JP3567990B2 - 架橋陽イオン重合体とアルコキシ化エーテルとを含有する局所用途用医薬組成物 - Google Patents
架橋陽イオン重合体とアルコキシ化エーテルとを含有する局所用途用医薬組成物 Download PDFInfo
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Description
技術分野
本発明は、薬物の局所投与用組成物に関し、特に皮膚を通しての薬物の高められた浸透を有するこのような組成物に関する。
背景技術
皮膚のアクセシビリティーおよび大きい面積のため、皮膚は、真皮の局所および全身効果が望まれるかどうかで薬物の将来有望な投与ルートと以前からみなされてきた。
薬物投与の局所ルートの利点としては、非経口療法のリスクおよび不便の回避；経口療法と関連づけられる変化しやすい吸収および代謝の回避；薬物投与を連続にして短い生物学的半減期を有する薬理学的に活性な薬剤の使用を可能にすること；全身投与における胃腸刺激の潜在的減少；および通常全身的に治療される疾患の皮膚発現の治療が挙げられている。
しかしながら、皮膚の不浸透性は、周知であり、病原体および毒性化学薬品の進入および生理的流体の導出に対するバリヤーとして役立つ。この不浸透は、皮膚を発達させる際の正常な生理的変化の結果である。表皮における典型的な細胞は、基底層で形成される。細胞が表皮の基底層から移行して角質層の外層で脱皮し且つ捨てられるのに典型的には約30日間かかる。細胞が基底層から外方に移行すると、細胞は、比較的不浸透性になるまで漸次角質化する。結果は、角質層、実質的なバリヤー性を有する極めて薄い表面層（10μ）である。角質層中の細胞の細胞エンベロープは、主として極性脂質、例えば、セラミド、ステロールおよび脂肪酸である傾向がある一方、角質層細胞の細胞質は極性且つ水性のままである。細胞の最密充填にも拘らず、角質層の約15％は細胞間にあり、且つ一般に脂質をベースとする。一般に非常に短い期間にわたって、浸透は、毛包および皮脂器官を通して生ずることが認識されている。長期浸透は、細胞を横切って生ずる（無極性ルート）。表皮脂質バリヤーを横切っての多くの薬物の不良な浸透は、今まで、局所ルートによって多くの薬物の臨床的に有意な投与量を送達しようとする試みを失敗させてきた。
薬物の送達の１つのルートは、経皮投与による。薬物の経皮投与は、多くの場合に、全身循環系における治療量の薬物を達成するために並びに薬物のより局所化された内部投薬のために使用できる。このような治療量の薬物は、経皮投与によって達成できる場合には、他の投与ルート以上の数種の潜在的な利点が存在する。単一連続適用に長時間にわたっての治療量であるが毒性量以下の量に制御された薬物の持続性全身送達は、しばしば、経皮薬物投与の利点である。しばしば薬物の非経口投与と関連づけられる望ましくない異物または微生物での内部組織の潜在的汚染は、経皮薬物投与を使用して回避される。多くの薬物の経口投与は、望ましくないか実行できない。その理由は、薬物が胃腸管の苛酷な環境で分解し、胃腸管からの十分な吸収を欠いており、または胃腸管における胃腸不調または組織損傷を生ずるからである。経口投与された薬物のファースト・パス代謝は、治療量を達成するために必要とされる投与量を増大し、それによって一次薬物または代謝物のいずれかから望ましくない副作用を増大することがある。長時間均一な最適の全身量の薬物の維持は、しばしば、経口投与によっては困難である。このような問題は、しばしば、経皮薬物投与によって減少または回避できる。
薬物の経皮投与の実質的な潜在的な利点にも拘らず、比較的少数の薬物しかそのようには投与されていない。皮膚は、大抵の薬物の通過に対する恐るべきバリヤーである。標的内部組織で治療量の薬物を達成するのに十分な薬物の経皮浸透を与えるために皮膚浸透増進ビヒクルを含有する組成物を提供することが、しばしば必要である。下記の文献に記載のものを含めて薬物用の多数の皮膚浸透増進ビヒクルは、開示されている：ケルナーに1970年10月27日に発行の米国特許第3,536,816号明細書、サイポスに1977年２月１日に発行の米国特許第4,006,218号明細書、ウェンメーカーズに1978年11月７日に発行の米国特許第4,124,720号明細書、レーラーに1978年11月21日に発行の米国特許第4,126,681号明細書、ルーダースに1981年11月10日に発行の米国特許第4,299,826号明細書、クラインに1981年12月15日に発行の米国特許第4,305,936号明細書、イナギ、ムラマツおよびナガイに1982年１月５日に発行の米国特許第4,309,414号明細書、キタオおよびニシムラに1982年７月６日に発行の米国特許第4,338,306号明細書、カナヤ、キタオおよびニシムラに1984年４月10日に発行の米国特許第4,442,090号明細書、キタオおよびニシムラに1984年11月27日に発行の米国特許第4,485,033号明細書、クーパーに1985年８月27日に発行の米国特許第4,537,776号明細書、クーパー、ロマンスおよびフォージに1985年11月12日に発行の米国特許第4,552,872号明細書、クーパーに1985年12月10日に発行の米国特許第4,557,934号明細書、チェン、チュンおよびエンスコアに1986年３月４日に発行の米国特許第4,573,995号明細書、オーガストおよびジルオシオに1986年12月２日に発行の米国特許第4,626,539号明細書、コンノ、カワタ、アルガ、ソノベおよびミトミに1987年１月20日に発行の米国特許第4,637,930号明細書、キガサワ、オータニ、タナカおよびハヤシダに1987年９月22日に発行の米国特許第4,695,465号明細書、1982年６月13日に公告のウィケット、クーパーおよびロマンスの氏名のザ・プロクター・エンド・ギャンブル・カンパニーの欧州特許出願第0,043,738,号明細書、1983年12月７日に公告のクーパーの氏名のザ・プロクター・エンド・ギャンブル・カンパニーの欧州特許出願第0,095,813号明細書、1987年６月18日に公告のボーダーおよびロフトソンの氏名のキー・ファルマセウティカルズ・インコーポレーテッドのPCT国際特許出願WO87/03490号明細書、M.ウォシテーク、T.アンモ、I.タナカ、T.アリタおよびM.ナカノの「油状ビヒクルからの薬物の経皮吸収」,Jounal of Pharmaceutical Sciences,Vol.64,No.3（1975年３月），第397頁〜第401頁、V.シャヒおよびJ.L.ザッツの「マウス皮膚を通してのヒドロコルチゾンの浸透に対する処方因子の効果」,Jounal of Pharmaceutical Sciences,Vol.67,No.6（1978年６月），第789頁〜第792頁、E.R.クーパーの「親油性分子の増大された皮膚浸透性」,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.73,No.8（1984年８月），第1153頁〜第1156頁、B.J.オーガストおよびN.J.ロジャーズおよびE.シェフターの「脂肪酸、脂肪アルコール、界面活性剤、スルホキシドおよびアミドを使用しての生体外でのヒトの皮膚を通してのナロキソン浸透の増進」,International Journal of Pharmaceutics,Vol.33（1986），第225頁〜第234頁、P.G.グリーンおよびJ.ハッドグラフトの「オレイン酸およびラウリン酸による脂肪性膜を横切っての陽イオン薬物の容易にされた移動」,International Journal of Pharmaceutics,Vol.37（1987年７月），第251頁〜第255頁。
しばしばであるが、薬物の経皮送達は、皮膚刺激（例えば、熱傷および刺創）、皮膚の乾燥を生ずることがあり且つ更に処方することが困難であることがある。本発明は、有効成分を可溶化するのにエタノールを必要とせず、それゆえエタノールを実質上含まず、処方することが容易であり且つ低い皮膚刺激を更に与える薬物の経皮送達用の安定な組成物を提供する。これらの組成物は、改善された潤い付与上の利益も与える。
