH NMR (400 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,14 (??'??', J = 8,6 Hz, 2H) , 7,74 (??'??', J = 8,6 Hz, 2H) , 4,42 (q, J = 7,1 Hz , 2¡H) , 1,41 (t, J = 7, 1 Hz, 3H) .
Intermediario 22b 4 -Cianobenzohidrazida A un recipiente de fondo redondo de 250 mi cargado con 4 anobenzoato de. etilo (16,85 g, 96,2 mmol) en un de agitación a temperatura ambiente durante 10 min adicionales, durante los cuales la reacción se volvió una suspensión espesa. Se recogió N' - ( (2R, 3S) -3- (terc-but ildimetilsililoxi ) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenil-amino) butanoil) -4-cianobenzohidrazida (12,35 g, 23,5 mmol) en cloruro de metileno (200 mL) y se agregó lentamente la mezcla de reacción agitada. Después de un período de 10 min, la TLC (1:1 EtOAc : hexanos) mostró la formación de producto y ausencia de material de partida. La reacción se desactivó mediante la adición lenta de un 10% de Ña2S203/H20 (500 mL) . La capa orgánica se aisló y se lavó con un 10% de tiosulfato de sodio/agua adicional (1 x 200 mL) y salmuera (1 x 200 mL) . Después se secó (Na2S04) . La solución se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón/sólido. Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con un 25% de EtOAc/ hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (9,98 g, 84%) :. 2H NMR (400 MHz, CDCl3, d en ppm) (??'??', J = 8, 8 Hz, 2H) , 7,79 (??'??' , J = 8,8 Hz , 2H) , 7,33 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,35 (d, J = 8,8 Hz, 1K) , 4,82 (dd, J = 2,0, 8,7 Hz, 1H) , 3,54 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6,2 Hz, 3H) , 0,85 (s, 9H) , 0,07 (s, 3H) , -0,22 (s, 3H) .
Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con hexanos-EtOAc (20:80) del compuesto del titilo como un sólido blanco (5,23 g, 68%) . XH MR (500 MHz , CDC13 d en ppm) 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,65 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 5,27 (d , J = 8,0 Hz, 1H) , 4,80 (dd, J = 2,8, 8,4 Hz, 1H) , 4,62-4,65 (m, 1H) , 2,91 (br s, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,46 (d, J = 6,4 Hz , 3H Se observó que se pueden usar métodos . adicionales para] la preparación de material desiliado. Por ejemplo, puede usarse también fluoruro de amonio en metanol reflujado paraj la desprotección, pero la reacción puede tardar más (por ejemplo, 48 h) pero en algunos casos puede proporcionar menos subproductos (como eliminación ß del alcohol) .
Ejemplo 23 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3, 4-oxadiazoI-2- l! )-2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo OH A un recipiente de fondo redondo de 250 iinl equipado con una barra de agitación magnética y tapa se agregó N ' - ( ( 2 R , 3R) - 2 - ( 3 - cloro - 4 - c iano- 2 -met ilf enilamino) - 3 - hidroxibut ano i 1 ) -4-cianobenzohidrazida (0,6871 g, 2,4 mmol) seguido de la adición de THF anhidro (200 mL) bajo una atmósfera |de nitrógeno. A esto se agregó cloruro de tosilo (318mg, 1,7 mmol) seguido de la adición de ligando de poliestireno (2- t erc -but i 1 imino - 2 - die t i lamino - 1 ,| 3 -dimetilperhidro-l , 3 , 2 -diazafosforina (PS-BEMP) (2,2 mmol/g de carga, 2,29 g, 5,0 mmol) . Esta mezcla se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un período de 16 h. Los sólidos se filtraron y se lavaron con THF adicional (100 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo. Esto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice que se eluyó con 50% de EtOAc/ hexanos para proporcionar producto como un sólido blanco (138 mg, 21%) . 1H NMR (500 MHz, acetona-d6, d en ppm) r 19 (??'??' , J = 8,4 Hz, 2H) , 7,98 (??'??', J" = 8, Hz , 2H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 6,89 (d, J = 8 , Hz , 1H)', 5,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,11 (dd, J = 5,6 8 , 8 Hz, 1H) , 4,71 (d, J = 5,9 Hz, 1H) , 4,55 (m, 1H) , , 36 (s, 3H) , 1,43 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 24 2-Cloro-4- ( {IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) 1, 3, 4-oxadiazol-2-il)propilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 24a 4 - (Metilsulfonil) benzoato de etilo 3 El etil éster del ácido 4- (metilsulfonil) benzoico (5,05| g, 25 mmol) se preparó de manera análoga al intermediario ,22a y se aisló como cristales blancos (4,72 g, 82%). No se necesitó recristalización. XH N R (500 Hz, CDC13, d en ppm) 8,22 (??'??', J = 8,7 Hz, 2H) , 8,01 (??'??', J = 8,7 Hz , 2H) , '4,41 (q, J= 7,2 Hz, 2H) , 3, 07 (s, 3H) , 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H) Intermediario 24b 4 - (Metilsulfonil) benzohidrazida El intermediario 27a se preparó mediante un procedimie to análogo al que se usó en la preparación del intermediario 26a mediante ciclación de N' - ( {2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi ) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil) benzo-hidrazida (505 mg, 1,0 mrnol] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (458 mg, 91%) . XH N R (500 MHz , CDC13, d en ppm) 7,88 (m, 2H) , 7,46 (m, 3H) , 7,34 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,47 (d, Jj = 8,7 Hz, 1H) , 5,65 (d, J = 7,3 Hz, 1H) , 4,88 (dd, J = 1,8, 7,2 Hz, 1H) , 4,57 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,2 Hz, 3 i) , 0,90 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H.) , -0,18 (s, 3H) .
Ejemplo 27 2 -Cloro- 4- ( (1J?,2S) - 2 -hidroxi-1- (5-fenil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Se desprotegió 4- ( (IR, 2S) -2- ( terc-butildimetilsililoxi) (5-fenil-1, 3 , 4-tiadiazol-2-il) propilamino) - 2 -cloro- 3-metilbenzonitrilo (425 mg, 0,85 mmol) utilizando fluoruro] de tetrabutilamonio (solución 1,0 M en THF, 1,7 mi, 1,7 mmol)| en un procedimiento análogo al que se usó en la preparación del Ejemplo 7, después de someterse a cromatografía en columna preparación del Ejemplo 7, después de someterse cromatografía en columna (50% de EtOAc/hexanos) el compuest del título se aisló como un sólido blanco (269 mg, cuant) NMR (500 Hz, CDCl3, 6 en ppm) 7,88 (m, 2H) , 7,29 (d, J" = 8, Hz, 1H) , 7,13 (m, 2H) , 6,63 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 5,47 (d, J 7,6 Hz , 1H) , 4,99 (dd, J = 3,4, 7,5 Hz , 1H) , 4,49 (m, 1 H) , 3,09 (br s, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,31 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 29 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3-fluoro-4 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 29a Etil-3 - flubro-4 -hidroxibenzoato El intermediario 29a se preparó mediante un procedimiento análogo al que se usó en la preparación del intermediario |24a mediante esterificación del ácido 3 -fluoro-4 -hidroxibenzóico (5,06 g, 32,4 mmol) lo que proporcionó el compuesto del título someterse a cromatografía en columna (25% de EtOAc/hexanos) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (131 mg, 21%). ¾ R (400 MHz , CDCl3, d en ppm) 7,65 (m, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,9 (t, J = 8,3 Hz, 1H) , 6,45 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,35 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 4,77 (dd, J = 1,9, 8,7 Hz, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,40 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 0,99 (s, 9H) , 0,86 (s, 9H) , 0,21 (s, 6H) , (s, 3H) , -0,20 (s, 3H) .
Ejemplo 29 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3 - fluoro-4 -hidroxifenil) -1,3, oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo 4- ( (IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 butildimetilsililoxi) -3-fluoro-fenil) -1, 3 , 4-oxadiazol il ) propilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (130 mg, C ,21 mmol) utilizando fluoruro de tetrabutilamonio (solución 1, 0 M en THF, 0,62 mi, 0,62 mmol) en un procedimiento análogo al que se usó en la preparación del Ejemplo 7, después de someterse a cromatografía en columna (50% de EtOAc/hexanos) el compuesto del título se aisló como un sólido blanco (743 mg, 88%) agregó 3-cloro-4-hidroxihidrazida benzoica (766 mg, 4,11 mmol, 1,1 equiv. ) . La solución en agitación se enfrió a -20 °C y se agregó en una porción 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) (555 mg, 4,11 mmol, 1,1 equiv.) seguido de l-etil-3-¡(3'-dimetilaminopropil) carbodiimida (EDC) (1,79 g, 9,33 mmol, 2,5 equiv.) y trietilamina (TEA) (2,08 mi, 14,9 mmol. 4,0 equiv.). La solución se agitó a -20 °C durante 1 h y se calentó gradualmente a temperatura ambiente durante la noche . '¦ El contenido del recipiente se filtró sobre Celite® en un. emb do de vidrio esmerilado poroso para eliminar los sólidos ! durante la reacción. La solución se diluyó con 50 mi de EtiOAc . La solución de EtOAc se lavó con solución al 5% de ácido; cítrico I ¡ (p/v) (2 x 50 mL) , agua destilada (2 x 50 mL) y salmuera ¡(1 x 50 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar un sólido amarillo claró. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (0 ? 50% de EtOAc/hexanos ? 100% de EtOAc, 21 g de gel de sílice; TLC Rf = 0,38, 100% de EtOAc, mancha de vinillina) para proporcionar el producto deseado como' un sólido blancuzco (870 mg, 53% de rendimiento) . Otros datos: XH NMR (400 MHz, acetona- d6, d en ppm) 7,96 (d,' J = 2,2 Hz, 1H) , 7,79 (dd, J = 2,19, 8,49 Hz , 1H) , 7,53 (d, J = 8,65 Hz , 1¡H) , 7,105 (d, J" = 8,5 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,65 Hz, 1H) , 5,58 |(d, J = 7,18 Hz, 1H) , 4,22 (m, 1H) , 4,11 (dd, J = 5,13, 7,18! |Hz, iH) , 2,35 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6,45 Hz, 3H) ; LRMS (ESI-) masa A un recipiente de. fondo redondo de 25 mi se agregó trifenilfosfina sobre polímero (687 mg, 2,06 mmol, 2,0· equiv., aprox. 3 mmol/g) y 10,3 mi de cloruro de metileno. La reacción se enfrió a 0 °C utilizando un baño de hielo-agua y se agregó yodo (523 mg, 2,06 mmol, 2,0 equiv.) seguido de TEA (0,57 ni, 4,12 mmol, 4,0 equiv.).. Después de agitarse durante 5 min, se agregó 4- ( terc-butildimetilsililoxi) -N' - ( {2R, 3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil ) -3 -cloro benzohidrazida (688 mg, 1 , 03 mmol, 1,0 equiv.) . La reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se filtró sobre Celite® en un embudo de vidrio esmerilado poroso y los sólidos se lavaron con cloruro de metileno varias veces. Los extractos orgánicos se lavaron con un 10% de Na2S203 (3 x 10 mL) seguido de un lavado con salmuera (1 x 10 mL) . La solución; se s,eco sobre Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar un aceite marrón. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (0 ? 30% de EtOAc/hexanos ? 100 de EtOAc, 40 g de gel de sílice) para proporcionar el produ'cto deseado como un aceite amarillo (586 mg, 88% de rendimiento) . Otros datos: H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,92 (d, J = 2,14 Hz, 1H) , 7,80 (dd, J = 1,95, 8,4 Hz, 1H) , 7,50; (d, J = 8, 79 Hz, 1H) , 7, 18 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6 , 93 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , .5,79 (d, J = 9,18 Hz, 1H) , 5,02 (dd, J = 6,65, 9,19 Hz , 1H) , 4,65 (m, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,41 (d, J = 6,05 Hz , 3H) , 0,81 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , 0,03 (s, 3H) ; LRMS (ESI-) masa exacta calculada para C25H3oCl2N403Si [M] + 533,5, se encontró 534,2.
Ejemplo 30 2-Cloro-4- ( (12¾,2J?) -1- (5- (3 -cloro-4 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 100 mi se agregó | 4-( (IR, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (3-cloro¡-4-hidroxifenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propilamino) -2 -cloro-3-metil benzonitrilo (586 mg, 0,9 mmol, 1,0 equiv. ) y 60 mi de THF anhidro. La solución se enfrió a -78 °C y se agregó por goteo mediante una jeringa TBAF (1 mi, 0,99 mmol, 1,1 equij/. , 1M en THF) . La solución se agitó durante 3 h mientras que| la temperatura se mantuvo debajo de -30 °C. La reacción | se inactivo con 25 mi de cloruro de amonio saturado y se diluyó con 25 mi de EtOAc . Las capas se separaron y la capa prgánica se lavó con agua destilada (1x25 mL) y salmuera (1 x ' 25 mL) . La capa orgánica se secó sobre Na2S0 y se concentró al vacío para proporcionar un sólido blancuzco. El producto se purificó mediante cromatografía ultrarrápida automatizada (0 ? 50% de EtOAc/hexanos ? 100% de EtOAc, 24 g de gel de sílice; TLC Rf = 0,43, 100% de EtOAc, mancha de vinillina) para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco (239 mg, j 63%! de rendimiento). Otros datos: .1H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,92 (d, J = 2,15 Hz , 1H) , 7,80 (dd, J = 2,15, 8,6; iz , 1H) , 7,49 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , 5, 87 (d, J = 8,79 Hz, 1H) , 5, 02 ¡(dd,¦ J = I . 5,66, 8,79 Hz, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,41; (d, J" = 6,45 Hz, 3H) ; LRMS (ESI+) masa exacta calculada para j ; C19H16Cl2 403 [M]+ 419,26, se encontró 419,2.
Ejemplo 31 4- ( (1J¾,2J?) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) -2-hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluorometil) benzonitrilo1 Intermediario 31a 4 -Fluoro-3 -metil-2 - (trifluorometil) benzonitrilo HBF4/NaN02/H20 F3C 2+BF4" >250°C Sublimación mmol) y 4 -cianobenzohidrazida · (375 mg, 2,33 tnmol) en THF (50 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregó HOBt (314 mg, 2 ,33 mmol) y TEA (471 mg, 4,65 mmol) seguido de EDC (891 mg, 4 ,65 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche . Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con agua y un 5% de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para proporcionar el producto hidrazida bruto (800 mg) .
Intermediario 31d N' - ( (2R, 3R) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (4-ciano-2-metil 3- ( trifluorometil) fenilamino) butanoil) -4 -cianobenzohidrazida El material bruto 4-ciano-N1 - ( (2R, 3R) -2- (4 -ciano-2 -met|il-3- (trifluorometil) fenilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida (800 mg, 1,75 mmol) se agregó a DMF (40 mL) , seguido de la adición de TBDMS-C1 (1,06 g, 7,00 mmol) e imidazol (954 mg, 14,01 mmol) a 0 °C. La solución se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante la noche, La reacción se inactivo con la adición de 200 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc . El material bruto resultante se sometió a cromatografía para obtener el producto deseado (640: mg) 1H NMR(400 MHz, acetona-d6, d en ppm) : 9,62 (br s) , 7,93 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,79 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,55 (d, J = 9 Hz , 1H), 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H)„ 5,38 (d, J = 9 Hz , 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,18 (m, 1H) , 2,25 (m, 3H) , 1,31 (d, J = 6 Hz, 3H) , 0,77; |(s, 9H) , 0,03 (s, 6H) , 0,00 (s, 3 H) .
Intermediario 31e 4- ( (1J?,2J?) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1 1,3, 4 -oxadiazol-2-il) ropilamino) -3 -metil - (trifluorometil) benzonitrilo Se disolvió trifenilfosfina (590 mg, 2,25 mmol) en 25¡ mi de DCM seguido de la adición de I2 (571 mg, 2,25 mmol) y TEA (456 mg, 4,50 mmol) a 0 °C. Se agregó 1 - ( (2R, 3R) -3 - (tere butildimetilsililoxi) -2- (4-ciano-2-metil-3- (trifluorometil ) fenilamino) butanoil) -4-cianobenzohidrazida (630 mg, 1,13 mmbl) en 25 mi DCM a la solución previamente enfriada de mezcla de sistema PPh3/l2/TEA y se agitó. Se dejó que la temperatura alcance la temperatura ambiente y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se inactivo con 50 mi de tiosulfato de sodio saturado y se extrajo con EtOAc . La mezcla bruta se sometió a cromatografía para proporcionar el producto (510 mg, 84%) 1H NMR(400 MHz , acetona-d6, d en ppm) : 8,23 (d, J, = 9 ¡Hz, 2H) , 8, 04 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 67 (d, J = 9 Hz, 1H) , ;7, 27 |(d, J = 9 Hz, 1H) , 5,94 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,19 (m, 1H) , 4,74 |(m, 1H) , 2,39 (m, 3H) , 1,48 (d, J = 6 Hz , 3H) , 0,81 (s, 9H) , ?|, 12 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) .
Ejemplo 31 4- ( {1R,2R) -1- (5- (4-Cianofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2- hidroxipropilamino) -3-metil-2- ( trifluorometil) benzoni trilo disolvió 4- ( (IR, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi ) -1- (5- anofenil ) -1,3, 4-oxadiazol -2 -il) propilamino) -3 -metil -2- (trifluorometil) benzonitrilo (500 mg, 0,92 mmol) en THF y | se enfrió a -55°C bajo atmósfera de N2. Se agregó lentamente TÍ3AF (solución 1,0M en THF, 1,10 mi, 1,11 mmol) a la solución previamente enfriada y se permitió subir la temperatura. El avance de la reacción se siguió mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se inactivo con una solución saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La purificación con cromatografía en columna proporcionó el producto deseado (270 mg, 68%) . 1H NMR(400 MHz , acetona-d6, d en ppm) : 8,17 (d, J \= 9 Hz, 2H) , 7,96 (d, J. = 9 Hz, 2H) , 7,60 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7j, 15 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,13 (m, 1H) , 4¡,69 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4,53 (m, 1H) , 2,35 (m, 3H) , 1,39 (d, J" |= 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 32 2-Cloro-4- ( (1J¾,2J¾) -1- (5- (3 , 4 -diclorofenil) -1,3,4-oxadi 12-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 3,4- i dicloro-N' - ( (2R, 3R) -2- ( 3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida (800 mg, 1,89 mmol) utilizaado las técnicas descritas en la preparación del Ejemplo! 11 ¡(LlO mg, 25%). a? NMR (500 MHz, CDCl3í d en ppm) 8,1 . (d, 8¡Hz, 1H) , 7,98 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8 ??,??) , 7 42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,9 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,90 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,07-5,10 (m, 1H) , 4,72 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4,52-4,61 ¡(m, ÍH) , 2,39 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6 Hz, 3H) . ¡ Ejemplo 33 2, 3-Dicloro-4- ( (1J?,2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol il) propilamino) benzonitrilo Intermediario 33a Ácido (2R, 3S) -2- (2 , 3 -dicloro-4 -cianofenilamino) hidroxibutanoico 75 °C Un recipiente de fondo redondo de 500 mi se cargó con diisopropilamina (11,81 mi, 83,60 mmol) y THF seco (100 mL) y el recipiente se enfrió a -5 °C. Se agregó una solución 2 , 5M de hexano de n-butillitio (30,87 mi, 77,17 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h a 0 °C. Se agregó esta solución LDA previamente formada mediante una cánula a una solución a -78 °C de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (10 g, 64,31 mmol) en THF (100 mL) y la mezcla se agitó durante 2 h. A esto se agregó una solución de hexacloroetano (16g, 67,58 mmol) en THF seco ¡ (50 mL) , la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 17 h antes de concentrarse para proporcionar un sólido amarillo (12,15 g) que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Se agregó K2C03 (17,8 g, 128,62 mol) a una solución de ácido 2 , 3-dicloro-4-fluorobenzonitrilo (12,15 g, 64,31 mol) y (2R, 3S) -2-amino-3- hidroxibutanoico (11,43 g, 0,096 mol) en DMSO (150 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 75 °C y se agitó, durante 16,5 h y después se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se agregó a la mezcla agua (150 mL) y acetato de etilo (150 mL) que se repartió. La fase acuosa se lavó con EtOAc (70 mL) v se acidificó con monohidrato de ácido cítrico (19 g) . La fase acuosa se extrajo con EtOAc (180 mL) (x2) y los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (80 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (9 g, 48%) . !!JMR (500 MHz, acetona d6, d en ppm) 7,61 (d, J" = 8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,02 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,60-4,57 (m, 1H) , 4,39-4,37 (m, 1H) y 1,38 (d, J = 7 Hz , 3H) .
Intermediario 33b N' - ( (2J¾,3S) -2- (2, 3-Dicloro-4-cianofenilamino) -3- idroxibutanoil) benzohidrazida Se hicieron reaccionar ácido (2R, 3S) -2- (2 , 3-dicloro-4-cianofenilamino) -3- hidroxibutanoico (1,0 g, 3,46 mmol benzohidrazida (471 mg, 3,46 mmol) utilizando las técnicas descritas en la preparación del intermediario 11c para proporcionar el compuesto del título (700 mg, 50%) . ¾ NMR (500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 9,7 (br s, 2H) , 7,91 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,41-7,62 (m, 4H) , 6,82 (d, J = 8 ??,??), 6,18 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,90 (br s, 1H) , 4,38-4,41 (m, 1H) , 4,19-4,21 (m, 1H) y 1,32 (d, J" = 6 Hz, 3H) .
