EA009780B1

EA009780B1 - Применение ингибиторов cox-2 для лечения шизофрении, аффективных расстройств или осложнений, связанных с тиком

Info

Publication number: EA009780B1
Application number: EA200301291A
Authority: EA
Inventors: Норберт Мюллер
Original assignee: Норберт Мюллер
Priority date: 2001-06-19
Filing date: 2002-05-31
Publication date: 2008-04-28
Also published as: EP1397145A2; EP1627639A3; EP1627639A2; AP1512A; JP4205577B2; ES2271269T3; WO2002102297A3; DE60234873D1; EP1397145B1; ATE338557T1; CA2448025C; DE60214542T2; JP4824727B2; JP2004534066A; OA12627A; JP2008297308A; DK1627639T3; CY1109949T1; SI1627639T1; EA200301291A1

Abstract

Изобретение имеет отношение к применению ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2) для лечения психиатрических нарушений, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком, в особенности хронические шизофренические психозы и шизоаффективные психозы, временные острые психотические расстройства, приступы депрессии, приступы рецидивирующей депрессии, маниакальные осложнения и биполярные аффективные расстройства. Кроме того, изобретение относится к применению ингибитора СОХ-2, в частности целекоксиба, в комбинации с нейролептическим препаратом, в частности с рисперидоном, или антидепрессантом для лечения психиатрических нарушений, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком.

Description

Изобретение имеет отношение к применению ингибитора циклооксигеназы-2 (СОХ-2) для лечения психиатрических нарушений, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком, в особенности хронические шизофренические психозы и шизоаффективные психозы, временные острые психотические расстройства, приступы депрессии, приступы рецидивирующей депрессии, маниакальные осложнения и биполярные аффективные расстройства.

Кроме того, изобретение относится к применению ингибитора СОХ-2 в комбинации с нейролептическим препаратом или антидепрессантом для лечения психиатрических нарушений, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком.

Связь между иммунологическими дисфункциями и психотическими заболеваниями, такими как шизофрения или аффективные расстройства, обсуждалась с разногласиями в оценках в течение последнего столетия.

В случае шизофрении, например, патогенез до сих пор не известен, но многие данные свидетельствуют о том, что шизофрения является синдромом, основанным на различных патогенетических процессах.

Воспалительный/иммунологический патогенез был обсужден для подгруппы пациентов с шизофренией (Уо1кеи КН., Тоггеу Е.Р.: «Вирусы, шизофрения и биполярное расстройство». С1ш. М1сгоЬю1. Веу. 1995; 8: 131-145; Когзсйепйаизеп Ό., Натре1 Н., Аскепйей М., Реиишд В., Ми11ег Ν.: «Продукты деградации фибрина в посмертной мозговой ткани шизофреников: возможный маркер лежащих в основе воспалительных процессов». 8сЫхор11г. Вез. 1996; 19: 103-109; Ми11ег Ν., Аскепйей М.: «Психонейроиммунология и цитокиновая сеть в ЦНС: вовлеченность в психиатрические расстройства». Ргод. №игорзусйорйагтасо1. Вю1. РзусЫа!. 1998; 22: 1-33). Исследования показали, что количество таких активирующих цитокинов, как интерлейкин-1 (1Ь-1) и 1Ь-2, в спинно-мозговой жидкости увеличивается у пациентов с шизофренией по сравнению с контролями (81го1а Р., 8сЫ1б К., ЕНхиг А., П)а1бей1 М., Изйтаи Р.: «Повышенная, подобная интерлейкину-1 и интерлейкину-3 активность у пациентов с шизофренией». Ргод. №игорзусйорйагтасо1. Вю1. РзусЫайу. 1995; 19: 85-83; Ысшю 1., 8е1Ьу1, 1.Р., АЙетиз М., Сйагпеу Ό.8., Кгуз1а1 1.Н.: «Повышенные уровни интерлейкина-2 у шизофреников, не принимавших нейролептические средства». Ат. 1. РзусЫайу 1993; 150: 408-1410) и что увеличенные уровни 1Ь-2 в спинно-мозговой жидкости (С8Р) являются прогнозом повышенной вероятности рецидива шизофрении (МсА1йз!ег С.О., уаи Катеп Э.Р.. Вейп Т.1., Мй1ег А.Ь., ОшкИз 1., Ке11еу М.Е., Уао 1., Ре!егз 1.Ь.: «Повышение в С8Р уровней интерлейкина-2 при шизофрении: эффекты рецидива психоза и статус лекарственной терапии». Ат. 1. РзусЫайу. 1995; 152: 1291-1297).

С другой стороны, в подгруппе пациентов с шизофренией наблюдался сниженный иммунный ответ по сравнению с контролями, возможно, из-за нарушения презентации антигена или распознавания антигена (8с11\\'агх М.1., В1ебе1 М., Аскепйей М., Ми11ег Ν.: «Сниженные уровни растворимой межклеточной адгезионной молекулы-1 (з1САМ-1) у не леченных и леченных пациентов с шизофренией». Вю1. РзусЫайу. 2000; 47: 29-33), например усиленная иммунная реакция в центральной нервной системе может не быть адекватно регулируемой в периферической иммунной системе. Это наблюдается, в основном, у пациентов при острой шизофрении с недавним началом заболевания.

Однако другая группа пациентов с шизофренией, по-видимому, представляет повышенную активацию периферической иммунной системы в смысле аутоиммунных реакций (Вабарой М.Н., Ми11ег Ν.: «Иммунологические состояния, ассоциированные с шизофренией. В: Абег В., РеЙеп ΌΚ., Сойеп Ν. (ред.) РзусйопешЫттипокду, третье издание. Т. 2, 8ап П1едо, Асабетю Ргезз, 2001; стр. 373-382; Вабарой М.Н., МсАШз!ег С.О., К1т Υ.8., Нап 1.Н., Рюкаг Ό., №1зоп Э.М., Кйсй Ό.Ο., Раи1 8.М.: «Повышенные уровни растворимых рецепторов интерлейкина-2 у кавказских и корейских пациентов с шизофренией». Вю1. РзусЫайу. 1994; 35: 767-771). В некоторых исследованиях наблюдались повышенные титры антител против белка теплового шока 60 (КШбйеаз К., Ьа!оу Ν., 8!гаизз Э.Н., Ау1уа Ό.Ο., НазЫт О.А., Оогтап 1.М., 8аб1С| 8.А.: «Антитела к человеческому белку теплового шока 60 кД у пациентов с шизофренией». ЬапсеР 1992; 340: 69-572), причем повышение сопровождалось увеличением растворимых рецепторов 1Ь-2 в сыворотке и повышением титров растворимой адгезионной молекулы з1САМ-1 (Вабарой М.Н., Ми11ег Ν.: «Иммунологические состояния, ассоциированные с шизофренией. В: Абег В., РеЙеп ΌΚ., Сойеп Ν. (ред.) РзусйопешЫттипокду, третье издание. Т. 2, 8ап П1едо, Асабетю Ргезз, 2001; стр. 373-382; 8с11\\аг/ М.1., В1ебе1 М., ОгиЬег В., Аскепйей М., Ми11ег Ν.: «Антитела к белкам теплового шока у пациентов с шизофренией - вовлеченность в механизм заболевания». Ат. 1. РзусЫайу. 1999; 156, 1103, 1104). Тесная взаимосвязь между высокими титрами з1САМ и более выраженными негативными симптомами шизофрении (8с11\\'агх М.1., В1ебе1 М., ОгиЬег В., Аскепйей М., Ми11ег Ν.: «Уровни растворимых адгезионных молекул при шизофрении: связь с психопатологией». В: Ν. Ми11ег (гл. ред.) РзусЫайу, Рзусйопеиго1ттипо1оду, апб Уйизез. 8рйпдег Уег1ад, ^1еп, 1999; ΝΥ, стр. 121-130), а также между высокими уровнями 1дО в спинно-мозговой жидкости и более выраженными негативными симптомами поддерживает дополнительно это наблюдение (Ми11ег Ν., Аскепйей М.: «Содержание иммуноглобулина и альбумина в спинно-мозговой жидкости у пациентов с шизофренией: взаимосвязь с негативной симптоматологией». 8сЫхор11геЫа Вез. 1995; 14: 223-228).

Аффективные расстройства, особенно депрессивные заболевания, могут также иметь воспалительное происхождение. Это проявляется в том факте, что общие воспалительные заболевания сопровождаются депрессивными синдромами повышенной степени, а также в том факте, что при депрессивных за

- 1 009780 болеваниях признаки воспаления наблюдаются чаще по сравнению с физиологически здоровыми людьми. Научно это было отражено в моноцитной/макрофаговой гипотезе депрессии.

Проявление тиков во многих случаях тоже обсуждалось как последствие воспалительных реакций.

В основе изобретения лежит идея о том, что вещества с иммуномодулирующими свойствами могли быть применены для лечения психиатрических расстройств, таких как шизофрения, аффективные расстройства или расстройства, связанные с тиком, которые, по крайней мере, частично основаны на иммунологических патогенетических реакциях.

Например, для лечения шизофрении стало доступным большое количество нейролептических препаратов (так называемых классических и атипичных нейролептиков), среди которых появившиеся недавно атипичные нейролептики отличаются сравнительно хорошей эффективностью при более благоприятном профиле побочных эффектов. В отличие от классических нейролептиков, которые, главным образом, эффективны в лечении позитивных симптомов шизофрении, атипичные нейролептики улучшают как позитивные симптомы (галлюцинации, бред и понятийное расстройство), так и негативные симптомы шизофрении (апатию, аутизм, аффективное уплощение и скудость речи). Вдобавок к этому, повидимому, из-за их измененного профиля связывания с рецепторами, атипичные нейролептики вызывают минимальные экстрапирамидальные симптомы и редко являются причиной отсроченных дискинезий.