本発明の目的は、有意に減少された皮膚刺激を有する薬物の皮膚浸透を高めるための新規組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、標的内部組織で治療量の薬物を達成するために十分な皮膚浸透増進を与えるこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、特に低pHを必要とする組成物で、低い皮膚刺激を有するこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、良好な安定性および良好な化粧性を有し且つ薬物活性成分を可溶化するためにエタノールを必要としないこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、座瘡の治療に有用な組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、皮膚しわおよび皮膚萎縮および皮膚老化の他の影響、例えば、化学線様弾性線維症の治療に有用な組成物を提供することにある。
発明の開示
発明は、
（ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；
（ｂ）式（Ａ）１（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付可塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）は１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、１は０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を含有する）約0.1％〜約10.0％；
（ｃ）高HLB非イオン界面活性剤約0.05％〜約５％；および
（ｄ）式
（式中、Ｒは直鎖または分枝鎖C1〜C18、好ましくはC1〜C10、最も好ましくはC1〜C5であり、Ｘはメチルまたはエチルであり、ｎは平均約５〜約20である）
のアルコキシ化エーテル約0.1％〜約25％を含むことを特徴とする皮膚を通して高められた浸透を有する局所適用のための医薬組成物に関する。
更に他の態様においては、組成物は、低HLB非イオン界面活性剤約0.01％〜約５％を含む。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミドである式を有する。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミドであり且つ１が０である式を有する。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、ｌとｎとの両方とも０である単独重合体である。
ここですべての濃度および比率は、特に断らない限り、全組成物の重量基準であり且つすべての測定値は25℃におけるものである。
これらの組成物は、好ましくは、エタノールを実質上含まない。エタノールを実質上含まないときは、組成物がエタノール約５％以下、好ましくは約１％以下、最も好ましくは約0.5％以下を含むことを意味する。
本発明は、ここに記載の必須成分並びに任意成分を含み、必須成分並びに任意成分からなり、または本質上必須成分並びに任意成分からなることができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、皮膚に局所的に適用してもよく且つ皮膚を通して薬物の改善された経皮送達（即ち、最適化された浸透）を生ずる或る特定の陽イオン重合体、非イオン界面活性剤および水不混和性可溶化助剤を含む組成物を包含する。これらの組成物は、組成物中の有効成分を可溶化するためにエタノールなどの追加の溶媒を必要としない。
薬物有効成分 本発明の組成物は、安全で有効な量の薬物有効成分を含む。ここで使用する「安全で有効な量」なる句は、健全な医学的判定範囲内で、治療すべき状態を有意に正に修正するのに十分な程多い重大な副作用（合理的な利益／リスク比で）を回避するのに十分な程少ない量を意味する。安全で有効な量の薬物は、特定の薬物、皮膚を通して薬物を浸透する組成物の能力、適用すべき組成物の量、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年齢および肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時の療法の性質、および同様の因子に応じて変化するであろう。
本発明の組成物に存在する薬物化合物は、好ましくは、組成物の約0.1〜約20重量％、より好ましくは約0.1〜約10重量％、最も好ましくは約0.1〜約５重量％を占める。薬物有効成分の混合物も、使用してもよい。後述の各種の有効成分は、１つより多い利益を与えることができ且つ或いは以下の１より多いカテゴリーに分類できることがここで意図される。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては抗座瘡薬が挙げられる。本発明で使用するのに好ましい抗座瘡薬としては、サリチル酸、硫黄、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿素、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステインなどの角質溶解剤；レチン酸、その誘導体（例えば、シスおよびトランス）などのレチノイド；抗生物質および抗菌剤、例えば、過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン；フラビノイドなどのセボスタット；αおよびβヒドロキシ酸；および硫酸シムノール、その誘導体、デオキシコレート、コレートなどの胆汁酸塩が挙げられる。サリチル酸が、ここで使用するのに好ましい。理論によって限定せずに、サリチル酸は抗座瘡剤としてここで分類されるとしても、下記のパラグラフに記載の他の皮膚上の利益、例えば、しわ防止および皮膚萎縮防止上の利益にも有用である。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、C2〜C30α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸など）、レチン酸、サリチル酸、および皮膚剥離剤（例えば、フェノール、酢酸など）を包含するしわ防止／皮膚萎縮防止有効成分が挙げられる。グリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに好ましい。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、非ステロイド抗炎症薬（NSAIDS）が挙げられる。NASIDSは、下記のカテゴリーから選ぶことができる：プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、およびオキシカム。これらのNSAIDSのすべては、サンシャイン等に1991年１月15日発行の米国特許第4,985,495号明細書（ここで参考文献として編入）に十分に記載されている。プロピオン酸NSAIDS、例えば、限定せずにアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシン酸が、最も好ましい。ヒドロコルチゾンなどを含めてステロイド抗炎症薬も、有用である。