Intermediario 34a 4 -Cloro-N" -((2R,3S)-2-(2 , 3-dicloro-4-cianofenilamino) -3¦ hidroxibutanoil) benzohidrazida hicieron reaccionar ácido {2R, 3S) -2- (2, 3-diclorq ¦4-cianofenilamino) -3 - hidroxibutanoico (1,0 g, 3,46 mmol) y clorobenzohidrazida (590 mg, 3,46 mmol) utilizando las técnicas descritas en la preparación del intermediario 11c para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 52%) . H NMR (500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 10,4 (br s, 2H) , 7,98 (d, J = 8 Hz , 2H) , 7,61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,43 (d, J = 8 Hz, 2H) , 6,84 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,18 (d, J = 6 Hz, 1H) , 5,0 (br s, 1H) , 4,31-4|,38 (ra, 1H) , 4,18-4,2 (m, 1H) , 1,36 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 34 2, 3-Dicloro-4- ( {1R,2S) -1- (5- (4 -clorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 il) -2 -hidroxipropilamino) benzonitrilo El compuesto del título se preparó a partir de 4-cloro-N ' - ( (2R, 3S) -2- (2 , 3 -dicloro-4 -cianofenilamino) -3 hidroxibutanoil) benzohidrazida (796 mg, 1,8 mmol) utilizando las técnicas descritas en la preparación del Ejemplo 11 |(40 mg, 5%) . XH NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,82 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,39-7,41 (m, 3H) , 6,69 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,00 (d, J: = 6 Hz, 1H) , 4,70-4,73 (m, 1H) , 4,59-4,62 (m, 1H) , 3,10 (br s, ¡1H) y 1,40 (d, J" = 6 Hz, 3H) Ejemplo 35 2-Cloro-4- ( {1R,2R) -1- (5- (2 , 4 -difluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazolj-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 35a N' - ( (2R,3R) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3· hidroxibutanoil) -2, 4-difluorobenzohidrazida Ejemplo 36 2-Cloro-4- ( {1R,2S) -2 -hidroxi-1- (5-feniloxazol-2 11) ropllamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 36a (2J?,3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3 -hidroxi-N- ( oxo-2 - feniletil) butanamida Se hicieron reaccionar ácido [2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciajno-2-metilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (6,0 g, 22,33 mmol) e hidrocloruro de 2-amino-l-feniletanona (3,83 g, 22,33 mmol) utilizando las técnicas descritas en la preparación |del intermediario 11c para proporcionar el compuesto del título (7,9 g, 92%) . ¾ NMR (500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8, 03 (c , J" =8 Hz, 2H) , 7,92 (br s, 1H) , 7,68 (t, J = 8 Hz, 1H) , 7,54-7,58 (m, 3H) , 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,63 (d, J = 6 Hz, 1H) , 4,79- 1H) , 5,17 (d, J = 7 Hz, 1H) , 4,93-4,95 (m, 1H) , 4,66-4,75 (m, 1H) , 2,40 (s, 3H) y 1,63 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 37 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (3 -cloro-4 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2 -il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 37a 3-Cloro-4-hidroxibenzoato de etilo Se esterificó ácido 3-cloro-4-hidroxibenzoico (5,00 9 -27,5 mmol) al etil éster como se describe previamente en] la preparación del intermediario 22a para proporcionar el producto como cristales blancos (5,02 g, 86%) . H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,04 (d, J = 2,1 Hz , 1H) , 7,88 (dd,^ J = 8,5, 2,1 Hz, 1H) , 7,05 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 6,22 (br s, 1H) , 4,35 (q, J- = 7,1 Hz, 2H) , 1,38 (t, J = 7,1 Hz, 3H) . 1H) , 7,77 (dd, «7 = 2,2, 8 , 4 Hz , 1H) , 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,84 (d, J" = 8,8 Hz, 1H) , 5,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,08 (dd, J" = 3,7, 8,4 Hz , 1H) , 4,62 (m, ljH) , 2,39 (s, 3H) , 1,40 (d, J = 6,3 Hz, 3H) . .
Ejemplo 38 DL-Treo-2-cloro-4- (2 -hidroxi -2 - fenil-1- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) etilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 38a Ácido DL-treo-2- (3 -cloro-4-ciano-2 -metilfenilamino) -3-hidrdxi 3 - fenilpropanoico Se mezcló 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (2,0 11,79 mmol) junto con hidrato de DL-treo-3 fenilserina (2,82 g, 14,15 mmol) en DMSO (15 mL) . Se agregó 2C03 (3,26 g) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se . vertió lentamente en una solución al 10% de ácido cítrico y se agitó durante 10 min a temperatura ambiente. La solución se¡ extrajo varias veces con EtOAc para obtener el producto bruto. El producto bruto se sometió a cromatografía con un gradiente de hexanos/EtOAc y con EtOAc, 100% para obtener el producto final (800 mg) . XH MR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,52 (m, 3H) , 7,37 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,2-7,30 (m, 2H) , 6,81 (d, J1 = 9 Hz, 1H) , 6,44 (d, J = 6 Hz, 1H) , 5,42 (m, 1H) , 4,5 (br s, 1H) ; 4,17 (m, 1H) 2,24 (s, 3H) Intermediario 38b Síntesis de DL-Treo-N' - (2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamin'o) 3 -hidroxi - 3 - fenilpropanoil) benzohidrazida Se mezclaron ácido DL-treo-2- (3 -cloro-4-'cianq-2 metilfenilamino) -3-hidroxi-3-fenilpropanoico (442 mg, ,34 mmol) e hidrazida benzoica (182 mg, 1,34 mmol) en THF (40 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcl de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt mmol) y TEA (203 mg, 2,01 mmol) seguido de EDC (384 mg, 2,01 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 durante 1 h, se dejó calentar a temperatura ambiente y| se i agitó durante la noche. Después de que la reacción se h'dbía completado, la urea se filtró y la solución se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico, seguido de NaHC03 al 5% para obtener el producto hidrazida bruto (520 mg) .
Ejemplo 38 DL-Treo-2-cloro-4- (2-hidroxi-2-fenil-l- (5- fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il) etilaitiino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de DL-Treo-N' - (2- ( 3 -cloro-4 -ciáno-2 -metilfenilamino) -3-hidroxi-3-fenilpropanoil) benzohidrázida (100 . mg, 0,22 mmol) se agregó a THF (20 mL) agitado a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (304 mg, 0,67! mmol) a la solución, seguido de la adición lenta de p-TSCl (114 mg, 0,60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 3h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de I que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMP y se concentró la solución para proporcionar el material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía con hexanos : EtOAc (6 : 4) para proporcionar él producto (9 mg) ¾ MR(500 MHz, CDCI3 , d en ppm) 7,95 (m, 2H) , 7,52 (m, 3H) , 7,44 (m, 2H) , 7,34 (m, 3H) , 6,51 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,54 (br s, 1H) , 5,27 (d, J = 6 Hz, 1H) , 5,06 (m, 1H) , 3,28 (br s, 1H) , 2,29 (s, 3H) .
Ejemplo 39 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (3 , 4 -difluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol 2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -métilbenzonitrilo Intermediario 39a W - ( (2J¾, 3R) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -3 , 4 -difluorobenzohidrazida Se mezclaron ácido ( ( 2 R , 3 R) - 2 - ( 3 - cloro - 4 - c iano me t i 1 f eni 1 amino ) - 3 - hidroxibutanoico (1,0 72 mmol) y 3 , 4 -dif luorobenzohidraz ida (641 mg, 3,72 mmol) en THF (100 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (503 mg , 3,72 mmol) seguido de ÉDC (1,43 g, 7,44 mmol) y TEA (753 mg , 7,44 mmól) .; La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20! °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la! noche. Después de que la reacción se había completado,' | la úrea se filtró y la solución se lavó con un 5%! I de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para proporcionar el producto hidrazida bruto (1,28 g) Ejemplo 39 2-Cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3 , 4-difluorofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol -2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo El material bruto de N' - ( [2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano-2- metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil ) -3, 4 -difluorobenzohidrazida (1,0 g, 2,37 mmol) se agregó a THF (120 mL) y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó PS-BEMP (3,22 g, 7,10¡mmol) a la solución seguido de la adición lenta de p-TSCl (496 mg, 2,60 mmol) . La mezcla de reacción se agitó durante 2 h y se siguió el avance de la reacción mediante TLC. Después de que la reacción se había completado, se filtró el reactivo BEMJ? y la solución se concentró para obtener el material bruto. El material bruto se sometió a cromatografía con hexanos : EtOAc (6:4) para proporcionar el producto (330 mg) . 1H NMR (500 MHz, acetona-ds, d en ppm) 7,81 (m, 2H) , 7,37 (d, J = 9 Hz , 1H) , 7,23 (m, 1H) , 6,59 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,28 (d, J = 8 Hz , 1H) , 4,8 (m, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 1,38 (d, J" = 6· ??, 3H) .
Ejemplo 40 2-Cloro-4- ( (1J?,2S) -1- (5- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 40a 4 -Fluoro-3 -hidroxibenzohidrazida Se disolvió ácido 4 - f luoro - 3 - hidroxibenzoi co (3,0 9 19,22 mmol) en 50 mi de etanol y se agregó 0,3 mi de H2S04 conc. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el producto bruto se lavó con solución sat . de NaHC03 para obtener el éster deseado en rendimiento cuantitativo. Se agregó hidrato de hidrazina (65% solución, 4 equivalentes) al éster en un 95% de etanol (60 mL) y se sometió a reflujo durante la noche. La evaporación del solvente, adición de agua, filtrado y secado en un horno de vacío proporcionó el producto (3,0 g, 92%) . 1H NMR(500 MHz, DMSO-dg, d en ppm) 10,16 (br s, 1H), 9,62 (br s, 1H), 7,41 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H), 7,18 (t, J = 9 Hz , 1H) , 4,62 (br s , 2H) .
Intermediario 40c 3- (terc-butildimetilsililoxi) -N' - ( (2J?, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil) -4- fluorobenzohidrazida El material bruto de N'-((2i?, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil ) -4-fluoro-3-hidroxibenzohidrazida (550 mg, 1,31 mmol) se agregó a DMF (30 mL) , seguido de la adición de TBDMS-C1 (591 mg, 3,92 mmol!) e imidazol (534 mg, 7,85 mmol) a 0 °C. La solución se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min y a temperatura Jambie'nte durante la noche. La reacción se inactivo con la adición de 200 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc . El material brjuto resultante se sometió a cromatografía para proporcionar | el producto deseado (410 mg) : H MR(500 MHz, acetona-d6, d] en ppm) : 9,36 (br s, 2H) , 7,42 (m, 3H) , 7,13 (t, J = 9 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,36 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,46 (m, 1H) , 4,07 (m, 1H) , 2,23 (s, 3H) , 1,23 (d, J = 6 Hz , 3H) , 0,89 |(s, 9H) , 0,81 (s, 9H) , 0,10 (s, 6H) , 0,04 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) 3H) , 1,20 (S, 9?) , 1,06 (s, 9?) , 0,40 (s, 6?) , 0,27 (s, 0, 00 (s, 3H) . I Ejemplo 40 ! 2-Cloro-4- ( (1J¾,2_S) -1- (5- (4 - fluoro-3 -hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Se disolvió 4- ( {IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) |-1-(5- (-3- (terc-butildimetilsililoxi) -4-fluorofenil) -1,3,4·- ; oxadiazol-2-il) propilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilp I(¡ 00 mg, 0,63 mmol) en THF (10 mL) y se enfrió a -55 j °C bajo atmósfera de N2. Se agregó lentamente TBAF (solución: 1,,'ÓM en THF, 1,52 mi, 1,52 mmol) a la solución previamente enfriada y se dejó que la temperatura aumentara gradualmente. Después de que la reacción se había completado, se agregó NH4C1 sat . [(200 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 100 \mL) : La purificación mediante cromatografía ultrarrápida sóbre gel de sílice proporcionó el producto deseado (230 mg) . p.f.' 103j-108 °C, 1H NMR(500 Hz, acetona-d6, d en ppm) : 7,64 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,49 (m, 1H) , 7,30 (t, J = 9 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J, = 9 Hz, Se disolvió 4- ( {IR, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi ) -1-(5- (3- (terc-butildimetilsililoxi) -4-fluoro fenil) -1, 3 ,4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilb (1 ,11 g, 1,76 mmol) . en THF (40 mL) y se enfrió a -55 °C bajo atmósfera de N2. Se agregó TBAF (solución 1,0 M en THF, 41 ,21 mi, 4,22 mmol) a la solución previamente enfriada lentamente y se dejó aumentar la temperatura gradualmente. Después de que la reacción se había completado, se inactivo con solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc . La purificación con cromatografía en columna proporcionó el producto deseado (650 mg) p.f. 106-110 °C, XK NMR(400 MHz, acetona-d6, d en ppm) : 7,63 (dd, J = 3,9 Hz, 1H) , 7,49' (m, 2H) , 7,30 (m, 1H) , 6,89 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,87 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,05 (m, 1H) , 4,52 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,40 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 42 4- ( (1J?,2S) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) -2-hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluorometil) benzonitrilo ' ' Intermediario 42a Ácido (2R, 3S) -2- (4-ciano-2-metil-3- (trifluoromet|il) fenilamino) -3 -hidroxibutanoico Se agregaron 4 - f luoro-3 -triet il¡-2 (trif luorometil) benzonitrilo (1,0 g, 4,92 mmol) y I D- teronina (703 mg , 90 mmol) a DMSO (15 mL) . Se; agregó K2C03 (3,26 g) a la mezcla de reacción y se agitó a 75 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente en una solución al 10% de ácido cítrico y se agitó durantel 10 min a temperatura ambiente. La solución se íextrajo varias veces con EtOAc para proporcionar el producto bruto. El producto bruto se sometió a croma ografía con un gradiente de hexanos /EtOAc y con EtOAc, 100% para proporcionar el producto final (400 mg) NMR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,62 (d, J = 9 Hz , 1H) , 6,98 (d, J = 9. Hz, 1H) , 5,52 (d, J = 9 Hz, l|H) , 4,52 (m, 1H) , 4,32 (m, 1H) , 2,35 (s, 3H) , l,35 (d, 6 Hz , 3H) .
Intermediario 42b 4-Ciano-N1 - ( (2R, 3S) -2- (4 -ciano-2 -metil-3 -(trifluorometil) fenilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazidá Se mezclaron ácido ( 2R , 3 S) - 2 - ( 4 - c i ano - 2 -me t i 1 - 3 - ( t r i f luorome t i 1 ) f eni 1 amino ) - 3 - hidroxibutanoico '( 10 mg, 1,36 mmol) y 4 - cianobenzohidraz ida (219 mg , 1,36 mmol) en THF (40 mL) y se enfrió a -20 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron HOBt (183 mg , 1,36 mmol) y TEA (275 mg, 2,71 mmol) seguido de EDC (520 g, 2, 71; mmol) La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noclie Después de que la reacción se había completado, |la urea se filtró y la solución se lavó con agua, un |5: de ácido cítrico seguido de NaHC03 al 5% para proporcionar el producto hidrazida bruto (500 mg) , que se utilizó inmediatamente sin purificación adicional Intermediario 42c ?' - ( {2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (4-ciano-2 -metil 3- (trifluorometil) fenilamino) butanoil) -4 -cianobenzohidrazida El material bruto 4-ciano-N1 - ( (2R, 3S) -2- (4 -ciano-2 -metil- 3- (trifluorometil; fenilamino) 3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (507 mg, 1,14 mmol) se agregó a DMF (30 mL) , seguido de la adición de TBDMS-C1 (686 mg, 4 ,55 mmol) e imidazol (619 mg, 9,10 mmol) a 0 °C . La solución se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con la adición de 200 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc . El material bruto resultante se sometió a cromatografía para proporcionar el producto deseado (390 mg) XH NMR(400 Hz, acetona-d6, d en ppm) : 9,6 (br s) , 7,92 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,8 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,56 (d, J = 9 Hz , 1H) , 6,92 (d, J = 9 |Hz, 1H) , 5,55 (d, J = 9 Hz, 1H) , 4,51 (m, 1H) , 4,16 (m, 1H) , 2 ,25 (m, 3H) , 1,24 (d, J = ß Hz, 3H) , 0,82 (s, 9H) , 0,05 (s, 6H) , 0, 00 (s, 3H) .
Intermediario 42d 4- ( (1R,2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1 1,3, 4 -oxadiazol -2 -il) propilamino) -3 -metil -(trifluorometil) benzonitrilo Se disolvió trifenilfosfina (374 mg, 1,43 mmol) en 25 ! mi de DCM seguido de la adición de I2 (362 mg, 1,43 mmol) y TEA (289 mg, 2,85 mmol) a 0 °C. Se agregó N'-((2J?,3S)-;3- (tere but ildimetilsililoxi ) -2- (4-ciano-2-metil-3-(trifluorometil) fenilamino) butanoil ) -4 -cianobenzohidrazida (400 mg, 0,71 mmol) en 15 mi DCM a la solución de m zclal de sistema PPh3/l2/TEA previamente enfriada y se agitó. ! Se dejó que la temperatura alcance la temperatura ambiente y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se inactivo con 50 mi de tiosulfato de sodio saturado y se . extrajo con EtOAc La mezcla bruta se sometió a cromatografía para proporcionar el producto (380 mg) ½ NMR(400 MHz , acetona-d6, d en ppm) : 8,39 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8, 19 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7, 79 (d, J = 9; Hz, 1H) , 7,32 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,88 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5, 53 (m, 1H) , 4,99 (m, 1H) , 2,61 (m, 3H) , 1,67 (d, J = 6 Hz, 3H) , ;1 , 02 (s, 9H) , 0,29 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) Ejemplo 42 4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropi lamino) -3-metil-2- (trifluorometll) benzonitrilo Se disolvió 4- ( (IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) (5- (4-cianofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) propilamino) -3-metil 2- (trifluorometil) benzonitrilo (380 mg, 0,70 mmol) en THF (20 mL) y se enfrió a -55 °C bajo atmósfera de N2. Se agregó T3AF (solución 1,0 M en THF, 0,84 mi, 0,84 mmol) a lá solución previamente enfriada lentamente y se dejó aumentar | la temperatura gradualmente. Después de que la reacción se había completado, se agregó NH4C1 acuoso saturado (100 mL) y solución se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . La purificacion mediante cromatografía en columna sobre gel de sil ice proporcionó el producto deseado (180 mg) : ?? NMR(500 MHz, acetona-d6, d en ppm) : 8,18 (d, J" = 9 Hz, 2H) , 7,97 (d, J" = 9 Hz, 2H) , 7,59 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,13 (d, J = 9 Hz , 1H) , 5,82 TEA (4,14 mi, 29,45 mmol) seguido de EDC (5,65 g, 29,45 mmol) . La mezcla de reacción se dejó e agitación a -20 °C durante 1 h y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado, la urea se filtró y la solución se lavó con agua, un 5% de ácido cítrico seguido de un de NaHC03 para proporcionar la hidrazida bruta (2,40 g, brut 2H NMR (400 MHz, D S0-d6, d en ppm) 10,01 (br s, 1H) , 9,95 br s, 1H) , 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,71 (d, «J = 8,4 Hz, 1H) , 5,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H) , 4>12-4 07 (m, 1H) , 3,95 (dd, J '= 6,0, 8,0 Hz, 1H) , 2,26 (s, 3H), 1 84 (s, 3H) , 1,19 (d, J = 6,4 Hz , 3H) .
Intermediario 43b 4- ( (1J?,2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2 - il) propilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo Etapa 1: se agregó TBDMS-Cl (3,20 g, 21,25 mmol) a una solución previamente enfriada (0 °C) de {2R, 3S) - ' -acetil -2- (3 -cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutano hidrazida (2,30 g, 7,08 mmol) e imidazol (2,41 g, 35,41 mmol) en DMF (47 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche, después de |lo cual se vertió en H20 (300 mL) y se diluyó con EtOAc (50 mL) . La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título bruto. Et apa 2_: en un recipiente separado, se agregaron secuencialmente I2 (2,70 g, 10,63 mmol) y Et3N (3,98 mi, 28,34 mmol) a una solución de PS-Ph3P (3,54 g, 3 , 0mmol/g de carca) en CH2C12 (25 mL) a .0 °C. A esta solución se agregó hidrazida bruta en' CH2C12 (51 mL) . Después de 30 min, la mezcla de reacción se filtró y el líquido madre se lavó con un 10% de Na2S203 (200 mL) , se separó y la capa acuosa se- extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre Si02 (30% de EtOAc en hexanos) para producir el compuesto del título (2,9 g, 97%) : H NMR (400 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 7,49 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,66-5,63 (m, 1H), 4,98 (dd, J = 6,8, 8,8 Hz, 1H) , 4,58-4,52 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,32 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,83 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , 0,01 (s, 3H ) .
Ejemplo 43 2 -Cloro- 4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-metil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo Se agregó TBAF (8,27 mi, solución 1M en THF) , durante 1 minuto, (-45 °C) a una solución de 4- ( (IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi ) -1- (5-metil-l , 3 , 4-oxadiazol-2-il ) propilamino) -2-cloro-.3-metilbenzonit ilo previamente enfriado (2,90 g, 6,89 mmol) en THF (28 mL) . Una vez que la adición se había completado, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C y se concentró bajo presión reducida, El residuo anaranjado resultante se recogió en EtOAc (100 mL y se lavó con H20 (400 mL) . La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 300 mL) , | se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron bajo. prés|ion reducida para proporcionar un aceite amarillo/anaranjado, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,0 g, 95%) : p.f..181-183 °C; 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 7,48 (d, J Una solución de N' - ( (2R, 3R) -3- (terc-butildimetilsil.1 o i ) -2 - (4-ciano-3- (trifluorometil) fenilamino) butano i 1 ) - 4 -cianobenzohidrazida (944 mg , 1,73 mmol) en CH2C12 (30 mL) se agregó una mezcla previamente enfriada (0 C ) de PPh3 ( 907 mg , 3,46 mmol) , yodo (878 mg, 3,46 mmol) y Et3N (0,96 mi, 6,92 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 30 min y se desactivó con tiosulfato de sodio sat. ac (200 mL) . La solución se extrajo con CH2C12 (200 mL) El extracto orgánico se lavó con tiosulfato de sodio sat. ac . (150 mL), se secó (Na2S04) ,- se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del ¡ título como un aceite amarillo claro (790 mg , 87%) : 1H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,20 (dm, J = 8,6 Hz, 2 H) , 8,03 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,74 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 7,34 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 7,19 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 9,0 Hz , 1H) , 5,19 (dd, J = 7,2, 9,0 Hz, 1H) , 4,55 (dq, J = 6,1, 7,2 Hz, 1H) , 1,47 d, J = 6,1 Hz, 3H) , 0,74 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , -0,07 (s, 3H) .