Как бы то ни было, в большинстве случаев нейролептики действуют в качестве ориентированной на синдром терапии и реже в качестве причинной терапии.

Следовательно, существует необходимость в дополнительных лекарственных средствах для лечения психиатрических расстройств, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком.

Настоящее изобретение направлено на применение ингибиторов СОХ-2 в качестве единственного действующего вещества в препарате при получении лекарственного средства для лечения психиатрических расстройств, таких как шизофрения, аффективные расстройства или осложнения, связанные с тиком, особенно хронического шизофренического психоза и шизоаффективного психоза, временных острых психотических расстройств, приступов депрессии, приступов рецидивирующей депрессии, маниакальных осложнений и биполярных аффективных расстройств.

В контексте по настоящему изобретению лечение заболевания или расстройства означает охват современной терапии, а также поддерживающей терапии и профилактики рецидива.

Ингибиторы СОХ-2 по настоящему изобретению принадлежат к классу нестероидных противовоспалительных препаратов (ΝδΑΙΌχ). В течение некоторого времени было известно, что многие из общеизвестных ΝδΑΙΌχ модулируют синтез простагландинов путем ингибирования циклооксигеназы, которая катализирует превращение арахидоновой кислоты - первый этап простагландинового синтетического пути обмена. Однако применение высоких доз общеизвестных ΝδΑΙΌχ может дать тяжелые побочные эффекты, что ограничивает их терапевтический потенциал. При попытке уменьшить нежелательные побочные эффекты обычных ΝδΑΙΌχ было обнаружено, что две циклооксигеназы вовлечены в трансформацию арахидоновой кислоты в качестве первого этапа в простагландиновом синтетическом пути обмена. Эти ферменты были названы циклооксигеназой-1 (СОХ-1) и циклооксигеназой-2 (СОХ-2) (№еб1ешаи, Р. и др., 1. Вйеита1о1, 24, 8ирр1. 49: 6-8 (1997); Ри, Ι.Υ., и др., 1. Βίο1. Сйет., 265 (28): 16737-40 (1990)). Было показано, что СОХ-1 является постоянно продуцируемым ферментом, т.е. вовлеченным во многие невоспалительные регуляторные функции, ассоциированные с простагландинами. С другой стороны, СОХ2 является индуцируемым ферментом со значительным вовлечением в воспалительную реакцию. Воспаление вызывает индукцию СОХ-2, приводящую к высвобождению простаноидов, которые сенсибилизируют окончания болевых рецепторов и продуцируют локализованную болевую гиперчувствительность (8ашаб, Т.А. и др., №1Шге. 410 (6827): 471-5 (2001)). В настоящее время известно, что обычные ΝδΑΙΌχ являются ингибиторами как СОХ-1, так и СОХ-2. Соответственно, при введении в достаточно высоких концентрациях эти ΝδΑΙΌχ воздействуют не только на воспалительные последствия активности СОХ-2, но также и на полезные виды активности СОХ-1. Недавно были открыты соединения, которые избирательно ингибируют СОХ-2 в большей степени, чем активность СОХ-1. Считается, что эти новые ингибиторы СОХ-2 имеют преимущества в том, что обладают способностью предупреждать или ослаблять воспаление, при этом лишены вредных побочных воздействий, ассоциируемых с ингибированием СОХ-1, таких как побочные воздействия на желудочно-кишечный такт и почки, а также ингибирование агрегации тромбоцитов.

Известно применение ингибиторов СОХ-2 в терапии артритов и родственных состояний. Патент υδ 5760068 описывает применение ингибиторов СОХ-2 для лечения ревматоидного артрита и остеоартрита. Заявка АО 00/32189 раскрывает получение фармацевтических композиций, содержащих ингибитор СОХ-2 целекоксиб, и применение целекоксиба для лечения ревматоидного артрита или в качестве болеутоляющего средства.

Термин «ингибиторы СОХ-2» охватывает соединения, которые избирательно ингибируют циклооксигеназу-2 по отношению к циклооксигеназе-1, и также включает их фармацевтически приемлемые соли. В объем по настоящему изобретению включены также соединения, которые действуют как пролекарства ингибиторов циклооксигеназы-2. Термин «пролекарство», как он использован в контексте при упомина- 2 009780 нии ингибиторов СОХ-2, относится к химическому соединению, которое может быть превращено в активный ингибитор СОХ-2 метаболическим или простым химическим способом в организме субъекта.

В другом варианте воплощения изобретения ингибитором СОХ-2 может быть ингибитор СОХ-2 К8 57067, 6-[[5-(4-хлорбензоил)-1,4-диметил-1Н-пиррол-2-ил]метил]-3(2Н)-пиридазинон, формула В-2 (реги-

В предпочтительном варианте воплощения изобретения ингибитор СОХ-2 является производным хромена, т.е. замещенным бензопираном или аналогом замещенного бензопирана, и еще более предпочтительно выбран из группы, состоящей из замещенных бензотиопиранов, дигидрохинолинов или дигидронафталинов со структурой любого из соединений, имеющих строение, представленное общими формулами I, II или III, приведенными ниже, и в качестве примера, а не ограничения имеющий структуры, раскрываемые в табл. 1, включая его диастереомеры, энантиомеры, рацематы, таутомеры, соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.

Бензопирановые ингибиторы СОХ-2, используемые в практических целях по настоящему изобретению, описаны в патентах И8 6034256 и 6077850.

Формула I

где О выбирают из группы, состоящей из О, или 8, или ΝΚ^α;

К^а означает алкил;

К¹ выбирают из группы, состоящей из водорода и арила;

К² выбирают из группы, состоящей из карбоксила, аминокарбонила, алкилсульфониламинокарбонила и алкоксикарбонила;

К³ выбирают из группы, состоящей из галоидалкила, алкила, аралкила, циклоалкила и арила, необязательно замещенного одним радикалом или несколькими, выбираемыми из алкилтио, нитро и алкилсульфонила; и

К⁴ выбирают из группы, состоящей из одного радикала или нескольких, выбираемых из водорода, галоида, алкила, аралкила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, галоидалкила, галоидалкокси, алкиламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино, гетероарилалкиламино, нитро, амино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероариламиносульфонила, аралкиламиносульфонила, гетероаралкиламиносульфонила, гетероциклосульфонила, алкилсульфонила, гидроксиарилкарбонила, нитроарила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, аралкилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилкарбонила, аминокарбонила и алкилкарбонила; или

К⁴ вместе с кольцом Е образует нафтильный радикал; или изомер или фармацевтически приемлемая соль на ее основе, включая диастереомеры, энантиомеры, рацематы, таутомеры, соли, сложные эфиры, амиды и пролекарства.

Формула II

где Υ выбирают из группы, состоящей из О, или 8, или ΝΚ^Β;

К^ь означает алкил;

К⁵ выбирают из группы, состоящей из карбоксила, аминокарбонила, алкилсульфониламинокарбонила и алкоксикарбонила;

- 3 009780

К⁶ выбирают из группы, состоящей из галоидалкила, алкила аралкила, циклоалкила и арила, где каждый галоидалкил, алкил, аралкил, циклоалкил и арил является независимо и необязательно замещенным одним или несколькими радикалами, выбираемыми из группы, состоящей из алкилтио, нитро и алкилсульфонила; и

К⁷ означает один или несколько радикалов, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галоида, алкила, аралкила, алкокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, галоидалкила, галоидалкокси, алкиламино, ариламино, аралкиламино, гетероариламино, гетероарилалкиламино, нитро, амино, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, ариламиносульфонила, гетероариламиносульфонила, аралкиламиносульфонила, гетероаралкиламиносульфонила, гетероциклосульфонила, алкилсульфонила, необязательно замещенного арила, необязательно замещенного гетероарила, аралкилкарбонила, гетероарилкарбонила, арилкарбонила, аминокарбонила и алкилкарбонила; или

К⁷ вместе с кольцом А образует нафтильный радикал; или изомер или фармацевтически приемлемая соль на этой основе.

Ингибитор СОХ-2 может также быть соединением формулы II, где

Υ выбирают из группы, состоящей из кислорода и серы;

К⁵ выбирают из группы, состоящей из карбоксила, (низш.)алкила, (низш.)аралкила и (низш.)алкоксикарбонила;

К⁶ выбирают из группы, состоящей из (низш.)галоидалкила, (низш.)циклоалкила и фенила; и

К⁷ означает один или несколько радикалов, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галоида, (низш.)алкила, (низш.)алкокси, (низш.)галоидалкила, (низш.)галоидалкокси, (низш.)алкиламино, нитро, амино, аминосульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила, 5-членного гетероарилалкиламиносульфонила, 6-членного гетероарилалкиламиносульфонила, (низш.)аралкиламиносульфонила, 5-членного азотсодержащего гетероциклосульфонила, 6-членного азотсодержащего гетероциклосульфонила, (низш.)алкилсульфонила, необязательно замещенного фенила, (низш.)аралкилкарбонила и (низш.)алкилкарбонила; или

К⁷ вместе с кольцом А образует нафтильный радикал; или его изомером или фармацевтически приемлемой солью.

Ингибитор СОХ-2 может быть также соединением формулы II, где

К⁵ означает карбоксил;

К⁶ означает (низш.)галоидалкил и

К⁷ означает один или несколько радикалов, выбираемых из группы, состоящей из водорода, галоида, (низш.)алкила, (низш.)галоидалкила, (низш.)галоидалкокси, (низш.)алкиламино, амино, аминосульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила, 5-членного гетероарилалкиламиносульфонила, 6-членного гетероарилалкиламиносульфонила, (низш.)аралкиламиносульфонила, (низш.)алкилсульфонила, 6-членного азотсодержащего гетероциклосульфонила, необязательно замещенного фенила, (низш.)аралкилкарбонила и (низш.)алкилкарбонила; или

К⁷ вместе с кольцом А образует нафтильный радикал;

или его изомером, или фармацевтически приемлемой солью.