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、フェニダミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、アザタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、トリペレナミン、テルフェンアジン、ｄ−クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、クロルサイクリジン、ジフェニルピラリン、フェニラミンおよびフェニルトロキサミンの製薬上許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物用有効成分としては、鎮咳薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい鎮咳薬としては、デキストロメトルファン、コデイン、カラミフェンおよびカルベタペンタンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止痒薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい止痒薬としては、メトジリジンおよびトリメプラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗コリン作用薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗コリン作用薬としては、スコポラミン、アトロピン、ホマトロピン、レボドパ、ジシクロミン、ハイオシアミン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジルおよびエトプロパジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗嘔吐および制吐薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗嘔吐および制吐薬としては、シクリジン、メクリジン、クロルプロマジン、ブクリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジンおよびトリメトベンズアミドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、食欲減退薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい食欲減退薬としては、ベンズフェタミン、フェンテルミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオンおよびフェンジメトラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、中枢興奮薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい中枢興奮薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗不整脈薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗不整脈薬としては、プロプラノロール、プロカインアミド、ジソプラミド、キニジン、エンカイニド、フレカナイド、メキシレチンおよびトカイニドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい他の抗不整脈薬としては、ジャリューおよびケーニグに1987年12月29日に発行の米国特許第4,716,171号明細書（全部ここに参考文献として編入）に開示のキニジン誘導体の製薬上許容可能な塩が挙げられる。この種に包含される高度に好ましい化合物としては、3S−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキシジン、3R−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキニジン、3R−ヒドロキシ10,11−ジヒドロキニジン、3R−ヒドロキシ−Ｏ−アセチル−10,11−ジヒドロキニジン、および3S−ヒドロキシ−Ｏ−アセチル−10,11−ジヒドロキニジン、特に3S−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキニジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、β−アドレナリン遮断薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましいβ−アドレナリン遮断薬としては、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、ラベタロールおよびチモロールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合により好ましいβ−アドレナリン遮断薬としては、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ラベタロールおよびマレイン酸チモロールが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、強心薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい強心薬としては、ミルリノン、アンリノンおよびドブタミンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい他の強心薬としては、14−アミノステロイド誘導体の製薬上許容可能な塩が挙げられ、それらの若干はジャリューおよびケーニグにそれぞれ1982年４月20日、1985年11月12日および1986年４月28日に発行の米国特許第4,325,879号明細書、第4,552,868号明細書および第4,584,289号明細書（それらの各々を全部ここに参考文献として編入）に開示されている。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗高血圧薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗高血圧薬としては、エナルアプリル、クロニジン、ヒドララジン、ミノキシジル（育毛剤でもある）、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、パルギリン、フェノキシベンザミンおよびプラゾシンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、利尿薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい利尿薬としては、アミロライドおよびヒドロクロロチアジドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい利尿薬としては、塩酸アミロライドが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管拡張薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい血管拡張薬としては、ジルタゼン、アミオダロン、イソクスプリン、ナイリドリン、トラゾリンおよびベラパミルの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管収縮薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい血管収縮薬としては、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミンおよびメチセルジドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗潰瘍薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗潰瘍薬としては、ラニチジンおよびシメチジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、麻酔薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシンおよびフェノールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗うつ薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗うつ薬としては、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、マプロチリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、トラゾドンおよびトリミプラミンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、精神安定薬および鎮静薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい精神安定薬および鎮静薬としては、クロルジアゼポキシド、ベナクチジン、ベンゾキナミド、フルラゼパム、ヒドロキシジン、ロクサピンおよびプロマジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗精神病薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗精神病薬としては、クロルプロチキセン、フルフェナジン、ハロペリドール、モリンドン、チオリダジンおよびトリフルオペラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗菌薬（抗細菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗ウイルス薬）が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗菌薬としては、β−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾル、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾールおよびアマンファジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物でへの配合に好ましい抗菌薬としては、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン（塩）、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾル、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジド、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテートおよびクロトリマゾールが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗腫瘍薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗腫瘍薬としては、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メクロレタミン、プロカルバジン、キナクリン、タモキシフェン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗マラリア薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗マラリア薬としては、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキンおよびキニーネの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、筋弛緩薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい筋弛緩薬としては、シンナメドリン、シクロベンザプリン、フラボキセイト、オルフェナドリン、パパベリン。メベベリン、イダベリン、リトドリン、デフェノキシレート、ダントロレンおよびアズモレンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、鎮痙薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい鎮痙薬としては、ライト、バーチおよびコールデンバーグに1974年12月24日に発行の米国特許第3,856,825号明細書（全部ここに参考文献として編入）に開示の化合物の製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止しゃ薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい止しゃ薬としては、ロペルアミドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、骨活性薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい骨活性薬としては、ジホスホネート薬物化合物およびホスホノアルキルホスフィネート薬物化合物の製薬上許容可能な塩、例えば、それらのプロドラッグエステルが挙げられる。このような化合物は、例えば、フランシスに1972年８月８日に発行の米国特許第3,683,080号明細書、ジャリー、リハコバおよびゾバコバに1981年12月８日に発行の米国特許第4,304,734号明細書、ベネディクトおよびジョンソンに1987年８月18日に発行の米国特許第4,687,768号明細書、スタールおよびシュミットに1987年12月８日に発行の米国特許第4,711,880号明細書、およびボジーズおよびガルに1988年１月12日に発行の米国特許第4,719,203号明細書、1985年12月13日出願のベネディクトおよびパーキンスの同時係属米国特許出願第808,584号明細書、1986年12月19日出願のエベチノ、バッキンガムおよびマックオスカーの同時係属米国特許出願第945,069号明細書、1986年12月19日出願のエベチノおよびベネディクトの同時系属米国特許出願第945,068号明細書、および1987年７月６日出願のエベチノの同時係属米国特許出願第069,666号明細書、および1979年５月２日公告のブラム、ヘムペルおよびウォームズの欧州特許出願第0,001,584号明細書、1981年４月11日公告の欧州特許出願第0,039,033号明細書、1986年７月２日公告のベネディクトおよびパーキンスの欧州特許出願第0,186,405号明細書、および1987年10月28日公告のオク、トダ、カサハラ、ナカムラ、カヤキリおよびハシモトの欧州特許出願第0,243,173号明細書（それらのすべてを全部ここに参考文献として編入）に開示されている。
日焼け止め剤も、本発明で有用である。各種の日焼け止め剤は、ハフィー等に1992年２月11日発行の米国特許第5,087,445号明細書、ターナー等に1991年12月17日発行の米国特許第5,073,372号明細書、ターナー等に1991年12月17日発行の米国特許第5,073,371号明細書、およびセガリン等のCosmetics Science and Technologyの第VIII章，第189頁およびその次で記載されている（それらのすべてを全部ここに参考文献として編入）。
本発明の組成物で有用である日焼け止め剤のうち、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、N,N−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、4,4′−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、３−（４−メチルベンジリデン）ショウノウ、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、酸化鉄、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものが好ましい。
更に他の有用な日焼け止め剤は、サバテッリに1990年６月26日発行の米国特許第4,937,370号明細書およびサバテッリ等に1991年３月12日発行の米国特許第4,999,186号明細書に開示のものであり；これらの２つの文献は、全部ここに参考文献として編入する。そこに開示の日焼け止め剤は、単分子中に、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２種の別個の発色団部分を有する。発色団部分の一方は、主としてUVB線範囲内で吸収し且つ他方はUVA線範囲内で強く吸収する。これらの日焼け止め剤は、通常の日焼け止め剤と比較して、高い効能、広いUV吸収、低い皮膚浸透および長い持続的効能を与える。これらの日焼け止め剤の特に好ましい例としては、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものが挙げられる。
一般に、日焼け止め剤は、ここで有用な組成物の約0.5％〜約20％を占めることができる。正確な量は、選ばれる日焼け止め剤および所望の太陽保護因子（SPF）に応じて変化するであろう。SPFは、紅斑に対する日焼け止め剤の光保護の常用尺度である。Federal Register,Vol.43,No.166,第38206頁〜第38269頁（1978年８月25日）（全部ここに参考文献として編入）参照。
ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドールおよびそれらの誘導体などを含めてサンレス日焼け剤も、有用である。また、これらのサンレス日焼け剤は、日焼け止め剤と併用できる。
他の有用な有効成分としては、皮膚漂白（または淡色化）剤、例えば、限定せずに、ヒドロキノン、アスコルビン酸、コウジ酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび創傷治癒剤、例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、イアミン（Iamin）、キネチンが挙げられる。
水溶性重合体 本発明で有用な重合体は、或る陽イオン重合体である。これらの重合体は、一般に、ハウエ等に1992年３月31日発行の米国特許第5,100,660号明細書、ハードに1989年７月18日発行の米国特許第4,849,484号明細書、ファラー等に1989年５月30日発行の米国特許第4,835,206号明細書、グローバー等に1986年12月９日発行の米国特許第4,628,078号明細書、フレッシャー等に1986年７月８日発行の米国特許第4,599,379号明細書、およびファーラー等に1987年７月15日公告のEP第228,868号明細書（それらのすべてをここに参考文献として編入）に記載されている。
本発明の組成物は、重合体約0.1％〜約10％、好ましくは約0.1％〜約7.5％、最も好ましくは約0.1％〜約５％を含む。
一般に、これらの重合体は、陽イオン（通常第四級化）窒素部分を含有する高分子量物質である。これらの重合体は、一般式（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、ｌは０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）によって特徴づけることができる。（Ｃ）単量体は、常用されている単量体のいずれからも選ぶことができる。これらの単量体の非限定例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、エイコセン、無水マレイン酸、アクリルアミド、メタクリロアミド、マレイン酸、アクロレイン、シクロヘキセン、エチルビニルエーテル、およびメチルビニルエーテルが挙げられる。本発明の陽イオン重合体においては、（Ｃ）は、好ましくはアクリルアミドである。
高度に好ましい態様においては、これらの重合体は、架橋剤も含有して、架橋剤は最も典型的には１個以上の不飽和官能基を含有する物質である。換言すれば、これらの架橋重合体は、（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）単量体単位に加えて架橋剤も明白に包含しようとする。好適な架橋剤の非限定例としては、メチレンビスアクリルアミド、ジアリルジアルキルアンモニウムハライド、多価アルコールのポリアルケニルポリエーテル、アリルアクリレート、ビニルオキシアルキルアクリレート、および多官能ビニリデンからなる群から選ばれるものが挙げられる。ここで有用な架橋剤の特定例としては、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ）アクリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロース、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、エチルビニルエーテル、メチルビニルエーテル、およびアリルアクリレートからなる群から選ばれるものが挙げられる。他の架橋剤としては、ホルムアルデヒドおよびグリオキサールが挙げられる。メチルビスアクリルアミドが、架橋剤としてここで使用するのに好ましい。
架橋剤が存在する時には、広く変化する量は、最終重合体に望まれる性質、例えば、粘度付与効果に応じて使用できる。理論によって限定せずに、架橋剤のこれらの陽イオン重合体への配合は、電解質の存在下で糸曵性、粘度破壊などの悪影響なしに、より有効な粘度付与剤である物質を与えると推測される。架橋剤は、存在する時には、重量／重量基準で重合体の全量の約1ppm〜約1000ppm、好ましくは約5ppm〜約750ppm、より好ましくは約25ppm〜約500ppm、一層好ましくは約100ppm〜約500ppm、最も好ましくは約250ppm〜約500ppmを占めることができる。
１群の態様においては、これらの陽イオン重合体は、重合が停止するまで開始剤（通常レドックスまたは熱）の存在下で単量体約20〜約60重量％、一般に約25〜約40重量％を含有する溶液の重合を一般に必要とする方法から製造する。温度は、一般に、低温、例えば、０〜95℃で出発する。重合は、非水性液体、例えば、鉱油など中の単量体の水相の逆相分散液を調製することによって行うことができる。
重合体がアクリルアミドを含有する時には、アクリルアミドとジアルキルアミノアルキルアクリレートとジアルキルアミノアルキルメタクリレートとの合計モル量に対してのアクリルアミドのモル割合は、一般に、約20％〜約99％である。好ましくは、アクリルアミドの量は、少なくとも50％、しばしば少なくとも60％〜約95％以下である。ここで重合体を説明するすべての％は、特に断らない限り、モル％である。
単量体Ａが存在する場合には、この方法で使用する単量体A:単量体Ｂの比率、およびこのように最終重合体中の基ＡおよびＢの比率は、モル基準で、好ましくは約80:20から約20:80である。１つの種類の方法においては、比率は、約5:95から50:50であり、即ち、陽イオン単量体は主としてメタクリレートである。これらの方法においては、比率は、一般に、約25:75から約5:95の範囲内で達成すべきである。
別の種類の方法においては、比率A:Bは、約50:50から約85:15であり、陽イオン単量体は主としてアクリレートである。好ましくは、比率A:Bは、約60:40から85:15、最も好ましくは約75:25から85:15である。
単量体Ａが存在せず且つ単量体B:単量体Ｃの比率が約30:70から約70:30、好ましくは約40:60から約60:40、最も好ましくは約45:55から約55:45である場合が、好ましい。
重合は、好ましくは、重合体が水溶性であり且つ高分子量、一般に約百万、例えば、三千万までを有するような既知の条件下で行う。25℃のモル塩化ナトリウム溶液で測定した固有粘度は、一般に、６より大きく、例えば、８〜14である。
ここで有用な陽イオン重合体は、一般構造（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、ｌは０であり、（Ｂ）は第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、（Ｂ）：（Ｃ）の比率は約45:55であり約55:45であり、任意の架橋剤はメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。提案されたCTFA呼称「ポリクォータニウム（Polyquatermium）32（および）鉱油」を有するこの重合体は、アライド・コロイズ・リミテッド（バージアニ州ノルフォーク）からサルケア（Salcare）SC92として市販されている。
或いは、別の群の好ましい態様においては、これらの陽イオン重合体は、アクリルアミド単量体を含有せず、即ち、ｎは０である。これらの重合体においては、（Ａ）および（Ｂ）単量体成分は、上記の通りである。特に好ましい群のこれらのアクリルアミドを含有しない重合体は、ｌも０であるものである。この場合には、重合体は、本質上、ジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩の単独重合体である。これらのジアルキルアミノアルキルメタクリレート共重合体および単独重合体は、好ましくは、上記のような架橋剤を含有する。