Ejemplo 44 4- ( {IR, 2R) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -2- (trifluoro-metil) benzonitrilo A una solución previamente enfriada (-55 °C) de 4-( (1R,2R) -2- (terc-butildimetil-sililo i) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3,4 - oxadia zol - 2 - i 1 ) prop i lamino ) - 2 -¡ ( t r i f luorome t i 1 ) benzo - ni t r i lo (790 mg, 1,50 mmol) en THF (100 mL) se agregó TBAF (1,80 mi, 1,80 mmol, solución 1M en THF) durante 10 min. Una vez Ique la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 °C durante 1 h, se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales y se desactivó con NH4C1 sat . ac. (100 mL) . La mezcla resultante se repartió entre i2 (50 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amariü.o, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50-80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (610 mg, 98%) : 1K NMR (400 MHz , acet ona - d6 , d en ppm) 8,20 (dm, J = 8,8 Hz ,. 2H) , 8,00 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,38 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,17 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,17 (dd, J = 5,7, 8,8 Hz , 1H) , 4,45 (penteto, J = 6,1 Hz, 1H) , 1,42 (d, J = 6,4 Hz , 3H) .
Ejemplo 45 4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) -2 hidroxipropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo Intermediario 45a Ácido [2R,3S) -2- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenilamino) hidroxibutanoico Se agregó K2C03 (7,31 g, 52,92 ramol) a una solución de 4-fluoro-2-(trifluorcmetil)benzonitrilo (5 g, 26,46 mmol) y ácido (2R, 3S) -2-amino-3- hidroxibutanoico (3,47 g, 29,10 mol) en DMSO (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y se agitó durante 48 h, y después se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se agregó agua (20 mL) seguido de monohidrato de ácido cítrico (2 g) . Después de agitarse durante 10 min, la mezcla se repartió entre EtOAc (40 mL) y agua. La fase orgánica se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para formar un sól.ido amarillo pálido (8,91 g) . Este producto bruto se pasó a través de un tapón de sílice [hexanos-EtQAc (5:95) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (6,2 g, 81%) ¾ NMR (500 MHz, acetona-c¾, d en ppm) 7,69 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,31 (s, 1H) , 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H),.6,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,46-4,40 (m, 1H) , 4,29-4,24 (m, 1H) , y 1,24 (d, J = 7 Hz, 3H) .
Intermediario 45b 4 -Ciano-iV - ( (2J¾, 3S) -2- (4-ciano-3- (trifluorometil) fenilamino ) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida Se colocaron ác ido ( 2 i? , 3 S) - 2 - ( 4 - c iano 3 - (trif luorometil) fenilamino) - 3- hidroxibutanoico ( 8 ,| 91 g, 30,91 mmol), 4 - c ianobenzohidraz i da (5,48 g, 34 mmol) y THF anhidro (200 mL) en un recipiente de fondo redondo de 500 mi y la mezcla se enfrió a -15 °C. |Se agregó hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (4,18 g, 30,j91 mmol) a la mezcla junto con N- ( 3 - dimet il aminoprop i 1 ) N' - et i lcarbodimida HCl (8,89 g, 46,37 m o 1 ) a —15 °C seguido de trietilamina (6,46 mi, 46,37 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante 1 h, luego de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se callentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (90 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 30 mi, después de lo cual se agregó EtOAc (100 mL) seguido de agua (60 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (30 mL) , salmuera (30 m!j) , se secó (Na2S04) y se concentró para formar un sólido marrón claro (31 g) . La purificación media te cromatografía ultrarrápida en columna [ EtOAc - hexanos (1:1) . Finalmente, 100% de EtOAc como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (6,28 g, 59 % de rendimiento) . , - 0 ) ) e 0 . . o calentar a 0 °C durante 1 h, se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales y se desactivó con NH4C1 sat . ac . (150 mL) . La mezcla resultante se repartió entre H20 (150 mL) y EtOAc (1250 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (100 mL) . , Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro (420 mg, 66%) : H NMR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 8,20 (dm, J = 8,8 Hz, 2 H) , 8,01 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,20 (dd, J = 2,5, 8,8 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,23 (dd, J = 3,5, 8,8 Hz , 1H) , 4,62 (dq, J" = 3,5, 6,5 Hz, iH) , 1,40 (d, J" = 6,3 Hz , 3H) .
Ejemplo 46 2-Cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5 - (4 -cianofenil) -1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 -ilj 2 -hidroxipropilamino) -benzonitrilo : H N Intermediario 46b iV1 - ( (2R, 3R) -2- (3-Cloro-4-cianofenilamino) -3 -hidroxibutanoil 4 -cianobenzohidrazida A una solución previamente enfriada (-30 °C) de ácido ( 2R, 3R) -2- (3-cloro-4-cianofenilamino) -3- hidroxibutanoico (1,06 g, 4,16 mmol) y 4-cianobenzohidrazida (671 mg, 4 ,16 mmol) en THF anhidro (60 mL) se agregó monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (637 mg, 4,16 mmol) y N-j (3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodimida-HCl (1,60 g, 8,32 mmol) a -30 °C seguido de trietilamina (1,16 mi, 8,32 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, posteriormente se desactivó con ün 5% de ácido cítrico ac. (150 mL) . La solución se extrajo con EtiOAc (150 mL) . El extracto orgánico se lavó con un 5% de ácido cítrico ac. (2 x 75 mL) , NaHC03 sat. ac . (3 x 80 mL) , H20 (2 x loo mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (1,65 g, 100%) : XH NMR (400 MHz, acetona-de, d en ppm) 8,11 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,94 (dm, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,96 (d, J = 2,3 Hz , 1H) , 6,85 tiosulfato de sodio sat. ac . (2 x 150 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un aceite marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20% de EtOAc en hexános) para proporcionar el compuesto del título como un aceite amarillo claro (984 mg, 100%) : H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,22 (dm, J = 8,6 Hz, 2H) , 8,03 (dm, J = 8,8 Hz , 2?) , 7,55 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,07 (d, J = 2,4 Hz , 1H) , 6,92 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H) , 6,67 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,10 ((dd, U = 7,2, 9,2 Hz, 1H) , 4,52 (dq, J = 6,1, 7,2 Hz, 1H) , 1,45 (d, Il = 6,1 Hz, 3H) , 0,75 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , -0,07 (s, 3H) .
Ejemplo 46 2-Cloro-4- ( {1R,2R) -1- (5- (4 -cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il 2 -hidroxipropilamino) -benzonitrilo A una solución previamente enfriada (-55 °C) de ( (IR, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -cianofenil) -1, 3,4-oxadiazol-2-il)propilamino) -2 -clorobenzonitrilo (860 mg, 1,74 mmol) en THF (100 mL) se agregó TBAF (2,09 mi, 2,09 mmol, solución 1 en THF) durante 10 min. Una vez que la adición! se completó, la mezcla de reacción se dejó calentar a 0 durante 1 h, se agitó a 0 °C durante 30 min adicionales y|se desactivó con NHC1 sat . ac . (100 mL) . La mezcla resultante | se repartió entre H20 (50 mL) y EtOAc (200 mL) . La capa acuosai se extrajo con EtOAc (150 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo incoloro (660 mg, 100%) : H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,20 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,00 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,06 |(d, J = 2,4 Hz, 1H) , 6,92 (dd, J = 2,4, 8,6 Hz , 1H) , 6,79 (d, IT = 8,8 Hz, 1H) , 5,08 (dd, J = 5,7, 8,8 Hz, 1H) , 4,42 (penteto|, J = 6,1 Hz, 1H) , 1,41 (d, J = 6,5 Hz , 3H) Ejemplo 47 2 -Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il I) -2 -hidroxipropilamino) -3 -etilbenzonitrilo Intermediario 47a N' -((2J?,3S)-2- (3-Cloro-4-ciano-2-etilfenilamino) -3-hidroxibutanoi1) -4 -cianobenzohidrazida Se colocaron ácido (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano| etilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (700 mg, 2,48 mmol) , cianobenzohidrazida (439 mg , 2,73 mmol) y THF anhidro (20 mL) en un recipiente de fondo redondo de 50 mi y la mezcla se- enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato de 1-hidróxibenzot r iazol (335 mg , 2,48 mmol) a la mezcla junto con N- ( 3 - dimet i laminopropi 1 ) -N' - et i lcarbodimida HC1 (589 mg, 3,07 mmol) a -15 °C seguido de trietilamina (0,43 mi, 3,07 mmol) . La mezcla I de reacción se mantuvo -15 °C y se agitó durante 1 h, luego de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (30 mL) .
La solución THF se concentró a aprox. 10 mi, después de lo cual se agregó EtOAc (200 mL) seguido de extracción con un 5% de ácido cítrico (3 x 100 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y se concentró para formar un sólido amarillo claro (920 mg,. 87% de rendimiento) . H NMR (500 MHz , acetona-de, § en ppm) 9,80 (br s, 2H) , 8,09 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7, 94 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 6,72 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H) , 4,76 (br s, 1H) , '4,43-4,35 (m, 1H) , 4,15 (dd, J = 3,7 Hz , 6,7 Hz, 1H) , 2,94-2,79 (m, 2H) 1,38 (d, J = 6,8 Hz, 3H) Ha (t , J" = 7,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 47 2-Cloro-4- ( (1J¾,2S) -1- (5 - (4 -cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il|) 2 -hidroxipropilamino) - 3 -etilbenzonitrilo A una solución de ¿V1 - ( {2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-etilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) -4 -cianobenzohidrazida (310 mg, 0,73 mmol) en THF anhidro (20 mL) a temperatura ambiente se agregó Perhidro- 1 , 3 , 2 -diazafosforina de 2-térc-butilamino-2-dietilamino-l, 3-dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (1,0 g) seguido de p-TSCl (167 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (200 mL) seguido de MéOH (200 mL) . El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-hexanos (2:1)]. La cua::ta fracción fue el 2-cloro-4- ( {IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 oxadiazol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -3-etilbenzonitrilo deseado (45 mg, 15%). ). 1H NMR (500 MHz, acetona-d6/ d; en ppm) 8,20 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6, 86 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 5,79 (d, J =¦ 8 , 3 Hz, 1H) , 5,18 (dd, J = 3,3 Hz, 8,3 Hz , 1H) , 4,85 (d, J = 5,1 iiz, 1H) , 4,68-4,60 (m, 1H) , 2,98-2,88 (m, 2H) , 1,43 (d, J = 6,4 Hz, 3H) y 1,2 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 48 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) 1, 3, 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) benzonitrilo Intermediario 48a ?' - ( {2R,3S) -2- (3-Cloro-4-cianofenilamino) -3 -hidroxibutanoil 4- (metilsulfonil) bénzohidrazida Se colocaron ácido (2J?, 3S) -2- (3-cloro-4-cianofenilaminp) 3 -hidroxibutanoico (3,33 g, 13,07 mmol):, (metilsulfonil) bénzohidrazida ('3,08 g, 14,38 mmol) y jTHF anhidro (200 mL) en un recipiente de fondo redondo de 500 m¡l y la mezcla se enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato de hidroxibenzotriazol (1,77 g, 13,07 mmol) a la mezcla junto con N- (3-dimetilaminopropil) -N' -et ilcarbodimida HCl (3,76 g, 19|, mmol) a -15 °C seguido de trietilamina (2,73 mi, 19,61 mmol) . La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante 1 h después de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 17 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (50 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 20 mi, después de lo cual EtOAc (100 mL) se agregó seguido de agua (50 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para formar un sólido marrón claro MHz, acetona-dg, d en ppm) 9,8 (br s, 1H) , 8,08 Hz, 2 H) , 8,04 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7,53 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,99 (s, 1H) , 6,85 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,22 (d, J ¦¦ 8 Hz, 1H) , 4,43-4,38 (m, 1H) , 4,27-4,22 (m, 1H) , 1,37 (d, J" = 7 Hz, 3 H) , 0,86 (s, 9H) , 0,11 (s, 3H) y 0,05 (s, 3H) .
Intermediario 48c 4- ( (1J?,2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4-(metilsulfonil) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il) propilaj clorobenzonitrilo diluyó trifenilfosfina (2,08 g, 6,24 mmol) sobre polímero en 200 mi de DCM seguido de la adición de I2 (1,58| g, 6,24 mmol) y TEA (2,31 mi, 16,64 mmol) a 0 °C . Se agregó \N' - ( (2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-cianofenilamino) butanoil ) -4- (metilsulfonil) benzohidrazida (2,35 g, 4,16 mmol) en 200 mi de DCM a la solución previamente enfriada de mezcla de sistema PPh3/I2/TEA y se agitó. | La temperatura se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se inactivo con 55 mi de tiosulfato de sodio saturado y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 70 mL los extractos orgánicos combinados se secaron (Ña2S04) , | se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Si02) [EtOAc-hexanos (1:2) . Después (1:1) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (2,16 9 95%) . El material bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa. ¡ Ejemplo 48 2-Cloro-4- ( (1J?,2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) propilamino) benzonitrilo A una solución previamente enfriada (-50 °C) de ( (IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 -il) propilamino) -2-clorobenzonitrilo (2,55 g, 4,66 mmol) en THF (600 mL) se agregó por goteo TBAF (4,66 mi, 4,66 mmol, solución 1M en THF durante 10 min. Una vez que la adición se había completado, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida^ El residuo resultante se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con H20 (80 mL) . La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 70 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (60% de EtOAc en hexanos y 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. El sólido resultante; se diluyó con CH2C12 (45 mL) y hexanos (90 mL) se agregó. Una vez que la suspensión se concentró, se produjo un sólido blanco (0,5 g, 24%) . XH NMR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 8,26 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,17 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 9 Hz, 1?) , 7,14 (s, 1H) , 6,98 (d, J = 8Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,17-5,15 (m, 1H) , 4,63-5,53 (m, 2H) , 3,2 (s, 3H) , y 1,39 (d, J = 7 Hz, 3H) . 1 Ejemplo 49 2-Cloro-4- ( (11?, 2S) -2 -hidroxi- 1- (5- (4- (hidroximétil) fenil) -1, 3, 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) -3-metilbenzonitrilo , Intermediario 49a 4- ( (Terc-butildimetilsililoxi) metil) benzohidrazida Un recipiente de fondo redondo de 250 mi se cargó con 4- (hidroximetil) benzohidrazida (CAS 58855-42-8, 1 g, 6 02 mmol) y se agregaron DMF (60 mL) , imidazol mmol) y cloruro de terc-butildimetil sililo (2,72 g, 18 l 06 mmol) a la mezcla, que se agitó a temperatura ámbiente durante 18 h. Se agregó una solución de NH4C1 sat . ac . (40 mL) a la mezcla seguido de EtOAc (80 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (4 x 60 mL) , salmuera (60 mL) , se secó (Na2S04) , se f iltró y concentró para proporcionar un sólido blancuzco (3,1 g) . La purificación mediante el filtrado a través de un tapón de sílice (2.54 era (1 pulgada)) [EtOAc -hexanos (1:1) ejomo eluyente] proporcionó el compuesto del título como | un sólido blanco (1,13 g, 67% de rendimiento) . 1H NMR (¡400 MHz, acetona-d6, 5 en ppm) d 7,77 (d, J = 8 Hz, 2H) , (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,73 (s, 2H), .0,82 (s, 9H) , y 0,01 6H) . concentró a aprox. 20 mi, después de lo cual se agregó EtOAc (100 mL) seguido de agua (50 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (30 mL) , salmuera (30 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar un sólido marrón claro (5,82 g) . Este producto bruto no se sometió a cromatografía. 1H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,82 (d, J" = 9 Hz, 2H) , 7,42 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,38 (d, J = 8 Hz , 2H) , 6,58 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,42 (d, J = 8 Hz , 1 H) , 4,75 (s, 3H) , 4,31-4,22 (m, 1 H) , 3,99-3,97 (m, 1H) , 2,24 (s, 3 H) , 0,82 (s, 9H) y 0,01 (s , 6H) .
Intermediario 49c N* - ( (2R,3S) -3- ( terc-butildimetilsililoxi) -2- (3 -cloro-4 -cian 2 -metilfenilamino) butanoil) -4- ( (terc-butildimetilsililoxi) metil) benzohidrazida Se agregaron secuencialmente imidazol (3,99 g, 58,55 mol) y TBDMS-C1 (5,29 g, 35 mmol) a una solución previamente enfriada (O °C) de 4- ( (terc-butildimetilsililoxi) metil) -N' ( (2R,3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (6,22 g, 11,71 mmol) en DMF (300 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h, después de lo cual la solución se vertió en H20 (120 mL) . El precipitado blanco se filtró, se lavó con H20 (30 mL) y se recogió en CH2CI2 (200 mL) . Esta capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 100 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título' (10,2 g) . Este producto bruto se¡ utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario 49d 4- ( (1R,2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4- ( (tere-butildimetilsililoxi) metil) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo Se diluyó trifenilfosfina sobre polímero (6,22 g, 23,7 mmol) en 200 mi de DCM seguido de la adición de (6,02 g, 23,7 mmol) y TEA (8,81 mi, 63,2 mmol) a 0 °C Se agregó N1 - ( (2R , 3 S) -3 - (tere -but i ldimetilsil i lóxi ) - 2 -(3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) but anoi 1 ) - 4 - ( ( t ere -but i ldime t i 1 s i 1 i loxi ) met i 1 ) benzohidraz ida (10^2 g, 15,8 mmol) en 200 mi DCM a la solución previamente enfriada de mezcla de sistema PPh3/I2/TEA y se agitó.
La temperatura se dejó aumentar hasta la temperatura i ambiente y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se inactivo con 50 mi de tiosulfato de sodio saturado y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (Si02) [EtOAc-hexanos (1:2) . Después 100% de EtOAc como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (4,35 g, 44%) .| """H NMR (500 MHz, acetona d6 , d en ppm) : 8,16 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,75 (d, J = 9Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 9Hz , l-I) , 7,01 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,73 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5,41 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5,03 (s, 2H) , 4,97-4,88 (m, 1 ti) , 2,22 (s, 3 H) , 1,63 (d, J = 6Hz, 3 H) , 1,11 (s, 9 H) , 1,06 (s, 9 H) , 0,30 (s, 3 H) , 0,28 (s, 3 H) .
Ejemplo 49 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (hidroximetil) fenil) 1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) ro ilamino) -3 -metilbenzonitrilo A una solución previamente enfriada (-50 °C) de 4-((lJ?,2S) (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4- ( (terc-butildimetilsililo-xi) metil) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2- il) propilamino) -2-cloro-3 metilbenzonitrilo (4,35 g, 6,93 mmol) en THF (600 mL) se agregó por goteo TBAF (13,87 mi, 13,87 mmol, solución 1M en THF) durante 10 min. Una vez que la adición se había completado, la mezcla de reacción se concentró bajo presíión reducida. El residuo resultante se recogió en EtOAc (100 mL; ) y se lavó con H20 (80 mL) . La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 70 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (65% de EtOAc en hexanos y EtOAc para proporcionar el compuesto idel título como un sólido blancuzco. El sólido resultante | se diluyó con CH2C12 (30 mL) y hexanos (70 mL) se agregó. Una vez que la suspensión se concentró, se produjo un sólido blanco (2,4 g( 87%). XH NMR (400 MHz , acetona-ds, d en ppm) 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7,57 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 9 Hz, 1 H) , 5,69 (d, J = 8 Hz, 1 H) , 5,11-5,05 (m, 1H) , 4,74-4,71 (m, 2H) , 2,40 (s, 3 H) y 1,40 (d, J= 7 Hz, 3H) Ejemplo 50 2-Cloro-4- ( (l. ,2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1 , 3 , -oxadiazol-2-ili) 2-hidroxipropilamino) benzonitrilo Intermediario 50a N' - ( (22¾, 3S) -2- (3-Cloro-4-cianofenilamino) -3-hidroxibutanoil!) 4-cianobenzohidrazida 'Y JLJV" OH CO H NC^^-^ 2 Ejemplo 50 2-Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il)¡ 2 -hidroxipropilamino) benzonitrilo A una solución de W - ( (2R, 3S) -2- (3-cloro¡-4-cianofenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4 -cianobenzohidrazida (2 g, 5,03 mmol) en THF anhidro (300 mL) a temperatura ambiente se agregó Perhidro-1, 3 , 2-diazafosforina de 2-terc-butilamino-2-dietilamino-l, 3-dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (6,86 g) seguido de p-TSCl (959 mg, 5,03 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con acetona (200 mL) seguido de MeOH (200 mL) . El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-Hexanos (3:2)] para proporcionar dos fracciones. El segundo material eluido fue el 2-cloro-3-etil-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3,4-oxadiazol-2 -il ) propilamino) benzonitrilo deseado (231 mg, 12%) . 2H NMR (500 Hz, CDCl3, d en ppm) 8,'2 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 8 Hz, 2H) , 7,57 (d, J = 8 Hz, 1H) , 7,14 (s, 1H) , 6 J 97 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 8 Hz, 1H) , 5,17-5,13 (m, 1H) , 4,64-4,54 (m, 2H) , 1,40 (d, J = 6 Hz, 3H) .
