JPH0940648A - 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体 - Google Patents
新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体Info
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- JPH0940648A JPH0940648A JP19779095A JP19779095A JPH0940648A JP H0940648 A JPH0940648 A JP H0940648A JP 19779095 A JP19779095 A JP 19779095A JP 19779095 A JP19779095 A JP 19779095A JP H0940648 A JPH0940648 A JP H0940648A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 精神神経疾患を初めとする，５−ＨＴ神経系
が関与する疾患の処置に用いることができる化合物。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される８−（２−アミ
ノアルコキシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩。 【化１】 （ただし，式中の記号は以下の意味を有する。Ｒ1：水
素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基等，Ｒ2：水
素原子，オキソ基等，Ｒ3：水素原子，低級アルキル基
等，ただし，Ｒ3は存在しない場合がある。Ｒ4：水素原
子又は低級アルキル基，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異な
って，水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ基，低級
アルキルチオ基，低級アルコキシ基等，但し，Ｒ5及び
Ｒ6は一体となって，−Ｏ−（ＣＨ2）l−（ｌ：２〜４
の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍ：１〜３の整
数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：２〜６の整数）又は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。 【化２】 Ａ：低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン
基，Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１
０のアルキレン基）
が関与する疾患の処置に用いることができる化合物。 【解決手段】 一般式（Ｉ）で示される８−（２−アミ
ノアルコキシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容
される塩。 【化１】 （ただし，式中の記号は以下の意味を有する。Ｒ1：水
素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基等，Ｒ2：水
素原子，オキソ基等，Ｒ3：水素原子，低級アルキル基
等，ただし，Ｒ3は存在しない場合がある。Ｒ4：水素原
子又は低級アルキル基，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異な
って，水素原子，低級アルキル基，ヒドロキシ基，低級
アルキルチオ基，低級アルコキシ基等，但し，Ｒ5及び
Ｒ6は一体となって，−Ｏ−（ＣＨ2）l−（ｌ：２〜４
の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍ：１〜３の整
数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：２〜６の整数）又は−Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成してもよい。 【化２】 Ａ：低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン
基，Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１
０のアルキレン基）
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は，医薬，特に５−Ｈ
Ｔ1A 受容体に対して選択的な親和性を有する新規な８
−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体又はその製
薬学的に許容される塩に関する。
Ｔ1A 受容体に対して選択的な親和性を有する新規な８
−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体又はその製
薬学的に許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】従来より，抗不安薬としてジアゼパム等
のいわゆるベンゾジアゼピン系の薬剤が広く使用されて
きた。ところが，こうしたベンゾジアゼピン系薬剤は筋
弛緩や運動失調などの副作用や依存性形成などの問題が
あることから，これらに代わる薬剤の研究が進められて
きた。こうした中で，神経伝達物質セロトニン（５−ヒ
ドロキシトリプタミン：以下，５−ＨＴと略記する。）
の受容体のサブタイプの一つである，５−ＨＴ1A受容体
に親和性を持つ化合物であるブスピロン（Buspirone；
メルクインデックス １１版２２９頁に記載の化合物）
が新しい抗不安薬として開発された。しかし，その作用
は必ずしも十分でなく，より効果の優れた抗不安薬が求
められている。
のいわゆるベンゾジアゼピン系の薬剤が広く使用されて
きた。ところが，こうしたベンゾジアゼピン系薬剤は筋
弛緩や運動失調などの副作用や依存性形成などの問題が
あることから，これらに代わる薬剤の研究が進められて
きた。こうした中で，神経伝達物質セロトニン（５−ヒ
ドロキシトリプタミン：以下，５−ＨＴと略記する。）
の受容体のサブタイプの一つである，５−ＨＴ1A受容体
に親和性を持つ化合物であるブスピロン（Buspirone；
メルクインデックス １１版２２９頁に記載の化合物）
が新しい抗不安薬として開発された。しかし，その作用
は必ずしも十分でなく，より効果の優れた抗不安薬が求
められている。
【０００３】一方最近数年の間，５−ＨＴが，食欲，記
憶，体温調節，睡眠，性的行動，不安，うつ病，及び幻
覚行動を含む多くの生理学的現象と直接的又は間接的に
関連していることが明らかにされてきた。
憶，体温調節，睡眠，性的行動，不安，うつ病，及び幻
覚行動を含む多くの生理学的現象と直接的又は間接的に
関連していることが明らかにされてきた。
【０００４】５−ＨＴ受容体には複数のサブタイプが存
在することが認識されているが，その中で５−ＨＴ1A受
容体は不安，うつなどの中枢神経系の疾病に関与してい
ると考えられている。
在することが認識されているが，その中で５−ＨＴ1A受
容体は不安，うつなどの中枢神経系の疾病に関与してい
ると考えられている。
【０００５】従来，５−ＨＴ1A受容体に対し選択的な親
和性を有する化合物の代表的なものとしては，ブスピロ
ンの他，ビノスピロン（binospirone; Hibert et al.,B
r.J.Pharmacol,1988, 93,２頁にＭＤＬ７３００５ＥＦ
として，及び特開昭６１−２４６１８０号公報に実施例
９として記載された化合物）等が知られている。このよ
うな化合物は，不安，うつ，精神***病，食餌摂取の障
害，学習及び認識の障害，アルツハイマー病，あるいは
高血圧や偏頭痛などの治療薬となる可能性があると考え
られており，中でもブスピロンは既に抗不安薬として上
市されている。
和性を有する化合物の代表的なものとしては，ブスピロ
ンの他，ビノスピロン（binospirone; Hibert et al.,B
r.J.Pharmacol,1988, 93,２頁にＭＤＬ７３００５ＥＦ
として，及び特開昭６１−２４６１８０号公報に実施例
９として記載された化合物）等が知られている。このよ
うな化合物は，不安，うつ，精神***病，食餌摂取の障
害，学習及び認識の障害，アルツハイマー病，あるいは
高血圧や偏頭痛などの治療薬となる可能性があると考え
られており，中でもブスピロンは既に抗不安薬として上
市されている。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】本発明者は，５−ＨＴ
1A受容体に関する研究を重ね，種々の化合物を創製して
スクリーニングを進めてきた結果，新規な８−（２−ア
ミノアルコキシ）キノリン誘導体が５−ＨＴ1A受容体に
対して優れた選択的親和性を有し，更に薬理試験におい
て不安寛解作用を示すことを知見して，本発明を完成さ
せるに至った。なお，アミノアルコキシキノリン誘導体
としては，特開昭６３−３８００５号公報に記載されて
いる。しかし，本発明化合物は，置換基Ｒ1により構造
を異にし，Ｒ1が水素原子の場合には，キノリン環にお
けるカルボニル基の位置により構造を異にしており，ま
た，５−ＨＴ1A受容体作動作用については，何ら開示さ
れていない。
1A受容体に関する研究を重ね，種々の化合物を創製して
スクリーニングを進めてきた結果，新規な８−（２−ア
ミノアルコキシ）キノリン誘導体が５−ＨＴ1A受容体に
対して優れた選択的親和性を有し，更に薬理試験におい
て不安寛解作用を示すことを知見して，本発明を完成さ
せるに至った。なお，アミノアルコキシキノリン誘導体
としては，特開昭６３−３８００５号公報に記載されて
いる。しかし，本発明化合物は，置換基Ｒ1により構造
を異にし，Ｒ1が水素原子の場合には，キノリン環にお
けるカルボニル基の位置により構造を異にしており，ま
た，５−ＨＴ1A受容体作動作用については，何ら開示さ
れていない。
【０００７】また，５−ＨＴ1A受容体に対して親和性を
有する化合物としては，ＷＯ９４／２９２９３号公報に
８−（２−アミノアルコキシ）フルオロクロマン誘導体
が記載されている。しかし，本発明化合物は，クロマン
環ではなく，キノリン環であることにより構造を異にす
る。
有する化合物としては，ＷＯ９４／２９２９３号公報に
８−（２−アミノアルコキシ）フルオロクロマン誘導体
が記載されている。しかし，本発明化合物は，クロマン
環ではなく，キノリン環であることにより構造を異にす
る。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は，下記一般式
（Ｉ）で示される８−（２−アミノアルコキシ）キノリ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
（Ｉ）で示される８−（２−アミノアルコキシ）キノリ
ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩に関する。
【０００９】
【化３】
【００１０】（ただし，式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ1：水素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基又は
低級アルコキシ低級アルコキシ基 Ｒ2：水素原子，オキソ基又は水酸基 ただし，Ｒ1が水素原子であるときは，Ｒ2のオキソ基は
キノリン環の３位又は４位の炭素原子に結合する。
る。 Ｒ1：水素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基又は
低級アルコキシ低級アルコキシ基 Ｒ2：水素原子，オキソ基又は水酸基 ただし，Ｒ1が水素原子であるときは，Ｒ2のオキソ基は
キノリン環の３位又は４位の炭素原子に結合する。
【００１１】Ｒ3：水素原子，低級アルキル基，低級ア
シル基又は低級アルコキシカルボニル基 ただし，Ｒ3は存在しない場合がある。
シル基又は低級アルコキシカルボニル基 ただし，Ｒ3は存在しない場合がある。
【００１２】Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基，低級アルキルチオ基，アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカ
ノイルアミノ基，シアノ基，ニトロ基，低級アルカノイ
ルオキシ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカル
ボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキ
シ基，低級アルコキシ基，又は，１若しくは２個の酸素
原子を有する５若しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが
縮合した２環縮合環基で置換されている低級アルコキシ
基であり，但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
ルキル基，ヒドロキシ基，低級アルキルチオ基，アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカ
ノイルアミノ基，シアノ基，ニトロ基，低級アルカノイ
ルオキシ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカル
ボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキ
シ基，低級アルコキシ基，又は，１若しくは２個の酸素
原子を有する５若しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが
縮合した２環縮合環基で置換されている低級アルコキシ
基であり，但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
【００１３】
【化４】
【００１４】Ａ：低級アルキル基で置換されていてもよ
いエチレン基 Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１０の
アルキレン基） Ｒ1は水素原子又はフッ素原子が好ましく，フッ素原子
が更に好ましい。Ｒ2はオキソ基又は水酸基が好まし
く，オキソ基が更に好ましい。
いエチレン基 Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１０の
アルキレン基） Ｒ1は水素原子又はフッ素原子が好ましく，フッ素原子
が更に好ましい。Ｒ2はオキソ基又は水酸基が好まし
く，オキソ基が更に好ましい。
【００１５】Ｒ5，Ｒ6又はＲ7は，同一又は異なって，
水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基又はヒド
ロキシ基であること，又は，Ｒ5及びＲ6は一体となって
−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍ：１，２又は３）を形成す
ることが好ましい。
水素原子，低級アルキル基，低級アルコキシ基又はヒド
ロキシ基であること，又は，Ｒ5及びＲ6は一体となって
−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ−（ｍ：１，２又は３）を形成す
ることが好ましい。
【００１６】本発明において，下記一般式（Ｉａ）で示
される８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩が好ましい。
される８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体又
はその製薬学的に許容される塩が好ましい。
【００１７】
【化５】
【００１８】（ただし，式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基，低級アルキルチオ基，アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカ
ノイルアミノ基，シアノ基，ニトロ基，低級アルカノイ
ルオキシ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカル
ボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキ
シ基，低級アルコキシ基，又は，１若しくは２個の酸素
原子を有する５若しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが
縮合した２環縮合環基で置換されている低級アルコキシ
基であり，但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
る。 Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基，低級アルキルチオ基，アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカ
ノイルアミノ基，シアノ基，ニトロ基，低級アルカノイ
ルオキシ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカル
ボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキ
シ基，低級アルコキシ基，又は，１若しくは２個の酸素
原子を有する５若しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが
縮合した２環縮合環基で置換されている低級アルコキシ
基であり，但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
【００１９】
【化６】
【００２０】Ａ：低級アルキル基で置換されていてもよ
いエチレン基 Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１０の
アルキレン基） 上記一般式（Ｉａ）で示される８−（２−アミノアルコ
キシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
は，下記一般式（Ｉｂ）で示される８−（２−アミノア
ルコキシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩を包含する。
いエチレン基 Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１０の
アルキレン基） 上記一般式（Ｉａ）で示される８−（２−アミノアルコ
キシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
は，下記一般式（Ｉｂ）で示される８−（２−アミノア
ルコキシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に許容され
る塩を包含する。
【００２１】
【化７】
【００２２】（ただし，式中の記号は以下の意味を有す
る。 Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基又はヒドロキシ基 但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ
− （ｍ：１，２又は３）を形成してもよい。
る。 Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，低級アルコキシ基又はヒドロキシ基 但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（ＣＨ2）m−Ｏ
− （ｍ：１，２又は３）を形成してもよい。
【００２３】
【化８】
【００２４】ｋは，２乃至８の整数であり，２乃至４の
整数が好ましい。）
整数が好ましい。）
【００２５】
【発明の実施の形態】一般式（Ｉ）の化合物をさらに説
明すると，次の通りである。本明細書中，『低級』なる
語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖
を意味する。従って，低級アルキル基（−Ｒ）として
は，具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペ
ンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１
−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメ
チルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メ
チルペンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペ
ンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチ
ルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメ
チルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジ
メチルブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチ
ル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２
−トリメチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロ
ピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げら
れる。
明すると，次の通りである。本明細書中，『低級』なる
語は，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖
を意味する。従って，低級アルキル基（−Ｒ）として
は，具体的には例えばメチル基，エチル基，プロピル
基，イソプロピル基，ブチル基，イソブチル基，ｓｅｃ
−ブチル基，ｔｅｒｔ−ブチル基，ペンチル基，イソペ
ンチル基，ネオペンチル基，ｔｅｒｔ−ペンチル基，１
−メチルブチル基，２−メチルブチル基，１，２−ジメ
チルプロピル基，ヘキシル基，イソヘキシル基，１−メ
チルペンチル基，２−メチルペンチル基，３−メチルペ
ンチル基，１，１−ジメチルブチル基，１，２−ジメチ
ルブチル基，２，２−ジメチルブチル基，１，３−ジメ
チルブチル基，２，３−ジメチルブチル基，３，３−ジ
メチルブチル基，１−エチルブチル基，２−エチルブチ
ル基，１，１，２−トリメチルプロピル基，１，２，２
−トリメチルプロピル基，１−エチル−１−メチルプロ
ピル基，１−エチル−２−メチルプロピル基等が挙げら
れる。
【００２６】「低級アルコキシ基（−ＯＲ）」として
は，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロ
ポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブト
キシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミ
ルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブト
キシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプ
ロポキシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
は，メトキシ基，エトキシ基，プロポキシ基，イソプロ
ポキシ基，ブトキシ基，イソブトキシ基，ｓｅｃ−ブト
キシ基，ｔｅｒｔ−ブトキシ基，ペンチルオキシ（アミ
ルオキシ）基，イソペンチルオキシ基，ｔｅｒｔ−ペン
チルオキシ基，ネオペンチルオキシ基，２−メチルブト
キシ基，１，２−ジメチルプロポキシ基，１−エチルプ
ロポキシ基，ヘキシルオキシ基等が挙げられる。
【００２７】「低級アルコキシ低級アルコキシ基（−Ｏ
−アルキレン−ＯＲ）」とは，前記「低級アルコキシ
基」を置換基として有する低級アルコキシ基をいい，具
体的にはメトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基等が
挙げられる。
−アルキレン−ＯＲ）」とは，前記「低級アルコキシ
基」を置換基として有する低級アルコキシ基をいい，具
体的にはメトキシメトキシ基，エトキシメトキシ基等が
挙げられる。
【００２８】「１若しくは２個の酸素原子を有する５若
しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが縮合した２環縮合
環基で置換されている低級アルコキシ基」を形成する
「低級アルコキシ基」としても上記に掲げたものが好適
である。この場合の低級アルコキシ基が置換基として有
する「１若しくは２個の酸素原子を有する５若しくは６
員ヘテロ環とベンゼン環とが縮合した２環縮合環基」の
具体例は，下記に示すものが好適である。
しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが縮合した２環縮合