К⁶ выбирают из группы, состоящей из фторметила, хлорметила, дихлорметила, трихлорметила, пентафторэтила, гептафторпропила, дифторэтила, дифторпропила, дихлорэтила, дихлорпропила, дифторметила и трифторметила;

К⁷ означает один или несколько радикалов, выбираемых из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, бутила, изобутила, пентила, гексила, метокси, этокси, изопропилокси, трет-бутилокси, трифторметила, дифторметила, трифторметокси, амино, Ν,Ν-диметиламино, Ν,Ν-диэтиламино, Ν-фенилметиламиносульфонила, Ν-фенилэтиламиносульфонила, N-(2фурилметил)аминосульфонила, нитро, Ν,Ν-диметиламиносульфонила, аминосульфонила, Ν-метиламиносульфонила, Ν-этилсульфонила, 2,2-диметилэтиламиносульфонила, Ν,Ν-диметиламиносульфонила, Ν(2-метилпропил)аминосульфонила, Ν-морфолиносульфонила, метилсульфонила, бензилкарбонила, 2,2диметилпропилкарбонила, фенилацетила и фенила; или

К² вместе с кольцом А образует нафтильный радикал;

К⁶ выбирают из группы, состоящей из трифторметила и пентафторэтила; и

К⁷ означает один или несколько радикалов, выбираемых из группы, состоящей из водорода, хлора, фтора, брома, йода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, метокси, трифторметила, трифторметокси, Ν-фенилметиламиносульфонила, Ν-фенилэтиламиносульфонила, №(2-фурилметил)аминосульфонила, Ν,Ν-диметиламиносульфонила, Ν-метиламиносульфонила, №(2,2-диметилэтил)аминосульфонила, диметиламиносульфонила, 2-метилпропиламиносульфонила, Ν-морфолиносульфонила, метилсульфонила, бензилкарбонила и фенила; или

или его изомером, или пролекарством.

Ингибитор СОХ-2 по настоящему изобретению может также быть соединением, имеющим структуру формулы III

- 4 009780

где X выбирают из группы, состоящей из О и 8;

К⁸ означает (низш.)галоидалкил;

К⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода и галоида;

К¹⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, (низш.)алкила, (низш.)галоидалкокси, (низш.)алкокси, (низш.)аралкилкарбонила, (низш.)диалкиламиносульфонила, (низш.)алкиламиносульфонила, (низш.)аралкиламиносульфонила, (низш.)гетероаралкиламиносульфонила, 5-членного азотсодержащего гетероциклосульфонила и 6-членного азотсодержащего гетероциклосульфонила;

К¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, (низш.)алкила, галоида, (низш.)алкокси и арила; и

К¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, галоида, (низш.)алкила, (низш.)алкокси и арила;

или его изомером, или пролекарством.

Ингибитор СОХ-2 может быть также соединением, имеющим структуру формулы III, где

К⁸ выбирают из группы, состоящей из трифторметила и пентафторэтила;

К⁹ выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора и фтора;

К¹⁰ выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора, йода, метила, трет-бутила, трифторметокси, метокси, бензилкарбонила, диметиламиносульфонила, изопропиламиносульфонила, метиламиносульфонила, бензиламиносульфонила, фенилэтиламиносульфонила, метилпропиламиносульфонила, метилсульфонила и морфолиносульфонила;

К¹¹ выбирают из группы, состоящей из водорода, метила, этила, изопропила, трет-бутила, хлора, метокси, диэтиламино и фенила; и

К¹² выбирают из группы, состоящей из водорода, хлора, брома, фтора, метила, этила, трет-бутила, метокси и фенила;

или его изомером, или пролекарством.

Таблица 1

Примеры хроменовых ингибиторов СОХ-2 в качестве вариантов воплощения изобретения

№ соединения	Структурная формула
В-3	0

	6-Нитро-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3карбоновая кислота
В-4	0 С ιΙ ιΙ ^он
	X Ό 'СГ₃ сн₃
	6-Хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота
В-5	О ^с1\

	(8)-6-Хлор-7-(1,1-диметилэтил)-2-(трифторметил)-2Н-1 -бензопиран-3-карбоновая кислота

- 5 009780

В-6	0 2-Трифторметил-2Н-нафто[2,3- Ь]пиран-3-карбоновая кислота
В-7	О

	Г з
	6-Хлор-7-(4-нитрофенокси)-2-(трифторметил)-2Н-
	1-бензопиран-З-карбоновая кислота
В-8	О II



	С1
	((8)-6,8-Дихлор-2-(трифторметил)-2Н -1 -бензопиран)-3-карбоновая кислота

В-9	6-Хлор-2-(трифторметил)-4-фенил-2Н -1 -бензопиран-3-карбоновая кислота
В-10	О О II Ί II Ί '1

	6- (4 -Гидроксибензоил)-2-(трифторметил) -2Н- 1-бензопиран-З-карбоновая кислота
В-И	О
	γ₃Α

	2-(Трифторметил)-6-[(трифторметил)тио]- 2Н-1 -бензотиопиран-3 -карбоновая кислота

- 6 009780

- Ί 009780

Специфические соединения, которые полезны как ингибиторы СОХ-2, включают:

а1) 8-ацетил-3-(4-фторфенил)-2-(4-метилсульфонил)фенилимидазо(1,2-а)пиридин;

а2) 5,5-диметил-4-(4-метилсульфонил)фенил-3-фенил-2-(5Н)-фуранон;

а3) 5-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-3-(трифторметил)пиразол;

а4) 4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-фенил-3-(трифторметил)пиразол;

а5) 4-(5-(4-хлорфенил)-3 -(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид;

а6) 4-(3,5-бис-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид;

ηΊ) 4-(5-(4-хлорфенил)-3-фенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

а8) 4-(3,5-бис-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид;

а9) 4-(5-(4-хлорфенил)-3 -(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1 -ил)бензолсульфонамид;

а10) 4-(5-(4-хлорфенил)-3-(4-нитрофенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

61) 4-(5-(4-хлорфенил)-3-(5-хлор-2-тиенил)-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид;

62) 4-(4-хлор-3,5-дифенил-1Н-пиразол-1-ил)бензолсульфонамид

63) 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

64) 4-[5-фенил-3 -(трифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензолсульфонамид;

65) 4-[5-(4-фторфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

66) 4-[5-(4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

6Ί) 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(дифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

68) 4-[5-(4-метилфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

69) 4-[4-хлор-5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

б10) 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метилфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в1) 4-[3-(дифторметил)-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в2) 4-[3-(дифторметил)-5-(4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в3) 4-[3-циано-5-(4-фторфенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в4) 4-[3-(дифторметил)-5-(3-фтор-4-метоксифенил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в5) 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в6) 4-[4-хлор-5-фенил-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

βΊ) 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(гидроксиметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в8) 4-[5-(4-(Х,Ы-диметиламино)фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

в9) 5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ен;

в10) 4-[6-(4-фторфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

г1) 6-(4-фторфенил)^-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[3,4]окт-6-ен;

г2) 5-(3-хлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ен;

г3) 4-[6-(3-хлор-4-метоксифенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

г4) 5-(3,5-дихлор-4-метоксифенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ен;

г5) 5-(3-хлор-4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепт-5-ен;

г6) 4-[6-(3,4-дихлорфенил)спиро[2,4]гепт-5-ен-5-ил]бензолсульфонамид;

τΊ) 2-(3-хлор-4-фторфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазол;

г8) 2-(2-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)тиазол;

г9) 5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-метилтиазол;

г10) 4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазол;

д1) 4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(2-тиенил)тиазол;

д2) 4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-бензиламинотиазол;

д3) 4-(4-фторфенил)-5-(4-метилсульфонилфенил)-2-(1-пропиламино)тиазол;

д4) 2-[(3,5-дихлорфенокси)метил]-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]тиазол;

д5) 5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметилтиазол;

д6) 1 -метилсульфонил-4-[1,1-диметил-4-(4-фторфенил)циклопента-2,4-диен-3 -ил]бензол;

дЦ 4-[4-(4-фторфенил)-1,1-диметилциклопента-2,4-диен-3-ил]бензолсульфонамид;

д8) 5-(4-фторфенил)-6-[4-(метилсульфонил)фенил]спиро[2,4]гепта-4,6-диен;

д9) 4-[6-(4-фторфенил)спиро[2,4]гепта-4,6-диен-5-ил]бензолсульфонамид;

д10) 6-(4-фторфенил)-2-метокси-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрил;

е1) 2-бром-6-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]пиридин-3-карбонитрил;

е2) 6-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилпиридин-3-карбонитрил;

е3) 4-[2-(4-метилпиридин-2-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

е4) 4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

е5) 4-[2-(2-метилпиридин-3 -ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1 -ил]бензолсульфонамид;

е6) 3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

еЦ 2-[1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

е8) 2-метил-4-[1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

е9) 2-метил-6-[1-[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-2-ил]пиридин; е 10) 4-[2-(6-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1 -ил]бензолсульфонамид;

ж1) 2-(3,4-дифторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол;

- 8 009780 ж2) 4-[2-(4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

ж3) 2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-1Н-имидазол;

ж4) 2-(4-хлорфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-фенил-1Н-имидазол;

ж5) 2-(4-хлорфенил)-4-(4-фторфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-1Н-имидазол;

ж6) 2-(3-фтор-4-метоксифенил)-1 -[4-(метилсульфонил)фенил-4-(трифторметил)-1Н-имидазол;

ж7) 1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол;

ж8) 2-(4-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол;

ж9) 4-[2-(3-хлор-4-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

ж10) 2-(3-фтор-5-метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-(трифторметил)-1Н-имидазол;

31) 4-[2-(3-фтор-5-метилфенил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

32) 2-(3 -метилфенил)-1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол;

33) 4-[2-(3-метилфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

34) 1-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол;