Ejemplo 51 4- ( (1J?,2J?) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -1-naftonitrilo Intermediario 51a Ácido {2R,3R) -2- (4-cianonaftalen- 1-ilamino) -3 -hidroxibútanqico A una suspensión de D-allo-treonina (2,09 g, 17,53 mm'ol) y K2C03 (4,04 g, 29,21 mmol) en DMSO (40 mL) se agregó 4-fluoro-l-naftonitrilo (CAS 13916-99-9, 2,50 g, 14,61 mmol temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó ha'sta 80 °C y se agitó durante 89 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se desactivó con H20 (150 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los últimos extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 100 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (3,0 g, 76 ) : ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6í d en ppm) 8,46 (d, J = 8,8 Hz, 1 í) , 7,97 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,90 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,74 (t , Hz, 1H) , 7,62 (t, J = 7,6 Hz, 1H) , 6,98 (d, J =' 8,0 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 4,29-4,20 (m, 1H) , 4,08-3 , 99 (m, 1H) , 1,28 (d, J = 6,1 Hz, 3H) .
Intermediario 51b 4 -Ciano-jV' - ( ( 2 R , 3 R) -2- (4-cianonaftalen-l-ilamino) -3-hidroxibutanoil ) benzohidrazida A una solución previamente enfriada (-45 °C) de ácido {2R, 3R) -2- (4-cianonaftalen-l-ilamino) -3 -hidroxibutanoico (1 ,50 g, 5,55 mmol) y se agregó 4 -cianobenzohidrazida (894 mg, 5¡ ,55 mmol) en THF anhidro (80 mL) monohidrato de 1-hidroxibenzotriazol (850 mg, 5,55 mmol) y N- (3- A una solución de 4 -ciano-N' - ( ( 2R, 3R) -2 - (|4 -cianonaf talen-l-ilamino) -3-hidroxibut anoi 1 ) benzohidrazida (900 mg , 2,18 mmol) |en THF anhidro (90 mL) a temperatura ambiente se agrejgó perhidro- 1 , 3 , 2 -diazaf osf orina de 2 - terc-but ilamino die t i lamino - 1 , 3 - dimet i lo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (2,97 g, 6,53 mmol) seguido de p-TSC.l (498 mg , 2,60 mmol) y la mezcla se agitó durante 75 minutos. La mezcla se filtró y el residuo se lavó con acetona (3 x 100 mL) seguido de MeOH (3 x 150 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un aceite marrón (25 mg , 3%) : ""? MR (400 MHz , CDCl 3 , d en ppm) 8,19 (d, J = - 8,4 Hz , 2H) , 8,18 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 7 , 92 (d, J = : '8,4 Hz , 1H) , 7 , 84 (d, J = 8 , 6 Hz , 2H) , 7,77 (d, J = : 8,2 Hz , 1H) , 7,68 (t, J = 7 , 4 Hz , 1H) , 7,59 (t , J = : 7,2 Hz , 1H) , 6,67 (d, J = 8 , 2 Hz, 1H) , 5,69 (d, J = : 9,6 Hz , 1H) , 5,47 (d, J = 3,7 Hz, 1H) , 4,71 (dqd, Hz, 1H) , 1,65 (d, J = 6,4 Hz , 3H) . perhidro-1, 3 , 2 -diazafosforina de 2 -terc-butilamino-dietilamino-1, 3-dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (2,97 g, 6,53 mmol) seguido de p-TSCl (498 mg, 2,60 mmpl) y la mezcla se agitó durante 75 min. La mezcla se filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (3 x 100 mL) seguido de MeOH (3 x 150 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25-40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,1 mg, 0,3%) : ?? MR (400 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 7,84 (d, J = 7,0 Hz, 2H) , 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,67 (t, J = 7,0 Hz, 1H) , 7,63-7,53 (m, 2H) , 7,49 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,41 (d, J = 9,4 Hz, ÍH) , 4,95 (d, J= 2,9 Hz, 1H) , 4,75-4,64 (m, 1H) , 1,50 (d, J = 6,4 Hz, 3H) Ejemplo 53 4- ( (1J?,2S) -1- (5- (4- (lH-Pirazol-l-il) fenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 il) -2 -hidroxipropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo Intermediario 53a 4- (lH-Pirazol-l-il)benzoato de etilo A una solución de ácido 4 - ( lfí-pirazol -j il)benzoico (CAS 160209-00-0, 678 mg, 3,60 mmol) en EtOH absoluto (10 mL) se agregó ácido sulfúrico mL) a temperatura ambiente . La mezcla de reacción se calentó a reflujo, se agitó durante 71 h y se concentró bajo presión reducida. El residuo se repartió entre NaHC03 sat . ac. (60 mL) y EtOAc 50 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2sp4) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un . sólido blanquecino (711 mg , 91%) : XH NMR (400 MHz , CDC13, d en ppm) 8,14 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 8,8 Hz , 2H), 7,78-7,75 (m, 1H) , 6 51 (t, J = 1,8 Hz, 1H) , 4,39 (q, J = 7,2 Hz , 2H) , 1 ',41 (t , J = 7,0 Hz, 3H) .
Intermediario 53b 4- (lH-Pirazol-l-il) benzohidrazida A una solución de 4- (lH-pirazol-l-il) benzoato de etilo (pll mg, 3,29 mmol) en EtOH absoluto (50 rtiL) se agregó m nohidrató de hidrazina (1,6 mi, 32,9 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de rea-cción se calentó a reflujo y se agitó durante 6 d, se concentró bajo presión reducida. El residuo se suspendió' en H20 (30 mL) , se filtró, se lavó con H20 (2 x 20 mL) y EtOH (2 x 20 para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (101 mg, 15%) : ¾ MR (400 MHz , CDC13, d, en ppm) 9 ,84 (s, 1H) , 8,62-8,59 (m, 1H) , 7,98-7,90 (m, 4H) , 7,81-7,78 (m, 1H) , 6,61-6,57 (m, 1H) , 4,51 (br d, J = 3,3 Hz, 2H) .
Intermediario 53c N' - ( (2R,3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3 hidroxibutanoil) -4- (lH-pirazol-l-il)benzohidrazida A una solución previamente enfriada (-45 °C) |de ácido (2i¾,3S)-2-(3-cloro-4 - c i ano - 2 -metilfenilamino) - 3 -hidroxibut anoi co (134 mg, 0,50 mmol) y 4 - ( lH-pirazol 1 - i 1 ) benzohidrazida (101 mg, 0,50 mmol) en THF anhic.ro (10 mL) se agregó monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (77 mg , 0,50 mmol) y iV- ( 3 - dimet i laminoprop i 1 ) -N' -et ilcarbodimida-HCl (192 mg, 1,00 mmol) a -45 °C seguido de trietilamina (0,14 mi, 1,00 mmol) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambienté y se agitó durante 48 h, posteriormente se desactivó con un 5% de ácido cítrico ac . (30 mL) . La solución se extrajo con EtOAc (30 mL) . El extracto orgánico se lavó con un 5% de ácido cítrico ac . (2 x 20 mL) , NaHC03 sat. ac . (3 x 20 mL) , H20 (2 x 20 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (164 mg , 73%) : XH NMR (400 MHz , CDCl 3 , d en ppm) 8,85 (br s, 1H) , 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H) , 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,80-7,72 (m, 3H) , 7,37 (dd, J" = 3,7, 8,2 Hz, 1H) , 6,54-6,50 (m, 1H) , 6,45 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 1H) , 5,25 (d, J = 6,3 Hz, 1H) , 4,71 (br s, 1H) , 4,53 -4,45 (m, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 1 I, 36 (d, J" = 6,3 Hz , 3H) .
Ejemplo 53 4- ( {1R,2S) -1- (5- (4- (lH-Pirazol-l-il) fenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2 una solución de N' - ( (2R,3S) -2- (3 -cloro-4 -cianój- 2 - metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4- (lH-pirazol-1- il) benzohidrazida (164 mg, 0,36 mmol) en THF anhidro (12 mL ) a temperatura ambiente se agregó perhidro- 1 , 3 , 2 -diazafpsforina de 2 - terc-butilamino-2-dietilamino-l , 3 -dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (495 mg, 1,09 mmol) seguido de p-TSCl (83 mg, 0,44 mmol) y la mezcla se agitó durante 70 min. La mezcla se filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (2 x 50 mL) seguido de MeOH (2 x 50 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (25-50% de EtOAc en hexanos) para proporcionar 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4- (lH-pirazol-l-il) fenil 1,3, 4 -oxadiazol -2 -il) -2-hidroxipropilamino) -2 -cloro-3 - metilbenzonitrilo como un aceite amarillo (24 mg, 15%) : ÍNMR (400 MHz, acetona-dg, d en ppm) 8,46 (d, J = 2 , 5 Hz, 1H) , 8 ,11 (dm, J = 9,2 Hz, 2H) , 8, 06 (dm, J = 9,0 Hz, 2H) , 7, 77 , (d, J = 1, 8 Hz, 1H) , 7,50 (d, J = 8, 8 Hz, 1H) , 6, 88 (d, J" = i 8, 8 Hz, 1H) , 6,57 (dd, J = l,8, 2,5 Hz, 1H) , 5,70 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,12 (dd, J = 3,5, 8,6 Hz, 1H) , 4,86 (br s, 1H) , 4 , 69 -4 , 60 ¡ (m, 1H) , 2,41 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 54 2-Cloro-4- ( (1J?,2J ) -1- (5- ( -cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol÷2-il} 2 -hidroxipropilamino) - 3 -etilbenzonitrilo Intermediario 54a Ácido (2J2,3jR) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) p3- hidroxibutanoico Se agregó K2C03 (3,15 g, 22,8 mmol) a una solución dé| 2- cloro-3-etil-4-fluorobenzonitrilo (2,1 g, 11,4 mmol) y D-állo treonina (2,04 g, 17,1 mmol) en DMSO (25 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C, ¡se agitó durante 72 h y se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se agregó H20 (200 mL) y la solución marrón se extrajo con MTBE (200 mL) .. La capa acuosa se enfrió a 0 °C y el monohidrato de ácido cítrico sólido se agregó en porciones de 200 mg hasta que terminó la evolución gaseosa. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 300 mL) , se secaron con Na2S04/ se filtraron y concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,44 g, 32%): H NMR (500 MHz , ácetóna-d6, d en ppm) 7,47 (d, J = 8,6 Hz , 2H) , 6,70 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 5,46 (d, J = 8,7 Hz, 1H) , 4,55-4,43 (m, 1H) , 4,27 (dd, J = 5,9 Hz, 8,7 Hz, 1H) , 2,90-2,81 (m, 2H) , 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,21 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Intermediario 54b N* - ( (2J¾,3H) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-etilfenilamino) -3 hidroxibutanoil) -4 -cianobenzohidrazida Se colocaron ácido (2R, 3R) -2- (3 -cloro-4-ciano-;2 etilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (700 mg, 2,48 mmol), cianobenzohidrazida (439 mg, 2,73 mmol) y THF anhidro (20 mL en un recipiente de fondo redondo de 50 mi y la mezcla |se enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato de 1-hidroxibenzótriazol (335 mg, 2,48 mmol) a la mezcla junto con N- (3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodimida HCl (589 mg, 3,07 mmol) a -15 °C seguido de trietilamina (0,43 mi, 3,07 mmol). La mezcla de reacción se mantuvo a -15 <?C y se agitó durante 1 h después de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (30 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 10 mi, después de lo cual EtOAc (40 mL) se agregó seguido de agua (30 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (15 mL) , salmuera (15 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar un sólido marrón claro. La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-hexanos (4:1) como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (890 mg, 62%) . XH NM (500 MHz , acetona-d6, d en ppm) d 9,67 s, 2H) , 8,11 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 2H) I, 52 (d, J" = 8,8 Hz, 1H) , 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,66 (d, 7,03 Hz, 1H) , 4,62 (br s, 1H) , 4,32-4,22 (m, 1H) , 4,18 (dd Hz, 7,4 Hz, 1H) , 2,94-2,77 (m, 2H) 1,39 (d, J = 6,2 Hz , 3H) , 1,17 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 54 2 -Cloro- - ( (IR, 2R) -1- (5- (4 -cianofenil) -1, 3, 4-oxadiazol-2-il 2 -hidroxipropilamino) -3 -etilbenzonitrilo A una solución de N'-((2i?,3S)-2 - (3-cloro-4-cianó etilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) -4 -cianobenzohidrazida ('310 mg, 0,73 mmol) en THF anhidro (20 mL) a temperatura ambiente se agregó perhidro-1, 3 , 2 -diazafosforina de 2-terc-butilamino-2-dietilamino-l , 3-dimetilo sobre poliestireno ' (2,2 mmol base/g) (1,0 g) seguido de p-TSCl (167 mg, 0,88 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró y el; residuo se lavó con acetona (200 mL) seguido de MeOH (200 mL) . El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-Hexanos (1:12)] para proporcionar dos fracciones. La segunda-el material eluido fue el producto deseado (50 mg, 17%) : H NMR (500 MHz, acetona¦¦<¾, d en ppm) 8,20 (d, J" = 8,6 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,86 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 5,99 (dj J = 8, 7 Hz, 1H) , 5, 12 (dd, J = 4 , 5 Hz , 8, 7 Hz, 1H) , 4, 71 (d, J = 6,4 Hz, 1H) , 4,57-4,49 (m, 1H) , 2,97-2,82 (m, 2H) , 1,41 (d, = 6,4 Hz, 3H) , 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H) .
Ejemplo 55 2-Cloro-4- ( (lJ¾,2=r) -1- (5- (3 , 4 -diclorofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol -2 il) -2-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 55a 3, 4-Dicloro-iV - ( (2J?,3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilaminp) 3 -hidroxibutanoil) benzo-hidrazida NC Se colocaron ácido (2R, 3S) - 2 - ( 3 -cloro-4 -ciánoj- 2 -met ilfeni lamino) - 3 - hidroxibutanoico (1,0 g, 3,7 mmol), 3 , -diclorobenzohidrazida (CAS 28036-91-1, 763 mg, 3,7 mmol) y THF anhidro (100 mL) en un recipiente de fondo redondo de 500 mi y la mezcla se enfrió a -15 °C. Se agregó hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (502,8 mg, 3,7 mmol) a la mezcla junto con N- ( 3 -dimetilaminopropil ) -.V -et ilcarbodimida HCl (1,4 g, 7,4 mmol) y trietilamina (1,03 mi, 7,4 mmol) a -15 °C. La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante 1 h luego de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (50 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 10 mi, después de lo cual se agregó acetato | de etilo (200 mL) seguido de agua (100 mL) . Las fases | se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (50 mL) , salmuera (50 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró para proporcionar un sólido marrón claro. 1H NMR (|500 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,10 (d, J = 2,1 Hz , 1H) , , 90 (dd, J = 2,2 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 6,71 (d, J = 8,5 Hz, 1H) , 5] , 57 (d, J = 6,8 Hz, 1H) , 4,44-4,36 (m, 1H) , 4,16-4,10 (m, 1H) , 2,88-2,80 (m, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 55 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3 , 4 -diclorofenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A una solución de 3 , 4-dicloro-iV - ( (2R, 3S) -2- (3-clorq-4-ciano-2 -metilfenil-amino) -3 -hidroxibutanoil ) benzohidrazida (1,35 g, 2,9 mmol) en THF anhidro (100 mL) a temperatiura ambiente se agregó perhidro- 1 , 3 , 2 -diazafosforina de 2-terc-butilamino-2 -dietilamino-1 , 3-dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (4,0 g) seguido de p-TSCl (621 mg, 3,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (50 mL) seguido de MeOH (50 mL) . El filtrado se concentró y se sometió a cromatografía ultrarrápida en .columna [EtOAc-Hexanos (1:12)] para proporcionar el producto deseado (324 mg, 25%) . 1H NMR |(500 MHz , acetona-d6, d en ppm) 8,07 (d, J = 2,1 Hz, 1H) , 7,81 (dd, J = 2,1 Hz, 8,3 Hz, 1H) , 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 1H) , 7,43 (d„ J = 8,6 Hz, 1H) , 6,65 (d, J" = 8,6 Hz, 1H) , 5,22 (d, J = 8,3 Hz , 1H) , 4,75 (dd, J = 2,8 Hz, 8,2 Hz, 1H) , 4,66-4,59 (m, 1H) , 2,77 (d, J = 3,6 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,43 (d, J = 6,3 Hz , 3H) .
Ejemplo 56 4- ( (1J?,2S) -1- (5- (4-Bromofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2· hidroxipropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo Intermediario 56a 4 -Bromo-W - ( {2R,3S) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3' hidroxibutanoil) benzohidrazida Se colocaron ácido (2R, 3S) -2- (3 -cloro-4-ciano-2 metilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (5,0 g, 18,6 mmol) , 4-bromobenzhidrazida (CAS 5933-32-4, 4,0 g, 18,6 mmol) e hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,52 g, 18,6 mmol) en un recipiente de fondo redondo de 250 mi. Se agregó THF anhidro (120 mL) y la mezcla " se enfrió a -20 °C. Se agregó - (3-dimetilaminopropil) -2V' -etilcarbodimida HCl (5,35 g, 27,9 mraol) seguido de Et3N (3,9 mi, 28,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h y temperatura ambienté durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc, que se lavó con un 5% de NaOH acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S0 . Los extractos se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatogra'fía ultrarrápida se lavó con un 80% de EtOAc en hexanos para proporcionar el compuesto del título (6,6 g, 76%) . aH !NMR 400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,87 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,71 (d, J = 8, 6 Hz, 2H) , 7, 54 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6, 67 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,55 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,39 (m, 1H) , 4,10 (dd, 3,3, 7,4 Hz, 1H) , 2,36 (s, 3H) , 1,35 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Intermediario 56b 4 -Bromo-W - ( (2J?,3S) -3- ( erc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) butanoil) benzohidrazida A una solución de 4 -bromo-N' - ( (2R, 3S) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (4,0 8,6 mmol) en DMF (60 mL) se agregaron imidazol (2,3 g, 33,8 mmol) y TBSCl (2,6 g, 17,2 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de hielo-agua y se extrajo con EtOAc . , Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente proporcionó un residuo que se purificó mediante columna Si02 para proporcionar] el compuesto del título (4,68 g, 94%) , que se util¡izó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario 56c 4- ( (1R.2S) -1- (5 - (4-Bromofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2- (terjc butildimetilsililoxi) ropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitri lo A una solución de trifenilfosfina (4,23 g, 16,1 mmol) en DC (200 mL) se agregó I2 (4,1 g, 16,2 mmol) a 0 °C. Después de que el I2 se había disuelto completamente, se agregó |Et3N (4,5 mi, 32,3 mmol) , seguido de una solución de 4-bromo-( (2R, 3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2 metilfenilamino) butanoil) -benzohidrazida (4,68 g, 8,1 mmol) en DCM (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante adicional 15 min. La reacción se inactivo con tiosulfato de sodio saturado, (50 mL) y se diluyó con DCM (400 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobreNa2S04, se filtró concentró. El residuo resultante se purificó medíant cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (4,03 g, 89%) , que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 56 4- ( (1J?,2S) -1- (5 - (4-Bromofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo A una solución de 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-bromofenil) -1, B , 4-oxadiazol-2-il) -2- (terc-butildimet ilsililoxi ) propilamino) -2-cloro-3 -metilbenzonitrilo (1,63 g, 2,9 mmol) en THF (60 mL!) se agregó TBAF (3,2 mi, 3,2 mmol, solución 1M en THF) a -50 Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a -20 °C (aproximadamente 1 h) . Se desactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1 (20 mL) y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron;. La concentración proporcionó un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 4- ( {IR, 2S) -1- (5- (4-bromofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (1,10 g, 85%) . *H NMR (400 NHz , CDC13, d en ppm) 7,79 (d, J" = 8,4 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,40 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 4,72 (dd, J = 2,5, 8,6 Hz, 1H) , 4,62 (m, :.H) , 3,01 (d, J = 3,5 Hz, 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 57 2-Cloro-4- ( (1£,2S) -2-hidroxi-l- (5- (4 -yodofenil) oxadiazol -2 -il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 57a ?' - ( (2R,3S) -2- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4-yodobenzohidrazida Se colocaron ácido (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano-2 metilfenilamino) -3- hidroxibutanoico (5,0 g, 18,6 mmol), yodobenzhidrazida (CAS 39115-95-2, 4,88 g, 18,6 mmol) hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (2,85 g, 18,6 mmol) en un recipiente de fondo redondo de 250 mi. Se agregó THF anhidro (120 mL) y la mezcla se enfrió a -20 °C. Se agregó N-{3-dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodimida HCl (5,35 g, 27,9 mmol) seguido de Et3N (3,9 mi, 28,0 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 1 h y temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agv.a y se extrajo con EtOAc, que se lavó con un 5% de NaOH acuoso, agua, salmuera y se secó sobre Na2S04/ Los extractos se filtraron y el filtrado se concentró para proporcionar un sólido marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (80% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título (7,3 g, 77%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario 57b N' - ( (2R,3S) -3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3 -cloro-4 -cianp-2-metilfenilamino) butañoil) -4 -yodobenzohidrazida A una solución de ' - ( (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciáno-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4 -yodobenzohidrazida (7,3 g, 14,2 mmol) en DMF (60 mL) se agregaron imidazol (3,9 g, 57,3 mmol) y TBSCI (4,3 g, 28,5 mmol) a 0 °C. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de hielo-agua y se extrajo con EtOAc. Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y sé secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente proporcionó un residuo, que se purificó mediante columna Si02 para proporcionar el compuesto del título (8,6 g, 97%), que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario 57c 4- ( {1R,2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -yodofenil) 1,3, 4-oxadiazol-2 -il) ropilamino) -2-cloro-3 -metilbenzonitrilo A una solución de trifenilfosfina (7,2 g, 27,5 mmol) en DCM (300 mL) se agregó I2 (7,0 g, 27,5 mmol) a 0 °C. Después de que el I2 se había disuelto completamente, se agregó , Et3N (7,7 mi, 55,2 mmol) , seguido de una solución de N1 - ( (2i?,3S) - 3-(terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil) -4-yodobenzohidrazida (8,6 g, ,Í3,7 mmol) en DCM (100 mL) . La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 60 min. adiciona".es . La reacción se inactivo con tiosulfato de sodio saturado (50 mL) y se diluyó con DCM (500 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera, se secó sobre Na2S04 y sé filtró. Después de que el solvente se había eliminado, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título (7,3 g, 88%) . ¾ NMR (400 MHz , CDC13, d en ppm) 8,06 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7 , 55 (d, J = 8,4 Hz , 1H)„ 6,66 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,00 (dd, J = 2,0, 8,8 Hz, 1H) , 4,74 (m, 1H) , 2,59 (s, 3H) , 1,62 (d, J = 6,3 Hz, 3H) , 1,07 (s, 9H) , 0,28 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) .
