JP3750023B2 - アリピプラゾール無水物結晶、それらの製造方法及びそれらを含む製剤 - Google Patents
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Description
IR(KBr)スペクトルにおいて、2951、2822、1692、1577、1447、1378、1187、963及び784cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;
図1に示される熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線;及び
50μm以下の平均粒子径
を有するアリピプラゾール水和物A。
アリピプラゾール水和物A
アリピプラゾール水和物Aは、下記(1)〜(5)に示す理化学的性質を有する。
アリピプラゾール水和物Aは、公知のアリピプラゾール水和物を粉砕することにより製造される。アリピプラゾール水和物の粉砕には、公知の粉砕方法を用いることができる。例えば、粉砕機を用いて公知のアリピプラゾール水和物を粉砕し得る。アトマイザー、ピンミル、ジェットミル又はボールミル等の一般に使用されている粉砕機を用いることができる。これらの中でも、アトマイザーが好適である。
本発明のアリピプラゾール無水物B形結晶は、下記(6)〜(10)に示す理化学的性質を有する。
小さな粒子径(50μmより小)が必要な製剤の場合には、その調製のために粉砕が必要である。しかしながら、多量の公知アリピプラゾール無水物又は粒子径の大きな無水物B形結晶を粉砕するとき、粉砕された薬物が粉砕機内で互いに付着しあう。従って、粒子径の小さなアリピプラゾール無水物B形結晶を工業的に製造するのが困難であるという不都合がある。
本発明のアリピプラゾール無水物C形結晶は、下記(11)〜(15)に示す理化学的性質を有する:
(11)図8の熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には150.2℃付近に吸熱ピークを有する;
(12)図9に示される1H−NMRスペクトル(DMSO−d6、TMS)と実質的に同じ1H−NMRスペクトル、具体的には、1.55〜1.63ppm(m,2H)、1.68〜1.78ppm(m,2H)、2.35〜2.46ppm(m,4H)、2.48〜2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11〜7.17ppm(m,1H)、7.28〜7.32ppm(m,2H)、及び10.00ppm(s,1H)において特徴的なピークを有する;
(13)図10に示される粉末X線回析スペクトルと実質的に同じ粉末X線回析スペクトル、具体的には、2θ=12.6°,13.7°、15.4°,18.1°,19.0°,20.6°,23.5°及び26.4°において特徴的なピークを有する;
(14)図11に示されるIR(KBr)スペクトルと実質的に同じIRスペクトル、具体的には、2939、2804、1680、1375及び780cm-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する;及び
(15)図12に示される固体13C−NMRスペクトルと実質的に同じ固体13C−NMRスペクトル、具体的には、32.8ppm,60.8ppm,74.9ppm,104.9ppm,152.2ppm,159.9ppm及び175.2ppmにおいて特徴的なピークを有する。
本発明のアリピプラゾール無水物C形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物を140℃より高く150℃より低い温度で加熱することにより製造される。
本発明のアリピプラゾール無水物D形結晶は、下記(16)〜(20)に示す理化学的性質を有する:
(16)図13の熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約136.8℃及び141.6℃付近に吸熱ピークを示す;
(17)図14に示される1H−NMRスペクトル(DMSO−d6、TMS)と実質的に同じ1H−NMRスペクトル、具体的には、1.55〜1.63ppm(m,2H)、1.68〜1.78ppm(m,2H)、2.35〜2.46ppm(m,4H)、2.48〜2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11〜7.17ppm(m,1H)、7.28〜7.32ppm(m,2H)、及び10.00ppm(s,1H)において特徴的なピークを有する;
(18)図15に示される粉末X線回析スペクトルと実質的に同じ粉末X線回析スペクトル、具体的には、2θ=8.7°,11.6°,16.3°,17.7°,18.6°,20.3°,23.4°及び25.0°において特徴的なピークを有する;
(19)図16に示されるIR(KBr)スペクトルと実質的に同じIRスペクトル、具体的には、2946、1681、1375、1273、1175及び862cm-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する;及び