35) 4-[2-(3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

36) 4-[2-фенил-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

37) 4-[2-(4-метокси-3-хлорфенил)-4-трифторметил-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

38) 1-аллил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол;

з10) 4-[1-этил-4-(4-фторфенил)-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-3-ил]бензолсульфонамид;

и1) Ы-фенил-[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетамид;

и2) этил[4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]ацетат;

и3) 4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-1Н-пиразол;

и4) 4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-1-(2-фенилэтил)-5-(трифторметил)пиразол;

и5) 1-этил-4-(4-фторфенил)-3-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(трифторметил)-1Н-пиразол;

и6) 5-(4-фторфенил)-4-(4-метилсульфонилфенил)-2-трифторметил-1Н-имидазол;

и7) 4-[4-(метилсульфонил)фенил]-5-(2-тиофенил)-2-(трифторметил)-1Н-имидазол;

и8) 5-(4-фторфенил)-2-метокси-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридин;

и9) 2-этокси-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридин;

и10) 5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-(2-пропинилокси)-6-(трифторметил)пиридин;

к1) 2-бром-5-(4-фторфенил)-4-[4-(метилсульфонил)фенил]-6-(трифторметил)пиридин;

к2) 4-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)-4,5-дифторфенил]бензолсульфонамид;

к3) 1-(4-фторфенил)-2-[4-(метилсульфонил)фенил]бензол;

к4) 5-дифторметил-4-(4-метилсульфонилфенил)-3-фенилизоксазол;

к5) 4-[3-этил-5-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

к6) 4-[5-дифторметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

к7) 4-[5-гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

к8) 4-[5-метил-3-фенилизоксазол-4-ил]бензолсульфонамид;

к9) 1-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

к10) 1-[2-(4-фтор-2-метилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л1) 1-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л2) 1-[2-(2,4-дихлорфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л3) 1-[2-(4-трифторметилфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л4) 1 -[2-(4-метилтиофенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л5) 1-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л6) 4-[2-(4-фторфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

л7) 1-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

л8) 4-[2-(4-хлорфенил)-4,4-диметилциклопентен-1 -ил]бензолсульфонамид;

л9) 4-[2-(4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

л10) 4-[2-(4-хлорфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

м 1) 1- [2-(4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

м2) 1-[2-(2,3-дифторфенил)циклопентен-1-ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

м3) 4-[2-(3-фтор-4-метоксифенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

м4) 1-[2-(3-хлор-4-метоксифенил)циклопентен-1 -ил]-4-(метилсульфонил)бензол;

м5) 4-[2-(3-хлор-4-фторфенил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

м6) 4-[2-(2-метилпиридин-5-ил)циклопентен-1-ил]бензолсульфонамид;

м7) этил-2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]-2-бензилацетат;

м8) 2-[4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол-2-ил]уксусная кислота;

м9) 2-(трет-бутил)-4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол;

м10) 4-(4-фторфенил)-5-[4-(метилсульфонил)фенил]-2-фенилоксазол;

н1) 4-(4-фторфенил)-2-метил-5-[4-(метилсульфонил)фенил]оксазол;

н2) 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-2-трифторметил-4-оксазолил]бензолсульфонамид;

н3) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

н4) 6-хлор-7-метил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

- 9 009780 н5) 8-(1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

н6) 6-хлор-7-(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

н7) 6-хлор-8-(1 -метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

н8) 2-трифторметил-3Н-нафтопиран-3-карбоновая кислота;

н9) 7-(1,1 -диметилэтил)-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

н10) 6-бром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о1) 8-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о2) 6-трифторметокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о3) 5,7-дихлор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о4) 8-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о5) 7,8-диметил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о6) 6,8-бис-(диметилэтил)-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

о7) 7-(1-метилэтил)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о8) 7-фенил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о9) 6-хлор-7-этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

о10) 6-хлор-8-этил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п 1) 6-хлор-7-фенил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

п2) 6,7-дихлор-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п3) 6,8-дихлор-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п4) 2-трифторметил-3Н-нафто[2,1-Ь]пиран-3-карбоновая кислота;

п5) 6-хлор-8-метил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

п6) 8-хлор-6-метил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

п7) 8-хлор-6-метокси-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п8) 6-бром-8-хлор-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п9) 8-бром-6-фтор-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

п10) 8-бром-6-метил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р1) 8-бром-5-фтор-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р2) 6-хлор-8-фтор-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р3) 6-бром-8-метокси-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

р4) 6-[[(фенилметил)амино] сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

р5) 6-[(диметиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р6) 6-[(метиламино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

р7) 6-[(4-морфолино)сульфонил]-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р8) 6-[(1,1-диметилэтил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

р9) 6-[(2-метилпропил)аминосульфонил]-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота; р 10) 6-метилсульфонил-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

с1) 8-хлор-6-[[(фенилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота; с2) 6-фенилацетил-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

с3) 6,8-дибром-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

с4) 8-хлор-5,6-диметил-2-трифторметил-2Н-1 -бензопиран-3 -карбоновая кислота;

с5) 6,8-дихлор-(8)-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

с6) 6-бензилсульфонил-2-трифторметил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

с7) 6-[[М-(2-фурилметил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота; с8) 6-[[Х-(2-фенилэтил)амино]сульфонил]-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота; с9) 6-йод-2-трифторметил-2Н-1-бензопиран-3-карбоновая кислота;

с 10) 7-(1,1 -диметилэтил)-2-пентафторэтил-2Н- 1-бензопиран-3 -карбоновая кислота;

т1) 5,5-диметил-3-(3-фторфенил)-4-(4-метилсульфонил-2(5Н)-фуранон;

т2) 6-хлор-2-трифторметил-2Н-1-бензотиопиран-3-карбоновая кислота;

т3) 4-[5-(4-хлорфенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

т4) 4-[5-(4-метил фенил)-3-(трифторметил)-1Н-пиразол-1-ил]бензолсульфонамид;

т5) 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил)-3 -(дифторметил)-1Н-пиразол-1 -ил]бензолсульфонамид;

т6) 3-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

т7) 2-метил-5-[1-[4-(метилсульфонил)фенил]-4-трифторметил-1Н-имидазол-2-ил]пиридин;

т8) 4-[2-(5-метилпиридин-3-ил)-4-(трифторметил)-1Н-имидазол-1-ил]бензолсульфонамид;

т9) 4-[5 -метил-3 -фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид;

т 10) 4-[5 -гидроксиметил-3-фенилизоксазол-4-ил] бензолсульфонамид;

у1) [2-трифторметил-5-(3,4-дифторфенил)-4-оксазолил]бензолсульфонамид;

у2) 4-[2-метил-4-фенил-5-оксазолил]бензолсульфонамид или;

у3) 4-[5-(3-фтор-4-метоксифенил-2-трифторметил)-4-оксазолил]бензолсульфонамид;

или их фармацевтически приемлемая соль, или пролекарство.

В дополнительном предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор циклооксигеназы может быть выбран из класса трициклических игибиторов СОХ-2, представленных общей струк- 10 009780 турой формулы IV

где Ζ выбирают из группы, состоящей из частично ненасыщенных или ненасыщенных гетероциклильных или частично ненасыщенных или ненасыщенных карбоциклических колец;

К¹³ выбирают из группы, состоящей из гетероциклила, циклоалкила, циклоалкенила и арила, где К¹³необязательно замещен в замещаемом положении одним или несколькими радикалами, выбираемыми из алкила, галоидалкила, циано, карбоксила, алкоксикарбонила, гидроксила, гидроксиалкила, галоидалкокси, амино, алкиламино, ариламино, нитро, алкоксиалкила, алкилсульфинила, галоида, алкокси и алкилтио;

К¹⁴ выбирают из группы, состоящей из метила или амино; и

К¹⁵ выбирают из группы, состоящей из радикала, выбираемого из водорода, галоида, алкила, алкенила, алкинила, оксо, циано, карбоксила, цианоалкила, гетероциклилокси, алкилокси, алкилтио, алкилкарбонила, циклоалкила, арила, галоидалкила, гетероциклила, циклоалкенила, аралкила, гетероциклилалкила, ацила, алкилтиоалкила, гидроксиалкила, алкоксикарбонила, арилкарбонила, аралкилкарбонила, аралкенила, алкоксиалкила, арилтиоалкила, арилоксиалкила, аралкилтиоалкила, аралкоксиалкила, алкоксиаралкоксиалкила, алкоксикарбонилалкила, аминокарбонила, аминокарбонилалкила, алкиламинокарбонила, Ν-ариламинокарбонила, №алкил-№ариламинокарбонила, алкиламинокарбонилалкила, карбоксиалкила, алкиламино, Ν-ариламино, Ν-аралкиламино, №алкил-№аралкиламино, №алкил-№ариламино, аминоалкила, алкиламиноалкила, Ν-ариламиноалкила, Ν-аралкиламиноалкила, №алкил-№аралкиламиноалкила, №алкил-№ариламиноалкила, арилокси, аралкокси, арилтио, аралкилтио, алкилсульфинила, алкилсульфонила, аминосульфонила, алкиламиносульфонила, Ν-ариламиносульфонила, арилсульфонила, №алкил-№ариламиносульфонила;

или его пролекарство.

В предпочтительном варианте воплощения изобретения ингибитор СОХ-2, представленный выше формулой IV, выбирают из группы соединений, изображенных в табл. 2, которая включает целекоксиб (В-18), валдекоксиб (В-19), деракоксиб (В-20), рофекоксиб (В-21), эторикоксиб (МК-663; В-22), ΠΈ-522 (В-23) или их депо-формы.