Ejemplo 57 2 -Cloro- 4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- (4 -yodofenil) -1,3,4-oxadiazol-2 -11) ropllamino) -3 -metilbenzonitrilo A una solución de 4- ( (IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -yodofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol-2 -il) ropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (2,0 g, 3,3 mmol) en THF (60 mL) se agregó TBAF (3,7 mi, 3,7 mmol, solución 1M en THF) a -50 °C. Después de la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a -30 °C (aproximadamente 1 h) . Se desactivó mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1 (20 mL) y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La concentración proporcionó un residuo que se purijficó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice para proporcionar el compuesto del título 2-cloro-4- ( (IR, 2S\) -2-hidroxi-1- (5- (4-yodofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propilaminoj 3-metilbenzonitrilo (1,54 g, 94%) . JH NMR (400 MHz, CDC13, d| en ppm) 7,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,64 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7|,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,24 (d, J = ¡8,6 Hz, 1H) , 4,72 (dd, J = 2,6, 8,6 Hz, 1H) , 4,62 (m, 1H) , 3,07 |(d, J" = 4, 1 Hz, 1H) , 2,35 (s, 3H) , 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 58 (R) -2-Cloro-4- (1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxietilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 58a Ácido (R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -3-hidroxipropanoico Se agregó K2C03 (5,71 g, 41,28 mol) a una solución de 2-cloro-4-fluoro-3-metilbenzonitrilo (3,5 g, 20,64 mmol) y D-serina (2,17 g, 20,096 mol) en DMSO (100 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 75 ° C , se agitó durante 19 h, se dejó enfriar a temperatura ambiente después de lo cual se agregó agua (30 mL) seguido de monohidrato de ácido cítrico (5 g) . Después de agitarse durante 10 min, la mezcla se repartió entre EtOAc (50 mL) y agua. La fase orgánica se lavó con agua (20 mL) , salmuera (20 mL) , se secó (Na2S04 ) , se filtró y concentró para proporcionar un sólido amarillo pálido (4,2 g) . Este producto bruto se pasó a través de un tapón de sílice [hexanos-EtOAc (95:5) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (1,5 g, 29%) XH NMR (500 MHz, acetonaJd6, 8 en ppm) 7,49 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 9 Hz, (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,43-4,40 (m, 1H) , 4,06 (dd, J" Hz, 1H) , 4,05 (dd, J = 11, 18 Hz, 1H) y 2,31 (s, 3H) .
Intermediario 58b (R) -N' - (2- (3 -Cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3-hidroxipropanoi1 ) - 4 - cianobenzohidrazida CN 18 Hz, 1H) , 4,05 (dd, J = 11, 18 Hz, 1H) , 2,36 (s, 3 H) Intermediario 58c (R) -N' - (3- ( terc-butildimetilsililoxi) -2- (3 -cloro-4 -ciano-2¦ metilfenilamino) ropanoil) -4 -cianobenzohidrazida Se agregaron imidazol (1,3 g, 19,1 mol) y TBDMS-C1 (1,73 g, 11,46 mmol) secuencialmente a una solución previamente enfriada (0 °C) de (R) -N' - (2- (3-cloro-4-ciano-2 metilfenilamino) -3-hidroxipropanoil) -4 -cianobenzohidrazida (1,52 g, 3,82 mmol) en DMF (145 mL) . La mezcla de reacción! se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 h, después de lo cual la solución se vertió en H20 (200 mL) . El precipitado blanco se filtró, se lavó con H20 (35 mL) y se recogió en CH2C12 (300 mL) . Esta capa orgánica se lavó con salmuera (1 x 160 mL) , se secó (Na2S0 ) , se filtró y concentró para proporcionar el compuesto del título (1,52 g, 78%). H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 9,6 (br s, 1H) , 7,97 (d, J = 8,0 Hz, 2 H) , 7,80 (d, J = 9 Hz, 2 H) , 7,41 (d, J = 8 Hz, 1H) , 6,63 (d, J = 8 Hz , 3H) , 5,45 (d, J = 8 Hz, 1H) , 4,29-4,23 (m, 1H) , 4,05-4,02 (m, 2H) , 2,21 (s, 3 H) , 0,79 (s„ 9H) , 0,01 (s, 6 H) Intermediario 58d (R) -4- (2- ( erc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -cianofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) etilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo Se diluyó trifenilfosfina sobre polímero (1,5 g, 4 ,46 mmol) en 200 mi de DCM seguido de la adición de I2 (1,13 9 , 4,46 mmol) y TEA (1,67 mi, 18,8 mmol) a 0 °C . Se agregó (j R)-N' - (3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) propanoil ) -4 -cianobenzohidrazida (1,52 9. 2,97 mmol) en 200 mi DCM a la solución previamente enfriada de mezcla de sistema PPh3/l2/TEA y se agitó. Se permitió que la temperatura alcanzara la temperatura ambiente y se agitó durante 10 min adicionales. La reacción se inactivo con 50 mi de tiosulfato de sodio saturado y se separó la mezcla bifásica. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S0 ) , | se filtraron y concentraron bajo presión reducida. El aceite bruto resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida (S i02) para proporcionar el compuesto del título (0,860 g, 59%) . El material bruto se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 58 (J¾) -2-Cloro-4- (1- (5 - (4-cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2-hidroxietilamino) -3 -metilbenzonitrilo A una solución previamente enfriada (-78 °C) de ( R) -IjV1 - (3- ( terc-butildimetilsililoxi ) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) ropanoil) -4 -cianobenzohidrazida (0,810 | g, 1,64 mmol) en THF (160 mL) se agregó por goteo TBAF (1,64 |ml, 1,64 mmol, solución 1M en THF) durante 10 min. Una vez que' la adición se había completado, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con H20 (80 mL) . La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (i 2: x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 70 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida A una solución previamente enfriada (-15 °C) de ácido (2R, 3R) -2- (4-C;ianoj-3 ( t r i f luorome t i 1 ) feni 1 amino ) - 3 - hidroxibut anoicó ( 3 t 08 g, 10,7 mmol) y 4 - (met i 1 sul foni 1 ) benzohi draz ida (2' 29 g, 10,7 mmol) en THF anhidro (75 mL) se agregó monohidrato de 1 -hidroxibenzotriazol (1,64 g, 11,0 mmol) y N- ( 3 - dime t i laminopropi 1 ) -N' - et i lcarbodimida -HC1 (4,,10 g, 21,0 mmol) a -20 °C seguido de trietilamina (5,9 mi, 42,0 mmol) . La mezcla ¡ de reacción se agitó a —20 °C durante 1 h, se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, posteriormente se desactivó con un 5% de ácido cítrico ac . (150 mL) . El extracto orgánico se lavó con un 5% de ácido cítrico ac . (150 mL) , NaHC03 sat . ac. (150 mL) , H20 (100 mL) , salmuera (100 mL) , se secó (Na2S04) , se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (4,88 g, 94%) : 1B. NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 10,30 (s, 1H) , 9,89 (s, 1H) , 8,10 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 8,01 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,28 (d, J = 2,0 Hz, 1H) , 7,05 ( dd , ¿T = 2,0, 8,6 Hz, 1H) , ~6,76 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 4,40-4,20 (m, 2H) , 3,18 (s, 3H) , 1,39 (d, J = 6,3 Hz, 3H) . se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 59 4- ( (1R,2R) -2-Hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo A una solución previamente enfriada (-70 °C) de | 4-( {IR, 2R) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5 - (4-(metilsulfonil) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) propilamino) -2-(trifluorometil) benzonitrilo (1 g, 1,83 mmol) en THF (200 mL) se agregó por goteo TBAF (1,83 mi, 1,83 mmol, solución 1M en THF) durante 10 minutos. Una vez que la adición se complejtó, la mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida El residuo resultante se recogió en EtOAc (100 mL) y se lavó con H20 (80 mL) . La mezcla bifásica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (1 x 70 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50% de EtOAc en hexanos y 100% de EtOAc) para proporcionar el compuesto \ del título como un sólido blancuzco. El sólido resultante; se diluyó con CH2C12 (90 mL) y hexanos (70 mL) se agregó . Una i vez que la suspensión se concentró, se produjo un solidó blá: co (329 mg, 39%). ?? NMR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 8,24¡ |(d, J- = 8,8 Hz, 2 H) , 8,16 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,74 (d, J j - 9 Hz , 1H) , 7,38 (s, 1H) , 7,19 (d, J = 9 Hz, 1H) , 7,01 (d, j\ = 8 Hz, 1 H) , 5,19 (dd, J = 6, 8 Hz , 1 H) , 4,59 (d, J = 6 Hz, 1 ¡ H) , 4,49-4,42 (m, 1H) , 3,2 (s, 3H) y 1,42 (d, J = 7 Hz, 3 H) .
Ejemplo 60 4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2-hidroxipropilamino) benzo [J] tiofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 60a Ácido (2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [Jb] tiofen4-ilamino) hidroxibutanoico Se agregó K2C03 (1,97 g, 14,3 mmol) a una mezcla dé fluorobenzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo [(1,01 g, 5,70 mmol)-, que se preparó de conformidad con el procedimientos descritos en WO 2004016576] y D-treonina (815 mg, 6,84 mmol) en DMSO (15 mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se: calentó hasta 80 °C y se agitó durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió, | en hielo-agua (150 mL) y se extrajo con un 10% de EtOAc | en hexanos (2 x 50 mL) . La fase acuosa se acidificó hasta uh| pH de = 2 ~ 3 con HC1 2N y se extrajo con EtOAc ( 2 x 100 mL) Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y| se j secaron con Na2S04. La remoción del solvente proporcionó! el ácido (2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3- hidroxibutanoico bruto (1,20 g, 76%) . XH NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,63 (d = 8,4 Hz, 1H) , 6,66 (d, J" = 8,4 Hz, 1H) , 6,12 (d, J = 8,0¡ Hz , 1H) , 4,46 (m, 1H) , 4,33 (m, 1H) , 1,34 (d, J = 6,2 Hz, 3H) Intermediario 60b 4-Ciano-N1 - ( {2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen4- ilamino) -3 hidroxibutanoil) benzohidrazida NC- w COOH + Intermediario 60d 4- ( {IR, 2S) -2- (Terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -cianofenil) 1,3, 4-oxadiazol-2-il)propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo A una solución de trifenilfosfina (275 mg, 1,43 mmol) en DCM (24 mL) se agregó I2 (363 mg, 1,43 mmol) a 0 °C. Después de que el I2 se había disuelto completamente, se agregó Et3N (0,40 mi, 2,87 mmol), seguido de una solución de N'-((2J¾, 3 3- (terc-butildimetilsililoxi) -2- ( 7 -cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) butanoil) -4 -cianobenzohidrazida (380 mg, 0,71 mmol) en DCM (12 mL) . Después de la adición, la mezcla de reacciónj se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 10 imm adicionales. La reacción se inactivo con tiosulfato de sodio saturado (3 mL) y se diluyó con DCM (100 mL) . La capa orgánica se separó y se lavó con agua, salmuera y se secó sobre Na2S04. La remoción del solvente proporcionó un residuo, qué se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título 4- ((11?, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 saturada acuosa de NH4C1 (10 mL) y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. El solvénte se eliminó para proporcionar un residuo que se sometió a purificación de cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título 4- ( (li?, 2S) -1-(4-cianofenil) -1,3,4- oxadiazol - 2 - i 1 ) -2-hidroxiprop i lamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (i 73 mg, 63%) y algo de producto de deshidratación 4- (l-(4-cianofenil) -1,3,4- oxadiazol - 2-il)prop-l-enilamino) benzo [b] t iof eno - 7 - carboni t r i lo (70 mg, 27%) . Compuesto del título: XH NMR (400 MHz , acetona-d6, d 1 en ppm) 8,16 (d, J = 8 , 8 Hz , 2H) , 7,95 (d, J ¦¦ 2H) , 7,87 (d, J = 5, 7 Hz , 1H) , 7,72 (d, J ¦¦ 1H) , 7,62 (d, J = 8 , 2 Hz , 1H) , 6,83 (d, J ¦¦ 1H) , 6,48 (d, J = 8 , 6 Hz , 1H) , 5 ,25 (dd, J = , 6 Hz , 1H) , 4,79 (b, 1H) , 4,66 (m , 1H) , 1,42 (d Hz, 3H) . Producto de la deshidratación: XH MHz , acetona - d6, d en ppm) 8 , 25 (d, J = 8 , 2 8,01 (d, J = 8 , 2 Hz , 2H) , 7 , 96 (d, J = 5 , 5 7,81 (d, J = 5 , 5 Hz , 1H) , 7,61 (d, J = 8 , 2 7,09 (q, J = 7, 0 Hz , 1H) , 6,58 (d, J = 8 , 2 1,95 (d, J = 7,0 Hz, 3H) Ejemplo 61 4- ( (1J?, 22?) -1- (5- (4-Cianofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2· hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 61a Ácido (2R, 3R) -2- (7 -cianobenzo [b] tiofen4-ilainino) hidroxibutanoico Se agregó K2C03 (1,50 g, 10,9 mmol) a una mezcla de 4-fluorobenzo [b] tiofeno-7 -carbonitrilo (770 mg, 4,35 mmol) yj D-Allo-treonina (620 mg, 5,20 mmol) en DMSO (10; mL) a temperatura ambiente. La mezcla resultante se calentó hasta' 80 >C y se agitó durante 15 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en hielo-agua ( 150 mL) y se extrajo con un 10% de EtOAc en hexanos (2 x 50 mL) La fase acuosa se acidificó hasta un pH de = 2 ~ 3 con HCl 2N y se extrajo con EtOAc ( 2 x 100 mL) . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron con Na2S04. | La remoción del solvente proporcionó el ácido (2R, 3i?) - 2 -| ( 7 · cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3- hidroxibutanoico crudo (1,20 g, -100%) . XH NMR (400 Hz, acetona-d6, d en ppm) 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,70 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 4 ,33 (m, 2H) , 1, 39 (d, J = 6, 4 Hz, 3H) .
Intermediario 61b 4-Ciano-N' - ( (2J?, 3R) -2- (7 -cianobenzo [b] tiofen4 -ilamino) hidroxibutanoil) benzohidrazida A una mezcla de ácido (2R, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3- hidroxibutanoico (1,0 g, 3,62 mmol) , 4-cianobenzhidrazida (590 mg, 3,66 mmol) , HOBt (495 mg, 3,66 mmol) en THF : DMF (1 : 1) (40 mL) se agregó EDC (1,05 g, 5,48 mmol) y Et3N (0,80 mi, 5,74 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc (500 mL) . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente y purificación del residuo proporcionó el compuesto del título 4-ciano-N' -( (2R, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen 4-ilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida (1,25 g, 82%). H NMR (400 MHz, acetona-d6/ d en ppm) 8,10 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7, 93 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 7, 83 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7, 71 (d = 5,5 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,71. (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H) , 4,26 (m, 2H) , 1,42 (d, J = ,6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 61 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-Cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo A una solución de 4-ciano- 1 -( {2R, 3.R) -2 (7-cianobenzo [b] tiofen-4 - ilamino) -3 -hidroxibutanoil ) benzohidrazida (0,95 g, 2,26 mmol) en THF (150 mL) se agregó PS-BEMP (3,1 g, 6,82 mmol, -2,2 mmol/g) y p-TsCl (470 mg, 2,46 mraol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y se agregó metanol (5 mL) para desactivar la reacción. La resina se filtró y se lavó con MeOH (400 mL) . El filtrado combinado se concentró para proporcionar un residuo, qué se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título' 4-(( 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxi-propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (401 mg, 44%). XH NMR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,83 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,68 (d = 5,6 Hz, 1H) , 7,61 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 6,85 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 6, 72 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5, 18 (dd, J = 6,5, 8,8 Hz , 1¡H) , 4,72 (b, 1H) , 4,61 (m, 1H) , 1,50 (d, J = 6,2 Hz, 3H) .
Ejemplo 62 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-Fluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 62a ?' - ( (2R, 3S) -2- (7-Cianobenzo [b] tiofen4 -ilamino) hidroxibutanoil) -4- fluorobenzohidrazida A una mezcla de ácido (2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiof;en-4-ilamino) -3- hidroxibutanoico (Intermediario 60a) (0,52 1,88 mmol), hidrazida 4 - fluorobenzoica (295 mg, 1,91 mmoQ.) , HOBt (259 mg, 1,92 mmol) en THF : DMF (1 : 1) (30: mL) se agregó EDC (550 mg, 2,87 mmol) y Et3N (0,40 mi, 2,87 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S0 .' La remoción del solvente y purificación del residuo proporcionó el compuesto del título N'-((2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3 -hidroxibutanoil) -4-fluorobenzohidrazida (0,55 g, 71%). *H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,02 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 2H) , 7,82 (d, J = 5,5 Hz , 1H) , 7,74 (d, J = 5,5 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 7,27 (t, J = 8,6 Hz , 2H) , 6,66 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 6,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,22 (dd, J = 3,6, 7,2 Hz, 1H) , 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H) Ejemplo 62 4 - ( (IR, 2S) -1- (5- (4-Fluorofenil) - 1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) 2-hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo A una solución de N'-( (2i?, 3S)-2-;(7-cianobenzo [b] tiofen-4 - ilamino) -3 -hidroxibutanoil ) -4-f luorobenzohidrazida (0,53 g, 1,29 mmol) en THF (90 mL) | se agregó PS-BEMP (1,76 g, 3,87 mmol, -2,2 rnmol/g) y p-TsCl (265 mg, 1,39 mmol) a. temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 h y se agregó metanol (5 mL) para desactivar la reacción. La resina se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar | el compuesto del título - ( {IR, 2S) - 1 - ( 5 - (4 - f luorófenil ) 1 , 3 , 4 -oxadiazol - 2 - il ) -2 hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno- 7-carbonitrilo (139 mg, 27%) y el producto de la deshidratación 4- (l-(5-fluorofenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - il ) rop- 1 -enilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (8 mg, 2%) Compuesto del título: 1H NMR (400 MHz , acetona-d6, d: en ppm) 8,03 (dd, J = 5,3, 8,8 Hz , 2H) , 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,7 Hz , 1H) , 7,63 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 7,32 (t, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,83 (d, J = . 8,2 Hz , 1H) , 6,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,20 (dd, J = 4,7, 8,4 Hz, 1H) , 4,78 (b, 1H) , 4,63 (m, 1H) , 1,41 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . Producto de la deshidratación: ? NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 8,11 (dd, J" = 5,3, 8,6 Hz , 2H) , 7 , 96 (d, J = 5, 6 Hz, 1H) , 7,80 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,37 (t, J = 8,6 Hz, 2H) , 7,01 (q, J = 7,1 Hz , 1H) , 6,57 (d, J" = 8,2 Hz, 1H) , 1,93 (d, J = 7,1 Hz, 3H) .