環基で置換されている低級アルコキシ基」を形成する
「低級アルコキシ基」としても上記に掲げたものが好適
である。この場合の低級アルコキシ基が置換基として有
する「１若しくは２個の酸素原子を有する５若しくは６
員ヘテロ環とベンゼン環とが縮合した２環縮合環基」の
具体例は，下記に示すものが好適である。
【００２９】
【化９】
【００３０】「低級アルキルチオ基（−ＳＲ）」として
は，具体的には例えばメチルチオ基，エチルチオ基，プ
ロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，イ
ソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ−ブ
チルチオ基，ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，ネ
オペンチルチオ基，ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基，１−メ
チルブチルチオ基，２−メチルブチルチオ基，１，２−
ジメチルプロピルチオ基，ヘキシルチオ基，イソヘキシ
ルチオ基，１−メチルペンチルチオ基，２−メチルペン
チルチオ基，３−メチルペンチルチオ基，１，１−ジメ
チルブチルチオ基，１，２−ジメチルブチルチオ基，
２，２−ジメチルブチルチオ基，１，３−ジメチルブチ
ルチオ基，２，３−ジメチルブチルチオ基，３，３−ジ
メチルブチルチオ基，１−エチルブチルチオ基，２−エ
チルブチルチオ基，１，１，２−トリメチルプロピルチ
オ基，１，２，２−トリメチルプロピルチオ基，１−エ
チル−１−メチルプロピルチオ基，１−エチル−２−メ
チルプロピルチオ基等が挙げられる。
は，具体的には例えばメチルチオ基，エチルチオ基，プ
ロピルチオ基，イソプロピルチオ基，ブチルチオ基，イ
ソブチルチオ基，ｓｅｃ−ブチルチオ基，ｔｅｒｔ−ブ
チルチオ基，ペンチルチオ基，イソペンチルチオ基，ネ
オペンチルチオ基，ｔｅｒｔ−ペンチルチオ基，１−メ
チルブチルチオ基，２−メチルブチルチオ基，１，２−
ジメチルプロピルチオ基，ヘキシルチオ基，イソヘキシ
ルチオ基，１−メチルペンチルチオ基，２−メチルペン
チルチオ基，３−メチルペンチルチオ基，１，１−ジメ
チルブチルチオ基，１，２−ジメチルブチルチオ基，
２，２−ジメチルブチルチオ基，１，３−ジメチルブチ
ルチオ基，２，３−ジメチルブチルチオ基，３，３−ジ
メチルブチルチオ基，１−エチルブチルチオ基，２−エ
チルブチルチオ基，１，１，２−トリメチルプロピルチ
オ基，１，２，２−トリメチルプロピルチオ基，１−エ
チル−１−メチルプロピルチオ基，１−エチル−２−メ
チルプロピルチオ基等が挙げられる。
【００３１】「モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基」
としては，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキ
ル基を有するアミノ基である。ジアルキルアミノ基のと
き，二つのアルキル基は同一でもよければ，異なってい
てもよい。モノアルキルアミノ基としては，例えば，メ
チルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イ
ソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミ
ノ基，ｓｅｃ−ブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ基，ペンチルアミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオ
ペンチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基，１−
メチルブチルアミノ基，２−メチルブチルアミノ基，
１，２−ジメチルプロピルアミノ基，ヘキシルアミノ
基，イソヘキシルアミノ基，１−メチルペンチルアミノ
基，２−メチルペンチルアミノ基，３−メチルペンチル
アミノ基，１，１−ジメチルブチルアミノ基，１，２−
ジメチルブチルアミノ基，２，２−ジメチルブチルアミ
ノ基，１，３−ジメチルブチルアミノ基，２，３−ジメ
チルブチルアミノ基，３，３−ジメチルブチルアミノ
基，１−エチルブチルアミノ基，２−エチルブチルアミ
ノ基，１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基，１，
２，２−トリメチルプロピルアミノ基，１−エチル−１
−メチルプロピルアミノ基，１−エチル−２−メチルプ
ロピルアミノ基等が挙げられる。
としては，炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状のアルキ
ル基を有するアミノ基である。ジアルキルアミノ基のと
き，二つのアルキル基は同一でもよければ，異なってい
てもよい。モノアルキルアミノ基としては，例えば，メ
チルアミノ基，エチルアミノ基，プロピルアミノ基，イ
ソプロピルアミノ基，ブチルアミノ基，イソブチルアミ
ノ基，ｓｅｃ−ブチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ブチルアミ
ノ基，ペンチルアミノ基，イソペンチルアミノ基，ネオ
ペンチルアミノ基，ｔｅｒｔ−ペンチルアミノ基，１−
メチルブチルアミノ基，２−メチルブチルアミノ基，
１，２−ジメチルプロピルアミノ基，ヘキシルアミノ
基，イソヘキシルアミノ基，１−メチルペンチルアミノ
基，２−メチルペンチルアミノ基，３−メチルペンチル
アミノ基，１，１−ジメチルブチルアミノ基，１，２−
ジメチルブチルアミノ基，２，２−ジメチルブチルアミ
ノ基，１，３−ジメチルブチルアミノ基，２，３−ジメ
チルブチルアミノ基，３，３−ジメチルブチルアミノ
基，１−エチルブチルアミノ基，２−エチルブチルアミ
ノ基，１，１，２−トリメチルプロピルアミノ基，１，
２，２−トリメチルプロピルアミノ基，１−エチル−１
−メチルプロピルアミノ基，１−エチル−２−メチルプ
ロピルアミノ基等が挙げられる。
【００３２】「ジアルキルアミノ基」としては，例え
ば，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピル
アミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ
基，ジイソブチルアミノ基，ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基，ジペンチルア
ミノ基，ジイソペンチルアミノ基，ジネオペンチルアミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基等が挙げられ
る。また，メチルエチルアミノ基，メチルプロピルアミ
ノ基，メチルイソプロピルアミノ基，メチルブチルアミ
ノ基，メチルイソブチルアミノ基等のメチル低級アルキ
ルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，エチルイソプロ
ピルアミノ基，エチルブチルアミノ基，エチルイソブチ
ルアミノ基，エチルｓｅｃ−ブチルアミノ基等のエチル
低級アルキルアミノ基等が挙げられる。
ば，ジメチルアミノ基，ジエチルアミノ基，ジプロピル
アミノ基，ジイソプロピルアミノ基，ジブチルアミノ
基，ジイソブチルアミノ基，ジ（ｓｅｃ−ブチル）アミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）アミノ基，ジペンチルア
ミノ基，ジイソペンチルアミノ基，ジネオペンチルアミ
ノ基，ジ（ｔｅｒｔ−ペンチル）アミノ基等が挙げられ
る。また，メチルエチルアミノ基，メチルプロピルアミ
ノ基，メチルイソプロピルアミノ基，メチルブチルアミ
ノ基，メチルイソブチルアミノ基等のメチル低級アルキ
ルアミノ基，エチルプロピルアミノ基，エチルイソプロ
ピルアミノ基，エチルブチルアミノ基，エチルイソブチ
ルアミノ基，エチルｓｅｃ−ブチルアミノ基等のエチル
低級アルキルアミノ基等が挙げられる。
【００３３】「低級アルカノイルアミノ基（−ＮＲ’−
ＣＯ−Ｒ’；Ｒ’は水素原子を含む。）」としては，ホ
ルミルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミ
ノ基，イソプロピオニルアミノ基，ブチリルアミノ基，
イソブチリルアミノ基，バレリルアミノ基，イソバレリ
ルアミノ基，ピバロイルアミノ基，ヘキサノイルアミノ
基，Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ
る。
ＣＯ−Ｒ’；Ｒ’は水素原子を含む。）」としては，ホ
ルミルアミノ基，アセチルアミノ基，プロピオニルアミ
ノ基，イソプロピオニルアミノ基，ブチリルアミノ基，
イソブチリルアミノ基，バレリルアミノ基，イソバレリ
ルアミノ基，ピバロイルアミノ基，ヘキサノイルアミノ
基，Ｎ−アセチル−Ｎ−メチルアミノ基等が挙げられ
る。
【００３４】「低級アルカノイルオキシ基（−Ｏ−ＣＯ
−Ｒ’）」としては，ホルミルオキシ基，アセトキシ
基，プロピオニルオキシ基，イソプロピオニルオキシ
基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリ
ルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ
基，ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
−Ｒ’）」としては，ホルミルオキシ基，アセトキシ
基，プロピオニルオキシ基，イソプロピオニルオキシ
基，ブチリルオキシ基，イソブチリルオキシ基，バレリ
ルオキシ基，イソバレリルオキシ基，ピバロイルオキシ
基，ヘキサノイルオキシ基等が挙げられる。
【００３５】「低級アルカノイル基（−ＣＯ−Ｒ’）」
としては，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，
イソプロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バ
レリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイ
ル基等が挙げられる。
としては，ホルミル基，アセチル基，プロピオニル基，
イソプロピオニル基，ブチリル基，イソブチリル基，バ
レリル基，イソバレリル基，ピバロイル基，ヘキサノイ
ル基等が挙げられる。
【００３６】Ｒ3の「低級アシル基」とは，前記低級ア
ルカノイル基又はアリールカルボニル基を意味する。
「アリールカルボニル基」としては，ベンゾイル基，ナ
フトイル基等が挙げられる。
ルカノイル基又はアリールカルボニル基を意味する。
「アリールカルボニル基」としては，ベンゾイル基，ナ
フトイル基等が挙げられる。
【００３７】Ｒ3又はＲ5，Ｒ6若しくはＲ7の「低級アル
コキシカルボニル基（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ）」としては，メ
トキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキ
シカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキ
シカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ペンチル
オキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基等が
挙げられる。
コキシカルボニル基（−ＣＯ−Ｏ−Ｒ）」としては，メ
トキシカルボニル基，エトキシカルボニル基，プロポキ
シカルボニル基，イソプロポキシカルボニル基，ブトキ
シカルボニル基，イソブトキシカルボニル基，ペンチル
オキシカルボニル基，ヘキシルオキシカルボニル基等が
挙げられる。
【００３８】Ｒ1又はＲ5，Ｒ6若しくはＲ7の「ハロゲン
原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨ
ード原子が挙げられる。Ｒ1の「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子が好ましく，Ｒ5，Ｒ6又はＲ7の「ハロ
ゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子及び臭素原
子が好ましい。
原子」としては，フッ素原子，塩素原子，臭素原子，ヨ
ード原子が挙げられる。Ｒ1の「ハロゲン原子」として
は，フッ素原子が好ましく，Ｒ5，Ｒ6又はＲ7の「ハロ
ゲン原子」としては，フッ素原子，塩素原子及び臭素原
子が好ましい。
【００３９】「分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が
１〜１０のアルキレン基」としては，メチレン基，エチ
レン基，プロピレン基，ブチレン基，ペンチレン基，ヘ
キシレン基，メチルメチレン基，メチルエチレン基，メ
チルプロピレン基，１，１−ジメチルブチレン基，１，
２−ジメチルブチレン基等が挙げられる。
１〜１０のアルキレン基」としては，メチレン基，エチ
レン基，プロピレン基，ブチレン基，ペンチレン基，ヘ
キシレン基，メチルメチレン基，メチルエチレン基，メ
チルプロピレン基，１，１−ジメチルブチレン基，１，
２−ジメチルブチレン基等が挙げられる。
【００４０】
【化１０】
【００４１】
【化１１】
【００４２】Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。
【００４３】隣接するベンゼン環と縮合した縮合環とし
ては，下記のものが挙げられる。
ては，下記のものが挙げられる。
【００４４】
【化１２】
【００４５】この縮合環を構成するベンゼン環にＲ7置
換基が結合する。本発明化合物（Ｉ）は，Ｒ2がオキソ
基の場合，即ち，カルボニル基を有する場合には，溶存
状態においてケト−エノール互変異性体を有する。下記
に２位の炭素にオキソ基が結合した場合における互変異
性を例示する。従って，本発明化合物は，かかる互変異
性体を包含する。
換基が結合する。本発明化合物（Ｉ）は，Ｒ2がオキソ
基の場合，即ち，カルボニル基を有する場合には，溶存
状態においてケト−エノール互変異性体を有する。下記
に２位の炭素にオキソ基が結合した場合における互変異
性を例示する。従って，本発明化合物は，かかる互変異
性体を包含する。
【００４６】
【化１３】
【００４７】本発明化合物は，不斉炭素原子を有する場
合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。
本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを
包含する。
合があり，不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。
本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを
包含する。
【００４８】また，本発明化合物は，酸付加塩を形成す
る場合がある。塩としては，具体的に塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，
クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アス
パラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が
挙げられる。
る場合がある。塩としては，具体的に塩酸，臭化水素
酸，ヨウ化水素酸，硫酸，硝酸，リン酸等の無機酸，ギ
酸，酢酸，プロピオン酸，シュウ酸，マロン酸，コハク
酸，フマル酸，マレイン酸，乳酸，リンゴ酸，酒石酸，
クエン酸，メタンスルホン酸，エタンスルホン酸，アス
パラギン酸，グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩等が
挙げられる。
【００４９】さらに，本発明は，本発明化合物（Ｉ）及
びその塩の各種の溶媒和物や結晶多形の物質をも包含す
る。
びその塩の各種の溶媒和物や結晶多形の物質をも包含す
る。
【００５０】（製造法）本発明化合物及びその塩は，そ
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の合成法を適用して製造することができる。そ
の際，官能基の種類によっては，当該官能基を原料ない
し中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官
能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上
効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基
を除去し，所望の化合物を得ることができる。このよう
な官能基としては例えば水酸基やアミノ基などを挙げる
ことができ，それらの保護基としては例えばグリーン
（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版に記載の保護基を挙げる
ことができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよ
い。
の基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用
し，種々の合成法を適用して製造することができる。そ
の際，官能基の種類によっては，当該官能基を原料ない
し中間体の段階で適当な保護基，すなわち容易に当該官
能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上
効果的な場合がある。しかるのち，必要に応じて保護基
を除去し，所望の化合物を得ることができる。このよう
な官能基としては例えば水酸基やアミノ基などを挙げる
ことができ，それらの保護基としては例えばグリーン
（Ｇｒｅｅｎｅ）及びウッツ（Ｗｕｔｓ）著，「Ｐｒｏ
ｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」，第２版に記載の保護基を挙げる
ことができ，これらを反応条件に応じて適宜用いればよ
い。
【００５１】以下に本発明化合物の代表的な製造法を例
示する。第一製法
示する。第一製法
【００５２】
【化１４】
【００５３】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ａ及びＢは前記の意味を有し，Ｘは，ハロゲン原
子，メチルスルホニルオキシ基，トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ基，パラトルエンスルホニルオキシ基等
のアルキル基の活性化基を意味し，Ｚは水素原子，又
は，ベンジル基，ホルミル基，アセチル基，ｔ−ブトキ
シカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，エトキ
シカルボニル基などのアミノ基の保護基を意味する。） 本製法は，上式中（II）及び（III）で示される化合物
を適当な溶媒中で反応させ（Ｎ−アルキル化工程），Ｚ
がアミノ基の保護基である場合又はその他の官能基が保
護基で保護されている場合は，これらをそれぞれ脱保護
して（脱保護工程），上式中の（Ｉ）で示される本発明
化合物を得る方法である。Ｎ−アルキル化工程は化合物
（II）とその反応対応量ないし過剰量の（III）とを使
用し，適当な溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは
室温ないし加熱下（還流下）に行われる。この際反応対
応量ないし過剰量の塩基を添加することが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。
Ｒ7，Ａ及びＢは前記の意味を有し，Ｘは，ハロゲン原
子，メチルスルホニルオキシ基，トリフルオロメチルス
ルホニルオキシ基，パラトルエンスルホニルオキシ基等
のアルキル基の活性化基を意味し，Ｚは水素原子，又
は，ベンジル基，ホルミル基，アセチル基，ｔ−ブトキ
シカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル基，エトキ
シカルボニル基などのアミノ基の保護基を意味する。） 本製法は，上式中（II）及び（III）で示される化合物
を適当な溶媒中で反応させ（Ｎ−アルキル化工程），Ｚ
がアミノ基の保護基である場合又はその他の官能基が保
護基で保護されている場合は，これらをそれぞれ脱保護
して（脱保護工程），上式中の（Ｉ）で示される本発明
化合物を得る方法である。Ｎ−アルキル化工程は化合物
（II）とその反応対応量ないし過剰量の（III）とを使
用し，適当な溶媒中で冷却下ないし加熱下，好ましくは
室温ないし加熱下（還流下）に行われる。この際反応対
応量ないし過剰量の塩基を添加することが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。
【００５４】溶媒としてはメタノール，エタノール等の
アルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，あ
るいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等，
この反応に不活性な溶媒が適宜用いられるほか，無溶媒
で反応を行うこともある。
アルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，あ
るいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトニトリ
ル，ジメチルホルムアミド，ジメチルスルホキシド等，
この反応に不活性な溶媒が適宜用いられるほか，無溶媒
で反応を行うこともある。
【００５５】また，この反応に用いる塩基としては，ト
リエチルアミン，ピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の強塩基から
なる無機塩類，水素化ナトリウム等が挙げられる。さら
に塩基が液体である場合には，その塩基が溶媒を兼ねて
もよい。
リエチルアミン，ピリジン等の有機塩基類，炭酸ナトリ
ウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の強塩基から
なる無機塩類，水素化ナトリウム等が挙げられる。さら
に塩基が液体である場合には，その塩基が溶媒を兼ねて
もよい。
【００５６】脱保護工程は，保護基の種類に応じて適宜
に方法が採用される。例えば，Ｚがベンジル基やベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には通常パラジウム炭
素等の貴金属触媒を用いて加水素分解を行えばよく，ま
たＺがホルミル基やｔ−ブトキシカルボニル基等である
場合には酸又はアルカリによる加水分解等の処理が用い
られる。
に方法が採用される。例えば，Ｚがベンジル基やベンジ
ルオキシカルボニル基である場合には通常パラジウム炭
素等の貴金属触媒を用いて加水素分解を行えばよく，ま
たＺがホルミル基やｔ−ブトキシカルボニル基等である
場合には酸又はアルカリによる加水分解等の処理が用い
られる。
【００５７】第二製法
【００５８】
【化１５】
【００５９】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7及びＢは前記の意味を有し，Ａ1は分枝を有していて
もよいメチレン基を示す。） 本発明化合物（Ｉ）中，上式中（Iｃ）で示される化合
物は，上式中（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物と
（Ｖ）で示されるアミン化合物を脱水縮合させ（縮合工
程），次いで還元する（還元工程），いわゆる還元的ア
ミノ化として知られる反応にて処理し，他の官能基が保
護基で保護されている場合はこれを脱保護する（脱保護
工程）ことにより得られる。
Ｒ7及びＢは前記の意味を有し，Ａ1は分枝を有していて
もよいメチレン基を示す。） 本発明化合物（Ｉ）中，上式中（Iｃ）で示される化合
物は，上式中（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物と
（Ｖ）で示されるアミン化合物を脱水縮合させ（縮合工
程），次いで還元する（還元工程），いわゆる還元的ア
ミノ化として知られる反応にて処理し，他の官能基が保
護基で保護されている場合はこれを脱保護する（脱保護
工程）ことにより得られる。
【００６０】縮合工程は化合物（ＩＶ）とその反応対応
量の（Ｖ）とを使用して適当な溶媒中で冷却下ないし加
熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流下）に行わ
れ，その際共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤
を用いて脱水しながら反応を行ってもよい。また触媒と
して酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸等を加えることが好
ましい。溶媒としてはメタノール，エタノール等のアル
コール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，クロロ
ホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセ
トニトリル等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられ
る。
量の（Ｖ）とを使用して適当な溶媒中で冷却下ないし加
熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流下）に行わ
れ，その際共沸脱水装置あるいは分子ふるい等の脱水剤
を用いて脱水しながら反応を行ってもよい。また触媒と
して酢酸，ｐ−トルエンスルホン酸等を加えることが好
ましい。溶媒としてはメタノール，エタノール等のアル
コール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，クロロ
ホルム，１，２−ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水
素類，あるいはテトラヒドロフラン，ジオキサン，アセ
トニトリル等，この反応に不活性な溶媒が適宜用いられ
る。
【００６１】還元工程は適当な溶媒中金属水素化物等の
還元剤を用いるか，あるいは貴金属触媒の存在下接触還
元により行うことができる。還元剤としては水素化ホウ
素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が適宜
用いられ，冷却下ないし加熱下に縮合工程と同様の溶媒
を用いて行われる。接触還元の場合はパラジウム炭素，
酸化白金などの貴金属触媒の存在下，メタノール，エタ
ノール，酢酸エチル等，通常接触還元に使用される溶媒
中で常圧ないし加圧下に行われる。
還元剤を用いるか，あるいは貴金属触媒の存在下接触還
元により行うことができる。還元剤としては水素化ホウ
素ナトリウム，シアノ水素化ホウ素ナトリウム等が適宜
用いられ，冷却下ないし加熱下に縮合工程と同様の溶媒
を用いて行われる。接触還元の場合はパラジウム炭素，
酸化白金などの貴金属触媒の存在下，メタノール，エタ
ノール，酢酸エチル等，通常接触還元に使用される溶媒
中で常圧ないし加圧下に行われる。
【００６２】なお本製法においては，縮合工程後脱水縮
合体を単離してから還元工程を行ってもよいし，脱水縮
合と還元の二つの反応を連続的又は同時に行ってもよ
い。また脱保護工程は，保護基の種類に応じて適宜に方
法が採用される。
合体を単離してから還元工程を行ってもよいし，脱水縮
合と還元の二つの反応を連続的又は同時に行ってもよ
い。また脱保護工程は，保護基の種類に応じて適宜に方
法が採用される。
【００６３】第三製法
【００６４】
【化１６】
【００６５】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，
Ａ，Ｂ及びＸは前記の意味を有し，Ｚ1はＲ4と同じ意味
を表すか，又はベンジル基，ホルミル基，アセチル基，
ｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル
基，エトキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を意
味する。） 本製法は，上式中（ＶＩ）で示されるアルコール化合物
及び（ＶＩＩ）で示される化合物を適当な溶媒中で反応
させ（Ｏ−アルキル化工程），Ｚ1がアミノ基の保護基
である場合又はその他の官能基が保護基で保護されてい
る場合は，これらをそれぞれ脱保護して（脱保護工
程），上式中の（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方
法である。
Ａ，Ｂ及びＸは前記の意味を有し，Ｚ1はＲ4と同じ意味
を表すか，又はベンジル基，ホルミル基，アセチル基，
ｔ−ブトキシカルボニル基，ベンジルオキシカルボニル
基，エトキシカルボニル基などのアミノ基の保護基を意
味する。） 本製法は，上式中（ＶＩ）で示されるアルコール化合物
及び（ＶＩＩ）で示される化合物を適当な溶媒中で反応
させ（Ｏ−アルキル化工程），Ｚ1がアミノ基の保護基
である場合又はその他の官能基が保護基で保護されてい
る場合は，これらをそれぞれ脱保護して（脱保護工
程），上式中の（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方
法である。
【００６６】Ｏ−アルキル化工程は化合物（ＶＩ）とそ
の反応対応量ないし過剰量の（ＶＩＩ）とを使用し，反
応対応量ないし過剰量の塩基の存在下，適当な溶媒中で
冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還
流下）に行われる。
の反応対応量ないし過剰量の（ＶＩＩ）とを使用し，反
応対応量ないし過剰量の塩基の存在下，適当な溶媒中で
冷却下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還
流下）に行われる。
【００６７】溶媒としてはメタノール，エタノール等の
アルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，若
しくは，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，
２−ブタノン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド等が適宜用いられ，又は，水
−ジクロロメタン，水−トルエン等の二層系の条件で反
応を行ってもよい。
アルコール類，ベンゼン，トルエン等の炭化水素類，若
しくは，テトラヒドロフラン，ジオキサン，アセトン，
２−ブタノン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，ジメチルスルホキシド等が適宜用いられ，又は，水
−ジクロロメタン，水−トルエン等の二層系の条件で反
応を行ってもよい。
【００６８】また，この反応に用いる塩基としては，炭
酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の無
機塩基類，水素化ナトリウム，水素化カリウム，金属ア
ルコキシド類，あるいは水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウム等の４級アンモニウム類等が挙げられる。さら
にこれらの塩基とテトラブチルアンモニウム塩などの適
当な相間移動触媒を併用してもよい。
酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化ナトリウム等の無
機塩基類，水素化ナトリウム，水素化カリウム，金属ア
ルコキシド類，あるいは水酸化ベンジルトリメチルアン
モニウム等の４級アンモニウム類等が挙げられる。さら
にこれらの塩基とテトラブチルアンモニウム塩などの適
当な相間移動触媒を併用してもよい。
【００６９】本製法における脱保護工程は第一製法で説
明した脱保護工程と同様に行うことができる。
明した脱保護工程と同様に行うことができる。
【００７０】第四製法
【００７１】
【化１７】
【００７２】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ａ1及びＢは前記の意味を有する。） 本発明化合物（I）中，上式中（Ic）で示される化合物
は，酸アミド（ＶＩＩＩ）を還元することにより得られ
る。この反応はエーテル，テトラヒドロフラン，ジメト
キシエタン，あるいはヘキサン，ベンゼン，トルエン
等，反応に不活性な溶媒中で，冷却下ないし加熱下，好
ましくは０℃ないし加熱下（還流下）に適当な還元剤を
用いて行われる。還元剤としてはボラン，水素化リチウ
ムアルミニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム等が適宜用いられる。
Ｒ7，Ａ1及びＢは前記の意味を有する。） 本発明化合物（I）中，上式中（Ic）で示される化合物
は，酸アミド（ＶＩＩＩ）を還元することにより得られ
る。この反応はエーテル，テトラヒドロフラン，ジメト
キシエタン，あるいはヘキサン，ベンゼン，トルエン
等，反応に不活性な溶媒中で，冷却下ないし加熱下，好
ましくは０℃ないし加熱下（還流下）に適当な還元剤を
用いて行われる。還元剤としてはボラン，水素化リチウ
ムアルミニウム，水素化ビス（２−メトキシエトキシ）
アルミニウムナトリウム等が適宜用いられる。
【００７３】第五製法
【００７４】
【化１８】
【００７５】（式中，Ｒ1，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，Ａ，
Ｂ及びＺ1は前記の意味を有する。） 一般式（Ｉｄ）で示される本発明化合物は，一般式（Ｉ
Ｘ）で示される化合物を環化し，必要により脱保護する
ことにより得ることができる。
Ｂ及びＺ1は前記の意味を有する。） 一般式（Ｉｄ）で示される本発明化合物は，一般式（Ｉ
Ｘ）で示される化合物を環化し，必要により脱保護する
ことにより得ることができる。
【００７６】環化工程は通常溶媒の存在下又は非存在
下，縮合生成物を加熱処理することにより行なわれる。
反応温度は150度ないし350度程度であり，反応溶媒とし
てはナフタレンやジフェニルエーテル等が用いられる。
脱保護工程は第一製法で説明した脱保護工程と同様に行
うことができる。
下，縮合生成物を加熱処理することにより行なわれる。
反応温度は150度ないし350度程度であり，反応溶媒とし
てはナフタレンやジフェニルエーテル等が用いられる。
脱保護工程は第一製法で説明した脱保護工程と同様に行
うことができる。
【００７７】さらに本発明化合物の一部は，本発明の包
含する別の化合物に対して適当な操作を加え，その構造
の一部を変換することにより合成することができる。こ
のような変換としては例えばアミド基の加水分解やN-ア
シル化，N-アルキル化などを挙げることができる。以下
に代表的な変換例を掲げる。
含する別の化合物に対して適当な操作を加え，その構造
の一部を変換することにより合成することができる。こ
のような変換としては例えばアミド基の加水分解やN-ア
シル化，N-アルキル化などを挙げることができる。以下
に代表的な変換例を掲げる。
【００７８】第六製法
【００７９】
【化１９】
【００８０】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，
Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ3aは，低級アシル基
又は低級アルコキシカルボニル基を意味し，Ｒ3bは，低
級アルキル基を意味する。） 本発明化合物（Ｉｅ）は，本発明化合物（Ｉｆ）をアシ
ル化することにより得られる。また，本発明化合物（Ｉ
ｆ）は，本発明化合物（Ｉｅ）を加水分解することによ
り得られる。アシル化では，本発明化合物（Ｉｆ）とそ
の反応対応量又は過剰量のカルボン酸又はその反応性誘
導体とを用いる。アシル化は，反応に不活性な溶媒中に
行われる。反応性誘導体の種類によっては塩基の存在下
に反応を行うのが有利な場合がある。反応温度は，反応
性誘導体の種類によって異なり，特に限定されない。
Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ3aは，低級アシル基
又は低級アルコキシカルボニル基を意味し，Ｒ3bは，低
級アルキル基を意味する。） 本発明化合物（Ｉｅ）は，本発明化合物（Ｉｆ）をアシ
ル化することにより得られる。また，本発明化合物（Ｉ
ｆ）は，本発明化合物（Ｉｅ）を加水分解することによ
り得られる。アシル化では，本発明化合物（Ｉｆ）とそ
の反応対応量又は過剰量のカルボン酸又はその反応性誘
導体とを用いる。アシル化は，反応に不活性な溶媒中に
行われる。反応性誘導体の種類によっては塩基の存在下
に反応を行うのが有利な場合がある。反応温度は，反応
性誘導体の種類によって異なり，特に限定されない。
【００８１】一方，加水分解は，酸又は塩基の存在下，
室温乃至加熱下に行われる。本発明化合物（Ｉｇ）は，
本発明化合物（Ｉｆ）をアルキル化することにより得ら
れる。アルキル化は，第一製法のＮ−アルキル化又は第
二製法と同様の還元的アミノ化を応用して行うことがで
きる。
室温乃至加熱下に行われる。本発明化合物（Ｉｇ）は，
本発明化合物（Ｉｆ）をアルキル化することにより得ら
れる。アルキル化は，第一製法のＮ−アルキル化又は第
二製法と同様の還元的アミノ化を応用して行うことがで
きる。
【００８２】第七製法
【００８３】
【化２０】
【００８４】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7，
Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ4aは，低級アルキル
基を意味する。） 本発明化合物（Ｉｉ）は，本発明化合物（Ｉｈ）をアル
キル化することにより得られる。アルキル化は，第１製
法と同様に行うことができる。
Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ4aは，低級アルキル
基を意味する。） 本発明化合物（Ｉｉ）は，本発明化合物（Ｉｈ）をアル
キル化することにより得られる。アルキル化は，第１製
法と同様に行うことができる。
【００８５】第八製法
【００８６】
【化２１】
【００８７】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ1aは，ハロゲ
ン原子を意味する。） 本発明化合物（Ｉ）は，本発明化合物（Ｉｊ）の置換基
Ｒ1aを常法に従って置換することにより得られる。以
下，これらの原料化合物の製造法について説明する。
Ｒ7，Ａ及びＢは前記の意味を有する。Ｒ1aは，ハロゲ
ン原子を意味する。） 本発明化合物（Ｉ）は，本発明化合物（Ｉｊ）の置換基
Ｒ1aを常法に従って置換することにより得られる。以
下，これらの原料化合物の製造法について説明する。
【００８８】
【化２２】
【００８９】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ａ及びＸは前記
の意味を有する。Ｘ1は，ハロゲン原子，メチルスルホ
ニルオキシ基，トリフルオロメチルスルホニルオキシ
基，パラトルエンスルホニルオキシ基等のアルキル基の
活性化基を意味する。） 一般式（ＩＩ）で示されるエーテル化合物は，一般式
（Ｘ）で示されるアルコール化合物を一般式（ＸＩ）で
示されるアルキル化剤によりアルキル化することで得ら
れる。アルキル化反応は，アルコール化合物（Ｘ）とア
ルキル化剤（ＸＩ）とを反応対応量，あるいは一方を過
剰量として用いて，塩基の存在下，適当な溶媒中で冷却
下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流
下）に行われる。塩基，溶媒等は，第三製法のＯ−アル
キル化と同様のものを好適に用いることができる。
の意味を有する。Ｘ1は，ハロゲン原子，メチルスルホ
ニルオキシ基，トリフルオロメチルスルホニルオキシ
基，パラトルエンスルホニルオキシ基等のアルキル基の
活性化基を意味する。） 一般式（ＩＩ）で示されるエーテル化合物は，一般式
（Ｘ）で示されるアルコール化合物を一般式（ＸＩ）で
示されるアルキル化剤によりアルキル化することで得ら
れる。アルキル化反応は，アルコール化合物（Ｘ）とア
ルキル化剤（ＸＩ）とを反応対応量，あるいは一方を過
剰量として用いて，塩基の存在下，適当な溶媒中で冷却
下ないし加熱下，好ましくは室温ないし加熱下（還流
下）に行われる。塩基，溶媒等は，第三製法のＯ−アル
キル化と同様のものを好適に用いることができる。
【００９０】
【化２３】
【００９１】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ａ1，Ｘ及びＸ1
は前記の意味を有する。） 一般式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物は，一般式
（Ｘ）で示されるアルコール化合物を一般式（ＸＩＩ）
で示されるアルキル化剤によりアルキル化して，次い
で，酸化的に開裂させることで得られる。アルキル化工
程は，第三製法と同様にして行うことができる。酸化的
開裂工程では，過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を用い
ることができる。
は前記の意味を有する。） 一般式（ＩＶ）で示されるアルデヒド化合物は，一般式
（Ｘ）で示されるアルコール化合物を一般式（ＸＩＩ）
で示されるアルキル化剤によりアルキル化して，次い
で，酸化的に開裂させることで得られる。アルキル化工
程は，第三製法と同様にして行うことができる。酸化的
開裂工程では，過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤を用い
ることができる。
【００９２】
【化２４】
【００９３】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ａ1及びＢは前記の意味を有する。Ｒ8は，水素原
子又は低級アルキル基を意味する。） 酸アミド（ＶＩＩＩ）は，上式中（ＸＩＶ）で示される
カルボン酸又はその反応性誘導体と（Ｖ）で示されるア
ミン化合物をカップリングさせること（Ｎ−アシル化工
程）で得ることができる。
Ｒ7，Ａ1及びＢは前記の意味を有する。Ｒ8は，水素原
子又は低級アルキル基を意味する。） 酸アミド（ＶＩＩＩ）は，上式中（ＸＩＶ）で示される
カルボン酸又はその反応性誘導体と（Ｖ）で示されるア
ミン化合物をカップリングさせること（Ｎ−アシル化工
程）で得ることができる。
【００９４】アシル化工程は，化合物（ＸＩＶ）又はそ
の反応性誘導体と化合物（Ｖ）とを反応対応量，あるい
は一方を過剰量として用い，ベンゼン，トルエン等の炭
化水素類，ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類，あるいはエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，水等，この反応に不活性な溶媒中に行われる。反応
性誘導体の種類によっては塩基の存在下に反応を行うの
が有利な場合があり，そのような塩基としては，トリエ
チルアミン，ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン等
の有機塩基類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化
ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。さらにピリ
ジン等液体の塩基の場合，その塩基を溶媒として用いて
もよい。反応温度は反応性誘導体の種類によって異な
り，特に限定されない。
の反応性誘導体と化合物（Ｖ）とを反応対応量，あるい
は一方を過剰量として用い，ベンゼン，トルエン等の炭
化水素類，ジクロロメタン，クロロホルム等のハロゲン
化炭化水素類，あるいはエーテル，テトラヒドロフラ
ン，ジオキサン，アセトニトリル，ジメチルホルムアミ
ド，水等，この反応に不活性な溶媒中に行われる。反応
性誘導体の種類によっては塩基の存在下に反応を行うの
が有利な場合があり，そのような塩基としては，トリエ
チルアミン，ピリジン，４−ジメチルアミノピリジン等
の有機塩基類，炭酸ナトリウム，炭酸カリウム，水酸化
ナトリウム等の無機塩基類等が挙げられる。さらにピリ
ジン等液体の塩基の場合，その塩基を溶媒として用いて
もよい。反応温度は反応性誘導体の種類によって異な
り，特に限定されない。
【００９５】
【化２５】
【００９６】（式中，Ｒ1，Ｒ2，Ｒ3，Ｒ4，Ｒ5，Ｒ6，
Ｒ7，Ａ，Ｂ及びＺ1は前記の意味を有する。Ｒ8は，水
素原子又は低級アルキル基を意味する。） 一般式（ＩＸ）で示される縮合化合物は，アニリン誘導
体（ＸＶ），メルドラム酸（ＸＶＩ）及びオルトギ酸エ
ステル（ＸＶＩＩ）を縮合させることで得られる。この
縮合反応は室温ないし加熱下，好ましくは加熱還流下に
行なわれる。メルドラム酸（ＸＶＩ）はアニリン誘導体
（ＸＶ）に対して当量ないし過剰量用いればよく，オル
トギ酸エステル（ＸＶＩＩ）は通常過剰量が用いられ
る。オルトギ酸エステルとしてはオルトギ酸メチルやオ
ルトギ酸エチルが好ましい。反応溶媒としてはベンゼ
ン，トルエン等の炭化水素類やテトラヒドロフラン，ア
セトニトリル等の通常の溶媒を用いることができるが，
オルトギ酸エステルを溶媒として用いるのが便利であ
る。本工程におけるアミノ基の保護基としてはアセチル
基やエトキシカルボニル基等が好ましい。
Ｒ7，Ａ，Ｂ及びＺ1は前記の意味を有する。Ｒ8は，水
素原子又は低級アルキル基を意味する。） 一般式（ＩＸ）で示される縮合化合物は，アニリン誘導
体（ＸＶ），メルドラム酸（ＸＶＩ）及びオルトギ酸エ
ステル（ＸＶＩＩ）を縮合させることで得られる。この
縮合反応は室温ないし加熱下，好ましくは加熱還流下に
行なわれる。メルドラム酸（ＸＶＩ）はアニリン誘導体
（ＸＶ）に対して当量ないし過剰量用いればよく，オル
トギ酸エステル（ＸＶＩＩ）は通常過剰量が用いられ
る。オルトギ酸エステルとしてはオルトギ酸メチルやオ
ルトギ酸エチルが好ましい。反応溶媒としてはベンゼ
ン，トルエン等の炭化水素類やテトラヒドロフラン，ア
セトニトリル等の通常の溶媒を用いることができるが，
オルトギ酸エステルを溶媒として用いるのが便利であ
る。本工程におけるアミノ基の保護基としてはアセチル
基やエトキシカルボニル基等が好ましい。
【００９７】上記各製法により得られた反応生成物は，
遊離化合物，その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，
留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。
遊離化合物，その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物
として単離され，精製される。塩は通常の造塩反応に付
すことにより製造できる。単離，精製は，抽出，濃縮，
留去，結晶化，濾過，再結晶，各種クロマトグラフィー
等通常の化学操作を適用して行われる。
【００９８】
【発明の効果】本発明の化合物は５−ＨＴ受容体に対し
て親和性を有し，とりわけ，５−ＨＴ受容体のサブタイ
プである５−ＨＴ1A受容体に対して高い親和性を示す。
又本発明の化合物は薬理試験において強い不安寛解作用
を示す。このため本発明の化合物は精神神経疾患を初め
とする，５−ＨＴ神経系が関与する種々の疾患の処置に
用いることができる。このような疾患としては例えば不
安，緊張及びうつ，精神***病などの精神神経疾患，性
的機能障害，食餌摂取の障害，睡眠障害，及び薬物依存
等が挙げられる。さらにこれらは脳卒中，脳虚血，認識
障害，学習・記憶障害，アルツハイマー病，動揺病など
の処置のために用いることができる。さらにまた，これ
らは偏頭痛や高血圧等の循環器系の障害や，胃腸障害な
どの消化管疾患に対して用いることができる。
て親和性を有し，とりわけ，５−ＨＴ受容体のサブタイ
プである５−ＨＴ1A受容体に対して高い親和性を示す。
又本発明の化合物は薬理試験において強い不安寛解作用
を示す。このため本発明の化合物は精神神経疾患を初め
とする，５−ＨＴ神経系が関与する種々の疾患の処置に
用いることができる。このような疾患としては例えば不
安，緊張及びうつ，精神***病などの精神神経疾患，性
的機能障害，食餌摂取の障害，睡眠障害，及び薬物依存
等が挙げられる。さらにこれらは脳卒中，脳虚血，認識
障害，学習・記憶障害，アルツハイマー病，動揺病など
の処置のために用いることができる。さらにまた，これ
らは偏頭痛や高血圧等の循環器系の障害や，胃腸障害な
どの消化管疾患に対して用いることができる。
【００９９】以下に本発明化合物の５−ＨＴ1A受容体に
対する親和性及び不安寛解作用について，実験例を掲記
して説明する。
対する親和性及び不安寛解作用について，実験例を掲記
して説明する。
【０１００】５−ＨＴ1A受容体に対する親和性試験 （実験方法）５−ＨＴ1A受容体に対する親和性は，Pero
utkaの方法［J. Neurochem. 47, 529(1986)］に従い，
ラット海馬の標本を用いてトリチウム標識した８−ＯＨ
−ＤＰＡＴの置換を測定することにより求め，Ｋｉ値と
して表した。この結果，本発明化合物は，５−ＨＴ1A受
容体に対する親和性が強いことが確認された。このため
本発明化合物は，５−ＨＴ神経系に関与する種々の疾患
の予防又は治療において，より優れた効果を有すること
が期待できる。
utkaの方法［J. Neurochem. 47, 529(1986)］に従い，
ラット海馬の標本を用いてトリチウム標識した８−ＯＨ
−ＤＰＡＴの置換を測定することにより求め，Ｋｉ値と
して表した。この結果，本発明化合物は，５−ＨＴ1A受
容体に対する親和性が強いことが確認された。このため
本発明化合物は，５−ＨＴ神経系に関与する種々の疾患
の予防又は治療において，より優れた効果を有すること
が期待できる。
【０１０１】不安寛解作用試験 （実験方法）本発明化合物の不安寛解作用を，ラットに
おける社会的相互作用を指標として調べた［J. Neurosc
i. Methods., 2, 219(1980)］。不安寛解作用は社会的
相互作用時間の増加として示される。あらかじめ数日間
ハンドリングを行った雄性ウイスターラットに薬物を腹