(20)図17に示される固体13C−NMRスペクトルと実質的に同じ固体13C−NMRスペクトル、具体的には、32.1ppm,62.2ppm,66.6ppm,104.1ppm,152.4ppm,158.5ppm及び174.1ppmにおいて特徴的なピークを有する。
本発明のアリピプラゾール無水物D形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をトルエンから再結晶することにより製造される。具体的にはアリピプラゾール無水物をトルエンに加え、加温溶解し、次いで得られる溶液を冷却すればよい。このような操作により、本発明のアリピプラゾール無水物D形結晶は、トルエン中に結晶として晶析する。
本発明のアリピプラゾール無水物E形結晶は、下記(21)〜(24)に示す理化学的性質を有する:
(21)図18の熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約146.5℃に付近に吸熱ピークを示す;
(22)図19に示される1H−NMRスペクトル(DMSO−d6、TMS)と実質的に同じ1H−NMRスペクトル、具体的には、1.55〜1.63ppm(m,2H)、1.68〜1.78ppm(m,2H)、2.35〜2.46ppm(m,4H)、2.48〜2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11〜7.17ppm(m,1H)、7.28〜7.32ppm(m,2H)、及び10.00ppm(s,1H)において特徴的なピークを有する;
(23)図20に示される粉末X線回析スペクトルと実質的に同じ粉末X線回析スペクトル、具体的には、2θ=8.0°,13.7°、14.6°,17.6°,22.5°及び24.0°において特徴的なピークを有する;及び
(24)図21に示されるIR(KBr)スペクトルと実質的に同じIRスペクトル、具体的には、2943、2817、1686、1377、1202、969及び774cm-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
本発明のアリピプラゾール無水物E形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をアセトニトリルから結晶化することにより製造される。具体的には、公知のアリピプラゾール無水物をアセトニトリルに加え、加温溶解し、次いで得られる溶液を冷却すればよい。このような操作により、本発明のアリピプラゾール無水物E形結晶は、アセトニトリル中に結晶として晶析する。
本発明のアリピプラゾール無水物F形結晶は、下記(25)〜(28)に示す理化学的性質を有する:
(25)図22の熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約137.5℃及び約149.8℃に付近に吸熱ピークを示す;
(26)図23に示される1H−NMRスペクトル(DMSO−d6、TMS)と実質的に同じ1H−NMRスペクトル、具体的には、1.55〜1.63ppm(m,2H)、1.68〜1.78ppm(m,2H)、2.35〜2.46ppm(m,4H)、2.48〜2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11〜7.17ppm(m,1H)、7.28〜7.32ppm(m,2H)、及び10.00ppm(s,1H)において特徴的なピークを有する;
(27)図24に示される粉末X線回析スペクトルと実質的に同じ粉末X線回析スペクトル、具体的には、2θ=11.3°,13.3°,15.4°,22.8°,25.2°及び26.9°において特徴的なピークを有する;及び
(28)図25に示されるIR(KBr)スペクトルと実質的に同じIRスペクトル、具体的には、2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963及び790cm-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
本発明のアリピプラゾール無水物F形結晶は、例えば、アリピプラゾール無水物をアセトンに懸濁し、次いで得られるアセトン懸濁液を加熱することにより製造される。
本発明のアリピプラゾール無水物G形結晶は、下記(29)〜(32)に示す理化学的性質を有する:
(29)図26の熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分)吸熱曲線と実質的に同じ吸熱曲線、具体的には、約141.0℃付近に吸熱ピークを、また約122.7℃付近に発熱ピークを示す;
(30)図27に示される1H−NMRスペクトル(DMSO−d6、TMS)と実質的に同じ1H−NMRスペクトル、具体的には、1.55〜1.63ppm(m,2H)、1.68〜1.78ppm(m,2H)、2.35〜2.46ppm(m,4H)、2.48〜2.56ppm(m,4H+DMSO)、2.78ppm(t,J=7.4Hz,2H)、2.97ppm(brt,J=4.6Hz,4H)、3.92ppm(t,J=6.3Hz,2H)、6.43ppm(d,J=2.4Hz,1H)、6.49ppm(dd,J=8.4Hz,J=2.4Hz,1H)、7.04ppm(d,J=8.1Hz,1H)、7.11〜7.17ppm(m,1H)、7.28〜7.32ppm(m,2H)、及び10.00ppm(s,1H)において特徴的なピークを有する;