ここで有用な陽イオン単独重合体は、一般構造（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、ｌが０であり、（Ｂ）がメチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、ｎが０であり、且つ架橋剤がメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。この重合体は、最近CTFA呼称「ポリクォータニウム38（および）鉱油（および）PPG−１トレデセト−６」が与えられ、ここで架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油と称するであろう。この重合体は、アライド・コロイズ・リミテッド（バージアニ州ノルフォーク）からサルケアSC95として市販されている。
非イオン界面活性剤
本発明の組成物は、或る非イオン界面活性剤約0.05％〜約10％、好ましくは約0.05％〜約５％、より好ましくは約0.05％〜約２％、最も好ましくは約0.25％〜約１％も含有する。ここで有用な非イオン界面活性剤としては、HLB約６〜約18、好ましくは約８〜約18、より好ましくは約10〜約18を有する周知の非イオン界面活性剤のいずれも挙げられる。これらの非イオン界面活性剤は、ここで「高HLB非イオン界面活性剤」と呼ばれ、後述のようなHLB値６未満を有する界面活性剤を包含しない。
略称「HLB」は、親水性親油性バランスを意味する。HLBシステムは、技術上周知であり且つ「HLBシステム、乳化剤選択への時間節約ガイド」（ICIアメリカズ・インコーポレーテッド、1984年８月）（ここに参考文献として編入）に詳述されている。
エトキシ化またはプロポキシ化（好ましくはエトキシ化）アルコールおよびエトキシ化またはプロポキシ化アルキルフェノールが、これらの高HLB非イオン界面活性剤を代表しており、アルコール誘導体が好ましい。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ８〜22、好ましくはＣ10〜20、より好ましくはＣ12〜20範囲内の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有し且つ一般に約６〜約30個、好ましくは約６〜約25個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド基を含有する。これらのエトキシ化およびプロポキシ化アルコールのうち、エトキシ化誘導体が最も好ましい。
ラウリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ベヘニルアルコールおよびそれらの混合物に由来するポリエチレンオキシドエーテルが、ここで使用するのに好ましい。CTFA呼称によりセテト−10として既知のポリオキシエチレン10セチルエーテル、CTFA呼称によりステアレト−21として既知のポリオキシエチレン（21）ステアリルエーテル、ココナツアルキルポリエトキシレート（6.5）、デシルポリエトキシレート（６）、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに最も好ましい。セテト−10、ステアレト−21、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに最も好ましい。
本組成物用の上記種類の好適な非イオン界面活性剤の詳細なリストは、コリンズに1985年12月10日に発行の米国特許第4,557,853号明細書（ここに参考文献として編入）で見出すことができる。このような界面活性剤の商業的源は、マッカチェオンのEMULSIFIERS AND DETERGENTS、ノース・アメリカン編、1984、マッカチェオン・ディビジョン、MCパブリッシング・カンパニー（ここに参考文献として編入）で見出すことができる。
「低HLB非イオン界面活性剤」と後記したHLB約１〜約６以下を有する少なくとも１種の他の非イオン界面活性剤との組み合わせで上記高HLB非イオン界面活性剤の少なくとも１種を含有する組成物が、ここで使用するのに特に好ましい。これらの低HLB非イオン界面活性剤は、上記高HLB非イオン界面活性剤を包含しない。理論によって限定せずに、高HLB非イオン界面活性剤と低HLB非イオン界面活性剤とのこの組み合わせは、高められた乳化安定性を示す組成物を与えると推測される。
低HLB非イオン界面活性剤を高HLB非イオン界面活性剤と併用するこれらの組成物においては、低HLB非イオン界面活性剤は、組成物の約0.01％〜約５％、好ましくは約0.01％〜約１％、より好ましくは約0.025％〜約0.5％を占める。
エトキシ化アルコールがこれらの低HLB非イオン界面活性剤を代表しており、アルコール誘導体が好ましい。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ８〜22、好ましくはＣ10〜20、好ましくはＣ12〜20範囲内の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有して且つ一般に１分子当たり約１〜約５個のエチレンオキシド基を含有する。
ここで有用なこれらの低HLB非イオン界面活性剤の若干の非限定例としては、エチレンオキシド１モルでエトキシ化されたステアリン酸（即ち、ステアレト−１（steareth−１））、ステアレト−２、ステアレト−３、ステアレト−４、ステアレト−５、セテト−１（ceteth−１）、セテト−２、セテト−３、セテト−４、セテト−５、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト−３、ラウレト−４、ラウレト−５、エチレンオキシド１モルでエトキシ化されたオレイン酸（即ち、オレト−１）、オレト−２、オレト−３、オレト−４、オレト−５、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい低HLB非イオン界面活性剤は、ステアレト−１、ステアレト−２、ステアレト−３、セテト−１、セテト−２、セテト−３、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト−３、オレト−１、オレト−２、オレト−３、およびそれらの混合物である。ステアレト−２、セテト−２、ラウレト−２、オレト−２、およびそれらの混合物が、より好ましい。ICIアメリガズからブリジ（Brij）72として市販されているステアレト−２が、最も好ましい。
低HLB界面活性剤の詳細なリストは、マッカチェオンのEMULSIFIERS AND DETERGENTS、ノース・アメリカン編、1984、マッカチェオン・ディビジョン、MCパブリッシング・カンパニー（既にここに参考文献として編入）で見出すことができる。
低HLB非イオン界面活性剤をここで高HLB界面活性剤と併用する時には、ステアレト−２とセテト−10および／またはステアレト−21との組み合わせが特に好ましいことが見出された。
水不混合性可溶化助剤 本発明の組成物は、好ましくは、ここで有用な有効成分用水不混和性可溶化助剤約0.1％〜約25％、より好ましくは約0.1％〜約15％、最も好ましくは約６％〜約10％を含む。水不混和性とは、物質が25℃の水100g当たり1g未満の水中溶解度を有することを意味する。理論によって限定せずに、これらの物質は、組成物の安定性を改善し並びに潤い付与上の利益を与える。特に、２種のこれらの水不混和性可溶化助剤、アルコキシ化エーテル、およびポリアルキレンオキシド重合体または共重合体が、ここで特に有用である。ここで有用なアルコキシ化エーテルは、式
（式中、Ｒは直鎖または分枝鎖C1〜C18、好ましくはC1〜C5、最も好ましくはC1〜C4であり、Ｘはメチルまたはエチルであり、ｎは約５〜約20、好ましく約８〜約16、より好ましくは約10〜約16の平均値を有する）
を有する。ここで使用するのに好ましく化合物は、ポリオキシプロピルブチルエーテル（即ち、ＲはC4）である。これらの化合物は、PPGブチルエーテルとしても既知である。これらのブチルエーテル誘導体のうち好ましい化合物は、PPG−14ブチルエーテル（即ち、構造に組み込まれた約14個のプロピレンオキシド単位を有するブチルエーテル）である。PPG−14ブチルエーテルは、ユニオン・カーバイドからフルイッド（Fluid）APとして入手できる。或いは、別の好ましい化合物は、PPG−15ステアリルエーテル（即ち、構造に組み込まれた約15個のプロピレンオキシド単位を有するステアリルエーテル）である。PPG−15ステアリルエーテルは、ICIアメリカズからアルラモル（Arlamol）S3およびS7として入手できる。