腔内投与し，３０分後，２匹を一組として試験用のケー
ジに入れ，１０分間観察した。その間，ラットが臭い嗅
ぎ行動，追従行動，毛づくろい行動などの能動的な社会
的相互作用を行った時間を測定した。１０分間のうちの
社会的相互作用の秒数の合計を求め，薬物非投与群と比
較した。本発明化合物の投与群では対照群に対して社会
的相互作用時間の有意な増加が認められた。以上の結果
より，本発明化合物が不安を始めとする５−ＨＴ1A受容
体が関与する疾患に対して，有効な薬剤であることが示
された。
おける社会的相互作用を指標として調べた［J. Neurosc
i. Methods., 2, 219(1980)］。不安寛解作用は社会的
相互作用時間の増加として示される。あらかじめ数日間
ハンドリングを行った雄性ウイスターラットに薬物を腹
腔内投与し，３０分後，２匹を一組として試験用のケー
ジに入れ，１０分間観察した。その間，ラットが臭い嗅
ぎ行動，追従行動，毛づくろい行動などの能動的な社会
的相互作用を行った時間を測定した。１０分間のうちの
社会的相互作用の秒数の合計を求め，薬物非投与群と比
較した。本発明化合物の投与群では対照群に対して社会
的相互作用時間の有意な増加が認められた。以上の結果
より，本発明化合物が不安を始めとする５−ＨＴ1A受容
体が関与する疾患に対して，有効な薬剤であることが示
された。
【０１０２】一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他添
加剤を用いて調製される。
の１種又は２種以上を有効成分として含有する製薬組成
物は，通常製剤化に用いられる担体や賦形剤，その他添
加剤を用いて調製される。
【０１０３】製剤用の担体や賦形剤としては，固体又は
液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例と
しては，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが例示される。
液体状の非毒性医薬用物質が挙げられる。これらの例と
しては，たとえば乳糖，ステアリン酸マグネシウム，ス
ターチ，タルク，ゼラチン，寒天，ペクチン，アラビア
ゴム，オリーブ油，ゴマ油，カカオバター，エチレング
リコール等やその他常用のものが例示される。
【０１０４】投与は錠剤，丸剤，カプセル剤，顆粒剤，
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合成人１日当たり０．０１〜３００ｍ
ｇ，好ましくは０．１〜１００ｍｇ程度であり，これを
一回で，あるいは２〜４回に分けて投与する。
散剤，液剤等による経口投与，あるいは静注，筋注等の
注射剤，坐剤，経皮等による非経口投与のいずれの形態
であってもよい。投与量は症状，投与対象の年令，性別
等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されるが，通
常経口投与の場合成人１日当たり０．０１〜３００ｍ
ｇ，好ましくは０．１〜１００ｍｇ程度であり，これを
一回で，あるいは２〜４回に分けて投与する。
【０１０５】
【実施例】以下，実施例に基づき本発明を更に詳細に説
明する。なお，実施例において使用される原料化合物の
製造法を参考例として説明する。
明する。なお，実施例において使用される原料化合物の
製造法を参考例として説明する。
【０１０６】参考例１ ６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オン １．２ｇ，炭酸水素ナト
リウム１．１ｇ，硫酸水素テトラブチルアンモニウム
０．４５ｇ，１，２−ジブロモエタン８．５８ｍｌ，水
１０ｍｌを混和し，７０℃で２時間攪拌した。冷後希塩
酸を加えて酸性とし，クロロホルムで抽出した。有機層
を希塩酸と水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロパノール
で再結晶することにより，８−（２−ブロモエトキシ）
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン １．４７ｇを得た。
ラヒドロキノリン−２−オン １．２ｇ，炭酸水素ナト
リウム１．１ｇ，硫酸水素テトラブチルアンモニウム
０．４５ｇ，１，２−ジブロモエタン８．５８ｍｌ，水
１０ｍｌを混和し，７０℃で２時間攪拌した。冷後希塩
酸を加えて酸性とし，クロロホルムで抽出した。有機層
を希塩酸と水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥
し，溶媒を留去した。得られた残渣をイソプロパノール
で再結晶することにより，８−（２−ブロモエトキシ）
−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン １．４７ｇを得た。
【０１０７】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２８７（Ｍ
+），２８９（Ｍ+＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｃ４−Ｈ2），２．９３（２
Ｈ，ｔ，Ｃ３−Ｈ2），３．６７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂ
ｒ），４．３２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．４〜６．
７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ） 参考例２ １−アセチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−オール８５０ｍｇ，１，２−ジブ
ロモエタン７．０ｍｌ，炭酸カリウム８４０ｍｇ，臭化
テトラブチルアンモニウム７０ｍｇ，ジメチルホルムア
ミド１４ｍｌを混和し，８０℃で１６時間攪拌した。
１，２−ジブロモエタン４ｍｌ及び炭酸カリウム８４０
ｍｇを追加し，８０℃で更に２４時間攪拌した。冷後不
溶物を濾去，溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エ
チル ３：１）で精製し，１−アセチル−８−（２−ブ
ロモエトキシ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン ３００ｍｇを得た。
+），２８９（Ｍ+＋２） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：２．６５（２Ｈ，ｔ，Ｃ４−Ｈ2），２．９３（２
Ｈ，ｔ，Ｃ３−Ｈ2），３．６７（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂ
ｒ），４．３２（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2），６．４〜６．
７（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．８６（１Ｈ，ｂｒ ｓ，Ｎ
Ｈ） 参考例２ １−アセチル−５−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−８−オール８５０ｍｇ，１，２−ジブ
ロモエタン７．０ｍｌ，炭酸カリウム８４０ｍｇ，臭化
テトラブチルアンモニウム７０ｍｇ，ジメチルホルムア
ミド１４ｍｌを混和し，８０℃で１６時間攪拌した。
１，２−ジブロモエタン４ｍｌ及び炭酸カリウム８４０
ｍｇを追加し，８０℃で更に２４時間攪拌した。冷後不
溶物を濾去，溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エ
チル ３：１）で精製し，１−アセチル−８−（２−ブ
ロモエトキシ）−５−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン ３００ｍｇを得た。
【０１０８】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３１７（Ｍ
+＋２），３１５（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，
ｓ，ＣＯＣＨ3），２．２〜３．２（３Ｈ，ｍ），３．
５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂｒ），４．２６（２Ｈ，ｔ，
ＯＣＨ2），４．４〜４．８（１Ｈ，ｍ），６．７〜
７．０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
+＋２），３１５（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜２．２（２Ｈ，ｍ），２．０８（３Ｈ，
ｓ，ＣＯＣＨ3），２．２〜３．２（３Ｈ，ｍ），３．
５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ｂｒ），４．２６（２Ｈ，ｔ，
ＯＣＨ2），４．４〜４．８（１Ｈ，ｍ），６．７〜
７．０（２Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【０１０９】参考例３ ６−フルオロ−８−キノリノール ４４８ｍｇ，α−モ
ノクロロヒドリン４５６ｍｇ，炭酸カリウム１．９０
ｇ，アセトニトリル２０ｍｌの混合物を，一夜加熱環流
した。冷後混合物にシリカゲル２．５ｇを加えてスラリ
ー状とし，溶媒を留去後，酢酸エチル−メタノール混合
溶媒で溶出して有機物を回収した。次にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア ５：１：０．１）で精製することによ
り，３−（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）−１，
２−プロパンジオール １３３ｍｇを得た。
ノクロロヒドリン４５６ｍｇ，炭酸カリウム１．９０
ｇ，アセトニトリル２０ｍｌの混合物を，一夜加熱環流
した。冷後混合物にシリカゲル２．５ｇを加えてスラリ
ー状とし，溶媒を留去後，酢酸エチル−メタノール混合
溶媒で溶出して有機物を回収した。次にシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア ５：１：０．１）で精製することによ
り，３−（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）−１，
２−プロパンジオール １３３ｍｇを得た。
【０１１０】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：２３８
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳ内部標準） δ：３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＯＨ），３．９
〜４．５（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ），７．１〜７．５
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），
８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．８７（１Ｈ，ｄ，
Ａｒ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳ内部標準） δ：３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＯＨ），３．９
〜４．５（３Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2ＣＨ），７．１〜７．５
（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），
８．３８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．８７（１Ｈ，ｄ，
Ａｒ）。
【０１１１】シリカゲル１ｇを塩化メチレン５ｍｌに懸
濁させ，攪拌下，過ヨウ素酸ナトリウム１８０ｍｇの水
溶液（１ｍｌ）を滴下した。これに３−（６−フルオロ
−８−キノリルオキシ）−１，２−プロパンジオール
１３３ｍｇの塩化メチレン−メタノール（５：１）溶液
（６ｍｌ）を滴下し，室温で攪拌した。１時間後過ヨウ
素酸ナトリウム６０ｍｇの水溶液（０．５ｍｇ）を加
え，更に３０分間攪拌した。反応液を瀘過後溶媒を留去
し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール３０：１）で精製して，
（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）アセトアルデヒ
ド ９０ｍｇを得た。この化合物は，溶液中において，
水和物との平衡が観察された。
濁させ，攪拌下，過ヨウ素酸ナトリウム１８０ｍｇの水
溶液（１ｍｌ）を滴下した。これに３−（６−フルオロ
−８−キノリルオキシ）−１，２−プロパンジオール
１３３ｍｇの塩化メチレン−メタノール（５：１）溶液
（６ｍｌ）を滴下し，室温で攪拌した。１時間後過ヨウ
素酸ナトリウム６０ｍｇの水溶液（０．５ｍｇ）を加
え，更に３０分間攪拌した。反応液を瀘過後溶媒を留去
し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール３０：１）で精製して，
（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）アセトアルデヒ
ド ９０ｍｇを得た。この化合物は，溶液中において，
水和物との平衡が観察された。
【０１１２】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：２０６
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳ
内部標準） δ：４．２４（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2），５．１０（１
Ｈ，ｔ，ＣＨ（ＯＨ）2），６．８〜７．１（２Ｈ，ｄ
ｄ×２，Ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．
０８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ，ＴＭＳ
内部標準） δ：４．２４（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2），５．１０（１
Ｈ，ｔ，ＣＨ（ＯＨ）2），６．８〜７．１（２Ｈ，ｄ
ｄ×２，Ａｒ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．
０８（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），８．８３（１Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ）。
【０１１３】参考例４ ４−（４−メトキシフェニル）酪酸９．７１ｇに塩化チ
オニル３０ｍｌを加え，７０℃で２時間撹拌した後，過
剰の塩化チオニルを減圧留去し，酸塩化物を得た。別に
エタノールアミン９．０５ｍｌを塩化メチレン２００ｍ
ｌに溶解し，この溶液に先の酸塩化物の塩化メチレン溶
液（５０ｍｌ）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌後
不溶物を濾別し，濾液を濃縮後残渣に酢酸エチルを加
え，希塩酸，水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水
で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミド ８．７５ｇを無色結
晶として得た。
オニル３０ｍｌを加え，７０℃で２時間撹拌した後，過
剰の塩化チオニルを減圧留去し，酸塩化物を得た。別に
エタノールアミン９．０５ｍｌを塩化メチレン２００ｍ
ｌに溶解し，この溶液に先の酸塩化物の塩化メチレン溶
液（５０ｍｌ）を徐々に滴下した。室温で１時間攪拌後
不溶物を濾別し，濾液を濃縮後残渣に酢酸エチルを加
え，希塩酸，水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水
で順次洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒
を留去し，Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミド ８．７５ｇを無色結
晶として得た。
【０１１４】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ
+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７〜２．３（４Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2ＣＨ2），
２．４〜２．８（３Ｈ，ｍ，ベンジル位，ＯＨ），３．
３〜３．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．６〜３．９
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｏ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），５．９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．８１（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．７〜２．３（４Ｈ，ｍ，ＣＯＣＨ2ＣＨ2），
２．４〜２．８（３Ｈ，ｍ，ベンジル位，ＯＨ），３．
３〜３．６（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．６〜３．９
（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｏ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），５．９（１Ｈ，ｂｒ，ＮＨ），６．８１（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
【０１１５】水素化リチウムアルミニウム１．５２ｇを
テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し，氷冷下，Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミド ２．３７ｇを滴下し，室温で一夜攪
拌した。再び氷冷して硫酸ナトリウム１０水塩を気体の
発生がなくなるまで加え，さらに攪拌した。不溶物を濾
去した後濾液を濃縮することにより，Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン ２．０１ｇを得た。
テトラヒドロフラン５０ｍｌに懸濁し，氷冷下，Ｎ−
（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミド ２．３７ｇを滴下し，室温で一夜攪
拌した。再び氷冷して硫酸ナトリウム１０水塩を気体の
発生がなくなるまで加え，さらに攪拌した。不溶物を濾
去した後濾液を濃縮することにより，Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン ２．０１ｇを得た。
【０１１６】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２２３（Ｍ
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２〜１．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．９
８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．４〜３．９（４Ｈ，ｍ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｎ），３．６２（２
Ｈ，ｔ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２〜１．８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．９
８（２Ｈ，ｂｒ，ｓ），２．４〜３．９（４Ｈ，ｍ），
２．７５（２Ｈ，ｔ，ＯＣＨ2ＣＨ 2Ｎ），３．６２（２
Ｈ，ｔ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ），３．７８（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
【０１１７】Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４
−メトキシフェニル）ブチルアミン２．０ｇ及びトリエ
チルアミン１．８８ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解
し，この溶液に氷冷下，クロロギ酸エチル１．０３ｍｌ
を加え２時間攪拌した。反応終了後水を加え，酢酸エチ
ルで抽出し，希塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，
水，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去することにより，Ｎ−エトキシカル
ボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルアミン ２．６５ｇを得た。
−メトキシフェニル）ブチルアミン２．０ｇ及びトリエ
チルアミン１．８８ｍｌを塩化メチレン４０ｍｌに溶解
し，この溶液に氷冷下，クロロギ酸エチル１．０３ｍｌ
を加え２時間攪拌した。反応終了後水を加え，酢酸エチ
ルで抽出し，希塩酸，飽和炭酸水素ナトリウム水溶液，
水，飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾
燥した。溶媒を留去することにより，Ｎ−エトキシカル
ボニル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルアミン ２．６５ｇを得た。
【０１１８】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２９６（Ｍ
+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．１〜１．
８（５Ｈ，ｍ），２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ，ベンジル
位），３．１〜３．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ）３．７８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．１〜１．
８（５Ｈ，ｍ），２．４〜２．７（２Ｈ，ｍ，ベンジル
位），３．１〜３．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．６〜３．９（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2ＣＨ2Ｎ）３．７８
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０９（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ）。
【０１１９】Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−（２−ヒド
ロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル
アミン ２．６５ｇをピリジン２５ｍｌに溶解し，氷冷
下，塩化ｐ−トルエンスルホニル２．０５ｇを加え，室
温で５時間攪拌した。反応終了後水を加え，酢酸エチル
−ジエチルエーテルの混合溶媒で抽出し，希塩酸，水，
飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
精製することにより，２−［Ｎ−エトキシカルボニル−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エチル
ｐ−トルエンスルホナート １．９５ｇを得た。
ロキシエチル）−４−（４−メトキシフェニル）ブチル
アミン ２．６５ｇをピリジン２５ｍｌに溶解し，氷冷
下，塩化ｐ−トルエンスルホニル２．０５ｇを加え，室
温で５時間攪拌した。反応終了後水を加え，酢酸エチル
−ジエチルエーテルの混合溶媒で抽出し，希塩酸，水，
飽和食塩水で順次洗浄し，無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。溶媒を減圧留去後残渣をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル１：１）で