Дополнительная информация о выбранных примерах ингибиторов СОХ-2, обсужденных выше, может быть найдена следующим образом: целекоксиб (регистрационный номер СА8 169590-42-5, С-2779, 8С-58653 и в патенте 5466823); деракоксиб (регистрационный номер СА8 169590-41-4); рофекоксиб (регистрационный номер СА88 162011-90-7); соединение В-24 (патент И8 5840924); соединение В-26 (заявка \УО 00/25779); и эторикоксиб (регистрационный номер СА8 202409-33-4, МК-663, 8С-86218 и в заявке ^О 98/03484).

Таблица 2

Примеры трициклических ингибиторов СОХ-2 как варианты воплощения изобретения

- 11 009780

В более предпочтительном варианте воплощения изобретения ингибитор СОХ-2 выбирают из группы, состоящей из целекоксиба, рофекоксиба и эторикоксиба. В предпочтительном варианте по изобретению парекоксиб (патент ϋδ 5932598), имеющий структуру, представленную в В-24, который является терапевтически эффективной депо-формой ингибитора СОХ-2 валдекоксиба В-19 (патент ϋδ 5633272), может успешно применяться в качестве источника игибитора циклооксигеназы. Предпочти-

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединение АВТ-963, имеющее формулу В-25, которая ранее была описана в заявке Ж) 00/24719, является другим трициклическим игибитором СОХ-2, который может быть успешно применен.

В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ингибитор циклооксигеназы может быть выбран из класса производных фенилуксусной кислоты - ингибиторов СОХ-2, представленных общей структурой формулы V

- 12 009780 где К¹⁶ означает метил или этил;

К¹⁷ означает хлор или фтор;

К¹⁸ означает водород или фтор;

К¹⁹ означает водород, фтор, хлор, метил, этил, метокси, этокси или гидрокси;

К²⁰ означает водород или фтор;

К²¹ означает хлор, фтор, трифторметил или метил, при условии, что К¹⁷, К¹⁸, К¹⁹ и К²⁰ не все означают фтор, когда К¹⁶ означает этил, и К¹⁹ означает Н.

Особенно предпочтительным производным фенилуксусной кислоты - ингибитором СОХ-2, который описан в заявке \О 99/11605, является соединение, которое имеет обозначение СОХ189 (регистрационный номер СА8 346670-74-4) и структуру, представленную формулой V, где

К¹⁶ означает этил;

К¹⁷ и К¹⁹ означают хлор;

К¹⁸ и К²⁰ означают водород и

К²¹ означает метил.

Соединения, имеющие структуру, подобную той, что представлена формулой V, которые могут служить в качестве ингибиторов СОХ-2 по настоящему изобретению, описаны в патентах И8 6310099 и 6291523.

Другие предпочтительные ингибиторы СОХ-2, которые могут применяться по настоящему изобретению, имеют общую структуру, представленную формулой VI, где группа I означает карбоцикл или гетероцикл. Особенно предпочтительные варианты имеют структуру

где Х означает О;

I означает 1-фенил;

К₂₁ означает 2-№Н8О₂СН₃;

К₂₂ означает 4-ΝΟ₂; и нет группы К₂₃ (нимесулид); и

X означает О;

I означает 1-оксоинден-5-ил;

К₂₁ означает 2-Е;

К₂₂ означает 4-Е; и

К₂₃ означает 6-ΝΙ18О₂С11₃ (флосулид); и

X означает О;

I означает циклогексил;

К21 означает 2-МН8О₂СН₃;

К₂₂ означает 5^О₂; и нет группы К₂₃ (N8-398); и

X означает 8;

I означает 1-оксоинден-5-ил;

К₂₁ означает 2-Е;

К₂₂ означает 4-Е; и

К23 означает 6-Ν^-8()_:С1 ЬХа' (Ь-745337); и

X означает 8;

I означает тиофен-2-ил;

К₂₁ означает 4-Е; нет группы К₂₂; и

К23 означает 5-МН8О₂СН₃ (К\Ъ63556); и

X означает О;

I означает 2-оксо-5(К)-метил-5-(2,2,2-трифторэтил)фуран-(5Н)-3-ил;

К₂₁ означает 3-Е;

К₂₂ означает 4-Е; и

К23 означает 4-(п-8О2СН3)С6Н4 (Ь-784512).

Дальнейшая информация о применении №(2-циклогексилоксинитрофенил)метансульфонамида (N8-398, регистрационный номер СА8 123653-11-2), имеющего такую структуру, как представленная формулой В-26, описана, например, УозЫт1 Ν. и др., трапезе I. Сапсег Кез., 90 (4): 406-412 (1999); Еа1диеуге1 Р-Р. и др., 8с1епсе 8рес1га, доступна в: ЬНр://дедеде.«ЬЬар.сот/8с1епсе-_8рес1га/20-1-аг11с1е.Ь1т (06/06/2001); и 1шПа К. и др., 1рп. Р Рйагтасо1, 75 (2): 191-194 (1997).

- 13 009780

Оценка противовоспалительной активности ингибитора СОХ-2 К^1 63556 на модели воспаления у собак описана Кисйпег и др., I. РЕагшасо1. Ехр. ТЕег. 282, 1094-1101 (1997).

Другие вещества, которые могут служить в качестве ингибиторов СОХ-2 по настоящему изобретению, включают производные диарилметилиденфурана, которые описаны в патенте и8 6180651. Такие производные диарилметилиденфурана имеют приведенную ниже общую формулу VII

роцикла 5- или 6-членного и обладающего 1-4 гетероатомами, или радикал, полученный из насыщенного углеводородного кольца, имеющего 3-7 атомов углерода;

по меньшей мере один из заместителей р₁, р₂, Ь₁ или Ь₂ означает группу -8(О)_ПК, где η означает число, равное 0, 1 или 2, и

К означает (низш.)алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или (низш.)галоидалкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или группу -8Ο₂ΝΗ₂; и расположен в пара-положении, другие означают независимо атом водорода, атом галоида, (низш.)алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, трифторметильный радикал или О-(низш.)алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или

О, и 0₂ или Ь₁ и Ь₂ означают метилендиоксигруппу; и

К₂₄, К₂₅, К₂₆ и К₂₇ означают независимо атом водорода, атом галоида, (низш.)алкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, (низш.)галоидалкильный радикал, имеющий 1-6 атомов углерода, или ароматический радикал, выбираемый из группы, состоящей из фенила, нафтила, тиенила, фурила и пиридила; или

К24, К25 или К26, К27 означают атом кислорода, или

К24, К25 или К26, К27 образуют вместе с атомом углерода, к которому они присоединены, насыщенное углеводородное кольцо, имеющее 3-7 атомов углерода;

или их изомер, или пролекарство.

Особые вещества, которые включены в эту семью соединений и которые могут служить в качестве ингибиторов СОХ-2 по настоящему изобретению, включают №(2-циклогексилнитрофенил)метансульфонамид и (Е)-4-[(4-метилфенил)(тетрагидро-2-оксо-3-фуранилиден)метил] бензолсульфонамид.

Ингибиторы СОХ-2, которые полезны по настоящему изобретению, включают дарбуфелон (РЕ/ег), С8-502 (8апкуо), ЕЛ8 34475 (Л1ш1га11 РгоЕезЕагша), ЬЛ8 34555 (Л1ш1га11 РгоЕезЕагша), 8-33516 (8егу1ег, см. «Новости рубрики современные препараты» в Еΐΐр://ΑΑΑ.си^^еηΐ-ά^ид8.сош/NЕ^8/Iηί1ат1.Еΐт, 10/04/2001), ВМ8-347070 (Вг181о1 Муегз 8цшЬЬ, описанный в патенте ϋ8 6180651), МК-966 (Мегск), Ь-783003 (Мегск), Т-614 (Тоуата), Ό-1367 (СЫго8с1епсе), Ь-748731 (Мегск), СТ3 (Лйапйс РЕагтасеиЕса1), СОР-28238 (М)уагШ), ВТ-389 (В1о£ог/8сЕегег), ОК-253035 (О1ахо ^е11соте), 6-диоксо-9Н-пурин-8-илкоричная кислота (О1ахо \\е11соше) и 8-2474 (8Ыопо_ё1).

Ингибиторы СОХ-2, которые полезны по изобретению, могут включать соединения, описанные в патентах ϋ8 6310079; 6306890 и 6303628 (бициклические карбонилиндолы); патенте ϋ8 6300363 (индольные соединения); патентах ϋ8 6297282 и 6004948 (замещенные производные бензосульфонамидов); патентах ϋ8 6239173, 6169188, 6133292; 6020343; 6071954; 5981576 ((метилсульфонил)фенилфураноны); патенте ϋ8 6083969 (диарилциклоалкано- и циклоалкенопираззолы); патенте ϋ8 6222048 (диарил-2-(5Н)фураноны); патенте ϋ8 6077869 (арилфенилгидразины); патентах ϋ8 6071936 и 6001843 (замещенные пиридины); патенте ϋ8 6307047 (пиридазиноновые соединения); патенте ϋ8 6140515 (3-арил-4-арилоксифуран-5-оны); патентах ϋ8 6204387 и 6127545 (диарилпиридины); патенте ϋ8 6057319 (3,4-диарил-2гидрокси-2,5-дигидрофураны); патенте ϋ8 6046236 (карбоциклические сульфонамиды) и патентах ϋ8 6002014; 5994381 и 5945539 (производные оксазола).

Предпочтительные ингибиторы СОХ-2 для применения по настоящему изобретению включают целекоксиб (Се1еЬгех®), рофекоксиб ^юхх®), мелоксикам, пироксикам, деракоксиб, парекоксиб, валдекок

- 14 009780 сиб, эторикокси, производное хромена, производое хромана, Ы-(2-циклогексилоксинитрофенил)метансульфонамид, СОХ189, АВТ963, 1ТЕ-522. их фармацевтически приемлемые соли, депо-формы или смеси. Более предпочтительными ингибиторами СОХ-2 являются целекоксиб, парекоксиб, валдекоксиб, эторикоксиб и рофекоксиб.