Ejemplo 63 4- ( {IR, 2S) -2-Hidroxi-l- (5- fenil-1, 3 , 4 - oxadiazol [-2· il) ro ilamino) benzo [b] iofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 63a ?' - ( (2JR, 3S) -2- (7-Cianobenzo [b] tiofen4-ilamino) hidroxibutanoil) benzohidrazida A una mezcla de ácido (2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen 4-ilamino) -3- hidroxibutanoico (Intermediario 60a) (0,66 2,39 mmol) , hidrazida benzoica (330 mg, 2,42 mmol), HOBt (328 mg, 2,42 mmol) en THF : DMF (1 : 1) (30 mL) se agregó ÉDC (698 mg, 3,64 mmol) y Et3N (0,51 mi, 3,66 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adic ?? de agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S0 . La remoción del solvente y purificación dél residuo proporcionó el compuesto del título N'-((2R, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (0,72 g, 76%) . 1 H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,94 (m, 2H) , 7,82 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,73 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,59 (m, 1H) , 7,50 (m, 2H) , . 6,66 (d, J = 8,2 Hz , 1H) , 6,20 (d, J = 7,4 Hz, 1H) , 4,41 (m, 1H) , 4,22 (dd, 7, Hz, 1H) , 1,39 (d, J = 6,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 63 4- ((IR, 2S) -2-Hidroxi-l- (5-fenil-l, 3, 4-oxadiazol 2-iDpropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo A una solución de N'-((2J?, 3S) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen- 4-ilamino) -3-hidroxibutanoil) benzohidrazida (0,69 g, 1,75 mmol) en THF (100 mL) se agregaron PS-BEMP (2,39 g, 5,27 mmol , -2,2 mmol/g) y p-TsCl (353 mg, 1,85 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 h y se agregó metanol (5 mL) para desactivar la reacción. La resina se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un residuo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar; el compuesto del título 4-((lJ?, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2-il) propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (?67 mg, 25%) como una espuma y el producto de la deshidratación 4- (1- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol- 2 -il) prop-l-enilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (33 mg, 5%) . Compuesto del título: 1H NMR (400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,98 (m, 2H) , 7,88 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,72 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7,51-7,57 (m, 3H) , 6,85 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 5,22 (dd, J = 4,7, 8,4 Hz, 1H) , 4,80 (b, 1H) , 4,65 (m, 1H) , 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . Producto de la deshidratación:! H NMR (400 MHz, acetona-de, d en ppm) 8,05 (m, 2H) , 7,95 (d, J" = 5,6 Hz, 1H) , 7,78 (d, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,55-7,62 (m, 4H) , 7,01 (q, J = 7,1 Hz, 1H) , 6,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H) , 1,93 (d, J = 7,1 Hz, 3H) Ejemplo 64 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-Fluorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) ¦2-hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 64a ?'-((2£, 3R) -2- (7 -Cianobenzo [b] tiofen4 -ilamino) -3 hidroxibutanoi1) -4 - fluorobenzohidrazida A una mezcla de ácido {2R, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3- hidroxibutanoico (Intermediario 61a) (0,56 2,02 mmol) , hidrazida 4-fluorobenzoica (316 mg, 2,05 mmol) , HOBt (277 mg, 2,05 mmol) en THF : DMF (1 : 1) (30. itiL) se agregó EDC (583 mg, 3,04 mmol) y Et3N (0,43 ml , 3,08 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. La remoción del solvente y purificación del residuo proporcionó dos fracciones.. La primera fracción (282 mg) principalmente contenía el compuesto del título y algunas impurezas. La segunda fracción, el compuesto deseado puro N'-((2R, 3R)-2-(7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3-hidroxibutanoil) -4-fluorobenzohidrazida (0,42 g, 50%) . XH NMR (400 MHz, acetona-de, d en ppm) 8,01 (dd, J = 5,3, 8,8 Hz, 2H) , 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 7,68 (d, J" = 5,7 Hz, 1H) , 7,65 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,25 (t, J= 8,8 Hz, 2H) , 6,68 (d, J = 8, Hz, [ 1H) , 6,39 (d, J= 7,4 Hz, 1H) , 4,19-4,26 (m, 2H) , 1,39 (d, J = 6,2 Hz, 3H) Ejemplo 64 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-Fluorofenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-¿ ÷ il) |-2 hidroxipropilamino) benzo [b] iofeno-7 -carbonitrilo Intermediario 65a ?' - ( (222, 3R) -2- (7 -Cianobenzo [b] tiofen4-ilamino) 3-hidroxibutanoil) benzohidrazida A una mezcla de ácido (2R, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen 4 - ilamino) -3 - hidroxibutanoico (Intermediario 61a) (0,62 2,24 mmol) , hidrazida benzoica (310 mg, 2,28 mmol) , HOBt (308 mg, 2,28 mmol) en THF : DMF (1 : 1) (30 mL) se agregó EDC (645 mg, 3,36 mmol) y Et3N (0,47 mi, 3,37 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 min. y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo mediante la adición de agua y se extrajo con EtOAc . Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04. Después de concentrarse, el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar dos fracciones. La primera fracción (208 mg) principalmente contenía el compuesto del título y algunas impurezas. La segunda fracción, el compuesto deseado puro N1 - ( (2R, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilami o) - 3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida (0,58 g, 66%) . XH NMR ( '400 MHz, acetona-d6, d en ppm) 7,95 (m, 2H) , 7,84 (d, J = 5 , 7 Hz, iH) , 7,71 (d, J" = 5,7 Hz, 1H) , 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 7 , 60 (m, 1H) ; 7,50 (m, 2H) , 6,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H) , 6,37 (d, J 6,9 Hz, 1H) , 4,18-4,26 (m, 2H) , 1,41 (d, J = 6,3 Hz, 3H) .
Ejemplo 65 4-((lJ?, 2R) -2-Hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol il) propilamino) benzo [b] tiofeno-7 -carbonitrilo A una solución de N'-((2J?, 3R) -2- (7-cianobenzo [b] tiofen-4-ilamino) -3 -hidroxibutanoil) benzohidrazida (0,56 g, 1,42 mmol) en THF (120 mL) se agregó PS-BEMP (1,94 g, 4,27 mmol, -2,2 mmol/g) y p-TsCl (275 mg, 1,44 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 h y se agregó metanol (5 mL) para desactivar la reacción;, La resina se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado combinado se concentró para proporcionar un residuo, que se puriflicó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar el compuesto del título 4- ((12?, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 ,4-oxadiazol-2-il) propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo (1229 mg, 43%) . XH NMR (400 MHz , acetona-d6, d en ppm) 7,98 (m, 2H) (135,5 mg, 0,34 mmol) en piridina (0,6 mL) y CH2C12 |(4 mL) se agregó cloruro de n-butirilo (0,17 mi, 1 ,|68 mmol) . Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante. 23 h, posteriormente |se desactivó con un 10% de HCl acuoso (6 mL) . La mezcla se repartió entre H20 (40 mL) y CH2C12 (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (45 mL) , se secaron (Na2S04), se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (137,3 mg , 74%) : 2H NMR (400 MHz, acetona, d en ppm) 7,94 (ddd, J = 2,2, 4,5, 8,6 Hz 1 H) , 7,86 (dd, J = 2,0, 7,0 Hz, 1 H), 7,52 (d, J = 8 , 6 Hz, 1 H) , 7,52 (dd, J = 8,8, 10,0 Hz , 1 H) , 6,95 = 8,8 Hz, 1 H) , 6,13 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , , 68 (penteto, J = 6,5 Hz , 1 H), 5,36 (dd, i H) , 2,67 (t, J = 7,2 Hz , 2 H), 2,28-2,22 H) , 2,07-2,03 (m, 2 H), 1,82-1,71 (m, 2 H), 1,53 (d, L7 = 6,5 Hz, 3 H) , 1,03 (t, J = 7,2 Hz , 3 H) , 0,82 (t, J = 7,4 Hz , 3 H) . orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (30 mL) , se secaron ( a2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite viscoso anaranjado/marrón, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanquecino (116 mg, 90%) : XH MR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,11 (d, J" = 2,0 Hz, 1 H) , 8,03 (dd, J = 2,2, 8,4 Hz, 1 H) , 7,54 (d, J = 8,6 Hz, 1 H) , 7,49 (d, J = 8,4 Hz, 1 H) , 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H) , 5,74 (d, J = 9,0 Hz, 1 H) , 5,67 (dq, J = 5,7, 6,5 Hz, 1 H) , 5,45 (dd, J = 5,7, 8,6 Hz, 1 H) , 2,67 (t, J = 7,4 Hz , 2 H) , 2,33-2,28 (m, 2 H) , 1,83-1,72 (m, 2 H) , 1,66-1,52 (m, 2 H) , 1|,47 (d, J = 6,5 Hz, 3 H) , 1,04 (t, J = 7,4 Hz, 3 H) , 0,86 (t, ¿J = 7,4 Hz, 3 H) .
Ejemplo 68 2-Cloro-4- ( {IR, 2S) -2 -hidroxi- 1- (5- (4- (trifluorometil) fenil) 1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -3 -metilbenzonitrilo (d, «7 = 8,2 Hz, 2H) , 7,61 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,67 (d, J = 7,6 Hz , 1H) , 5,31 (d, J = 5,7 Hz, 1H) , 4,14 (sexteto, J = 6,1 Hz, 1H) , 3,94 (dd, J = 5,7, 7,2 Hz, 1H) , 2,30 (s, 3H) , 1,28 (d, J = 6,3 Hz , 3H) .
Ejemplo 68 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- ( trifluorometil) fenil) 1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo A una solución de N' - ( (2i?,3S) - 2- (3-cloro-4-ciano|-2-metilfenilamino) -3-hidroxibutanoil) -4- (trifluorometil) benzohidrazida (1,0 g, 2,20 mmol) en THF anhidro (90 mL) a temperatura ambiente se agregó Perhidro-1, 3, 2-diazafosforina de 2 -terc-butilamino-2 -dietilamino-1 , 3 -dimetilo sobre poliestireno (2,2 mmol base/g) (3,0 g, 6 J 60 mmol) seguido de cloruro de para-toluenosulfonilo (419 ng, 2,20 mmol) y la mezcla se agitó durante una hora. La mezcla se filtró bajo succión y el residuo se lavó con acetona (2 x 100 mL) seguido de metanol (2 x 150 mL) . El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel | de sílice (20-40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar (Z) j-2-cloro-3-metil-4- (1- (5- (4- (trifluorometil ) fenil ) -1,3,4-oxadiazol-2 - il ) prop- 1-enilamino) benzonitrilo, el componente menos polar como un sólido incoloro (122 mg, 13%) y 2-cloro-4- ( {IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (trifluorometil ) fenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il)propilamino) -3-metilbenzonitrilo, el componente más polar como un aceite amarillo (336 mg, 35%) : Compuesto menos polar; XH NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,27 (d, J" = 8,0 Hz, 2H) , 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,44 (d, J" = 8,6 Hz, 1H) , 7,13 (br s, 1H) , 7,04 (q, J = 7,2 Hz , 1H) , 6,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 2,47 (s, 3H) , 1,91 (d, J" = 7 , 0 Hz , 3H) : Compuesto más polar; XH NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,22 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 7,92 (d, J = 8,2 Hz, 2H) , 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,87 (d, -I = 8,8 Hz, 1H) , 5,70 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 5,16 (dd, J = 3,5, 8,6 Hz, 1H) , 4,86 (br d, J = 4,3 Hz , 1H) , 4,|70-4,61 (m, 1H), 2,40 (s, 3H) , 1,43 (d, J = 6,4 Hz , 3H) . acetona, d en ppm) 9,83 (s 1H) , 8,08-7,95 (m, 6H) , 7,63-7j47 (ra, 4H) , 6,90 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 5,88 (d, J = 8,8 Hz , 1M) , 5,06 (dd, J = 5,5, 8,8 Hz, 1H) , 4,68 (br s, 1H) , 4,53 (penteto, J= 6,1Hz, 1H) , 2,37 (s, 3H) , 1,43 (d, J= 6,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 70 W- (4- (5- ( (1J?, 2R) -1- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -2-hidroxipropil) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida Intermediario 70a N- (4- (5- ( (1R,2R) -2- (Terc-butildimetilsililoxi) -1- (3-cloro-4 ciano-2-metilfenilamino) propil) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida A una solución de 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-aminofenil) -1, 3( ,4-oxadiazol-2-il)-2- (terc-butildimetilsililoxi ) propilamino) -2 loro-3-metilbenzonitrilo (Intermediario 69d) (311 mg, 62 mmol) en CH2C12 (10 mL) y piridina (1,5 mL) se agregó acetilcloruro (62 ]iL, 0,87 mmol) a temperatura ambiente. La solución resultante se agitó durante 89 horas y se desactivó con HCl 2N ac . (15 mL) . La mezcla se repartió adicionalme:ite entre H20 (40 mL) y CH2C12 (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 sat . ac . (2 x 45 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar a aceite incoloro (335 mg, 100%) : 1H NMR (400 MHz, de-acetona, d en ppm) 9,49 (s 1H) , 7,93 (dm, J = 8,8 iz , 2H) , 7, 83 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,50 (d, J = 8, 6 Hz , 1H) , 6, 94 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 9,0 Hz, 1H) , 5,03 (dd, J = 6,4, 9,0 Hz, 1H) , 4,65 (penteto, J = 6,4 Hz , 1H) , 2,34 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,44 (d, J = 6,1 Hz , 3H) , 0,81 (s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , -0, 02 (s, 3H) .
Ejemplo 70 N- (4- (5- ( (1J?,2J?) -1- (3 -Cloro-4-ciano-2 -metilfenilamino) -2-hidroxipropil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) fenil) acetamida A una solución previamente enfriada (-55 °C) de \N-(4- (5- ( (1R,2R) -2- (terc-butildimetilsililo i) -1- (3-cloro- 4 - c iano- 2 -me t i 1 f enilamino ) propi 1 ) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol - 2 - il ) fenil ) acetamida (246 mg , 0,45 mmol) |en THF (20 mL) se agregó TBAF (0,55 mi, 0,55 mmdl, solución 1M en THF) durante 5 minutos. Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó calentar a 10 °C durante 2,5 h y se desactivó con NH4C1 sat . ac . (30 mL) . La mezcla resultante se repartió entre H20 (25 mL) y EtOAc (35 mL) .. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (60- 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro 78%) : H NMR (400 MHz , d6-acetona, d en ppm) 1H) , 7,90 (dm, J = 8,8 Hz , 2H) , 7,81 ( dm , J 2H) , 7,49 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 6,88 (d, J ¦- 1H) , 5,86 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,04 (dd, J = Hz, 1H) , 4,68 (br s, 1H) , 4,51 (penteto, J 1H) , 2,36 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) ,. 1,42 (d, J" 3H) . con HCl 2N ac . (15 mL) . La mezcla se repartió adicionalmente entre H20 (40 mL) y CH2C12 (35 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se layaron con NaHC03 sat . ac . (2 x 45 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar a aceite incoloro (352 mg, 100%) : 1H NMR (400 MHz, d6-acetona, 6 en ppm) 9,42 (s 1H) , 7,93 (dm, J" = 8,8 Hz, 2H) , 7, 85 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,51 (d, J = 8, 6 Hz, 1H) , 6, 94 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H) , 5,03 (dd, = 6,5, 9,0 Hz, 1H) , 4,66 (penteto, J = 6,3 Hz, 1H) , 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,35 (s, 3H) , 1,70 (sexteto, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,44 (d, J = 6,1 Hz, 3H) , 0,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0,81 |(s, 9H) , 0,09 (s, 3H) , -0,01 (s, 3H) Ejemplo 71 N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- (3-Cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxipropil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil) butiramida A una solución previamente enfriada (-55 °C) de !W-(4- (5- ( (lJ?,2J?) -2 - ( tere -but ildimetilsililoxi) -1- (3 -cloro- 4 - c i ano- 2 -me t i 1 f eni lamino )propil) -1,3,4-oxadiazol - 2 - il ) f enil ) butiramida (352 mg , 0,62 mmol) |en THF (25 mL) se agregó TBAF (0,74 mi, 0,74 mmo|l , solución 1M en THF) durante 5 minutos. Una vez que ¡la adición se completó, la mezcla de reacción se dejó calentar a 10 °C durante 2,5 h y se desactivó con NH4C1 sat . ac . (30 mL) . La mezcla resultante |se repartió entre H20 (30 mL) y EtOAc (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con EtOAc (35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50- 100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (274 mg , 97%) : 1H NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,41 (s 1H) , 7,91 (dm, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,87 ( dm , J" = 9,0 Y.z , 2H) , 7,49 (d, J" = 8,6 Hz, 1H) , 6,89 (d, J = 8, 8 Y.z , 1H) , 5,86 (d, J = 8,8 Hz , 1H) , 5,04 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz, 1H) , 4,69 (br s, 1H) , 4,52 (penteto, J = 5,9 V:z , 1H) , 2,38 (t, J = 7,2 Hz, 2H) , 2,36 (s, 3H) , 1,69 (sexteto, J = 7,2 Hz, 2H) , 1,42 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , o,95 (t, J = 7,4 Hz, 3H) . (d, J = 6,5 Hz, 3H) .
Ejemplo 74 Butirato de 4- (5- ( (1R,2S) -2- (butiriloxi) -1- (3 -cloro-4 -ciano metilfenilamino) ropil) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il) fenilo I2 A una solución de 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-|(4-hidroxifenil ) -1,3, 4-oxadiazol-2-il)propilamino) -3-metilbenzonitrilo (Ejemplo 8) (200 mg, 0,52 mmol) en piridina (1,0 mL) y CH2C12 (7,0 mL) se agregó cloruro de n-butirdlo (0,16 mi, 1,56 mmol) . Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante 23 h, posteriormente se desactivó con un 10% de HCl acuoso (10 mL) . La mezcla ¦ se repartió entre H20 (25 mL) y CH2C12 (30 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (30 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite viscoso anaranjado, que se purifico mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-25% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto |del título como un sólido incoloro (194 mg, 71%) : 1H NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,00 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 7,36 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 7,23 (dm, J = 8,8 Hz, 2H) , 6,72 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5, 57 (penteto, J = 5,9 Hz, 1H) , 5, 18 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,02 (dd, J = 5,7, 8,0 Hz, 1H) , 2,55 (t, J = 7 , 4 Hz , 2H) , 2 ,32 (dt, J = 2,6, 7,4 Hz, 2H) , 2,30 (s, 3H) , 1,77 (sexteto, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,63 (sexteto, J = 7,4 Hz, 2H) , 1,36 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 1, 03 (t, J = 7,4 Hz, 3H) , 0, 91 (t, J = ,7,2 Hz, 3H) Ejemplo 75 ' > Benzoato de 4 - (5 - ( ( IR, 2S) -2 - (benzoiloxi) - 1- (3 -cloro-4 -piano metilfenilamino) ropil) -1,3, 4-oxadiazol-2 -il) fenilo A una solución de 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-|(4-hidroxifenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) propilamino) -3· metilbenzonitrilo (Ejemplo 8) (200 mg, 0,52 mmol) en pirid'ina (1,0 mL) y CH2C12 (7,0 mL) se agregó cloruro de benzoilo (0,18 mi, 1,56 mmol) . Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante 23 h, posteriormente se desactivó con un 10% de HC1 acuoso (15 mL) . La mezcla se repartió entre H20 (30 mL) y CH2C12 (40 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2CI2 (35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (40 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y i : concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido 1 ! blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido i · incoloro (252 mg, 82%) i 1!! NMR (400 MHz, d6-acetona, d ¡ en ppm) 8,21 (d, J = 8,0 Hz, 2H) , 8,07 (d, J = 6,4 Hz , 2H) , 8· 00 (dm, J = 8,4 Hz, 2H) , 7,68 (t, J = 6,8 Hz , 1H) , 7,64 (t, J = 3,0 1 Hz, 1H) , 7,54 (t, J = 7,8 Hz, 2H) , 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 2H) , 1 1 7,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 7,35 (dm, J = 8,4 Hz, 2H) , 6 , 85 j (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,82 (penteto, J = 6,3 Hz, 1H) , 5,37' (d, 1,7 = 7,6 Hz, 1H) , 5,21 (dd, J = 5,9, 7,6 Hz , 1H) , 2,34 (s, 3H) , 1,51 (d, J = 6, 5 Hz, 3H) .
Ejemplo 76 (1R,2S) -1- (3 -Cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -1- (5-fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2-il) ropan-2 -il acetato A una solución de 2 - c loro - 4 - ( ( 1J? , 2 S) - 2 - hidroxi (5-fenil-l,3,4- oxadiazol - 2 - i 1 ) ro i lamino ) - 3 -metilbenzonitrilo (Ejemplo 1) (200 mg , 0,54 mmol) |en piridina (1,0 mL) y CH2C12 (7,0 mL) se agregó cloruro de acetilo (58 µ???, 0,81 mmol) . Una vez que la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante |48 h, posteriormente se desactivó con- un 10% de HC1 acuoso (15 mL) . La mezcla se repartió entre H20 25 mL) y CH2C12 (35 mL) . La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (40 mL) , se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar aceite amarillo, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (30-60 de EtOAc en. hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (217 mg , 98%) *H NMR (400 MHz, d{ acetona, d en ppm) 8,01 ( dm , J = 8,0 Hz, 2H) , 7,60-7,49 (m, 3H) , 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,58 (penteto, J = 6,1 Hz, iH) , 5,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H) , 5,02 (dd, J = 5,9, 8,0 Hz, 1H) , 2,32 (s, 3H) , 2,13 (s, 3H) , 1,38 (d, J = 6,4 Hz, 3H) . mmol) a -50 °C seguido de trietilamina (5,3 mi, 38,3 mmol).|La mezcla de reacción se mantuvo a -15 °C y se agitó durante 1 h luego de lo cual se continuó agitando durante la noche mientras la mezcla se calentaba lentamente a temperatura ambiente. Después de 18 h, la mezcla se filtró al vacío y el residuo se lavó con THF (50 mL) . La solución THF se concentró a aprox. 20 mi, después de lo cual se agregó acetato de etilo (200 mL) seguido de agua (100 mL) . Las fases se repartieron y la fase orgánica se lavó con agua (150 mL) , salmuera (150 mL) , se secó (Na2S04) y se concentró para formar un sólido amarillo claro como el compuesto del título (15,9 g, 80%) que se usó sin purificación adicional. XH NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,88 (br s, 2H) , 8,35 (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 8,16: (d, J = 6,7 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,69 (d, J =' 7,5 Hz, 1H) , 5,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,46-4,36 (m, 1H) , 4,18-4,10 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 1,37 (d, J = 7,4 Hz, 3H) .
Intermediario 77b N' - ( (2R, 3S) -3- (Terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-cian!o-2-metilfenilamino) butanoil) -4-nitrobenzohidrazida NC Se agregó N' - ( {2R, 3R) -2- (3-cloro-4-ciano metilfenilamino) -3 -hidroxibutanoil) -4 -nitrobenzo-hidrazida (2,0 g, 4,63 mmol) a DMF (100 mL) , seguido de la adición de TBDMS-Cl (1,74 g, 11,6 mmol) e imidazol (1,58 g, 23,2 minol) 0 °C. La solución se dejó en agitación a 0 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se inactivo con la adición de 200 mi de salmuera y se extrajo con EtOAc . La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-hexanos (1:1) como eluyente] proporcionó | el compuesto del título como un sólido blanco (780 mg, 82%) . | ""? NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,88 (br s, 2H) , 8,35 |(d, J = 6,7 Hz, 2H) , 8,16 (d, J = 6 , 7 Hz , 2H) , 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 6,69 (d, J = 7,5 Hz, 1H) , 5,56 (d, J = 6,6 Hz, 1H) , 4,46-4,36 (m, 1H), 4,18-4,10 (m, 1H) , 3,26 (s, 3H) , 1,37 (dj = 7,4 Hz, 3H) , 0,94 (s, 9H) , 0,14 (s, 3H) , 0,11 (s, 3H) .