(31)図28に示される粉末X線回析スペクトルと実質的に同じ粉末X線回析スペクトル、具体的には、2θ=10.1°、12.8°、15.2°、17.0°、17.5°、19.1°、20.1°、21.2°、22.4°、23.3°、24.5°及び25.8°において特徴的なピークを有する;
(32)図29に示されるIR(KBr)スペクトルと実質的に同じIRスペクトル、具体的には、2942、2813、1670、1625、1377、1195、962及び787cm-1に顕著な赤外線吸収バンドを有する。
本発明のアリピプラゾール無水物G形結晶は、例えば、アリピプラゾールガラス体を密封容器に入れ、室温で少なくとも2週間、好ましくは2週間〜6ヶ月放置することにより製造される。
公知のアリピプラゾール無水物結晶は、例えば、特開平2−191256号公報の実施例1に記載されているように、7−(4−ブロモブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリルと1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジンとを反応させ、得られる粗アリピプラゾール結晶をエタノールにて再結晶することにより製造される。
方法bは、第4回日韓合同分離技術シンポジウム(1996年10月6日〜8日)講演要旨集に記載されている。
アリピプラゾール水和物は、上記方法aで得られるアリピプラゾール無水物結晶を含水溶媒に溶解し、得られる溶液を加温した後、冷却することにより容易に得られる。斯かる手段により、アリピプラゾール水和物は、含水溶媒中に結晶として晶析する。
本発明の医薬組成物は、薬剤学的に許容し得る担体中に上記アリピプラゾール無水物B形結晶、アリピプラゾール無水物C形結晶、アリピプラゾール無水物D形結晶、アリピプラゾール無水物E形結晶、アリピプラゾール無水物F形結晶及びアリピプラゾール無水物G形結晶からなる群より選ばれた少なくとも1種を含有する。本発明の好ましい医薬組成物は、薬剤学的に許容し得る担体中に上記アリピプラゾール無水物B形結晶を含有する。
本発明の医薬組成物中に含有されるべきアリピプラゾール無水物結晶(B形結晶、C形結晶、D形結晶、E形結晶、F形結晶又はG形結晶)の量としては、処置しようとする疾患に適した広範囲から適宜選択される。通常は、医薬組成物中に約1〜70重量%、好ましくは約1〜30重量%とするのがよい。
(1)1H−NMRスペクトルは、DMSO−d6中、TMSを標準として測定した。
粉末X線回折パターンは、理学電機製のRAD−2B回折計を用いて、室温下、Cu Ka封入管(35kV 20mA)をX線源とし、広角ゴニオメーター、散乱スリット1°、受光スリット0.15mm、グラファイト2次モノクロメ−ターとシンチレーション計数管により測定した。データ収集はスキャンスピード5°/分、スキャンステップ0.02°で、3°から40°までの範囲を2θ連続スキャンモードで行った。
熱重量測定/示差熱分析は、セイコー製のSSC5200制御装置とTG/DTA220示差熱熱重量同時測定装置を用いて測定した。5〜10mgの試料を開放アルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で20℃から200℃まで昇温速度5℃/分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
熱重量測定/示差熱分析はセイコー製のSSC5200制御装置とDSC220C示差走査熱量計を用いて測定した。5〜10mgの試料をクリンプしたアルミニウムパンに入れ、乾燥窒素雰囲気下で20℃から200℃まで昇温速度5℃/分で加熱した。基準物質としてはα−アルミナを用いた。
粒度は、大豆製レシチン0.5gのn−ヘキサン20ml溶液に、測定すべき粒子0.1gを懸濁し、超音波処理を行い、粒度分布測定装置(マイクロトラックHRA、マイクロトラック社製)を用いて測定した。
試料1gを秤量瓶(直径5cm)に正確に量り取り、キムワイプ(kimwipes)で蓋をして、60℃/100%RHの環境(水/デシケータ)中に静置した。24時間後、秤量瓶を取り出し、室温/約30%RHの環境(塩化マグネシウム・6水和物飽和水溶液/デシケータ)中に移し24時間静置した後、カールフィッシャー法で試料中の水分を測定した。
固体13C−NMRスペクトルは、下記に示す条件で測定した。
測定装置:Chemagnetics社製のCMX-360 Solid State NMR Spectrometer
コンピューター:SUNマイクロシステム社製のSPARC station 2
OS,ソフト:Solalis 1.1.1 Rev.B(UNIX(登録商標))、Spinsight Ver.2.5
測定パルス名:CP/MAS法のうちのTOSS法(装置のプログラム名はTOSS)
測定パルス幅:CP条件下において、90°パルスを使用
測定試料管:外径7.5mm、内容積約0.8mlのジルコニア製試料管
回転数:4250Hz(1秒間の回転数)
Contact-Time:1msec
待ち時間:20sec
積算回数:512回