В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления изобретения применяют целекоксиб (Се1еЬгех®) или его фармацевтически приемлемую соль. Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соли, которые могут быть получены согласно известным способам специалистами в данной области, из соответствующего соединения по настоящему изобретению, например общепринятые соли с ионом металла или органические соли.

Целекоксиб может быть введен в дозе 50-1600 мг в день, предпочтительно 200-600 мг, наиболее предпочтительно 400 мг в день. Введение может проводиться 1 или несколько раз в день, предпочтительно дважды. Количество целекоксиба может быть адаптировано в зависимости от возраста, массы тела и/или возможных других заболеваний пациента. Предпочтительно целекоксиб применяют в форме таблеток (Се1еЬгех®) для перорального введения.

Без намерения создать определенную теорию в качестве объяснения наблюдаемого воздействия ингибиторов СОХ-2 рассматриваются следующие механизмы действия.

Несомненно, что активация СОХ-2 опосредует воспалительные реакции и что СОХ-2 экспрессируется в тканях мозга. СОХ-2 может активироваться цитокинами подобно 1Ь-2, 1Ь-6 и 1Б-10, и активируемая цитокинами экспрессия СОХ-2 опосредует дальнейшие воспалительные реакции. Сообщалось, что уровни 1Ь-2 и растворимых рецепторов 1Ь-2 (Исто 1., 8е1Ьу1 ЕР., АЙетик М., Сйагпеу Ό.8., Кгук!а1 РН. «Повышенные уровни интерлейкина-2 у шизофреников, не принимающих нейролептики». Ат. 1. РкусЫайу, 1993; 150: 1408-1410) (МсАШйет С.6., уап Кеттеп Ό.Ρ., Кейп Т.Е, МШет А.Ь., 6итк11к 1., Ке11еу М.Е., Уао 1., РеГегк ЕЬ. «Увеличение в спинно-мозговой жидкости уровней интерлейкина-2 при шизофрении: эффекты рецидива психоза и статус лекарственного лечения». Ат. 1. РкусЫайу, 1995; 152: 1291-1297), растворимых рецепторов 1Ь-6 в качестве функциональной части системы 1Ь-6 (Ми11ег Ν., ЭоЬтегег Р., Етре1 М., К1ебе1 М., 8сЫ\'агх М., Аскепйей М. «Растворимые рецепторы 1Ь-6 в сыворотке и спинно-мозговой жидкости пациентов с параноидной формой шизофрении». Еиг. РкусЫайу, 1997; 12: 294-299) и 1Ь10 (νηπ Каттеп Э.Р., МсАШк1ег-81кйШ С.6., Ке11еу М.Е. «Взаимосвязь между иммунными и поведенческими измерениями при шизофрении». В: 6. ^1еке1тапп (ред.) СнггепГ Ирба1е ш Ркусйо1ттипо1оду, 8ргшдег Vе^1ад, 1997; ^1еп, ΝΥ, стр. 51-55) повышаются в спинно-мозговой жидкости пациентов с шизофренией - повышение уровня цитокинов в ЦНС может сопровождаться усилением экспрессии СОХ-2. Эффективность ингибиторов СОХ-2, таких как целекоксиб, в лечении шизофрении может быть основана на заключении о том, что целекоксиб понижающе регулирует индуцируемую цитокинами ЦНС активацию СОХ-2.

Более того, ингибирование активности СОХ-2, по-видимому, регулирует экспрессию адгезионных молекул (ЪсЫтаг/ М.Е, Аскепйей М., К1ебе1 М., Ми11ег Ν. «Нарушение барьера кровь-С8Р как индикатор иммунной реакции при шизофрении». №игокс1. Ьейетк, 1998; 253: 201-203). Поскольку регуляция адгезионных молекул при шизофрении нарушена, приводя к дисбалансу и потере связи между иммунными системами - периферической и ЦНС, воздействия ингибиторов СОХ-2, таких как целекоксиб, при лечении шизофрении могут также иметь отношение к адгезионным молекулам - межклеточной адгезионной молекуле-1 (1САМ-1) и экспрессируемой васкулярными клетками адгезионной молекуле-1 ^САМ-1), что особенно касается негативных симптомов (ЪсЫтагх М.Е, К1ебе1 М., бгиЬег К., Аскепйей М., Ми11ег Ν. «Уровни растворимых адгезионных молекул при шизофрении: связь с психопатологией». В: Ν. Ми11ег (гл. ред.) РкусЫайу, РкусйопешшттипоЫду, апб νίπι^κ. 8ргшдег Vе^1ад ^1еп, 1999, ΝΥ, стр. 121-130; Ми11ег Ν., Аскепйей М. «Содержание иммуноглобулина и альбумина в спинно-мозговой жидкости у пациентов с шизофренией: связь с негативной симптоматологией». 8сЫхорЫеЫа Кек. 1995; 14: 223-228).

Ингибитор СОХ-2 применяют в комбинации с нейролептическим препаратом или антидепрессантом для терапии психиатрических нарушений, таких как шизофрения, бредовые расстройства, аффективные расстройства, аутизм или связанные с тиком осложнения. Комбинации могут также включать смесь одного или нескольких ингибиторов СОХ-2 с одним или несколькими нейролептическими агентами или антидепрессантами. В частности, комбинация ингибитора СОХ-2 с нейролептическим препаратом полезна для лечения шизофрении, тогда как комбинация ингибитора СОХ-2 с антидепрессантом применима для лечения депрессивных расстройств.

Как классические, так и атипичные нейролептики могут быть использованы для дополнительного применения по изобретению, причем атипичные нейролептики являются предпочтительными.

Примеры нейролептических препаратов, которые применимы по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, бутирофеноны, такие как галоперидол, пимозид и дроперидол; фенотиазины, такие как хлорпромазин, тиоридазин, мезоридазин, трифлуоперазин, перфеназин, флуфеназин, тифлупромазин, прохлорперазин и ацетофеназин; тиоксантены, такие как тиотиксен и хлорпротиксен; тиенобензодиазепины; дибензодиазепины; бензизоксазолы; дибензотиазепины; имидазолидиноны; бензизотиазолилпиперазины; дибензоксазепины, такие как локсапин; дигидроиндолоны, такие как молиндон; арипипразол; и их производные, которые обладают антипсихотической активностью.

- 15 009780

Примеры нейролептических препаратов, которые являются предпочтительными для применения по настоящему изобретению, приведены в табл. 3.

Таблица 3

Нейролептические препараты

Обычное название	Торговое название	Путь введения	Форма	Диапазон доз и (средний)^а
Клозапин	КЛОЗАРИЛ	перорально	таблетки	12,5-900 мг/день (300-900 мг/день)
Оланзапин Зипразидон	ЗИПРЕКСА ГЕОДОН	перорально перорально	таблетки капсулы	5-25 мг/день (10-25 мг/день) 20-80 мг/дважды в день (80-160 мг/день)
Рисперидон	РИСПЕР- ДАЛ	перорально	раствор таблетки	2-16 мг/день (4-12 мг/день)
Куэтиапина фумарат	СЕРОКУЭЛ	перорально	таблетки	50-900 мг/день (300-900 мг/день)
Сертиндол	СЕРЛЕКТ			(4-24 мг/день)
Амисулприд
Галоперидол	ГАЛДОЛ	перорально	таблетки	1-100 мг/день (1-15 мг/день)
Галоперидола деканоат	ГАЛДОЛА деканоат	парентерально	инъекция
Галоперидола лактат	ГАЛДОЛ ИНТЕНСО Л	перорально	раствор
парентерально	инъекция
Хлорпромазин	ТОРАЗИН	ректально	суппозитории	30-800 мг/день (200-500 мг/день)
перорально	капсулы раствор таблетки
парентерально	инъекция
Флуфеназин	ПРОЛИКсин			0,5-40 мг/день (1-5 мг/день)
Флуфеназина деканоат	ПРОЛИК- СИНА деканоат	парентерально	инъекция	(около половины дозы для пероральног о введения)
Флуфеназина энантат	ПРОЛИК- СИН	парентерально	инъекция	(так же, как выше)
Флуфеназина гидрохлорид 1 Тиотиксен	ПРОЛИК- СИН	перорально	эликсир раствор таблетки
парентерально	инъекция
1	НАВАН	перораль -но	капсулы	6-60 мг/день (8-30 мг/день)

- 16 009780

Тиотиксена гидрохлорид	НАВАН	перорально	раствор
парентерально	инъекция
Трифлуоперазин	СТЕЛАЗИН			(2-40 мг/день)
Перфеназин	ТРИЛАФО Н	перораль -но	раствор таблетки	12-64 мг/день (16-64 мг/день)
парентерально	инъекция
Перфеназин и Амитриптилина гидрохлорид	ЭТРАФОН ТРИАВИЛ	перорально	таблетки
Тиоридазин	МЕЛЛАРИ Л	перорально	суспензия раствор таблетки	150-800 мг/день (100-300 мг/день)
Мезоридазин				(30-400 мг/день)
Молиндон	МОБАН			50-225 мг/день (15-150 мг/день)
Молиндона гидрохлорид	МОБАН	перорально	раствор
Локсапин	ЛОКСИТА Н			20-250 мг/день (60-100 мг/день)
Локсапина гидрохлорид	ЛОКСИТА Н	перорально	раствор
парентерально	инъекция
Локсапина сукцинат	ЛОКСИТА Н	перорально	капсулы
Пимозид				(1-10 мг/день)
Флупентиксол
Промазин	СПАРИН
Трифлупромази н	ВЕСПРИН
Хлорпротиксен	ТАРАКТА н
Дроперидол ИНАПСИН Ацетофеназин ТИНДАЛ Прохлорперазин КОМПРА- ЗИН Метотримепрази НОЗИНАН н Пипотиазин ПИРОТРИЛ Зипразидон Гоперидон Зуклоп ентиксол