ここで有用なポリアルキレンオキシド重合体または共重合体としては、水不混和性要件が満たされるならば、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、混合ポリエチレンオキシド／プロピレンオキシド、混合ポリエチレンオキシド／ポリブチレンオキシドなどが挙げられる。これらの重合体の非限定例としては、PPG−９、PPG−15、PPG−17、PPG−20、PPG−26、PPG−30、PPG−34、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体（共重合体は平均３個のエチレンオキシド単位および平均20個のプロピレンオキシド単位を有する）、およびプロピレンオキシドとブチレンオキシドとの共重合体（共重合体は平均10個のプロピレンオキシド単位および平均５個のブチレンオキシド単位を有する）が挙げられる。
他の態様においては、水不混合性可溶化助剤としては、上記化学式（式中、Ｒは１個以上の遊離ヒドロキシル基を有する直鎖または分枝鎖C1〜C8部分であり、この部分は対応アルコールから誘導できる）のものが挙げられる。これらのC1〜C8部分の非限定例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、へキシレングリコール、1,2,6−ヘキサントリオールなどに由来するものが挙げられる。
ビヒクル 本発明の組成物は、製薬上許容可能な担体（またはビヒクル）成分と併用される。ここで使用する「製薬上許容可能な担体成分」なる用語は、ヒトまたは下等動物への投与に好適である相容性固体または液体充填剤希釈剤を意味する。ここで使用する「相容性」なる用語は、通常の使用状況下で本発明の組成物の医薬効能を実質上減少するであろう相互作用がないような方法で、成分が本発明の組成物の薬物化合物および他の成分と混合することができることを意味する。
製薬上許容可能な担体成分は、勿論、治療すべきヒトまたは下等動物への投与に好適にさせるのに十分な程高い純度および十分に低い毒性を有していなければならない。
製薬上許容可能な担体として役立つことができる物質の若干の例は、グリセロール、エタノール、水、酸化防止剤、界面活性剤キレート化剤、防腐剤、増粘剤、抗細菌剤、並びに医薬処方物で使用する他の無毒性相容性物質である。
これらの組成物は、１種以上の追加の保湿剤／モイスチャライザーも含有できる、それらの多くは有効成分としても有用であることがある。各種の保湿剤／モイスチャライザーは、使用でき且つ約0.5％〜約30％、より好ましくは約２％〜約８％、最も好ましくは約３％〜約５％の量で存在できる。これらの物質としては、ソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、ヘキシレングリコールなどのポリヒドロキシアルコール；糖およびデンプン；糖誘導体およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシ化グリコール）;D−パンテノールおよびその誘導体；ヒアルロン酸；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；およびそれらの混合物が挙げられる。他の有用な保湿剤としては、グリセリンのプロピレンオキシドエーテル、好ましくはグリセリン１モル当たり約４モル以下のプロピレンオキシドを有するものが挙げられる。グリセリンのこれらのプロピレンオキシドエーテルの有用な例は、オル等に1990年12月11日発行の米国特許第4,976,953号明細書（ここに参考文献として編入）に詳述されている。
本発明の組成物で使用するのに好ましい保湿剤／モイスチャライザーは、C3〜C6ジオールおよびトリオールである。トリオール、グリセリンが、特に好ましい。
また、本発明の組成物は、場合によって、少なくとも１種のエモリエントを含むことができる。好適なエモリエントの例としては、限定せずに、揮発性および不揮発性シリコーン油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用なエモリエントは、デックナー等に1990年４月24日発行の米国特許第4,919,934号明細書（全部ここで参考文献として編入）に更に記載されている。
エモリエントは、典型的には、合計で、本発明の組成物の約１〜約50重量％、好ましくは、約１〜約25重量％、より好ましくは約１〜約10重量％を占めることができる。
また、本発明の組成物は、組成物の物理的効果および／または治療効果を修正する製薬上許容可能な任意成分を含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、追加の溶媒、ゲル化剤、芳香剤、防腐剤、抗細菌剤、増粘性（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール）、および安定剤が挙げてもよい。しかしながら、このような任意物質は、薬物有効成分の経皮送達を不当に妨害してはならない。本発明の組成物で有用な任意成分は、下記の特許文献（ここに参考文献として編入）に記載されている:1982年１月13日公告のウィケット等の欧州特許公告第43,738号明細書および1985年11月12日発行のクーパー等の米国特許第4,552,872号明細書。
本発明の最も好ましい組成物は、クリームおよびローションである。
別の任意の物質は、溶媒または補助溶媒物質である。
本発明の最も好ましい組成物は、pH約５以下、好ましくは約４以下、最も好ましくは約３以下を有する。理論によって限定せずに、処方物のpHは、有効成分の送達およびアベイラビリティーで重要な因子であることがある。例えば、有効成分サリチル酸の場合には、特定のマトリックスにおけるそのpHaより高いpH値においては、サリチル酸は、主としてイオン化形で存在するであろうし且つ皮膚に容易には浸透しないであろう。このように、酸性処方範囲は、イオン化を抑え且つ角質層への浸透を高めるためにサリチル酸組成物の場合に好ましい。
各種の酸、緩衝剤、および金属イオン封鎖剤は、本発明で有用な組成物のpHおよびイオン強度を調整し且つ／または維持するために利用できる。pHおよびイオン強度を調整し且つ／または維持するのに有用な物質としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、EDTA、EDTA二ナトリウム、EDTA四ナトリウムなどが挙げられる。
本発明の特定の態様を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、ここに開示の組成物への各種の変更および修正を施すことができることは当業者に自明であろう。添付請求の範囲において、本発明の範囲内であるすべてのこのような修正をカバーしようとする。
試験法
薬物の経皮浸透は、好都合には、後述の装置および方法を使用して各種のビヒクルから測定し且つ比較する。
全厚で切り取られたヒトのももの皮膚は、すべてのヘアを刈り取り且つ皮膚を洗浄した後に死体から得る。次いで、皮膚試料を10％グリセリンに入れ、凍結状態で保存する。グリセリンは、角質化細胞および／または細胞間脂質マトリックスを場合によって損傷することがある氷結晶の形成を防止する。迅速な解凍後、皮膚を１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を有するハンクバランス塩溶液中で24時間コンディショニングする。次いで、皮膚を蒸留水で洗浄する。単一皮膚ドナーを各実験に使用し、使用するための個々のセクションを角質層の一体性に基づいて選ぶ（目視測定）。メスを使用して、所定のエリアを1cm2に切断する。
温度調整攪拌モジュールに入れられたガラス拡散セルを使用して、試験を行う。皮膚セクションをセルに装着し、レセプター相を加える。レセプター相は、ハンクバランス塩溶液50％（１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を含めて）およびエタノール50％である。各拡散セルは、露出面積0.791cm2およびレセプター容量5mlを有する。無限の投与条件を保証するのに十分な処方物を皮膚の表面に適用し（750μl）、拡散セルをプラスチックラップまたはプラフィルムで覆って製品蒸発を防止する。各試料採取時間に、レセプター相を薬物含量の分析ために除去する。レセプター相を各試料採取時間に補充してシンク（sink）条件を維持する。好ましくは、３〜６回の反復実験を行い、試料採取間隔は１、２、４および６時間で生ずる。