精製することにより，２−［Ｎ−エトキシカルボニル−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エチル
ｐ−トルエンスルホナート １．９５ｇを得た。
【０１２０】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４４９
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．３〜１．
７（４Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（２Ｈ，ｍ，ベンジル
位），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ3），３．１〜
３．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ3），４．０〜４．３（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2Ｃ
Ｈ2Ｎ）４．０４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2ＣＨ3），６．９４
（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），
７．３３（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１８（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．３〜１．
７（４Ｈ，ｍ），２．３〜２．７（２Ｈ，ｍ，ベンジル
位），２．４４（３Ｈ，ｓ，ＡｒＣＨ3），３．１〜
３．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ3），４．０〜４．３（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ 2Ｃ
Ｈ2Ｎ）４．０４（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2ＣＨ3），６．９４
（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），
７．３３（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．７６（２Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ）。
【０１２１】参考例５ １−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−オール １．４３ｇをアセトン５０ｍｌに溶解し，
炭酸カリウム３．３４ｇ，ブロモ酢酸エチル１．７５ｇ
を加え，４時間加熱環流した。反応液を瀘過後，瀘液を
濃縮し，得られた油状物をクロロホルムで希釈した後，
水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗い，
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール ２０：１）で精
製することにより，２−（１−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリルオキシ）酢酸エチル
２．０６ｇを油状物として得た。
８−オール １．４３ｇをアセトン５０ｍｌに溶解し，
炭酸カリウム３．３４ｇ，ブロモ酢酸エチル１．７５ｇ
を加え，４時間加熱環流した。反応液を瀘過後，瀘液を
濃縮し，得られた油状物をクロロホルムで希釈した後，
水酸化ナトリウム水溶液，水，飽和食塩水で順次洗い，
無水硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を留去して得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール ２０：１）で精
製することにより，２−（１−エチル−１，２，３，４
−テトラヒドロ−８−キノリルオキシ）酢酸エチル
２．０６ｇを油状物として得た。
【０１２２】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：２６３（Ｍ
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．３０（３
Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．６〜２．０（２Ｈ，ｍ，キ
ノリンＣ３−Ｈ2），２．７６（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ
４−Ｈ2），３．０〜３．２（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ 2Ｃ
Ｈ3，キノリンＣ２−Ｈ2），４．２７（２Ｈ，ｔ，ＯＣ
Ｈ 2ＣＨ3），４．６３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ），
６．４〜７．０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．３０（３
Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．６〜２．０（２Ｈ，ｍ，キ
ノリンＣ３−Ｈ2），２．７６（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ
４−Ｈ2），３．０〜３．２（４Ｈ，ｍ，ＮＣＨ 2Ｃ
Ｈ3，キノリンＣ２−Ｈ2），４．２７（２Ｈ，ｔ，ＯＣ
Ｈ 2ＣＨ3），４．６３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ），
６．４〜７．０（３Ｈ，ｍ，Ａｒ）。
【０１２３】２−（１−エチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−８−キノリルオキシ）酢酸エチル１．０ｇ，
４−メトキシフェネチルアミン１．７２ｇをエタノール
１０ｍｌ中で２４時間加熱環流した。溶媒を留去し，得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン ２：１）で精製
し，２−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−キノリルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェネチ
ル）アセトアミド１．１８ｇを油状物として得た。
ラヒドロ−８−キノリルオキシ）酢酸エチル１．０ｇ，
４−メトキシフェネチルアミン１．７２ｇをエタノール
１０ｍｌ中で２４時間加熱環流した。溶媒を留去し，得
られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：酢酸エチル−ｎ−ヘキサン ２：１）で精製
し，２−（１−エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
−８−キノリルオキシ）−Ｎ−（４−メトキシフェネチ
ル）アセトアミド１．１８ｇを油状物として得た。
【０１２４】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．６〜１．
９（２Ｈ，ｍ， キノリンＣ３−Ｈ2）２．６〜３．１
（８Ｈ，ｍ，キノリンＣ２−Ｈ2， キノリンＣ４−
Ｈ2，ＮＣＨ 2ＣＨ3， ＡｒＣＨ2），３．４５（２Ｈ，
ｑ，ＮＨＣＨ 2），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），
４．６０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ），６．６〜７．１
（７Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯ
ＮＨ）。
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．６〜１．
９（２Ｈ，ｍ， キノリンＣ３−Ｈ2）２．６〜３．１
（８Ｈ，ｍ，キノリンＣ２−Ｈ2， キノリンＣ４−
Ｈ2，ＮＣＨ 2ＣＨ3， ＡｒＣＨ2），３．４５（２Ｈ，
ｑ，ＮＨＣＨ 2），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），
４．６０（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2ＣＯ），６．６〜７．１
（７Ｈ，ｍ，Ａｒ），８．５０（１Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯ
ＮＨ）。
【０１２５】参考例６ Ｎ−［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エ
チル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
１．０８ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し，炭酸水素
ナトリウム０．５ｇ及び水１０ｍｌを加えた。この混合
物に攪拌下クロロギ酸エチル３９０ｍｇを滴下し，室温
で２時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を留去し，残渣をジイソプロピルエーテルで再
結晶することにより，Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
１．０２ｇを得た。
チル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
１．０８ｇを塩化メチレン１０ｍｌに溶解し，炭酸水素
ナトリウム０．５ｇ及び水１０ｍｌを加えた。この混合
物に攪拌下クロロギ酸エチル３９０ｍｇを滴下し，室温
で２時間攪拌した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾
燥後溶媒を留去し，残渣をジイソプロピルエーテルで再
結晶することにより，Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−
［２−（５−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
１．０２ｇを得た。
【０１２６】質量分析値（ＥＩ，ｍ／ｚ）：４３４（Ｍ
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２２〜１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），
１．５８〜１．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨ2
Ａｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ａｒ），３．４１
（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2），３．６５（２Ｈ，ｔ，ＮＣ
Ｈ2），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１〜４．
２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ3），４．１〜４．３（２Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ2），６．７〜６．９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），
６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ）。
+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２２〜１．２７（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），
１．５８〜１．６１（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 2ＣＨ 2ＣＨ2
Ａｒ），２．５８（２Ｈ，ｔ，ＣＨ2Ａｒ），３．４１
（２Ｈ，ｔ，ＮＣＨ2），３．６５（２Ｈ，ｔ，ＮＣ
Ｈ2），３．８０（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１〜４．
２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2ＣＨ3），４．１〜４．３（２Ｈ，
ｍ，ＯＣＨ2），６．７〜６．９（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），
６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０８（２Ｈ，ｄ，Ａ
ｒ），７．９５（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ）。
【０１２７】Ｎ−エトキシカルボニル−Ｎ−［２−（５
−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチル］−４−
（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ９５０ｍｇを
エタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素９
５ｍｇを加え，水素雰囲気下で２時間攪拌した。不溶物
を瀘去後溶媒を留去し，粗製のアニリン中間体を得た。
−フルオロ−２−ニトロフェノキシ）エチル］−４−
（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ９５０ｍｇを
エタノール２０ｍｌに溶解し，１０％パラジウム炭素９
５ｍｇを加え，水素雰囲気下で２時間攪拌した。不溶物
を瀘去後溶媒を留去し，粗製のアニリン中間体を得た。
【０１２８】別にオルトギ酸メチル１７ｍｌにメルドラ
ム酸５３０ｍｇを加えて２時間加熱環流し，一旦室温ま
で冷却した後，さきのアニリン中間体のオルトギ酸メチ
ル溶液１７ｍｌを滴下し，３時間加熱環流した。減圧濃
縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン−酢酸エチル ２０：１）で精製し，
エーテルから結晶化させることにより，５−［［２−
［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−４−フルオロフェニル
アミノ］メチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン ８６０ｍｇを得た。
ム酸５３０ｍｇを加えて２時間加熱環流し，一旦室温ま
で冷却した後，さきのアニリン中間体のオルトギ酸メチ
ル溶液１７ｍｌを滴下し，３時間加熱環流した。減圧濃
縮後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：塩化メチレン−酢酸エチル ２０：１）で精製し，
エーテルから結晶化させることにより，５−［［２−
［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−４−フルオロフェニル
アミノ］メチレン−２，２−ジメチル−１，３−ジオキ
サン−４，６−ジオン ８６０ｍｇを得た。
【０１２９】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５５９
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２〜１．３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．５
８（６Ｈ，ｓ，ｇｅｍＣＨ3），１．７１（４Ｈ，ｓ
ｌｉｋｅ ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ ｌ
ｉｋｅ ｍ，ベンジル位），３．４０，３．７１（４
Ｈ，ｔ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ3），４．１〜４．４（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2×２），
６．７〜６．９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（２Ｈ，
ｄ，Ａｒ），７．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），８．５７
（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｎ
Ｈ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２〜１．３（３Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．５
８（６Ｈ，ｓ，ｇｅｍＣＨ3），１．７１（４Ｈ，ｓ
ｌｉｋｅ ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．５６（２Ｈ，ｔ ｌ
ｉｋｅ ｍ，ベンジル位），３．４０，３．７１（４
Ｈ，ｔ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ3），４．１〜４．４（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2×２），
６．７〜６．９（４Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．０６（２Ｈ，
ｄ，Ａｒ），７．２６（１Ｈ，ｓ，Ａｒ），８．５７
（１Ｈ，ｄ，ＣＨ），１１．４８（１Ｈ，ｂｒ ｄ，Ｎ
Ｈ）。
【０１３０】実施例１ ８−（２−ブロモエトキシ）−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ４３２ｍ
ｇ，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブ
チルアミン ８７０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム１２６
ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌ中で４．５時間加熱環流
した。反応液にクロロホルム及び希塩酸を加えて振盪攪
拌し，有機層を希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム水溶液で乾燥後溶媒を留去し，残渣をアセトンで洗浄
することにより，粗製の８−［２−［４−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキ
シ］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン ３７０ｍｇを得た。これをメタノー
ル中塩化水素ガスで処理し，エタノールから再結晶する
ことにより，８−［２−［４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキシ］−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
オン 塩酸塩 ３６２ｍｇを得た。
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ４３２ｍ
ｇ，４−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）ブ
チルアミン ８７０ｍｇ及び炭酸水素ナトリウム１２６
ｍｇをアセトニトリル１０ｍｌ中で４．５時間加熱環流
した。反応液にクロロホルム及び希塩酸を加えて振盪攪
拌し，有機層を希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽
和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウ
ム水溶液で乾燥後溶媒を留去し，残渣をアセトンで洗浄
することにより，粗製の８−［２−［４−（１，３−ベ
ンゾジオキソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキ
シ］−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン ３７０ｍｇを得た。これをメタノー
ル中塩化水素ガスで処理し，エタノールから再結晶する
ことにより，８−［２−［４−（１，３−ベンゾジオキ
ソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキシ］−６−フ
ルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−
オン 塩酸塩 ３６２ｍｇを得た。
【０１３１】融点 １９２−１９５℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ4Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 60.43 6.00 6.41 8.11 4.35 実験値（％） 60.28 5.93 6.41 7.94 4.36 実施例２ ８−（２−ブロモエトキシ）−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ３３３ｍ
ｇ，４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン６２０
ｍｇ，炭酸水素ナトリウム１４６ｍｇをアセトニトリル
１０ｍｌ中で２．５時間加熱環流した。８−（２−ブロ
モエトキシ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン １６７ｍｇを追加し，更に
２．５時間加熱環流した。反応液にアセトンを加えて不
溶物を瀘去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：クロロホルム−メタノール−アンモニア
５０：１：０．１）で精製することにより，６−フルオ
ロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル
アミノ］エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン ４４８ｍｇを得た。このうち３００
ｍｇをエタノール中塩化水素ガスで処理し，エタノール
から再結晶することにより，６−フルオロ−８−［２−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン 塩酸塩 ２８３ｍｇを得た。
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ３３３ｍ
ｇ，４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン６２０
ｍｇ，炭酸水素ナトリウム１４６ｍｇをアセトニトリル
１０ｍｌ中で２．５時間加熱環流した。８−（２−ブロ
モエトキシ）−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロキノリン−２−オン １６７ｍｇを追加し，更に
２．５時間加熱環流した。反応液にアセトンを加えて不
溶物を瀘去し，残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：クロロホルム−メタノール−アンモニア
５０：１：０．１）で精製することにより，６−フルオ
ロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチル
アミノ］エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−２−オン ４４８ｍｇを得た。このうち３００
ｍｇをエタノール中塩化水素ガスで処理し，エタノール
から再結晶することにより，６−フルオロ−８−［２−
［４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキ
シ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オ
ン 塩酸塩 ２８３ｍｇを得た。
【０１３２】融点 ２２０−２２３℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 62.48 6.67 6.62 8.38 4.49 実験値（％） 62.54 6.67 6.42 8.41 4.38 実施例２と同様の方法により，以下の実施例３乃至６に
示す化合物を合成した。
示す化合物を合成した。
【０１３３】実施例３ ６−フルオロ−８−［２−（４−メトキシフェネチルア
ミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン 塩酸塩 融点 ２２５−２２９℃ 元素分析値 （Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 60.83 6.13 7.09 8.98 4.81 実験値（％） 60.51 6.13 7.00 9.10 4.75。
ミノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノ
リン−２−オン 塩酸塩 融点 ２２５−２２９℃ 元素分析値 （Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 60.83 6.13 7.09 8.98 4.81 実験値（％） 60.51 6.13 7.00 9.10 4.75。
【０１３４】実施例４ ６−フルオロ−８−［２−（４−メチルフェネチルアミ
ノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン 塩酸塩 融点 ２４２−２４４℃ 元素分析値 （Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ2Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 63.40 6.38 7.39 9.36 5.01 実験値（％） 63.14 6.32 7.37 9.40 4.89。
ノ）エトキシ］−１，２，３，４−テトラヒドロキノリ
ン−２−オン 塩酸塩 融点 ２４２−２４４℃ 元素分析値 （Ｃ20Ｈ23Ｎ2Ｏ2Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 63.40 6.38 7.39 9.36 5.01 実験値（％） 63.14 6.32 7.37 9.40 4.89。
【０１３５】実施例５ ６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ０．５フマ
ル酸塩 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン 融点 １４５−１４７℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｆ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 65.49 6.81 6.11 4.14 実験値（％） 65.26 6.85 6.05 3.93。
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン ０．５フマ
ル酸塩 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−２−オン 融点 １４５−１４７℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｆ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 65.49 6.81 6.11 4.14 実験値（％） 65.26 6.85 6.05 3.93。
【０１３６】実施例６ ６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１−メチルキノリン−
２（１Ｈ）−オン 塩酸塩 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルキノリン−２（１Ｈ）−オン 融点 １４４−１４６℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 63.52 6.49 6.44 8.15 4.37 実験値（％） 63.13 6.61 6.39 8.13 3.88。
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１−メチルキノリン−
２（１Ｈ）−オン 塩酸塩 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシ−１−メチ
ルキノリン−２（１Ｈ）−オン 融点 １４４−１４６℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 63.52 6.49 6.44 8.15 4.37 実験値（％） 63.13 6.61 6.39 8.13 3.88。
【０１３７】実施例７ １−アセチル−８−（２−ブロモエトキシ）−５−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ２８０
ｍｇ，４−メトキシフェネチルアミン ０．２７ｇ，炭
酸カリウム０．１２ｇ，アセトニトリル６ｍｌを混和
し，２．５時間加熱環流した。冷後不溶物を濾去，溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール ５０：
１）で精製し，Ｎ−［２−（１−アセチル−５−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル
オキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルアミン ３
４０ｍｇを得た。これをエーテル中塩化水素で処理し，
イソプロパノール−エーテルの混合溶媒より結晶化さ
せ，Ｎ−［２−（１−アセチル−５−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−メトキシフェネチルアミン 塩酸塩とし
た。
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン ２８０
ｍｇ，４−メトキシフェネチルアミン ０．２７ｇ，炭
酸カリウム０．１２ｇ，アセトニトリル６ｍｌを混和
し，２．５時間加熱環流した。冷後不溶物を濾去，溶媒
を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノール ５０：
１）で精製し，Ｎ−［２−（１−アセチル−５−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル
オキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルアミン ３
４０ｍｇを得た。これをエーテル中塩化水素で処理し，
イソプロパノール−エーテルの混合溶媒より結晶化さ
せ，Ｎ−［２−（１−アセチル−５−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−メトキシフェネチルアミン 塩酸塩とし
た。
【０１３８】融点 １４３−１４４℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ27Ｎ2Ｏ3Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 62.48 6.67 6.62 8.38 4.49 実験値（％） 62.26 6.64 6.57 8.45 4.23 実施例７と同様の方法により，実施例８及び９に示す化
合物を合成した。
合物を合成した。
【０１３９】実施例８ Ｎ−［２−（１−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メトキ
シフェネチルアミン ０．５フマル酸塩 ０．７５水和
物 融点 １２７−１２９℃ 元素分析値 （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 64.85 6.98 6.58 実験値（％） 64.77 6.60 6.21。
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メトキ
シフェネチルアミン ０．５フマル酸塩 ０．７５水和
物 融点 １２７−１２９℃ 元素分析値 （Ｃ21Ｈ26Ｎ2Ｏ3・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．７５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 64.85 6.98 6.58 実験値（％） 64.77 6.60 6.21。
【０１４０】実施例９ Ｎ−［２−（１−アセチル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メトキ
シフェネチルアミン ０．５フマル酸塩 ０．２５水和
物 融点 １２５−１２８℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.88 7.13 6.50 実験値（％） 67.01 7.04 6.51。
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メトキ
シフェネチルアミン ０．５フマル酸塩 ０．２５水和
物 融点 １２５−１２８℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ28Ｎ2Ｏ3・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 66.88 7.13 6.50 実験値（％） 67.01 7.04 6.51。
【０１４１】実施例１０ （６−フルオロ−８−キノリルオキシ）アセトアルデヒ
ド ８９ｍｇ，４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン１１６ｍｇ，酢酸０．１ｍｌ，塩化メチレン５ｍｌ
を混和し，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８
４ｍｇを加え，室温で攪拌した。１時間後酢酸０．１ｍ
ｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇ
を追加し，更に１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンで抽出し，有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホ
ルム−メタノール−アンモニア ２０：１：０．１）で
精製し，遊離塩基 ４８ｍｇを得た。これをシュウ酸で
処理し，エタノール−エーテルより結晶化させ，Ｎ−
［２−（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）エチル］
−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ２シュ
ウ酸塩を得た。
ド ８９ｍｇ，４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン１１６ｍｇ，酢酸０．１ｍｌ，塩化メチレン５ｍｌ
を混和し，トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム１８
４ｍｇを加え，室温で攪拌した。１時間後酢酸０．１ｍ
ｌ及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム４６ｍｇ
を追加し，更に１時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加え，塩化メチレンで抽出し，有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去後シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホ
ルム−メタノール−アンモニア ２０：１：０．１）で
精製し，遊離塩基 ４８ｍｇを得た。これをシュウ酸で
処理し，エタノール−エーテルより結晶化させ，Ｎ−
［２−（６−フルオロ−８−キノリルオキシ）エチル］
−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ２シュ
ウ酸塩を得た。
【０１４２】融点 １４１−１４４℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｆ・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 56.93 5.33 5.11 3.46 実験値（％） 57.61 5.44 5.20 3.11 実施例１０と同様の方法により，実施例１１に示す化合
物を合成した。
物を合成した。
【０１４３】実施例１１ Ｎ−［２−（８−キノリルオキシ）エチル］−４−（４
−メトキシフェニル）ブチルアミン ２シュウ酸塩 融点 ９１−９５℃ 実施例１２ ５−フルオロ−８−キノリノール １６３ｍｇをジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム（６
０％油性）４８ｍｇを加え，室温で３０分間攪拌した。
この溶液に２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミノ］エチル ｐ−トルエ
ンスルホナート４４９ｍｇを加え，１００℃で６時間攪
拌した。冷後反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し，有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル ２：
１）で精製し，８−［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ
−５−フルオロキノリン ２５１ｍｇを得た。
−メトキシフェニル）ブチルアミン ２シュウ酸塩 融点 ９１−９５℃ 実施例１２ ５−フルオロ−８−キノリノール １６３ｍｇをジメチ
ルホルムアミド５ｍｌに溶解し，水素化ナトリウム（６
０％油性）４８ｍｇを加え，室温で３０分間攪拌した。
この溶液に２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミノ］エチル ｐ−トルエ
ンスルホナート４４９ｍｇを加え，１００℃で６時間攪
拌した。冷後反応液に水を加え酢酸エチルで抽出し，有
機層を水及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナトリウムで
乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸エチル ２：
１）で精製し，８−［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ
−５−フルオロキノリン ２５１ｍｇを得た。
【０１４４】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４４１
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．４〜１．
８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．４〜２．７（２Ｈ，
ｍ，ベンジル位），３．３〜３．９（ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．７７（ＯＣＨ3），４．１５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2ＣＨ
3），４．２〜４．５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），６．９〜
７．２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），
８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．４〜１．
８（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），２．４〜２．７（２Ｈ，
ｍ，ベンジル位），３．３〜３．９（ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．７７（ＯＣＨ3），４．１５（２Ｈ，ｑ，ＣＨ 2ＣＨ
3），４．２〜４．５（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），６．９〜
７．２（２Ｈ，ｍ，Ａｒ），７．４８（１Ｈ，ｄｄ），
８．３９（１Ｈ，ｄｄ），８．９６（１Ｈ，ｄｄ）。
【０１４５】８−［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ−
５−フルオロキノリン ２５０ｍｇをエタノール２０ｍ
ｌに溶解し，１２Ｎ−水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加
えて３日間加熱環流した。反応終了後水を加え，酢酸エ
チルで抽出し，水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留
去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール−アンモニア ２０：
１：０．１）で精製することにより，５−フルオロ−８
−［２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミ
ノ］エトキシ］キノリン １９１ｍｇを得た。これをシ
ュウ酸で処理し，メタノール，イソプロパノールの混合
溶媒で再結晶することにより，１シュウ酸塩とした。
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ−
５−フルオロキノリン ２５０ｍｇをエタノール２０ｍ
ｌに溶解し，１２Ｎ−水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加
えて３日間加熱環流した。反応終了後水を加え，酢酸エ
チルで抽出し，水及び飽和食塩水で洗浄した。溶媒を留
去後残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離
液：クロロホルム−メタノール−アンモニア ２０：
１：０．１）で精製することにより，５−フルオロ−８
−［２−［４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミ
ノ］エトキシ］キノリン １９１ｍｇを得た。これをシ
ュウ酸で処理し，メタノール，イソプロパノールの混合
溶媒で再結晶することにより，１シュウ酸塩とした。
【０１４６】融点 １９２−１９５℃ 実施例１２と同様の方法により，次の実施例１３に示す
化合物を合成した。
化合物を合成した。
【０１４７】実施例１３ ６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］キノリン−２（１Ｈ）−
オン（遊離塩基） 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリン−
２（１Ｈ）−オン 融点 １３２−１３４℃ 実施例１４ アルゴン雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム２４０
ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し，０℃に冷
却した。ここへ２−（１−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−８−キノリルオキシ）−Ｎ−（４−メトキ
シフェネチル）アセトアミド １．１８ｇのテトラヒド
ロフラン溶液２０ｍｌを滴下し，室温で６時間攪拌し，
さらに２時間加熱環流した。反応液を冷却しながら硫酸
ナトリウム・１０水和物１．０３ｇを加え，さらに室温
で１時間攪拌した。不溶物を瀘去し，反応液を濃縮して
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール ２０：１）で精
製し，遊離塩基を得た。さらにこの遊離塩基をエタノー
ル中フマル酸で処理することにより，Ｎ−［２−（１−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル
オキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルアミン
０．５フマル酸塩 ４４６ｍｇを得た。
ル）ブチルアミノ］エトキシ］キノリン−２（１Ｈ）−
オン（遊離塩基） 原料化合物：６−フルオロ−８−ヒドロキシキノリン−
２（１Ｈ）−オン 融点 １３２−１３４℃ 実施例１４ アルゴン雰囲気下，水素化リチウムアルミニウム２４０
ｍｇをテトラヒドロフラン１０ｍｌに懸濁し，０℃に冷
却した。ここへ２−（１−エチル−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−８−キノリルオキシ）−Ｎ−（４−メトキ
シフェネチル）アセトアミド １．１８ｇのテトラヒド
ロフラン溶液２０ｍｌを滴下し，室温で６時間攪拌し，
さらに２時間加熱環流した。反応液を冷却しながら硫酸
ナトリウム・１０水和物１．０３ｇを加え，さらに室温
で１時間攪拌した。不溶物を瀘去し，反応液を濃縮して
得られた油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
（溶離液：クロロホルム−メタノール ２０：１）で精
製し，遊離塩基を得た。さらにこの遊離塩基をエタノー
ル中フマル酸で処理することにより，Ｎ−［２−（１−
エチル−１，２，３，４−テトラヒドロ−８−キノリル
オキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルアミン
０．５フマル酸塩 ４４６ｍｇを得た。
【０１４８】融点 １３２−１３４℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ33Ｎ2Ｏ2・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） 69.88 7.82 6.79 実験値（％） 69.56 7.92 6.67 実施例１４と同様の方法により，実施例１５に示す化合
物を合成した。
物を合成した。
【０１４９】実施例１５ Ｎ−［２−（１−メチル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−８−キノリルオキシ）エチル］−４−メトキシフェ
ネチルアミン ２塩酸塩 ０．５水和物。
ロ−８−キノリルオキシ）エチル］−４−メトキシフェ
ネチルアミン ２塩酸塩 ０．５水和物。
【０１５０】融点 １９３−１９５℃ 元素分析値 （Ｃ21Ｈ28Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 理論値（％） 59.71 7.40 6.63 16.79 実験値（％） 59.83 7.36 6.62 16.61 実施例１６ ５−［［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ］−４−フル
オロフェニルアミノ］メチレン−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ６００ｍｇとジ
フェニルエーテル１２ｍｌを混和し，アルゴン気流下，
２７０℃の油浴上１０分間加熱環流した。反応後混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア １００：１：０．
１→１００：３：０．３）で精製し，６−フルオロ−８
−［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルアミノ］エトキシキノリン−４−オ
ン ３９６ｍｇを得た。
トキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ］−４−フル
オロフェニルアミノ］メチレン−２，２−ジメチル−
１，３−ジオキサン−４，６−ジオン ６００ｍｇとジ
フェニルエーテル１２ｍｌを混和し，アルゴン気流下，
２７０℃の油浴上１０分間加熱環流した。反応後混合物
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
ロホルム−メタノール−アンモニア １００：１：０．
１→１００：３：０．３）で精製し，６−フルオロ−８
−［２−［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルアミノ］エトキシキノリン−４−オ
ン ３９６ｍｇを得た。
【０１５１】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：４５７
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．５８（４
Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），２．６４（２Ｈ，ｔ ｌ
ｉｋｅ ｍ，ベンジル位），３．２９，３．７１（４
Ｈ，ｔ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ3），４．２〜４．４（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2×２），