測定温度:約25℃(試験管外側の温度)
外部標準:ヘキサメチルベンゼンのメチル基(δ17.3)を外部標準とした。
炭酸カリウム8.39gを水140mlに溶解し、この中に7−(4−クロロブトキシ)−3,4−ジヒドロカルボスチリル19.4g及び1−(2,3−ジクロロフェニル)ピペラジン・1塩酸塩16.2gを加え、撹拌下に約3時間還流した。反応後、冷却し、析出した結晶を濾取した。この結晶を酢酸エチル350mlに溶解し、還流下に約210mlの水/酢酸エチル共沸物を留去した。残った溶液を冷却し、析出晶を濾取した。得られた結晶を60℃で14時間乾燥して、粗製のアリピプラゾール20.4g(74.2%)を得た。
参考例1の途中で得られた粗製アリピプラゾール6930gを、第4回日韓合同分離技術シンポジウムで発表された方法に従い、138リットルの含水エタノール(含水量20容量%)138リットル中に加熱溶解後、室温まで徐冷(2〜3時間)、更に0℃付近まで冷却した。析出する結晶を濾取して、約7200gのアリピプラゾール水和物(ウェット状態)を得た。
参考例2の途中で得られたウェット状態のアリピプラゾール水和物820gを50℃で2時間乾燥すると、アリピプラゾール水和物結晶780gが得られた。この結晶のカールフィッシャー法による水分値は、3.82%を示した。熱重量測定/示差熱分析は図6に示したように、75.0、123.5及び140.5℃に吸熱ピークが認められた。融点(mp)は70℃付近から脱水が始まるため、明確ではない。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶を含む15mg錠の製造
アリピプラゾール無水物I形結晶525g、乳糖1995g、トウモロコシデンプン350g及び結晶セルロース350gを流動層造粒乾燥機(フローコーター FLO−5 フロイント産業株式会社製)に投入し、給気温度70℃、風量3m3/分で造粒成分を流動させながら約3分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約1400gをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度80℃で、約15分間乾燥して、乾燥顆粒水分4.3%の乾燥顆粒を得た(収率99%)。
水分測定方法
試料0.1〜0.5g(錠剤の場合は1錠)を精密に量り、水分測定機によって水分を測定する。
アリピプラゾール無水物B形結晶を含む15mg錠の製造
アリピプラゾール無水物B形結晶4500g、乳糖17100g、トウモロコシデンプン3000g及び結晶セルロース3000gを流動層造粒乾燥機(ニューマルメライザー(NQ−500、不二パウダル株式会社製)に投入し、給気温度70℃、風量10〜15m3/分で造粒成分を流動させながら約3分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約12000gをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度85℃で、約28分間乾燥して、乾燥顆粒水分3.8%(参考例4の方法に従って測定した)。の乾燥顆粒を得た(収率96%)。
参考例3で得られたアリピプラゾール水和物結晶500.3gをサンプルミル(小型アトマイザー)を使って粉砕した。この時、主軸回転数を12000rpm、送り回転数を17rpmに設定し、スクリーンには1.0mmヘリボーンを用いた。粉砕は3分で終了し、アリピプラゾール水和物Aの粉末474.6g(94.9%)を得た。
実施例1で得られたアリピプラゾール水和物A(粉末)450gを熱風乾燥機を用いて、100℃で24時間乾燥し、427g(収率98.7%)のアリピプラゾール無水物B形結晶を得た。
実施例1で得たアリピプラゾール水和物A(粉末)44.29kgを100℃の熱風乾燥機で18時間乾燥加熱し、更に120℃で3時間加熱して42.46kg(収率99.3%)のアリピプラゾール無水物B形結晶を得た。
実施例1で得たアリピプラゾール水和物A(粉末)40.67kgを100℃の熱風乾燥機で18時間乾燥加熱し、更に120℃で3時間加熱して38.95kg(収率99.6%)のアリピプラゾール無水物B形結晶を得た。
参考例1で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物結晶を実施例2と同様の手法で、100℃、50時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例1で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物結晶を実施例2と同様の手法で、120℃、3時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例2で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物I形結晶を実施例2と同様の手法で、100℃、50時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例2で得た吸湿性のあるアリピプラゾール無水物I形結晶を実施例2と同様の手法で、120℃、3時間加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例3で得たアリピプラゾール水和物結晶を実施例2と同様の手法で、100℃、50時間乾燥加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例3で得たアリピプラゾール水和物結晶を実施例2と同様の手法で、120℃、3時間乾燥加熱した。