Intermediario 77c 4- (1R,2S) -2- (Terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4-nitrofenil) 1,3 , 4-oxadiazol-2-il) ropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzohitrilo O N Se colocó N' - ( (2R, 3S) -3 - (tere butildimetilsililoxi) -2- ( 3 - c loro - 4 - c iano - 2 - I metilfenilamino) butanoil ) -4-nitrobenzohidrazida (1,4 g, 2,56 mmol) en un recipiente de fondo redondo de 100 mi y se agregó CH2C12 (40 mL), seguido de I2 (650 'mg , 5,12 mmol) , Ph3P (1,34 g, 5,12 mmol) y Et3N (1,43 mi, 10,24 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 20 min, después de lo cual se filtró y el filtrado se lavó con CH2C12 (50 mL) . La capa orgánica se lavó con un 10% de i Na2S203 ac. (100 mL) (x 2) y la capa acuosa se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron! y concentraron para proporcionar aceite amarillo. La purificación - mediánte cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc - hexanos (1:1,5) como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco (750 mg , 72%) . 1H NMR (400 MHz , d6-acetona, d en ppm) 8,62 (d, J = 8,8 Hz, 2H) , 8,47 (d, J" = 8,8 ?? , 2H) , 7,65 (d, J = 8,6 Hz , 1H) , 7,02 (d, J = 8,6 :-Iz, 1H) , 5,72 (d, J- = 8,9 Hz, 1 H) , 5,48 (dd, J = 1,8, 8 , 9 Hz, 1 H) , 5,01-4,92 (m, 1 H) , 2,59 (s, 3H)., 1,66 (d J" = 7,4 Hz, 3H) , 1,02 (s, 9H), 0,28 (s, 3H) , 0,00 (s, 3H) .
Intermediario 77d 5- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-Aminofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -2- (terc-butildimetilsili-loxi)propilaxnino) -2-cloro-4-metilbenzonitrilo Una suspensión de 4- [IR, 2S) -2- (terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4 -nitrofenil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 il) propilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo (650 mg, 1,4 mmol) , 10 p.% Pd sobre carbón activado (303 mg) en CH2C12 (20 mL) se presurizó con 1.75 Kg/cm2 (25 psi) de H2 y se hizo reaccionar en un agitador Parr durante 4,5 h. La reacción se filtró a través Celite y se lavó con CH2C12 (4 x 40 mL):. El filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido amarillo oscuro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (CH2G12) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (580 mg, 83%): Hí NMR (400 MHz , d6-acetona, d en ppm) 7,92 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 7, 52 (d, J = 8 , 6 Hz , 1 H) , 7,45 (s, 2H) , 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H) , 6,65 (d, J = 8,6 Hz , 1 H) , 5,57 (d, J = 8,9 Hz, 1 H) , 4,99 (dd, J = 1,8, 8,9 Hz, 1 H) , 4,76-4,68 (m, 1 H) , 2, 56 (s, 3 H) , 1, 58 (d, J = 6,3 Hz, 3 H) , 1, 07 (s, 9 Intermediario 78a N- (4- (5- ( (1I¾,2S) -2- (Terc-butildimetilsililoxi) -1- (4-cloro-5p ciano-2-metilfenilamino) ropil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida: A una solución previamente enfriada (0 °C) de 5-((l.R,2S) 1- (5- ( -aminofenil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) -2- (terc-butildimetilsililoxi) propilamino) -2-cloro-4-metilbenzonitrilo (Intermediario 77d) (200 mg, 0,40 mmol) en CH2C12 (4,0 mL) y piridina (1,04 mL) se agregó, en porciones, cloruro de acetilo (0,14 mi, 2,0 mmol). Una vez que la adición se completó,, la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 23 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se desactivó con un 10% de HC1 ap (5 mL) y se agregó H20 (15 mL) . La solución se extrajo con CH2C12 (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite anaranjado, que se utilizó sin purificación adicional (199 mg, 92%) : XH NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2 H) , 7,87 (d, J = 8, 6 filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite incoloro, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50-100% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro (150 mg, 88%) : 1H NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,49 (s 1H) , 7,90 (dm, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,80 (dm, J = 9,0 Hz, 2H) , 7,47 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 6,85 |(d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,66 (d, J = 8,4 Hz , 1H) , 5,07 (dd, J" = 3,7, 8,4 Hz, 1H) , 4,84 (br s, 1H) , 4,61 (dq, J = 3,5, 5,9 Hz, 1H) , 2,39 (s, 3H) , 2,12 (s, 3H) , 1,40 (d, J = 6,3 Hz , 3H) .
Ejemplo 79 (R) -2 -Cloro- 4- (1- (5- (4 -cianofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -3-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo Intermediario 79a Ácido (R) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxibutanoico (3 2, en N2 ag mm hi et de mi de ur de pr (0 ul el só MH = Hz 1H 3H 0, Intermediario 79d (R) -4- (3- (Terc-butildimetilsililoxi) -1- (5- (4-cianofenil) 1,3, 4-oxadiazol-2 -il) ro ilamino) -2 -cloro- 3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 25 mi equipado con una barra de agitación magnética y tapa se agregó trifenilfosfina . (unión de polímero, 3,0 mmol/g de carga) (1 g, 3 mmol) bajo una atmósfera de nitrógeno. A esto se agregó cloruro de metileno (60 mL) seguido de la adición de yodo sólido (688 mg, 2,71 mmol) . Esto se dejó en agitación a temperatura ambiente durante un período de 10 min seguido de la adición lenta de trietilamina (1 mi, 7,24 mmol) . Se recogió {R) -N1 - (4- (terc-butildimetilsililoxi) -2- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) butanoil ) -4 -cianobenzohidrazida (950 mg, ll , 81 mmol) en cloruro de metileno (15 mL) y se agregó lentamente la mezcla de reacción agitada. Después de un período de 30 min, el polímero sólido se filtró y se lavó con cloruro de metileno adicional (50 mL) . El filtrado orgánico se lavó con un 10% de tiosulfato de sodio/agua (2 x 25 mL) , salmuera (1 x 30 mL ) y se secó (Na2S04) . La solución se filtró y concentró bajo presión reducida para proporcionar un sólido marrón (l,03 g) . La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc-hexanos (1:2) como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (900 mg, 98%) NMR (400 MHz, acetona-d6í d en ppm) 8,19 (d, J = 9 Hz, 2H) , 8,00 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,53 (d, J = 9 Hz , 1H) , 6,98 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,05 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,4 (m, 1H) , 4,00-3,95 (m, 1H) , 3,94-3,89 (m, 1H) , 2,57-2,40 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) , 0I, 88 (s, 9H) , 0,04 (s, 3H) y 0,00 (s, 3H) .
Ejemplo 79 (R) -2 -Cloro-4- (1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) -3-hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético y un tapa se agregó (J?)¡-4 (3 - (terc-butildimetilsil i loxi ) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3,4-oxadiazol-2-il)prop i lamino ) -2 -cloro-3-metilbenzonitrilo (900 mg , 177 mmol) , que se disolivio Ejemplo 80 2 -Cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il 2 -hidroxipropilamino) -3 -vinilbenzonitrilo Intermediario 80a 2 -Cloro-4 - fluoro-3 - (2 -hidroxietil) benzonitrilo A una solución de 2-cloro-4-fluorobenzonitrilo (20,0 9 128,6 mmol) en THF (200 mL) se agregó LDA (28% p en THF, 7j1,0 mi, 142,0 mmol) a -78 °C. Después de la adición, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 5 h y se agregó xidj de etileno (9,7 mi, 194,2 mmol) . La mezcla de reacción se dejó calentar gradualmente a R. T. y se agitó durante la noche La reacción se inactivo mediante la adición de solución acuosa saturada de NH4C1 y se extrajo con EtOAc (400 mL) Los extractos de EtOAc se lavaron con agua, salmuera y se secaron sobre Na2S04, Después de que el solvente se había eliminado, |el residuo se purificó mediante columna Si02 para proporcionar 2-cloro-4-fluoro-3- (2-hidroxietil) benzonitr-ilo (17,0 g, 66%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,58 (dd, J = 5,5, 8,6 Hz , 1H) , 7,10 (t, J = 8,6 Hz, 1H) , 3,88 (m, 2H) , 3,13 (t, J = 6,8 Hz, 2H) .
Intermediario 80b 3- (2-Bromoetil) -2-cloro-4-fluorobenzonitrilo A un recipiente de fondo redondo de 25 mi equipado con un agitador magnético se agregó trifenilfosfina (1,57 g, 6 mmol) y cloruro de metileno (8 mL) . Una vez que la mezcla se enfrió a -10 °C se agregó por goteo bromo (0,28 mi, 5,5 mmol) . Después de 10 min, se agregó 2-cloro-4-fluoro-3- 2-hidroxietil) benzonitrilo (1 g, 5 mmol) en cloruro de metilj ;eno (6 mL) y se continuó agitando durante 20 min mientras que la temperatura interna de la reacción se dejó calentar a 15 °C.
La mezcla se diluyó con hexano (30 mL) y se purificó mediante un tapón de sílice [hexano-Et20 (20:1) como, eluyente] . Los filtrados combinados se concentraron para proporcionar el compuesto del título (1,26 g, 96%): XH NMR (400 MHz, acetona-ds, d en ppm) 7,92 (dd, J = 6 y 9 Hz, 1H) , 7,42 (t, J = 9 Hz, 1H) , 3,70 (t, J = 7 Hz, 2H) , 3, 13 (dt, J = 2 y 7 Hz, 2H) .
Intermediario 80c Ácido 2- (3-cloro-4-ciano-2-vinil-fenilamino) -3-hidro i-butírico A una suspensión de D-Treonina (0,299 g, 2,51 mmol)| y K2C03 (1,21 g, 8,72 mmol) en DMSO (24 mL) se agregó 3 -1(2 -bromo-etil) -2-cloro-4-fluoro-benzonitrilo (572 mg, 2,18 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se calentó hasta 85 °C y .se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y se desactivó con H20 (20 nL) y se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL) . La capa acuosa se acidificó con ácido cítrico sólido y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) . Los últimos extractos orgánicos- se combinaron, se lavaron con H20 (3 x 30 mL) , se secaron (Na2S0 ) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (594 mg, 97%): H NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 7,48 (d, J = 9¡ Hz, 1H) , 6,74 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,63 (dd, J '= 12 y 18 Hz, 1H) , 5,97 (d, J" = 9 Hz, 1H) , 5,88 (dd, J = 2 y 12 Hz, 1H) , 5,78 (dd, J = 2 y 18 Hz, 1H) , 4,51-4,42 (m, 2H) , 4,23-4,21 (m, 1H) , y 1, 24 (d, J = 7 Hz , 3H) .
Intermediario 80d N' - [2- (3-cloro-4-ciano-2-vinil-fenilamino) 1] -hidrazida del ácido 4-ciano-benzoico Se mezclaron ácido 2- (3-cloro-4-ciano-2-vin l-fenilamino) -3-hidroxi-butírico (690 mg, 3,8 mmol) y cianobenzohidrazida (673 mg, 4,18 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió a -15 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reaccion previamente, enfriada se agregaron hidroxibenzotriazol (HOBT) (514 mg, 3,8 mmol), TEA (0,8 mi, 5,7 mmol) seguido de hidrocloruro de N- (3 -dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) (1,09 g, 5,7 mmol) . La mezcla de reacción se dejo en agitación a -20 °C durante 20 min y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado según TLC, se filtró la urea y la solución se i'avo con un 5% de ácido cítrico (2 x 60 mL) , NaHC03 al 5% (2 x|60 mL) seguido de agua (60 mL) y se secó (Na2S04) pára proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo (0,79 g, 49%): 1H NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 9,92 (br s, 1H) , 9,49 (br s, 1H) , 7,99 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,81 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,42 (d, .7 = 9 Hz, 1H) , 6,61 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,53 (dd, J = 12 y 18 Hz) , 5,99 (d, J = 9 Hz, 1H) , 5,73 (dd, J = 2 y 12 Hz, 2H) , 5,64 (dd, J = 2 y 18 Hz) , 4,29 - 4,22(m, 1H) , 4,01 - 3,99 (m, 1H) y 1,20 (d, J = 7 Hz , 3H) .
Ejemplo 80 2-Cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il 2 -hidroxipropilamino) -3-vinilbenzonitrilo A una solución de ' - ( (2R,3S) -2- (3-cloro-4-ciano¡-2 vinilfenilamino) - 3 -hidroxibutanoil ) -4 -cianobenzohidrazida , (0,79g, 1,86 mmol) en THF anhidro (200 mL) a temperatura ambiente se agregó perhidro- 1 , 3, 2 -diazafosforina de 2 -tere-butilamino-2 -dietilamino-1 , 3-dimetilo sobre poliestireno | (3 mmol base/g) (2,54 g, 5,59 mmol) seguido de cloruro |de para-tolueno sulfonilo (p-TSCl) (355 mg , 1,86 mmol) y la mezcla se agitó durante 1 h. La mezcla se : filtró bajo succión, el residuo se lavó con acetona (300 mL) seguido de metanol (300 mL) y se concentró para formar un aceite amarillo (0,92 g) . La purificación mediante cromatografía ultrarrápida en columna [EtOAc - hexanos (3:2) como eluyente] proporcionó el compuesto del título como un sólido blanco cristalino (86 mg , 11%) . 2? NMR (400 MHz, d6-acetona, d en ppm) 8,20 (d, J = 9 Hz, 2H) , 7,99 (d, J = 9 Hz , 2H) , 7,56 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,90 (d, J = 9 Hz, 1H) , 6,83 (dd, J = 12 y 18 Hz) , 6,22 (d, J" = 9 Hz, 1H) , 5,94 (dd, J = 2 y] 12 Hz) 5,84 (dd, J" = 2 y 18 Hz), 5,19 (d, J = 9 Hz , 1H) , 4,68-4,60 (m,lH) y 1,20 (d, J = ? Hz, 3H) .
Ejemplo 81 2-Cloro-4- ((lR,2S)-l-(5- (3 - fluorofenil) -1, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) -2 -hidroxipropilamino) - 3 -metilbenzonitrilo Intermediario 81a N'-((2R,3S)-2- (3 -Cloro- 4 -ciano-2 -metilfenilamino) -3- hidroxibutanoil) -3 - fluorobenzohidrazida Se mezclaron ácido (2R, 3S) -2- (3-cloro-4-ciano¡-2- metilfenilamino) -3-hidroxibutanoico (Intermediario la) (2 g, 7,44 mmol) y 3 -fluorobenzohidrazida (1,26 g, 8,19 mmol) en THF (100 mi) y se enfrió a -15 °C bajo atmósfera de N2. A la mezcla de reacción previamente enfriada se agregaron hidroxibenzotriazol (HOBT) (1,0 g, 7,44 mmol) , TEA (1,56 mi, 11,16 mmol) seguido de hidrocloruro de .N- (3- dimetilaminopropil) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) (2,14 g, 11,16 mmol) . La mezcla de reacción se dejó en agitación a -20 °C durante 20 min y a temperatura ambiente durante la noche. Después de que la reacción se había completado según TLC, la urea se filtró y la solución se lavó con un 5% de ácido cítrico (2 x 80 mL) , NaHC03 al 5% (2 x 80 mL) seguido de agua (80 mL) y se secó (Na2S04) para proporcionar el producto bruto como un sólido amarillo (2,75 g, 91%) : ? NMR (400. MHz , d5- acetona, d en ppm) 9,84 (br s, 2H) , 7,79-7,76 (m, 1H) , l] 67- 7,63 (m, 1H) , 7,58-7,51 (m, 2H) , 7,41-7,35 (m, 1H) , 6,68 (d, J mL) . La mezcla se repartió entre H20 (25 mL) y CH2C12 (30 mL) .. La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (30 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un aceite viscoso anaranjado, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (15-30% de EtOAc en hexanos) para proporcionar; el compuesto del título como un sólido incoloro (231 mg, 97%) *H NMR (400 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,99 (td, J = 1,4, 8,8 Hz, 2H) , 7,57-7,47 (m, 3H) , 7,38 (d, J = 8,6 Hz, 2H) , 6,73 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 5,59 (penteto, J = 6,5 Hz, 1H) , 5,19 (d, J" = 8,0 Hz, 1H) , 5,03 (dd, J = 5,9, 7,8 Hz , 1H) , 2,34 (dt, J = 2,3, P,6 Hz, 2H) , 2,31 (s, 3H) , 1,64 (sexteto, J = 7,4 Hz , 2H) , 1 ,37 (d, J = 6,5 Hz, 3H) , 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H) .
Ejemplo 83 (IR, 2S) -1- (3 -Cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) -1- (5-fenil-1,3, 4 -oxadiazol-2 -il) ropan-2 -il benzoato A una solución de 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l (5-fenil-1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - il ) propilamino) -3 -metilbenzonitriló] (200 mg, 0,54 mmol) en piridina (1,0 mL) y CH2C12 (7,0 mL) |se agregó cloruro de benzoílo (94 L, 0,81 mmol) . Una vez que |la adición se completó, la mezcla de reacción se agitó durante | 60 h, posteriormente se desactivó con un 10% de HCl acuoso (15 mL) . La mezcla se repartió entre H20 (35 mL) y CH2C12 (40 mL) La capa acuosa se extrajo con CH2C12 (35 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHC03 (35 mL) , se secaron (Na2S04) , se filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un sólido blanquecino, que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (20-40% de EtOAc en hexanos) para proporcionar el. compuesto del título como un sólido incoloro (225 mg, 88%) : ¾ NMR (400 MHz , CDC13, d en ppm) 8,05 (dm, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,91 (dm, J = 7,2 Hz, 2H) , 7,62 (tt, J = 1,2, 7,4 Hz , 1H) , 7,55-7,41 (m, 5H) , 7,39 (d, J = 8,6 Hz, 1H) , 6,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H) , 5,81 (penteto, J = 6,3 Hz, 1H) , 5,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H) , 5,21 (lid, J = 5, 9, 7,4 Hz, 1H) , 2, 31 (s, 3H) , 1,50 (d, J = 6,5 Hz, 3H; .
Los datos de la unión que se muestran en la tabla 1 (a continuación) son el resultado de determinaciones simples o múltiples basadas en el mismo compuesto. En los casos en que se obtuvieron múltiples puntos de datos, el valor registrado es el promedio de las determinaciones múltiples.
Tabla 1 Afinidad de unión de AR con el compuesto Compuesto Unión IC50 (nM) Ejemplo 1 3 i · Ejemplo 2 5 ; Ejemplo 3 6 Ejemplo 4 11 Ejemplo 5 50 '¦ \ Ejemplo 6 16 ! ! i Ejemplo 7 0,4 ; ! Ejemplo 8 15 , Ejemplo 9 10 i Ejemplo 10 15 : ' Ejemplo 11 12 Ejemplo 12 300 : Ejemplo 13 5 Ejemplo 14 17 ' Ejemplo 15 0,5 Ejemplo 16 35 Ejemplo 17 10 Ejemplo 18 60 ; Ejemplo 19 19 Ejemplo 20 !5 Ejemplo 21 3 Compuesto Unión ICS0 (nM) Ejemplo 22 2 Ejemplo 23 0,7 Ejemplo 24 200 Ejemplo 25 258 Ejemplo 26 10 Ejemplo 27 10 Ejemplo 28 16 Ejemplo 29 0,03 Ejemplo 30 0,3 Ejemplo 31 5' 9 Ejemplo 32 2 Ejemplo 33 15 Ejemplo 34 4 Ejemplo 35 0,2 Ejemplo 36 12 Ejemplo 37 0,2 Ejemplo 38 60 Ejemplo 39 0,1 Ejemplo 40 0,2 Ejemplo 41 0,02 Ejemplo 42 9 Ejemplo 43 3 Ejemplo 44 5 Compuesto Unión IC50 (nM) Ejemplo 45 470 Ejemplo 46 6 Ejemplo 47 1 Ejemplo 48 >1000 Ejemplo 49 2 Ejemplo 50 5 Ejemplo 51 600 Ejemplo 52 9 Ejemplo 53 1 Ejemplo 54 1 Ejemplo 55 11 Ejemplo 56 10 Ejemplo 57 11 Ejemplo 58 10 Ejemplo 59 >1000 Ejemplo 60 8 Ejemplo 61 1 Ejemplo 62 15 Ejemplo 63 1 Ejemplo 64 1 Ejemplo 65 1 Ejemplo 66 430 Ejemplo 67 246 Compuesto Unión IC50 (nM) Ejemplo 68 12 Ejemplo 69 >1000 Ejemplo 70 4 Ejemplo 71 280 Ejemplo 72 780 Ejemplo 73 n.d.
Ejemplo 74 n.d.
Ejemplo 75 n.d.
Ejemplo 76 n.d.
Ejemplo 77 1000 Ejemplo 78 1· Ejemplo 79 2 Ejemplo 80 1 Ejemplo 81 2 Ejemplo 82 n . d .
Ejemplo 83 n.d.
Actividad in vivo - Ensayo de Herschberger con ratas La utilidad in vivo de los compuestos de esta invención puede demostrarse a través del uso de varios modelos animales in vivo incluido el ensayo Herschberger. En la Tabla 2 a continuación se muestran datos seleccionados de los Ejemplos 1 Tabla 2 Ensayo de Herschberger con ratas La próstata, la vesícula seminal y el bulbocavernoso. elevador del ano (LABC) se representan como porcentajes en relación al grupo de control. Después de sacrificarlos, el peso de los órganos de las ratas jóvenes orquiectomizadas tratadas con el compuesto por 4 días se compara con el de los animales sometidos a una intervención de control . Los compuestos preferidos de esta invención demuestran un incremento en la estimulación del músculo elevador del ano respecto al de la próstata y/o de las vesículas seminales.