６．２６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ａｒ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０４（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），７．
６４（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．２５（３Ｈ，ｔ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．５８（４
Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），２．６４（２Ｈ，ｔ ｌ
ｉｋｅ ｍ，ベンジル位），３．２９，３．７１（４
Ｈ，ｔ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），３．７８（３Ｈ，ｓ，Ｏ
ＣＨ3），４．２〜４．４（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2×２），
６．２６（１Ｈ，ｄ，Ａｒ），６．７４（１Ｈ，ｄｄ，
Ａｒ），６．８１（２Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．０４（２
Ｈ，ｄ，Ａｒ），７．５６（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），７．
６４（１Ｈ，ｄｄ，Ａｒ），１０．０４（１Ｈ，ｂｒ
ｓ，ＮＨ）。
【０１５２】６−フルオロ−８−［２−［Ｎ−エトキシ
カルボニル−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミ
ノ］エトキシキノリン−４−オン ３４７ｍｇ，エタノ
ール３ｍｌ，１０Ｎ−水酸化カリウム水溶液３ｍｌを１
２時間加熱環流した。冷後反応液に水を加え，希塩酸で
中和し，酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を留去し，残渣を酢酸エチルから
結晶化させ，６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシキノリン−４
−オン ０．２５水和物 １８０ｍｇを得た。
カルボニル−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミ
ノ］エトキシキノリン−４−オン ３４７ｍｇ，エタノ
ール３ｍｌ，１０Ｎ−水酸化カリウム水溶液３ｍｌを１
２時間加熱環流した。冷後反応液に水を加え，希塩酸で
中和し，酢酸エチルで抽出した。これを無水硫酸マグネ
シウムで乾燥して溶媒を留去し，残渣を酢酸エチルから
結晶化させ，６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシキノリン−４
−オン ０．２５水和物 １８０ｍｇを得た。
【０１５３】融点 １５６−１６１℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ25Ｎ2Ｏ3Ｆ・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 67.94 6.61 7.20 4.88 実験値（％） 67.78 6.57 7.13 4.89 実施例１７ Ｎ−［２−（１−アセチル−５−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチ
ル］−４−メトキシフェネチルアミン（実施例７の化合
物） ２５０ｍｇ，水酸化カリウム１．０ｇ，水１ｍｌ
及びエタノール６ｍｌを混和し，３時間加熱環流した。
ここで水酸化カリウム１．０ｇ，水１ｍｌ及びエタノー
ル６ｍｌを更に追加し，４時間加熱環流した。冷後水を
加え，希塩酸で弱アルカリ性とした後塩化メチレンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後溶媒を留去
し，Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メ
トキシフェネチルアミン ２００ｍｇを得た。これをエ
ーテル中塩化水素で処理し，エタノール−エーテルから
再結晶することにより，塩酸塩とした。
３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチ
ル］−４−メトキシフェネチルアミン（実施例７の化合
物） ２５０ｍｇ，水酸化カリウム１．０ｇ，水１ｍｌ
及びエタノール６ｍｌを混和し，３時間加熱環流した。
ここで水酸化カリウム１．０ｇ，水１ｍｌ及びエタノー
ル６ｍｌを更に追加し，４時間加熱環流した。冷後水を
加え，希塩酸で弱アルカリ性とした後塩化メチレンで抽
出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後溶媒を留去
し，Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−メ
トキシフェネチルアミン ２００ｍｇを得た。これをエ
ーテル中塩化水素で処理し，エタノール−エーテルから
再結晶することにより，塩酸塩とした。
【０１５４】融点 １９０−１９２℃ 元素分析値 （Ｃ20Ｈ25Ｎ2Ｏ2Ｆ・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 56.94 6.57 6.64 16.8 14.50 実験値（％） ５６．９５ ６．７３ ６．６１ １６．
８７ ４．４１ 実施例１７と同様の方法により，実施例１８乃至２０に
示す化合物を合成した。
８７ ４．４１ 実施例１７と同様の方法により，実施例１８乃至２０に
示す化合物を合成した。
【０１５５】実施例１８ Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−イルオキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルア
ミン ２塩酸塩 ０．２５水和物 融点 ２０１−２０３℃ 元素分析値 （Ｃ２０Ｈ26Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 理論値（％） 59.48 7.11 6.94 17.56 実験値（％） 59.86 7.22 6.62 17.16 実施例１９ Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−イルオキシ）エチル］チラミン シュウ酸塩 融点 ２５０−２５３℃（分解） 実施例２０ Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミン ０．５フマル酸塩 融点 １７７−１７８℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ2Ｆ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 66.96 7.26 6.51 4.41 実験値（％） 66.79 7.32 6.48 4.14。
８−イルオキシ）エチル］−４−メトキシフェネチルア
ミン ２塩酸塩 ０．２５水和物 融点 ２０１−２０３℃ 元素分析値 （Ｃ２０Ｈ26Ｎ2Ｏ2・２ＨＣｌ・０．２５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ 理論値（％） 59.48 7.11 6.94 17.56 実験値（％） 59.86 7.22 6.62 17.16 実施例１９ Ｎ−［２−（１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−イルオキシ）エチル］チラミン シュウ酸塩 融点 ２５０−２５３℃（分解） 実施例２０ Ｎ−［２−（５−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミン ０．５フマル酸塩 融点 １７７−１７８℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ2Ｆ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4として） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 66.96 7.26 6.51 4.41 実験値（％） 66.79 7.32 6.48 4.14。
【０１５６】実施例２１ ６−フルオロ−８−［２−［４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オン（実施例２に記載の化合
物）１．０４ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解
し，ボラン−ジメチルスルフィド錯体１．０８ｍｌを加
え，３時間加熱環流した。反応液を氷浴で冷却しながら
メタノール１．３２ｍｌ，続いて濃塩酸２．８ｍｌを滴
下した後，１５分間環流した。混合物を濃縮して有機溶
媒を除き，残った水溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウムを加
えてｐＨ５に調整した。析出する結晶を水，酢酸エチ
ル，エーテルの順で洗い，エタノール−エーテルの混合
溶媒で再結晶することにより，Ｎ−［２−（６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル
オキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチ
ルアミン 塩酸塩 ７９０ｍｇを得た。
ル）ブチルアミノ］エトキシ］−１，２，３，４−テト
ラヒドロキノリン−２−オン（実施例２に記載の化合
物）１．０４ｇをテトラヒドロフラン１５ｍｌに溶解
し，ボラン−ジメチルスルフィド錯体１．０８ｍｌを加
え，３時間加熱環流した。反応液を氷浴で冷却しながら
メタノール１．３２ｍｌ，続いて濃塩酸２．８ｍｌを滴
下した後，１５分間環流した。混合物を濃縮して有機溶
媒を除き，残った水溶液に１Ｎ−水酸化ナトリウムを加
えてｐＨ５に調整した。析出する結晶を水，酢酸エチ
ル，エーテルの順で洗い，エタノール−エーテルの混合
溶媒で再結晶することにより，Ｎ−［２−（６−フルオ
ロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イル
オキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチ
ルアミン 塩酸塩 ７９０ｍｇを得た。
【０１５７】融点 １８３−１８６℃ 元素分析値 （Ｃ22Ｈ29Ｎ2Ｏ2Ｆ・ＨＣｌとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 64.62 7.39 6.85 8.67 4.65 実験値（％） 64.67 7.44 6.89 8.70 4.52 実施例２２ Ｎ−［２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミン 塩酸塩（実施例２１
の化合物） ５２０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに懸濁さ
せ，炭酸カリウム４３９ｍｇの水溶液（１０ｍｌ）を加
えた。この溶液に攪拌下クロロギ酸ベンジル２３９ｍｇ
の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下し，室温で３０分
間攪拌した。有機層を分離し水で洗った後，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥，溶媒を留去して，Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
６５０ｍｇを得た。
ドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−
メトキシフェニル）ブチルアミン 塩酸塩（実施例２１
の化合物） ５２０ｍｇを塩化メチレン８ｍｌに懸濁さ
せ，炭酸カリウム４３９ｍｇの水溶液（１０ｍｌ）を加
えた。この溶液に攪拌下クロロギ酸ベンジル２３９ｍｇ
の塩化メチレン溶液（２ｍｌ）を滴下し，室温で３０分
間攪拌した。有機層を分離し水で洗った後，無水硫酸マ
グネシウムで乾燥，溶媒を留去して，Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
６５０ｍｇを得た。
【０１５８】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５０７
（Ｍ+＋１），５０６（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），１．９
１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．５〜
２．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），２．７１
（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．１〜３．５
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ×２），３．６〜３．７（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．
９〜４．１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），５．１３（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．２〜６．４（２Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ），６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），
７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
（Ｍ+＋１），５０６（Ｍ+） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），１．９
１（２Ｈ，ｂｒ ｓ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．５〜
２．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），２．７１
（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．１〜３．５
（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ×２），３．６〜３．７（２Ｈ，
ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．
９〜４．１（２Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2），５．１３（２Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．２〜６．４（２Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ），６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），
７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１５９】Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メト
キシフェニル）ブチルアミン ３００ｍｇをアセトニト
リル１．８ｍｌに溶解し，３７％ホルマリン２３７μ
ｌ，シアノ水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えた。
攪拌下少量の酢酸を滴下してｐＨを７に調整した。１時
間攪拌後溶媒を留去し，残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液及びエーテルを加えて抽出し，有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ベンゼン−酢酸
エチル ２０：１）で精製することにより，Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン ２６５ｍｇを得た。
［２−（６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メト
キシフェニル）ブチルアミン ３００ｍｇをアセトニト
リル１．８ｍｌに溶解し，３７％ホルマリン２３７μ
ｌ，シアノ水素化ホウ素ナトリウム６０ｍｇを加えた。
攪拌下少量の酢酸を滴下してｐＨを７に調整した。１時
間攪拌後溶媒を留去し，残渣に１Ｎ水酸化ナトリウム水
溶液及びエーテルを加えて抽出し，有機層を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去し，残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ベンゼン−酢酸
エチル ２０：１）で精製することにより，Ｎ−（ベン
ジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−
１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン ２６５ｍｇを得た。
【０１６０】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５２１
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），
１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，キノリンＣ３−Ｈ2），
２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），
２．７２（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），２．７２
（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．０６（２Ｈ，ｔ，キノリ
ンＣ２−Ｈ2），３．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．
１〜３．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ3），４．０〜４．２（２Ｈ，ｍ，ＯＣ
Ｈ2），５．１３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．３〜
６．５（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ），６．９〜
７．１（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（４Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＨ2ＣＨ2），
１．７９（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，キノリンＣ３−Ｈ2），
２．５〜２．７（２Ｈ，ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），
２．７２（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），２．７２
（３Ｈ，ｓ，ＮＣＨ3），３．０６（２Ｈ，ｔ，キノリ
ンＣ２−Ｈ2），３．４１（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．
１〜３．２（２Ｈ，ｍ，ＣＨ2Ｎ），３．７８（３Ｈ，
ｓ，ＯＣＨ3），４．０〜４．２（２Ｈ，ｍ，ＯＣ
Ｈ2），５．１３（２Ｈ，ｓ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．３〜
６．５（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｄ），６．９〜
７．１（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１６１】Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ２４０ｍｇ
をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し，１０％パラジウ
ム炭素２４ｍｇを加え，１気圧の水素雰囲気下で２時間
攪拌した。不溶物を濾去後濾液を塩化水素で処理し，得
られる沈殿を濾取した。イソプロパノール−イソプロピ
ルエーテルの混合溶媒で再結晶し，Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルアミン ２塩酸塩０．５水和物 １
９６ｍｇを得た。
［２−（６−フルオロ−１−メチル−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−４
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン ２４０ｍｇ
をテトラヒドロフラン５ｍｌに溶解し，１０％パラジウ
ム炭素２４ｍｇを加え，１気圧の水素雰囲気下で２時間
攪拌した。不溶物を濾去後濾液を塩化水素で処理し，得
られる沈殿を濾取した。イソプロパノール−イソプロピ
ルエーテルの混合溶媒で再結晶し，Ｎ−［２−（６−フ
ルオロ−１−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキ
ノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキ
シフェニル）ブチルアミン ２塩酸塩０．５水和物 １
９６ｍｇを得た。
【０１６２】融点 １７７−１８１℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ31Ｎ2Ｏ2Ｆ・２ＨＣｌ・０．５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｃｌ Ｆ 理論値（％） 58.97 7.32 5.98 15.14 4.06 実験値（％） 59.22 7.29 6.00 15.00 4.02 実施例２３ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８
−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン（実施例２２に記載の化合物） ３０
０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し，ピリジン１４１
ｍｇ，無水酢酸９１ｍｇ，４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン ３６ｍｇを加え，２．５時間攪拌した。無水酢酸
９１ｍｇを追加し，更に２時間攪拌した。反応液に酢酸
エチルを加え，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽
和食塩水の順で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して，粗製のＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−［２−（１−アセチル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキ
シ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン ３２９ｍｇを得た。
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８
−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン（実施例２２に記載の化合物） ３０
０ｍｇをクロロホルム３ｍｌに溶解し，ピリジン１４１
ｍｇ，無水酢酸９１ｍｇ，４−（ジメチルアミノ）ピリ
ジン ３６ｍｇを加え，２．５時間攪拌した。無水酢酸
９１ｍｇを追加し，更に２時間攪拌した。反応液に酢酸
エチルを加え，希塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽
和食塩水の順で洗い，無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して，粗製のＮ−（ベンジルオキシカル
ボニル）−Ｎ−［２−（１−アセチル−６−フルオロ−
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキ
シ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルア
ミン ３２９ｍｇを得た。
【０１６３】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５４９