得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質は、実施例2で得られたアリピプラゾール無水物B形結晶の物理化学的性質と同じであった。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶100mgを約145(±3)℃に加熱した。このとき、一度融解した後、再び結晶化する様子が観察された。斯くして、アリピプラゾール無水物C形結晶100mg(100%)が得られた。この結晶の融点は150℃であった。この結晶の形態は、無色プリズム状であった。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶をトルエン200ml中に加え、74℃まで加温して溶解させた。完全に溶解したことを確認した後、このトルエン溶液を7℃まで冷却し、析出晶を濾取した。そのまま風乾し、17.9g(89.5%)のアリピプラゾール無水物D形結晶を得た。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶1200gをトルエン18リットル中に加熱溶解した。このトルエン溶液を40℃まで冷却し、実施例12で得られたアリピプラゾール無水物D形結晶36gを種晶として加え、更に10℃まで冷却し、放置した。析出した結晶を濾取し、60℃で18時間乾燥し、アリピプラゾール無水物D形結晶(純度100%)を得た。収量は1073gであり、収率は86.8%であった。この結晶の形態は無色板状であった。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶40gをアセトニトリル1000ml中に80℃に加熱することにより溶解させた。このアセトニトリル溶液を約10分かけて約70℃まで冷却し、その温度で約30分間保持して種晶を析出させた。次いで、該溶液の温度を75℃までゆっくりと昇温し、その温度を1時間保つことによって結晶を成長させた。その後、該溶液を約4時間要して10℃まで冷却し、析出する結晶を濾取した。得られた結晶を一夜風乾し、アリピプラゾール無水物E形結晶(純度100%)を得た。収量は37.28gであり、収率は93.2%であった。この結晶の融点は145℃であり、その形態は無色針状であった。
参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶140gをアセトン980ml中に懸濁し、還流下に7.5時間攪拌を続けた。次いで、懸濁液を熱時濾過し、分離した結晶を室温で16時間風乾し、アリピプラゾール無水物F形結晶(純度100%)を得た。収量は86.19gであり、収率は61.6%であった。この結晶の形態は無色プリズム晶であった。
a)参考例2で得られたアリピプラゾール無水物I形結晶10gをステンレス製丸皿(直径80mm)に仕込み、約170℃まで加熱し完全に融解させた。この融液を室温にて徐冷すると、淡褐色澄明に固化するので、それをステンレス丸皿より剥離し、9.8g(収率98%)のアリピプラゾール無水物ガラス体を得た。得られたガラス体は、粉末X線で有効なピークが見られないのが特徴である(図31参照)。
a)アリピプラゾール無水物B形結晶を含む追加乾燥用30mg錠の顆粒の製造
アリピプラゾール無水物B形結晶1500g、乳糖5700g、トウモロコシデンプン1000g及び結晶セルロース1000gを流動層造粒乾燥機(フローコーターFLO−5M フロイント産業株式会社製)に投入し、給気温度60℃、風量3〜4m3/分で造粒成分を流動させながら約3分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約4000gをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度85℃に上げ、約20分間乾燥し、乾燥顆粒水分3.8%(参考例4の方法に従って測定した)の乾燥顆粒を得た。
a)アリピプラゾール無水物B形結晶を含む30mg錠の製造
アリピプラゾール無水物B形結晶4500g、乳糖17100g、トウモロコシデンプン3000g及び結晶セルロース3000gを流動層造粒乾燥機(フローコーターFLO−5M、フロイント産業株式会社製)に投入し、給気温度70℃、風量10〜15m3/分で造粒成分を流動させながら約3分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら5%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約12000gをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度85℃で、約30分間乾燥し、乾燥顆粒水分3.6%(参考例4の方法に従って測定した)の乾燥顆粒を得た(収率96%)。