Примеры торговых названий и поставщиков отобранных нейролептических препаратов следующие: клозапин (доступен под торговым названием КЛОЗАРИЛ® от Му1ап, /еппЬ Оо1б1те, υΐ)Ι,, Νονατΐίδ); оланзапин (доступен под торговым названием ЗИПРЕКСА® от Ш1у; зипразидон (доступен под торговым названием ГЕОДОН® от РП/ег); рисперидон (доступен под торговым названием РИСПЕРДАЛ® от бапззеп); куетиапина фумарат (доступен под торговым названием СЕРОКУЕЛ® от Α8ΐ^аΖепеса); галопе

- 17 009780 ридол (доступен под торговым названием ГАЛДОЛ® от Ог11ю-Мс№б); хлорпромазин (доступен под торговым названием ТОРАЗИН® от 8тййК11ие Веесйат); флуфеназин (доступен под торговым названием ПРОЛИКСИН® от АроШееоп. Сор1еу, 8сйегшд, Теуа и Ашепсаи Рйагтасеибса1 Райиегк, Ракабеиа); тиотиксен (доступен под торговым названием НАВАН® от РПхег); трифлуоперазин (10-[3-(4-метил-1-пиперазинил)пропил]-2-(трифторметил)фенотиазина дигидрохлорид (доступен под торговым названием СТЕЛАЗИН® от 8шййК1еш Весктаи); перфеназин (доступен под торговым названием ТРИЛАФОН® от 8с11еппд); тиоридазин (доступен под торговым названием МЕЛЛАРИЛ® от Ыоуагйк. Рохапе. Ηί-Теск. Теуа и А1рНагта); молиндон (доступен под торговым названием МОБАН® от Еибо) и локсапин (доступен под торговым названием ЛОКСИТАН® от Ша1коп). Кроме того, могут быть использованы бенперидол (Глианимон®), перазин (Таксилан®) или мелперон (Эунерпан®).

Другие предпочтительные нейролептические препараты включают промазин (доступный под торговым названием СПАРИН®), трифлурпромазин (доступный под торговым названием ВЕСПРИН®), хлорпротиксен (доступный под торговым названием ТАРАКТАН®), дроперидол (доступный под торговым названием ИНАПСИН®), ацетофеназин (доступный под торговым названием ТИНДАЛ®), прохлорперазин (доступный под торговым названием КОМПРАЗИН^®), метотримепразин (доступный под торговым названием НОЗИНАН^®), пипотиазин (доступный под торговым названием ПИПОТРИЛ^®), зипразидон и гоперидон.

Предпочтительные нейролептические препараты включают рисперидон и арипипразол (от Впк1о1 Муегк 8с.|шЬЬ Сотраиу, см., например, 8!ай1 8.М. «Стабилизаторы допаминовой системы, арипипразол и следующее поколение антипсихотических средств, часть I, воздействия золотой головки на допаминовые рецепторы»; I. Сйи. РкусЫаЕу 2001, 62, 11: 841-842).

Наиболее предпочтительным нейролептическим препаратом по настоящему изобретению является рисперидон (Риспердал®), его получение и фармакологическая активность описаны в ЕР 0196132. Рисперидон действует как антагонист нейромедиаторов, в частности допамина, и применяется для лечения психозов.

По настоящему изобретению нейролептик рисперидон может быть введен в дозе 2-6 мг/день, предпочтительно 4-5 мг/день. Доза целекоксиба может находиться в диапазоне 50-1600 мг, предпочтительно 200-600 мг, более предпочтительно 400 мг. Предпочтительно введение осуществляют дважды в день (утром и вечером).

Различные типы антидепрессантов могут использоваться для дополнительного применения по настоящему изобретению. Примеры антидепрессантов, которые полезны по настоящему изобретению, включают, но без ограничения, трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин (5-(3-диметиламинопропилиден)-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен), амитриптилина оксид, дезипрамин (10,11-дигидро-5-(3-метиламинопропил)-5Н-дибенз[Ь,1]азепин), дибензепин (10-(2-диметиламиноэтил)-5,11дигидро-5-метил-11Н-дибензо[Ь,е][1,4]диазепин-11-он), досулепин (3-(6Н-дибензо[Ь,е]тиепин-11-илиден)Ν,Ν-диметилпропиламин), доксепин (3-(6Н-дибенз[Ь,е]оксепин-11-илиден)диметилпропиламин), хлороимипрамин, имипрамин (5-(3-диметиламинопропил)-5,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,1]азепин), нортриптилин (3(10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,б]циклогептен-5-илиден)-№метил-1-пропанамин), миансерин (1,2,3,4,10,14Ьгексагидро-2-метилдибензо[с,к]пиразино[1,2-а]азепин), мапротилин (№метил-9,10-этаноантрацен-9(10Н)пропанамин), тримипрамин (5-[3-диметиламино)-2-метилпропил]-10,11-дигидро-5Н-дибенз[Ь,Р]азепин) или вилоксазин (В8)-2-(2-этоксифеноксиметил)морфолин), современные антидепрессанты, такие как тразодон (2-{3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил}-1,2,4-триазоло[4,3-а]пиридин-3(2Н)-он), нефазодон (2-{3-[4-(3-хлорфенил)-1-пиперазинил]пропил}-5-этил-2,4-дигидро-4-(2-феноксиэтил)-3Н-1,2,4-триазол3-он), миртазапин ((±)-1,2,3,4,10,14Ь-гексагидро-2-метилпиразино[2,1-а]пиридо[2,3-с][2]бензазепин), венлафаксин ((±)-1,2-(диметиламино)-1-(4-метоксифенил)этил]циклогексанол) или ребоксетин ((±)-(2Р8)-2[(а8В)-а-(2-этоксифенокси)бензил]морфолин), ингибиторы моноаминооксидаз, такие как транилципромин (транс-2-фенилциклопропиламин), брофаромин или моклобемид (4-хлор-№(2-морфолиноэтил)бензамид), селективные ингибиторы поглощения серотонина, такие как циталопрам, пароксетин, флуоксетин ((Ρ8)-Νметил-3-фенил-3-[4-(трифлорметил)фенокси]пропиламин, доступный под торговым названием ПРОЗАК®), флувоксамин ((Е)-5-метилокси-4'-(трифторметил)валерофенон-О-(2-аминоэтил)оксим) или сертралин ((18цис)-(+)-4-(3,4-дихлорфенил)-1,2,3,4-тетрагидро-№метил-1-нафталинамин) и растительные антидепрессанты, такие как гиперикум (сухой экстракт травы зверобоя продырявленного Нурепсит регГогаШт Ь.).

Лекарственная форма, содержащая нейролептический препарат, и вторая лекарственная форма, содержащая ингибитор СОХ-2, могут вводиться одновременно.

Фармацевтический объект может быть введен энтерально (перорально) или парентерально. Парентеральное введение включает подкожное, внутримышечное, внутрикожное, интрамаммарное, внутривенное и другие способы введения, известные специалистам в этой области. Энтеральное введение включает раствор, таблетки, капсулы с замедленным высвобождением, капсулы с покрытием, растворимым в кишечнике, и сиропы. Предпочтительно ингибитор СОХ-2 и нейролептик или антидепрессант вводят энтерально (перорально) в форме таблеток.

Лечение психиатрических расстройств ингибиторами СОХ-2, только ими или в комбинации с нейролептиком или антидепрессантом может осуществляться в дополнение к дальнейшей лекарственной

- 18 009780 терапии. Так, транквилизаторы можно применять для лечения возбуждения, страха или расстройств сна. Предпочтительно применяют лоразепам, который принадлежит к классу бензодиазепинов.

В дальнейшем изобретение будет обсуждаться более детально со ссылкой на патентное исследование. Другие варианты воплощения изобретения в объеме контекста пунктов формулы изобретения будут очевидными для специалистов в этой области при рассмотрении описания и практического применения по изобретению, как это раскрывается в контексте. Результаты патентного исследования представлены графически на приложенных фигурах, которые будут обсуждаться более подробно далее.

Фиг. 1 иллюстрирует сравнение оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (ΡΆΝ88) в ходе лечения рисперидоном-целекоксибом или рисперидоном-плацебо.

Фиг. 2 иллюстрирует сравнение негативной оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (ΡΆΝ88) в ходе лечения рисперидоном-целекоксибом или рисперидоном-плацебо.

Фиг. 3 иллюстрирует сравнение глобальной оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (ΡΆΝ88) в ходе лечения рисперидоном-целекоксибом или рисперидоном-плацебо.

Фиг. 4 иллюстрирует уровни рисперидона и 9-ОН-рисперидона в плазме в ходе лечения рисперидоном-целекоксибом или рисперидоном-плацебо.

Фиг. 5 иллюстрирует применение биперидена и бензодиазепина в ходе лечения рисперидоном-целекоксибом или рисперидоном-плацебо.

Исследование проводили в одном центре, в параллельных группах, рандомизированным двойным слепым способом под контролем плацебо для оценки комбинированной терапии целекоксибом и рисперидоном по сравнению с монотерапией рисперидоном и плацебо у больных шизофренией. Исследование включало 50 пациентов, соответствующих критериям диагноза шизофрения согласно Диагностическому и статистическому руководству (Ό8Μ IV) (Атепсаи Ρδνοίιίαίπο Аккоаайои (1994), Όίαβηοδίίο аиб δΐηΐίδΐίοαΐ Мапиа1 οί МеШа1 П1когбегк, 1 издание, Атепсаи Р5ус1иа1пс Ргекк, АакЫид1ои ЭС). из которых 25 относились к группе, получавшей рисперидон-плацебо, и 25 - к группе, получавшей рисперидон-целекоксиб. Не было никаких достоверных различий между двумя группами пациентов в отношении возраста, пола, продолжительности или тяжести заболевания или психопатологии, дозы рисперидона или уровней рисперидона в плазме.