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（６Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＣＨ2，キ
ノリンＣ３−Ｈ2），１．９３（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯ
ＣＨ3），２．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５〜２．
８（４Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２
〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ），
３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１６，４．５９
（２Ｈ，ｂｒ ｓ×２，ＯＣＨ2），５．１２（２Ｈ，
ｄ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．４〜６．６（２Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ），７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（６Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ2ＣＨ2，キ
ノリンＣ３−Ｈ2），１．９３（３Ｈ，ｂｒ ｓ，ＣＯ
ＣＨ3），２．２０（１Ｈ，ｂｒ ｓ），２．５〜２．
８（４Ｈ，ｍ），２．８４（１Ｈ，ｂｒ ｓ），３．２
〜３．５（２Ｈ，ｍ），３．５〜３．７（２Ｈ，ｍ），
３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），４．１６，４．５９
（２Ｈ，ｂｒ ｓ×２，ＯＣＨ2），５．１２（２Ｈ，
ｄ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．４〜６．６（２Ｈ，ｍ），
６．８０（２Ｈ，ｄ），７．０〜７．２（２Ｈ，ｍ），
７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１６４】Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミンの脱保護を
実施例２２と同様の方法で行った。ただし反応後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
−メタノール−アンモニア ５０：１：０．１）で精製
し，フマル酸で処理後，アセトンより再結晶してＮ−
［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン フマル酸
塩を得た。
［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミンの脱保護を
実施例２２と同様の方法で行った。ただし反応後シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム
−メタノール−アンモニア ５０：１：０．１）で精製
し，フマル酸で処理後，アセトンより再結晶してＮ−
［２−（１−アセチル−６−フルオロ−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン フマル酸
塩を得た。
【０１６５】融点 １３３−１３６℃
【０１６６】実施例２４ ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）４８８ｍｇ
を塩化メチレン４ｍｌに溶解し，氷冷下，９８％ギ酸２
１８ｍｇを徐々に滴下した。１０分間攪拌後析出する固
体を濾別し，瀘液を次の反応に用いた。別の容器にＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルアミン（実施例２２に記載の化合物） ４００ｍ
ｇ，ピリジン２ｍｌ，塩化メチレン２ｍｌを混和してお
き，ここに上記の活性ギ酸溶液を滴下した。３時間攪拌
後溶媒を留去し，残渣に酢酸エチルを加えて抽出し，希
塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し，残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ベン
ゼン−酢酸エチル６：１）で精製し，Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１−ホ
ルミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−
イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）
ブチルアミン ３２２ｍｇを得た。
を塩化メチレン４ｍｌに溶解し，氷冷下，９８％ギ酸２
１８ｍｇを徐々に滴下した。１０分間攪拌後析出する固
体を濾別し，瀘液を次の反応に用いた。別の容器にＮ−
（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フル
オロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルアミン（実施例２２に記載の化合物） ４００ｍ
ｇ，ピリジン２ｍｌ，塩化メチレン２ｍｌを混和してお
き，ここに上記の活性ギ酸溶液を滴下した。３時間攪拌
後溶媒を留去し，残渣に酢酸エチルを加えて抽出し，希
塩酸，炭酸水素ナトリウム水溶液，飽和食塩水で洗浄し
た。無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去し，残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ベン
ゼン−酢酸エチル６：１）で精製し，Ｎ−（ベンジルオ
キシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−フルオロ−１−ホ
ルミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−
イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）
ブチルアミン ３２２ｍｇを得た。
【０１６７】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５３５
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（４Ｈ， ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．
９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．
５〜２．７（２Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），
２．６９（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．３
４，３．６０（４Ｈ，ｂｒ ｓ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．７３（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ２−Ｈ2），３．７９
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９８，４．１１（２Ｈ，
ｂｒ ｓ，ＯＣＨ2），５．１３（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2Ｐ
ｈ），６．４〜６．６（２Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，
ｄ），６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．４
（５Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．５〜１．７（４Ｈ， ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．
９１（２Ｈ，ｑｕｉｎｔ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．
５〜２．７（２Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），
２．６９（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．３
４，３．６０（４Ｈ，ｂｒ ｓ×２，ＣＨ2ＮＣＨ2），
３．７３（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ２−Ｈ2），３．７９
（３Ｈ，ｓ，ＯＣＨ3），３．９８，４．１１（２Ｈ，
ｂｒ ｓ，ＯＣＨ2），５．１３（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2Ｐ
ｈ），６．４〜６．６（２Ｈ，ｍ），６．７９（２Ｈ，
ｄ），６．９〜７．１（２Ｈ，ｍ），７．３〜７．４
（５Ｈ，ｍ），８．５６（１Ｈ，ｄ）。
【０１６８】Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（６−フルオロ−１−ホルミル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミンの脱保護を
実施例２２と同様の方法で行った。ただし反応後フマル
酸で処理し，エタノール−エーテルの混合溶媒で再結晶
することにより，Ｎ−［２−（６−フルオロ−１−ホル
ミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルアミン ０．５フマル酸塩 ０．５水和物を得た。
［２−（６−フルオロ−１−ホルミル−１，２，３，４
−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチル］−
４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミンの脱保護を
実施例２２と同様の方法で行った。ただし反応後フマル
酸で処理し，エタノール−エーテルの混合溶媒で再結晶
することにより，Ｎ−［２−（６−フルオロ−１−ホル
ミル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イ
ルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブ
チルアミン ０．５フマル酸塩 ０．５水和物を得た。
【０１６９】融点 １４０−１４４℃ 元素分析値 （Ｃ23Ｈ29Ｎ2Ｏ3Ｆ・０．５Ｃ4Ｈ4Ｏ4・０．５Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ Ｆ 理論値（％） 64.22 6.90 5.99 4.06 実験値（％） 64.54 6.72 5.96 3.89 実施例２５ Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（６−
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８
−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン（実施例２２に記載の化合物） ４０
０ｍｇ，炭酸カリウム２１８ｍｇ，クロロギ酸エチル１
０３ｍｇ，アセトニトリル８ｍｌを混和し，１時間加熱
環流した。冷後不溶物を濾別し，瀘液を濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸
エチル ５：１）で精製することにより，Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（１−エトキシカル
ボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メト
キシフェニル）ブチルアミン ３２９ｍｇを得た。
フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８
−イルオキシ）エチル］−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミン（実施例２２に記載の化合物） ４０
０ｍｇ，炭酸カリウム２１８ｍｇ，クロロギ酸エチル１
０３ｍｇ，アセトニトリル８ｍｌを混和し，１時間加熱
環流した。冷後不溶物を濾別し，瀘液を濃縮後シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（溶離液：ヘキサン−酢酸
エチル ５：１）で精製することにより，Ｎ−（ベンジ
ルオキシカルボニル）−Ｎ−［２−（１−エトキシカル
ボニル−６−フルオロ−１，２，３，４−テトラヒドロ
キノリン−８−イルオキシ）エチル］−４−（４−メト
キシフェニル）ブチルアミン ３２９ｍｇを得た。
【０１７０】質量分析値（ＦＡＢ，ｍ／ｚ）：５７９
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１〜１．３（３Ｈ， ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．
５〜１．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．６〜２．１
（２Ｈ，ｂｒ ｍ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．４〜
２．６（２Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），２．
６６（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．６〜３．
８（６Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），３．９〜４．２（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2， ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3），５．１２（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．４〜
６．６（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９〜
７．１（２Ｈ，ｄｄ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
（Ｍ+＋１） 核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ3，ＴＭＳ内部標準） δ：１．１〜１．３（３Ｈ， ｍ，ＣＨ2ＣＨ 3），１．
５〜１．６（４Ｈ，ｍ，ＣＨ2ＣＨ2），１．６〜２．１
（２Ｈ，ｂｒ ｍ，キノリンＣ３−Ｈ2），２．４〜
２．６（２Ｈ，ｂｒ ｍ，ＣＨ 2Ｃ6Ｈ4ＯＣＨ3），２．
６６（２Ｈ，ｔ，キノリンＣ４−Ｈ2），３．６〜３．
８（６Ｈ，ｂｒ ｍ），３．７７（３Ｈ，ｓ，ＯＣ
Ｈ3），３．９〜４．２（４Ｈ，ｍ，ＯＣＨ2， ＣＨ 2Ｃ
Ｈ3），５．１２（２Ｈ，ｄ，ＯＣＨ2Ｐｈ），６．４〜
６．６（２Ｈ，ｍ），６．８０（２Ｈ，ｍ），６．９〜
７．１（２Ｈ，ｄｄ），７．３〜７．４（５Ｈ，ｍ）。
【０１７１】Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）−Ｎ−
［２−（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
の脱保護を実施例２４と同様の方法で行い，Ｎ−［２−
（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン フ
マル酸塩を得た。
［２−（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）
エチル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン
の脱保護を実施例２４と同様の方法で行い，Ｎ−［２−
（１−エトキシカルボニル−６−フルオロ−１，２，
３，４−テトラヒドロキノリン−８−イルオキシ）エチ
ル］−４−（４−メトキシフェニル）ブチルアミン フ
マル酸塩を得た。
【０１７２】融点 １５４−１５６℃ 実施例２６ 実施例１２と同様の操作により合成した，８−［２−
［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ−６−フルオロキノリン
３６４ｍｇを２−エトキシエタノール１０ｍｌに溶解
し，１２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加え，１４
０℃で４０時間攪拌した。反応後水を加えて酢酸エチル
で抽出し，水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア ２０：１：０．１）で精製することに
より，６−（２−エトキシエトキシ）−８−［２−［４
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ］
キノリン ２８４ｍｇを得た。これをシュウ酸で処理
し，メタノール−エーテルの混合溶媒から結晶化させ，
２シュウ酸塩とした。
［Ｎ−エトキシカルボニル−４−（４−メトキシフェニ
ル）ブチルアミノ］エトキシ−６−フルオロキノリン
３６４ｍｇを２−エトキシエタノール１０ｍｌに溶解
し，１２規定水酸化カリウム水溶液５ｍｌを加え，１４
０℃で４０時間攪拌した。反応後水を加えて酢酸エチル
で抽出し，水及び飽和食塩水で洗浄し，無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を留去後残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー（溶離液：クロロホルム−メタノー
ル−アンモニア ２０：１：０．１）で精製することに
より，６−（２−エトキシエトキシ）−８−［２−［４
−（４−メトキシフェニル）ブチルアミノ］エトキシ］
キノリン ２８４ｍｇを得た。これをシュウ酸で処理
し，メタノール−エーテルの混合溶媒から結晶化させ，
２シュウ酸塩とした。
【０１７３】融点 １１５−１２３℃ 元素分析値 （Ｃ26Ｈ34Ｎ2Ｏ4・２Ｃ2Ｈ2Ｏ4・０．４Ｈ2Ｏとして） Ｃ Ｈ Ｎ 理論値（％） ５７．４１ ６．２５ ４．４８ 実験値（％） ５７．３６ ６．２０ ４．９１ 以下，表１〜５に，実施例１〜２６により得られた化合
物の化学構造式を掲記する。
物の化学構造式を掲記する。
【０１７４】
【表１】
【０１７５】
【表２】
【０１７６】
【表３】
【０１７７】
【表４】
【０１７８】
【表５】
【０１７９】以下の化合物は，前記実施例若しくは製造
法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業
者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造すること
ができる。
法に記載の方法とほぼ同様にして，又は，それらに当業
者に自明の若干の変法を適用して，容易に製造すること
ができる。
【０１８０】（１）８−［２−［４−（１，３−ベンゾ
ジオキソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキシ］−
６−メトキシキノリン （２）６−クロロ−８−［２−［４−（４−メトキシフ
ェニル）ブチルアミノ］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン （３）６−メトキシ−８−［２−［Ｎ−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エトキシ］キ
ノリン−２（１Ｈ）−オン （４）６−フルオロ−８−［２−［Ｎ−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エトキシ］キ
ノリン （５）８−［２−（３，４−ジメトキシ−α−メチルフ
ェネチルアミノ）エトキシ］キノリン
ジオキソール−５−イル）ブチルアミノ］エトキシ］−
６−メトキシキノリン （２）６−クロロ−８−［２−［４−（４−メトキシフ
ェニル）ブチルアミノ］エトキシ］−１，２，３，４−
テトラヒドロキノリン−２−オン （３）６−メトキシ−８−［２−［Ｎ−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エトキシ］キ
ノリン−２（１Ｈ）−オン （４）６−フルオロ−８−［２−［Ｎ−［４−（４−メ
トキシフェニル）ブチル］メチルアミノ］エトキシ］キ
ノリン （５）８−［２−（３，４−ジメトキシ−α−メチルフ
ェネチルアミノ）エトキシ］キノリン
フロントページの続き (72)発明者 内藤 良 茨城県つくば市二の宮二丁目５−９ ルー ミー筑波230号 (72)発明者 今西 直樹 茨城県つくば市二の宮二丁目５−９ ルー ミー筑波231号 (72)発明者 山下 浩 茨城県つくば市二の宮二丁目５−９ ルー ミー筑波327号 (72)発明者 山口 時男 埼玉県浦和市領家６−16−３ シティコア 402
Claims (1)
- 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）で示される８−（２−
アミノアルコキシ）キノリン誘導体又はその製薬学的に
許容される塩。 【化１】 （ただし，式中の記号は以下の意味を有する。 Ｒ1：水素原子，ハロゲン原子，低級アルコキシ基又は
低級アルコキシ低級アルコキシ基 Ｒ2：水素原子，オキソ基又は水酸基 ただし，Ｒ1が水素原子であるときは，Ｒ2のオキソ基は
キノリン環の３位又は４位の炭素原子に結合する。 Ｒ3：水素原子，低級アルキル基，低級アシル基又は低
級アルコキシカルボニル基 ただし，Ｒ3は存在しない場合がある。 Ｒ4：水素原子又は低級アルキル基 Ｒ5，Ｒ6，Ｒ7：同一又は異なって，水素原子，低級ア
ルキル基，ヒドロキシ基，低級アルキルチオ基，アミノ
基，モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基，低級アルカ
ノイルアミノ基，シアノ基，ニトロ基，低級アルカノイ
ルオキシ基，低級アルカノイル基，低級アルコキシカル
ボニル基，ハロゲン原子，低級アルコキシ低級アルコキ
シ基，低級アルコキシ基，又は，１若しくは２個の酸素
原子を有する５若しくは６員ヘテロ環とベンゼン環とが
縮合した２環縮合環基で置換されている低級アルコキシ
基であり，但し，Ｒ5及びＲ6は一体となって−Ｏ−（Ｃ
Ｈ2）l− （ｌ：２〜４の整数），−Ｏ−（ＣＨ2）m−
Ｏ− （ｍ：１〜３の整数），−（ＣＨ2）n− （ｎ：
２〜６の整数）又は−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ−を形成
してもよい。 【化２】 Ａ：低級アルキル基で置換されていてもよいエチレン基 Ｂ：分枝を有していてもよい直鎖の炭素数が１〜１０の
アルキレン基）
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP19779095A JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1995-08-02 | 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
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|---|---|---|---|
| JP19779095A JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1995-08-02 | 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0940648A true JPH0940648A (ja) | 1997-02-10 |
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ID=16380400
Family Applications (1)
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|---|---|---|---|
| JP19779095A Withdrawn JPH0940648A (ja) | 1995-08-02 | 1995-08-02 | 新規な８−（２−アミノアルコキシ）キノリン誘導体 |
Country Status (1)
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| JP (1) | JPH0940648A (ja) |
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