a)実施例18a)と同様にして参考例2で得られたアリピプラゾール無水I形結晶を含む1錠重量190mgの錠剤を得た。
実施例18a)と同様にしてアリピプラゾール無水物C形結晶を含む1錠重量190mgの錠剤を得た。
実施例18a)と同様にしてアリピプラゾール無水物D形結晶を含む1錠重量190mgの錠剤を得た。
a)参考例3で得られたアリピプラゾール水和物結晶156g、乳糖570g、トウモロコシデンプン100g及び結晶セルロース100gを流動層造粒乾燥機(ニューマルメライザーNQ−160、不二パウダル株式会社製)に投入し、給気温度60℃、風量1.0〜1.5m3/分、回転板回転数400rpmで造粒成分を流動させながら約3分間混合した。引き続き同条件で造粒成分を流動させながら4%ヒドロキシプロピルセルロース水溶液約500gをスプレーして湿顆粒を得た。給気温度85℃に上げ、製品温度が46℃になるまで乾燥した。乾燥顆粒を850μmのフルイで整粒し、乾燥顆粒水分4.37%(参考例4の方法に従って測定した)の整粒顆粒を得た。
各種錠剤を25℃/60%RH又は40℃/75%RHの開封条件下で前者は6ケ月、後者は1週間静置し、以下の方法で溶出率を測定した。60分後の溶出率を表2及び表3に示す。40℃/75%RHの開封条件下2週間静置後の60分後の溶出率を表4及び表5に示す。40℃/75%RHの開封条件下1週間静置後の60分後の溶出率を表6に示す。
本品1個をとり、試験液にpH5.0酢酸緩衝液(注1)900mlを用い、USP(注2)により毎分100回転で試験を行った。
試験開始10分、20分、30分、45分及び60分後の溶出液をそれぞれ試料溶液T10、T20、T30、T45及びT60とした。
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率(%)=アリピプラゾールの標準品の量(mg)×At×As×9/5×20/C
ここで、ここでAsは標準溶液、AtはAt10、At20、At30、At45又はAt60であり、Cは表示量(mg)である。
(注1)酢酸(100)1.97g及び酢酸ナトリウム3水和物9.15gに水を加えて溶かし、1000mlとした。(0.1モル/l)
(注2)パドル法
(注3)0.1モル/l塩酸試液(注4)100mlに水を加えて1000mlとした。
(注4)塩酸9.0mlに水を加えて、1000mlとした。
本品1個をとり、試験液にpH4.5酢酸緩衝液(注5)900mlを用い、USP(注6)により毎分75回転で試験を行った。
アリピプラゾールの表示量に対する溶出率(%)=アリピプラゾールの標準品の量(mg)×At×As×9/5×20/C
ここでAsは標準溶液、AtはAt10、At20、At30、At45又はAt60であり、Cは表示量(mg)である。
(注5)酢酸(100)1.91g及び酢酸ナトリウム3水和物2.99gに水を加えて溶かし、1000mlとした。(0.05モル/l)
(注6)パドル法
(注7)0.1モル/l塩酸試液(注8)100mlに水を加えて1000mlとした。
(注8)塩酸9.0mlに水を加えて、1000mlとした。
アリピプラゾール無水物B形結晶 5mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 200mg
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
アリピプラゾール無水物C形結晶 5mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 200mg
常法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
アリピプラゾール無水物D形結晶 5mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 200mg
常法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
アリピプラゾール無水物E形結晶 5mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 200mg
常法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
アリピプラゾール無水物F形結晶 5mg
デンプン 132mg
マグネシウムステアレート 18mg
乳糖 45mg
計 200mg
常法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
アリピプラゾール無水物G形結晶 5mg
デンプン 131mg
マグネシウムステアレート 4mg
乳糖 60mg
計 200mg
医薬製剤分野の当業者に公知の製剤法により、1錠中に上記組成を含有する錠剤を製造した。
以下の製剤例では、公知のアリピピラゾール水和物をまず粉砕又は微粉砕した後、加熱して得られるアリピピラゾール無水物B形結晶を用いた。
以下の通りフラッシュメルト錠剤を調製した。
顆粒内
2つの等級のケイ酸カルシウムの組み合わせを含むフラッシュメルト錠剤を以下の通り調製した。
抗精神***病薬であるアリピプラゾールを含むフラッシュメルト錠剤を、以下の通り調製した。