Aunque esta invención se ha mostrado y descrito particularmente con referencias a ejemplos de modalidades de los mismos, los entendidos en la técnica entenderán que se podrán hacer muchos cambios en la forma y los detalles sin apartarse |del alcance de la invención que abarcan las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, : | se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula I: caracterizado porque Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxi; Ry es CH3, CF3 o halógeno; Rz es H, alquiloCi-3 , haloalquiloCi-3 , N02, N¾; ÓMe, halógeno u OH; o Ry y Rz juntos forman O !S Rxl es un heteroarilo de 5 miembros, y el heteroaril se selecciona de: . R' es hidrógeno, alquiloCi-C2, CF3, o halógeno; o Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están unidos, forman un anillo aromático de 5 -miembros seleccionado de: donde cada R" es independientemente hidrógeno, CF3,j alquiloCi-C2 ; A es un heteroarilo de cinco miembros que se selecciona de cada Ra se selecciona independientemente de alquiloGi-4, sustituido opcionalmente por 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH y heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, CN, - N (Rb) C (O) OalquiloCi-6, N (¾) C (O) Ofenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3 , - N (Rb) C (0) alquiloCi-6, - N (Rb) C (0) fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, y OalquiloCi-3 , NRbRb' / haloalquiloCi. 4, halógeno, OH, OalquiloCi-3 , OhaloalquiloCi-3 , 0S02-fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno, alquiloC1-3 o haloalquiloCi-3 , S (0) 0.2 fenilo, y S (O) o-2alquiloGx; 3 i Rb y Rb- se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; Ri and R2 se seleccionan cada uno de hidrógeno, alquiloCi. 3, haloalquiloCi-3 o fenilo; R3 es hidrógeno, alquiloCi-4, haloalquiloC hidroxialquiloC2-4, bencilo, donde el grupo fenilo del; bencjilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi_3 , S (0) 0-2fenilo, 0-alquiloCi-e, y QCF3 , C (0) -alquiloC1-6 y C(0)fenilo; R4 es H, alquiloC1-4 o haloalquiloCi-4 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es CN; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Ry es CF3 o Cl ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Rz es H, CH3í CF3 o Cl; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque Rx es CN; Ry es Cl ; Rz es CH3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación caracterizado porque 1 sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación! caracterizado porque OMe, OCF3, S02CH3, o halógeno; n es 1; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 11 , caracterizado porque n es 0 ; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicaciónj 1 , caracterizado porque R4 es H, CH3 o CH2CF3; O sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación| 1, caracterizado porque R4. es H; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación! 1, caracterizado porque Ri y R2 son cada uno independientemente H, CH3, o GF3, donde : al menos uno de Ri y R2 no es H; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación! 1, caracterizado porque Ri es H; y R2 es CH3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Ri es CH3; R2 es H; O sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es CF3; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es H o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R3 es H; o sales farmacéuticamente aceptables del mismo. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es CN; Ry es CF3. o Cl; , Rz es CH3, Cl o CF3 ; A es 2- il) ropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-metoxifenil) -1,3,4 oxadiazol-2- il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo, • 2 -cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazoi 2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5-4-clorofenil) -1,3 , 4-oxadiazol -2-il) -2 -hidroxipropilaraino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5-4-fluorofenil) -1,3 , 4-oxadiazol }2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-3-metoxifenil) -1, 3, 4 oxadiazol-2- il ) ropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-3-hidroxifenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il ) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-hidroxifenil ) -1, 2 [ 4 oxadiazol-2- il ) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l - (5 - (3-hidroxifenil) -1, 31, 4-oxadiazol-2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5- (4 -hidroxifenil ) -1, 3|, 4-oxadiazol-2- il ) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-cloro-3-etil-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-oxadiazol-2- il ) propilamino) benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) - 2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4 -oxadiazojl-2- il ) propilamino) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) propilamino) -1-naftonitrilo, (R) -2-cloro-4- (2-hidroxi-2-metil-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2- il) ro ilamino) -3-metilbenzonitrilo, (R) - 2 -cloro-4 -'(1- (5 - (4 -clorofenilo) -1,3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxi-2-metilpropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 ÷ iDpropilamino) -2- (trifluoro metil) benzonitrilo, (R) -2 -cloro-4- (2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4-oxadiazol-2 -il) etilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (3-fenil-l, 2, 4-oxadiazojL 5- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4 -fluorofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol 2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo; 2 -cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5 - (4 -clorofenil ) -1,3, 4 -oxadiazol|-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5 - (3 -clorofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol|-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5 - (4 -cianofenil ) -1,3, 4-oxadiazol|-2-il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2 -cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5 - (4-cianofenil) -1,3, 4-oxadiazol| il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-(metilsulfonil) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5- (4-metilsulfonil) fenil) -1 , 3 , 4-oxadiazól-2- il) propilamino) -3- metilbenzonitrilo, , 2 -cloro-4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-tiadiazo 2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1, 3 , 4-tiadiazo 2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (4-fluorofenil) -1, 3 , 4-tiadiazo 2- il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, <' 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (3-fluoro-4 -hidroxifenil) -1,3, oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3-cloro-4-hidroxifenil) -i, 3, 4 oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2- il) hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluorometil) benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3 , 4-diclorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2, 3-dicloro-4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 . oxadiazol-2- il) propilamino) benzonitrilo, 2, 3-dicloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4 -clorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (2 , 4 -difluorofenil ) -1,3,4-oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-feniloxazol-2-il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (3 -cloro-4 -hidroxifenil) -1,3,4 oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, Treo-2-cloro-4- (2-hidroxi-2-fenil-l- (5-fenil-1, 3,4-oxadiazol-2- il) etilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2R) -1- (5- (3 , 4-difluorofenil) -1,3,4-j oxadiazol-2- il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-fluoro-3-hidroxifenil) -1, 3,4-oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-fluoro-3 -hidroxifeni1) -1,3,4 oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4-((lR,2S)-l-(5- (4-cianofenilo) -1, 3 , 4-oxadiazol-2- il) f2-hidroxipropilamino) -3-metil-2- (trifluorometil ) benzonitrilo^ 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5-metil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4 - ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2- il) ¡-2-hidroxipropilamino) -2- (trifluoro-metil ) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2- il) hidroxipropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5-4-cianofenil) -1,3, 4-oxadiazol÷-2-il) -2-hidroxipropilamino) -benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol|-2- ' il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -etilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4 -metilsulfonil ) fenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 - il) ropilamino) benzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4- (hidroximetil) fenil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 - il) propilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2-il) -2-hidroxipropilamino) benzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2- il) V2-hidroxipropilamino) - 1-naftonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 -il ) propilamino) propilamino) -1-naftonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4 (lH-pirazol-l-il) fenil) - 1 , 3 , 4 -oxadia zol-2-il) -2 -hidroxipropilamino) -2-cloro-3-metilbenzonitrilo 2-cloro-4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , 4-oxadiazol il) -2 -hidroxipropilamino) -3-etilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -1- (5- (3 , 4 -diclorofenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il) -2-hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4-((lR,2S)-l-(5- (4-bromofenil) -1,3 , 4-oxadiazol-2 - il) -2-hidroxipropilamino) -2 -cloro-3 -metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2 -hidroxi-1- (5- (4-yodofenil) -1,3,4-oxadiazol-2- il) propilamino) -3-metilbenzonitrilo, (R) -2 -cloro-4- (1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , -oxadiazol-2-il) -2 -hidroxietilamino) -3-metilbenzonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5- (4- (metilsulfonil ) fenil) -1,3 ,4.-oxadiazol-2- il ) ropilamino) -2- (trifluorometil) benzonitrilo 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-cianofenil) -1 , 3 , 4-oxadiazol-2- il) -hidroxipropilamino) benzo [£>] tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -1- (5- (4-cianofenil) -1,3 , -oxadiazol-2- il) hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( (IR, 2S) -1- (5- (4-fluorofenil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2- il) hidroxipropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( (1R,2S) -2-hidroxi-l- ( 5-fenil-1 , 3 , 4 -oxadiazol -2 -il) ropilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, 4 - ( (IR, 2R) -1- (5 - (4-fluorofenil) - 1 , 3 , 4 -oxadiazol-2 - il) j-2-hidroxipropi lamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, 4- ( (IR, 2R) -2-hidroxi-l- (5-fenil-l, 3 , 4 -oxadiazol-2 -il) propilamino) benzo [b] tiofeno-7-carbonitrilo, butirato de 5- (5- ( (IR, 2R) -2- (butiriloxi) -1- (3-cloro¡-ciano-2 -met ilfenilamino) propil) -1,3, 4 -oxa-diazol-2 -il ) r2-fluorofenilo, butirato de 4- (5- ( (IR, 2S) -2- (butiriloxi) -1- (3-cloro]-4-ciano-2 -met ilfenilamino) propil) -1,3 ,4-oxa-diazol-2-il) -2-clorofenilo, 2-cloro-4- ( (IR, 2S) -2-hidroxi-l- (5- (4-trifluorometil) fenil) -1,3, 4-oxadiazol-2- il) propilamino) -3 -metilbenzonitrijlo, N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)|- 2-hidroxipropi 1) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) benzamida, N- (4- (5- ( (IR, 2R) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino)|-2-hidroxipropil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) acetamida, N- (4- (5 - ( (IR, 2R) -1- ( 3 -cloro- 4 -ciano-2 -metilfenilamino)¡ hidroxipropil) -1,3, 4-oxadiazol-2-il) fenil) butiramida, 4 - (5 - ( (1J2, 2S) -1- (3 -cloro-4 -ciano-2 -metilfenilamino) - 2-hidroxipropil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenil sulfato de sodio,] 4- (5- ( (IR, 2S) -2-acetoxi-l- (3 -cloro- 4 -ciano-2 -metilfeni lamino) propil) -1,3, 4 -oxadiazol-2 -il ) fenil acetato, butirato de 4- (5- ( (IR, 2S) -2- (butiriloxi) -1- (3-cloro-4- ciano-2-metilfenilamino) propil) -1, 3 , 4-oxadiazol-2-il) fenilo,] 4- (5- ( (1R,2S) -2- (benzoiloxi) -1- (3 -cloro-4-ciano-2 -metilfenilamino) propil) -1,3, 4 -oxadiazol-2- il) fenil benzoato, (IR, 2S) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -1- (5-fenil 1,3, 4 -oxadiazol-2 - il) propan-2 - il acetato, N- (4- (5- ( (IR, 2S) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxipropil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 - il) fenil) benzamida, N- (4- (5- ( (IR, 2S) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) hidroxipropil) -1,3, 4 -oxadiazol -2 -il ) fenil) acetamida, (R) -2-cloro-4- (1- (5- (4 -cianofenil) -1,3, 4 -oxadiazol -2-il) -3 -hidroxipropilamino) -3 -metilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (4 -cianofenil ) -1,3 , 4 -oxadiazol il) -2 -hidroxipropilamino) -3 -vinilbenzonitrilo, 2-cloro-4- ( (1R,2S) -1- (5- (3-fluorofenil) -1,3 , 4 -oxadiazol -2- il) -2 -hidroxipropilamino) -3-metilbenzonitrilo, (IR, 2S) -1- ( 3 -cloro-4 -ciano- 2 -metilfenilamino) -1- (5-fenil-1, 3, 4-oxadiazol-2-il)propan-2-il butirato, y (IR, 2S) -1- (3-cloro-4-ciano-2-metilfenilamino) -1- (5-fenli.l 1,3, -oxadiazol-2 -il) propan-2 -il benzoato o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los mencionados . 20. Una composición farmacéutica caracterizada porjque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de |las reivindicaciones 1-19, al menos excipiente farmacéuticamente aceptable. 21. Un método para modular un receptor de andrógenos en una célula, caracterizado porque comprende la administración de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 o la composición de la reivindicacion 20, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. 22. Un método para identificar un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y monitorear el efecto del compuesto sobre la célula. 23. Un método para tratar la sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis , anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos de testosterona, libido disminuida, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas post-menopáusicos , terapia de remplazo de la hormona femenina, terapia de remplazo de la hormona masculina, depresion, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboemb lismos, trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, transplante ' de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia, afección de hígado graso, endometriosis , sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis , caquexia, caquexia asociada al cáncer obesidad, en un mamífero que lo necesite, caracterizado porjque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva del un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,| de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones l a 19 una composición farmacéutica de la reivindicación 20. 24. Un método para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, leucemia y cáncer de ovario, en un mamífero que lo necesite, caracterizado porque comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 o una composición farmacéutica de la reivindicación 20. 25. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-19 o de la composición de la reiviiidica ión 20, en la elaboración de un medicamento para tratar la sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporos'is , anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquistico, pérdida de , cabejlo, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos de testosterona, ¡ libido disminuida, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome preménstrual , síntomas post-menopáusicos , terapia de remplazo de la hormona femenina, terapia ' de remplazo de la hormona masculina, depresión, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la " memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboetnbolismos , trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, hipercolesterolemia, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia, afección de hígado graso, endometriosis , sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad . cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis , enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis , caquexia, caquexia asociada al cáncer obesidad. 26. El uso de un compuesto de conformidad con lias reivindicaciones 1-19 o de la composición de la reivindicadion 20, en la elaboración de un medicamento para tratar el cán'cer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple; cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer | de testículo, leucemia y cáncer de ovario. base . 29. El proceso de conformidad con la reivindicación j 21, caracterizado porque el LG se selecciona de F, Cl, N2+, OSd2CF3 y 0S02Ph, donde el Ph se sustituye opcionalmente por 1 a 3 sustituyentes seleccionados de alquiloCi-4 o halógeno. 30. El proceso de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el LG es F. 31. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula VI, caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV con un compuesto de fórmula V para producir un compuesto de fórmula VI Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2, y R4 son cada , uno ndependientemente como se define en la reivindicación ¡ 1, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloC1-3 , idroxialquiloC2-3, bencilo, donde el grupo fenilo del: benc ¡:ilo sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCx-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) Q.2fenilo, |0-alquiloCi-6, y 0CF3( aciloC1-6í benzoílo, o SiRaRbRc donde Ra,|Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo; R5 es hidrógeno, alquiloC1-6 o bencilo; o sales de los mismos. 32. El proceso de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque R5 es hidrógeno y la reacción ocurre | en presencia de un reactivo de acoplamiento. 33. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula yi , caracterizado porque comprende: a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula VII; con un compuesto de fórmula VIII para producir un compuesto de fórmula VI VII VIII VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Rlf R2, y R4 son cada uno independientemente como se define en la reivindicación 1, R3 es hidrógeno, alquiloC1-3, haloalquiloG 1-3 > hidroxialquiloC2-3 , bencilo, donde el grupo fenilo del benc se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0-2Íenilo, 0-alquiloCi-6 y 0CF3/ aciloC1-6, benzoílo, y SiRaRb c/ donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo; R5 es hidrógeno, alquiloCi_6 o bencilo; o sales de los mismos . 34. El proceso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque R5 es hidrógeno y la reacción es una reacción de acoplamiento. ; 35. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula [X, caracterizado porque comprende la deshidratación del cpmpuesto de fórmula VI IX VI donde : Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2, y R4 son cada ¡uno independientemente como se define en la reivindicación 1, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloGi-3 , hidroxialquiloC2-3/ bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3, S (0) 0-2fenilo, 0-alquiloCi-6 y 0CF3, aciloCi-6, benzoílo, y SiRaRbRCí donde Ra,| Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo; o sales de los mismos. 36. El proceso de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque la deshidratación se realiza en presencia de un reactivo que comprende uno o más de trifenilfosfina, trifenilfosfina soportada por polímero, Cl2, Br2, I2, CC13CN; C1CH2CH2C1, BrCH2CH2Br, CC14, CBr4, CI4, Cl (C0) (C0) Cl , P0CL3 , PCI5, SOCI2, H2SO4, HC1, H3P04( 0(S02CF3)2, T S-polifosfato, MeOC (=0)N"S02N+Et3, diazofosforina, cloruro de toluenosulfonilo, CH3SO2CI, CF3SO2CI, P205, Me2+N=CH-0PC12, reactivo de Lawesson, 2- terc-Butilimino-2 -dietilamino-1 , 3-dimetilperhidro-l ,3 , 2-diazafosforina, 2 - erc-Butilimino-2 -dietilamino- 1 , 3 -dimetil perhidro-1, 3, 2-diazafosforina soportado por poliestireno y (Me3Si)2NH. 37. Un proceso para la preparación de un compuesto} de fórmula IX caracterizado porque comprende, a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un compuesto de fórmula III para producir un compuesto de ; fórmula IV: donde : Rx, Ry, Rz, Ri, R2, y R4 son cada uno independientemente como se define en la reivindicación 1; LG es un grupo de partida; R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialquiloC2-3 , bencilo, donde el grupo fenilo del benc'ilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (0) 0-2alquiloCi-3 , S (0) 0-2fenilo, 0-alquiloCi-6 y 0CF3, aciloC1-6, benzoílo, o SiRaRbRC/ donde Ra,| Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo; y R5 es hidrógeno, alquiloCi-6 o bencilo; o sales de los mismos; y b) hacer reaccionar un compuesto de fórmula IV |con un compuesto de fórmula V para formar un compuesto de fórmula VI IV VI donde : Rx, Ry, Rz , Ra, n, R1( R2 , y R4 son cada uno independientemente como se define en la reivindicación 1, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloCi-3 , hidroxialqui I0C2-3 , bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opc ionalmente por 1-3 sust ituyentes seleccionados de halógeno, alquiloC1-3, S (O) 0-2alquiloCi-3, S ( O ) 0-2 feni 1 o , O - alqui loCi-6 , y OCF3, aciloCi-6/ benzoílo, y SiRaRbRc donde Ra , Rb y Re son cada uno independientemente alqui loCi-6 o fenilo; R5 es hidrógeno, alquiloCi-e o bencilo; o sales de los mismos; y c) deshidratar un compuesto de fórmula VI para formar el compuesto de fórmula IX VI donde Rx, Ry, Rz, (Ra) , n, Ri, R2 , y R4 son cada |uno independientemente como se define en la reivindicación 1, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3, haloalquiloGi-3 , hidroxialquiloC2-3 , bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloC1-3, S (O) 0-2alquiloCi-3 , S (O) 0-2fenilo, O-alquiloCi-6, y OCF3, aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRc> donde Ra Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo; o sales del mismo. 38. Un compuesto útil para la producción de un moduládor del receptor de andrógeno, caracterizado porque que tiene la fórmula IV donde : Rx, Ry, Rz, Rx, R2, y R4 son como se define en la reivindicación 1, R3 es hidrógeno, alquiloCi-3/ haloalquiloC hidroxialquiloC2 - 3 , bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes selecciona ¡dos de halógeno, alquiloCi_3, S (0) 0-2alquiloC1-3 , S (O) 0-2feriilo O-alquiloCi-s y 0CF3, aciloCi-6, benzoílo, o SiRaRbRC/ donde Ra, b y Rc son cada uno independientemente alquiloC1-6 o fenilo; y Rs es hidrógeno, alquiloC1-6 o bencilo; o sales de los mismos. 39. Un compuesto útil para la producción de un modula!dor del receptor de andrógeno, caracterizado porque tiene la fórmula VI : VI donde : Rx, Ry, Rz, Ra, n, Rx, R2 , y R4 son como se define en la reivindicación 1, hidrógeno, alquiloCx-3, haloalquiloC hidroxialquiloC2-3í bencilo, donde el grupo fenilo del bencilo sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de halógeno, alquiloCi-3, S (O) 0-2alquiloCi-3 , S (O) 0.2feriilo, o-alquiloCi-6, y 0CF3, aciloCi-6, benzoílo, y SiRaRRc donde Ra, Rb y Rc son cada uno independientemente alquiloCi-6 o fenilo; o sales de los mismos. 40. Un compuesto representado por la fórmula I I caracterizado porque Rx es CN, Cl, Br, N02 o Rxl; Ry es CH3, CF3, o halógeno; Rz es hidrógeno u opcionalmente alquiloC¡i-3 , alqueniloC2.3 , hidroxialquiloCi-3 , haloalquiloCi-3 , N02, NH2, OMe, halógeno o OH; o Ry Y Rz juntos forman --<^/ o -*-S donde Ry- es hidrógeno u opcionalmente halógeno, alquiloC1-3, haloalquiloCi-3 u OH; es un heteroarilo de 5 miembros, : y I el heteroarilo se selecciona de R' es hidrógeno u opcionalmente alquiloCi-C2/ ! CF3, halógeno; o ¡ Rx y Ry junto con el grupo fenilo al cual están uni forman un anillo aromático de 5 miembros seleccionado de: donde cada R" es independientemente hidrógeno u opcionalmente CF3, o alquiloC!-C2 ; A es un grupo heteroarilo de 5 ó 6 miembros donde el heteroarilo de 5 ó 6 miembros se sustituye por hidrógeno y opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de alquiloCi-3, CN, haloalquiloCi-3 o halógeno; B es un. fenilo, alquiloCi-6, haloalqiiiloCj •1-6/ heteroarilo o heteroarilo bicíclico de 5 ó 6. miembros; cada Ra se selecciona independientemente | de alquiloCx-4, donde el alquiloCi-4 se sustituye opcionalmente por 1-2 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, OH y heteroarilo de 5 miembros, heteroarilo de 5 miembros, CN, N (Rb) C (0) OalquiloCi-6, - N (Rb) C (0) Ofenilo, donde el fenilo | se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3, OalquiloC!-3, - N (Rb) C (O) alquiloCi-6, - N (Rb) C (O) fenilo, do†de el fenilo se sustituye opcionalmente por 1-3 sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, OH, alquiloC1-3, y OalquiloC1-3 , NRbRb- haloalquiloCi-4 , halógeno, OH, OalquiloC1-3 , I OhaloalquiloCi-3 , OC (0) alquiloi-i2, OC (0) fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente de 1-3 sustituyentes seleccionados de CN, halógeno, alquiloCi-3 y 0alquiloCi-3 , 0C (0) ) 0alquiloC1i12 , OC (O) fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente por 3 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, halógeno, OH, alquiloCi-3 y 0alquiloCi-3 , 0S02-fenilo, donde el fenilo se sustituye opcionalmente por halógeno, alquiloCi-3 o haloalquiloCi-3, 0S03-, 0P03-, 0S02NRbRb' , S (0) 0.2fenilo, y S(0)o-2alquiloCi-3 ; cada Rb y Rb- se selecciona independientemente de hidrógeno, alquiloCi-3 y haloalquiloCi-3 ; n es 0 , 1 , 2 ó 3 ; n1 es 0 ó 1;
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