Пациенты получали 2-6 мг/день рисперидона (риспердала®) и в зависимости от того, к какой группе они принадлежали, 400 мг/день целекоксиба (2x200 мг целебрекса®, утром и вечером) или плацебо в течение 5 недель после короткого периода вымывания ранее принимаемого антипсихотического препарата. В течение периода вымывания, если необходимо, назначался бензодиазепиновый препарат (в основном, лоразепам). Пациентам с признаками возбуждения, страха или проблемами, связанными со сном, в ходе исследования также назначали лоразепам.

Психопатологию пациентов оценивали, используя шкалу позитивных и негативных синдромов (ΡΛΝ88) (Кау и др., 8с1и/ор11г. Ви11. 1987, 13: 261-276).

Экстрапирамидальные побочные эффекты оценивали по одноименной шкале (ΕΡ8) (81тркои и Аидик, Ас1а ΡкусЫаΐ. 8саиб. 1970 (доп.), 212). Применение биперидена контролировали в качестве возможного индикатора побочных эффектов антипсихотического препарата.

Чтобы исключить вероятность того, что возможные различия в терапевтической эффективности между двумя группами могли быть из-за несогласованности в ходе терапии рисперидоном или различий в метаболизме рисперидона, в ходе исследования контролировали уровни рисперидона или 9-ОНрисперидона в плазме.

Статистические расчеты проводили в соответствии с критерием «последнего наблюдения, отнесенного вперед» (ЬОСЕ), т.е. последние оценки по ΡАN88 пациентов, которые выбыли из исследования до его окончания, переносили вперед на все последующие дни наблюдения. Для сравнения основного параметра эффективности, среднего изменения по ΡАN88 между двумя получавшими лечение группами, использовали ΐ-тесты для независимых выборок. Со ссылкой на основную гипотезу о лучшем результате в группе, получавшей целекоксиб-рисперидон, значение р<0,05 вычисляли в одностороннем ΐ-тесте и использовали в качестве основы для определения объема выборки (статистической мощности) и для сравнения групп. Для всех других сравнений использовали двусторонние 1-тесты.

В начале исследования в группе, получавшей рисперидон-целекоксиб (средний возраст 35,9±12,8 лет), тотальная оценка по ΡАN88 составила 71,8±17,1, глобальная оценка по ΡАN8 составила 34,0±8,5, позитивная оценка по ΡАN88 составила 19,0±5,9 и негативная оценка по ΡАN88 составила 18,7±6,3. В группе, получавшей рисперидон-плацебо (средний возраст 35,5±13,6 лет), тотальная оценка по ΡАN88 составила 75,4±12,9, глобальная оценка по ΡАN8 составила 37,2±7,1, позитивная оценка по ΡАN88 составила 17,2±4,6 и негативная оценка по ΡАN88 составила 21,1±5,5. Следовательно, не было значительного различия в тотальной оценке по ΡАN88 или любой из подшкал.

В ходе 5-недельной терапии наблюдалось значительное улучшение тотальной оценки по ΡАN88 и подшкалам в обеих группах пациентов с шизофренией. Результаты тотальной оценки по ΡАN88 показаны на фиг. 1, негативной оценки по ΡАN88 - на фиг. 2, глобальной оценки по ΡАN88 - на фиг. 3 и позитивной оценки по ΡАN88 - в табл. 4.

- 19 009780

Таблица 4

Сравнение позитивной оценки по ΡΛΝ88

Время	Целекоксиб и рисперидон	Плацебо и рисперидон	I¹	2 Р
неделя 0	19,0 ± 5,9	17,2 ± 4,6	1,22	3 с.н.
неделя 1	16,7 ±5,5	16,2 ± 4,6	0,36	с.н.
неделя 2	14,4 ± 5,0	15 ±4,5	0,42	с.н.
неделя 3	14,0 ±4,7	14,5 ±4,6	0,36	с.н.
неделя 4	12,8 ±4,4'	14,2 ±4,4	1,16	с.н.
неделя 5	13,4 ± 5,6	13,3 ±4,4	0,11	с.н.

¹ ΐ означает статистическое распределение случайной выборки.

² р означает статистическую мощность (вероятность).

с.н. означает статистически незначимо.

В группе, получавшей целекоксиб-рисперидион, двусторонние ΐ-тесты между базисной линией и неделей 5 дали следующие значения: для тотальной оценки по ΡΛΝ88 р<0,0001, для глобальной оценки по ΡΛΝ88 р<0,0001, для позитивной оценки по ΡΛΝ88 р<0,0001, для негативной оценки по ΡΛΝ88 р<0,001. В группе, получавшей плацебо-рисперидон, ΐ-тесты между базисной линией и неделей 5 дали следующие значения: для тотальной оценки по ΡΛΝ88 р<0,002, для глобальной оценки по ΡΛΝ88 р<0,003, для позитивной оценки по ΡΛΝ88 р<0,002, для негативной оценки по ΡΛΝ88 р<0,02.

Улучшенная эффективность комбинированной терапии целекоксибом и рисперидоном по сравнению с монотерапией рисперидоном отчетливо продемонстрирована значительно более низкими глобальными оценками по ΡΛΝ88 после 2, 3, 4 и 5 недель лечения (фиг. 3). Что касается тотальной и негативной оценок, значительно более низкие значения были зарегистрированы после 2, 3 и 4 недель в группе, получавшей целекоксиб-рисперидон (фиг. 1 и 2).

Средняя дневная доза рисперидона приведена в табл. 5; между двумя группами, получавшими лечение, не найдено никакого статистически значимого различия.

Таблица 5

Средняя доза рисперидона, мг/день

Время	Целекоксиб и рисперидон	Плацебо и рисперидон	Различие
неделя 1	4,1 ± 0,6	4,0 ± 0,8	с.н.
неделя 2	4,5 ± 0,6	4,4 ± 1,1	с.н.
неделя 3	4,8 ± 0,8	4,9 ± 1,4	с.н.
неделя 4	5,0 ± 1,0	4,9 ± 1,4	с.н.
неделя 5	4,9 ± 1,0	5,1 ± 1,5	с.н.

с.н. означает статистически незначимо.

Различия в уровнях рисперидона или его метаболита 9-ОН-рисперидона в плазме, показанные на фиг. 4, также были статистически незначимыми (эта фиг. 4 отличается от фиг. 4 приоритетного документа заявки на патент Германии из-за ошибки в расчете в упомянутом приоритетном документе).

Следовательно, можно было исключить возможность того, что наблюдаемые различия в терапевтической эффективности между двумя группами объясняются их несовместимостью в ходе терапии рисперидоном или различиями в метаболизме рисперидона. Терапевтическое преимущество комбинированной терапии должно быть отнесено за счет ингибитора СОХ-2 целекоксиба.

Что касается экстрапирамидальных побочных эффектов, то статистически значимые различия были найдены по шкале ΕΡ8. Применение биперидена показано на фиг. 5 и рассчитано как кумулятивная недельная доза. Значения были ниже в группе, получавшей целекоксиб-рисперидон, и достигали статистической значимости на неделе 2 (р<0,02).

Детальный анализ пунктов по ΡΛΝ88, которые разделяют в группе хорошие отклики на целекоксиб от плацебо, обнаружил, что терапевтические эффекты целекоксиба, в основном, встречаются в пунктах «потеря контакта» (п.3 подшкалы негативных симптомов), «эмоциональная изоляция» (п.2 подшкалы негативных симптомов), «пассивно-апатичная изоляция» (п.4 подшкалы негативных симптомов), «социальный аутизм» (п.16 общей психопатологической подшкалы), «депрессия» (п.6 общей психопатологической подшкалы) и «задержка двигательной способности» (п.6 общей психопатологической подшкалы). Кроме того, факторный анализ показал, что особенно пункты, которые могут быть отнесены к категории

- 20 009780 «возбуждение», иллюстрируют благоприятный терапевтический ответ на целекоксиб, но не на плацебо. Все эти пункты отражают психопатологические симптомы, которые обычно обнаруживают при депрессивных состояниях. Следовательно, данный детальный анализ указывает на эффективность терапии при депрессивных состояниях.

Более того, «пассивно-апатичная изоляция», «задержка двигательной способности», «социальный аутизм» или «потеря контакта», часто более остро выраженные, чем при депрессивных состояниях, являются также основными симптомами детского аутизма.

Таким образом, комбинация целекоксиба и рисперидона по настоящему изобретению приводит к улучшенным результатам по сравнению с монотерапией рисперидоном в отношении эффективности при лечении шизофрении. Кроме того, замечено, что полезные воздействия дополнительной терапии проявляются быстрее у пациентов с недавним началом расстройства и что терапия целекоксибом применима для лечения депрессивных состояний.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Применение ингибитора СОХ-2 при получении лекарственного средства для лечения шизофрении, аффективных расстройств и связанных с тиком осложнений.
2. Применение по п.1 для лечения хронических шизофренических психозов, шизоаффективных психозов, приступов депрессии, приступов рецидивирующей депрессии, маниакальных осложнений и биполярных аффективных расстройств.
3. Применение по одному из пп.1-2, отличающееся тем, что ингибитор СОХ-2 выбирают из целекоксиба, рофекоксиба, мелоксикама, пироксикама, деракоксиба, парекоксиба, валдекоксиба, эторикоксиба, производного хромена, производного хромана, У~-(2-циклогексилоксинитрофенил)метансульфонамида, СОХ189, АВТ963 или ΙΤΕ-522, их фармацевтически приемлемых солей, пролекарств или смесей.
4. Применение по п.3, отличающееся тем, что целекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль используют в качестве ингибитора СОХ-2.
5. Применение по п.4, отличающееся тем, что целекоксиб или его фармацевтически приемлемую соль вводят в количестве 50-1600 мг/день, предпочтительно 200-600 мг/день, наиболее предпочтительно 400 мг/день.
6. Применение по одному из предшествующих пунктов, отличающееся тем, что лекарственное средство вводят перорально.