アリピプラゾールを含むフラッシュメルト錠剤を、以下の通り調製した。
Claims (25)
- 2θ=12.6°、13.7°、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.5°及び26.4°においてピークを有する粉末X線回析スペクトル;
IR(KBr)スペクトル:2939、2804、1680、1375及び780cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;
熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分):約150.2℃付近の吸熱ピーク;及び
固体13C−NMRスペクトル:32.8ppm、60.8ppm、74.9ppm、104.9ppm、152.2ppm、159.9ppm及び175.2ppmに特徴的なピーク
を有し、アリピプラゾール無水物結晶を140℃より高く150℃より低い温度で加熱することにより製造されるアリピプラゾール無水物C形結晶。 - 2θ=8.7°、11.6°、16.3°、17.7°、18.6°、20.3°、23.4°及び25.0°においてピークを有する粉末X線回析スペクトル;
IR(KBr)スペクトル:2946、1681、1375、1273、1175及び862cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;
熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分):約136.8℃及び141.6℃付近の吸熱ピーク;及び
固体13C−NMRスペクトル:32.1ppm、62.2ppm、66.6ppm、104.1ppm、152.4ppm、158.4ppm及び174.1ppmに特徴的なピーク
を有し、アリピプラゾール無水物結晶をトルエンから再結晶することにより製造されるアリピプラゾール無水物D形結晶。 - 2θ=8.0°、13.7°、14.6°、17.6°、22.5°及び24.0°においてピークを有する粉末X線回析スペクトル;
IR(KBr)スペクトル:2943、2817、1686、1377、1202、969及び774cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;及び
熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分):約146.5℃付近の吸熱ピーク
を有し、アリピプラゾール無水物結晶をアセトニトリルに加温溶解し、次いでこれを冷却することにより製造されるアリピプラゾール無水物E形結晶。 - 2θ=11.3°、13.3°、15.4°、22.8°、25.2°及び26.9°においてピークを有する粉末X線回析スペクトル;
IR(KBr)スペクトル:2940、2815、1679、1383、1273、1177、1035、963及び790cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;及び
熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分):約137.5℃及び149.8℃付近の吸熱ピーク
を有し、アリピプラゾール無水物結晶のアセトン懸濁液を加熱することにより製造されるアリピプラゾール無水物F形結晶。 - 2θ=10.1°、12.8°、15.2°、17.0°、17.5°、19.1°、20.1°、21.2°、22.4°、23.3°、24.5°及び25.8°においてピークを有する粉末X線回析スペクトル;
IR(KBr)スペクトル:2942、2813、1670、1625、1377、1195、962及び787cm-1に顕著な赤外線吸収バンド;及び
熱重量測定/示差熱分析(昇温速度5℃/分):約141.0℃付近の吸熱ピーク、また約122.7℃付近の発熱ピーク
を有し、アリピプラゾール無水物ガラス体を密封容器中、室温で少なくとも二週間以上放置することにより製造されるアリピプラゾール無水物G形結晶。 - 請求項1に記載のアリピプラゾール無水物C形結晶及び薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項2に記載のアリピプラゾール無水物D形結晶及び薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項3に記載のアリピプラゾール無水物E形結晶及び薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項4に記載のアリピプラゾール無水物F形結晶及び薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項5に記載のアリピプラゾール無水物G形結晶及び薬理学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
- 請求項1に記載のアリピプラゾール無水物C形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、70〜100℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度70〜100℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
- 請求項2に記載のアリピプラゾール無水物D形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、70〜100℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度70〜100℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
- 請求項3に記載のアリピプラゾール無水物E形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、70〜100℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度70〜100℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
- 請求項4に記載のアリピプラゾール無水物F形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、70〜100℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度70〜100℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
- 請求項5に記載のアリピプラゾール無水物G形結晶を湿式造粒することにより得られた顆粒を、70〜100℃で乾燥後、整粒し、整粒した顆粒を再度70〜100℃で乾燥することを特徴とする、顆粒の製造方法。
- 請求項1に記載のアリピプラゾール無水物C形結晶を含有する医薬固形経口製剤を70〜100℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
- 請求項2に記載のアリピプラゾール無水物D形結晶を含有する医薬固形経口製剤を70〜100℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
- 請求項3に記載のアリピプラゾール無水物E形結晶を含有する医薬固形経口製剤を70〜100℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
- 請求項4に記載のアリピプラゾール無水物F形結晶を含有する医薬固形経口製剤を70〜100℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
- 請求項5に記載のアリピプラゾール無水物G形結晶を含有する医薬固形経口製剤を70〜100℃で乾燥することを特徴とする、医薬固形経口製剤の製造方法。
- pH4.5での30分後の溶出率が60%以上、pH4.5での60分後の溶出率が70%以上及びpH5.0での60分後の溶出率が55%以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも1つ有する、請求項1に記載のアリピプラゾール無水物C形結晶及び1種又は2種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
- pH4.5での30分後の溶出率が60%以上、pH4.5での60分後の溶出率が70%以上及びpH5.0での60分後の溶出率が55%以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも1つ有する、請求項2に記載のアリピプラゾール無水物D形結晶及び1種又は2種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
- pH4.5での30分後の溶出率が60%以上、pH4.5での60分後の溶出率が70%以上及びpH5.0での60分後の溶出率が55%以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも1つ有する、請求項3に記載のアリピプラゾール無水物E形結晶及び1種又は2種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
- pH4.5での30分後の溶出率が60%以上、pH4.5での60分後の溶出率が70%以上及びpH5.0での60分後の溶出率が55%以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも1つ有する、請求項4に記載のアリピプラゾール無水物F形結晶及び1種又は2種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
- pH4.5での30分後の溶出率が60%以上、pH4.5での60分後の溶出率が70%以上及びpH5.0での60分後の溶出率が55%以上である群から選ばれた溶出率を少なくとも1つ有する、請求項5に記載のアリピプラゾール無水物G形結晶及び1種又は2種以上の薬剤学的に許容し得る担体を含む医薬固形経口製剤。
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