浸透速度（フラックス）を１時間と６時間との間の５時間間隔時に１時間当たりの皮膚の測定面積を浸透する薬物の量と決定する。一般に、定常状態に１時間前に達する。浸透速度を通常薬物μg/皮膚cm2/時間と表現する。
下記の例は、本発明の範囲内の態様を更に説明し且つ実証する。多くの変更が本発明の精神および範囲から逸脱せずに可能であるので、例は、単に例示の目的で与えられ且つ本発明の限定と解釈すべきではない。
成分を化学名またはCTFA名によって同定する。
実施例
例Ｉ
抗座瘡組成物は、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
成分 （％W/W）
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC92
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
PPG−14ブチルエーテル、サリチル酸、ポリオキシエチレン10セチルエーテルおよびロウを合わせ、ロウが溶融するまで加熱し（例えば、約75℃まで）、３個のブレードパドルプロップを有するライトニンのミキサーを使用して低速（100rpm）で混合する。水をこの混合物に加える。中位の速度（300rpm）で混合しながら、ポリクォーターニウム−32および鉱油を混合物に加える。得られたクリームを均一になるまで中位の速度で混合する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例II
抗座瘡および／または鎮痛薬組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC92
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、イブプロフェン有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート（および）鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例III
抗座瘡クリーム、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC95
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
容器において、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレト−21、およびジメチコン200を70℃に加熱する。別の容器において、PPG−14ブチルエーテルおよびサリチル酸を合わせ、70℃に加熱してサリチル酸を溶解する。次いで、このサリチル酸溶液を攪拌下にセチルアルコール混合物に加える。次いで、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート重合体を攪拌下にセチルアルコール混合物に加える。別個の容器において、水、グリセリン、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムを合わせ、攪拌下に70℃に過熱する。次いで、混合しながら、セチルアルコール混合物を水混合物に加えて乳濁液を調製する。最後に、混合しながら、ジメチル液体／ジメコン混合物を加え、次いで、混合しながら、混合物を室温に冷却する。
得られたクリーム組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例IV
皮膚科学的障害用角質溶解組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC92
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、尿素有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォークニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例Ｖ
サンレンス日焼け用組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC92
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例VI
日焼け止め剤も含有するサンレス日焼け用組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC92
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。この組成物は、紫外線の悪影響に対する保護も与える。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例VII
抗座瘡ローションは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC95〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1401フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
例VIII
抗座瘡クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC95〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
例IX
サリチル酸含有クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
１アライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）から入手できるサルケアSC95〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1401フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
本発明は、薬物の局所投与用組成物に関し、特に皮膚を通しての薬物の高められた浸透を有するこのような組成物に関する。
背景技術
皮膚のアクセシビリティーおよび大きい面積のため、皮膚は、真皮の局所および全身効果が望まれるかどうかで薬物の将来有望な投与ルートと以前からみなされてきた。
薬物投与の局所ルートの利点としては、非経口療法のリスクおよび不便の回避；経口療法と関連づけられる変化しやすい吸収および代謝の回避；薬物投与を連続にして短い生物学的半減期を有する薬理学的に活性な薬剤の使用を可能にすること；全身投与における胃腸刺激の潜在的減少；および通常全身的に治療される疾患の皮膚発現の治療が挙げられている。
しかしながら、皮膚の不浸透性は、周知であり、病原体および毒性化学薬品の進入および生理的流体の導出に対するバリヤーとして役立つ。この不浸透は、皮膚を発達させる際の正常な生理的変化の結果である。表皮における典型的な細胞は、基底層で形成される。細胞が表皮の基底層から移行して角質層の外層で脱皮し且つ捨てられるのに典型的には約30日間かかる。細胞が基底層から外方に移行すると、細胞は、比較的不浸透性になるまで漸次角質化する。結果は、角質層、実質的なバリヤー性を有する極めて薄い表面層（10μ）である。角質層中の細胞の細胞エンベロープは、主として極性脂質、例えば、セラミド、ステロールおよび脂肪酸である傾向がある一方、角質層細胞の細胞質は極性且つ水性のままである。細胞の最密充填にも拘らず、角質層の約15％は細胞間にあり、且つ一般に脂質をベースとする。一般に非常に短い期間にわたって、浸透は、毛包および皮脂器官を通して生ずることが認識されている。長期浸透は、細胞を横切って生ずる（無極性ルート）。表皮脂質バリヤーを横切っての多くの薬物の不良な浸透は、今まで、局所ルートによって多くの薬物の臨床的に有意な投与量を送達しようとする試みを失敗させてきた。
薬物の送達の１つのルートは、経皮投与による。薬物の経皮投与は、多くの場合に、全身循環系における治療量の薬物を達成するために並びに薬物のより局所化された内部投薬のために使用できる。このような治療量の薬物は、経皮投与によって達成できる場合には、他の投与ルート以上の数種の潜在的な利点が存在する。単一連続適用に長時間にわたっての治療量であるが毒性量以下の量に制御された薬物の持続性全身送達は、しばしば、経皮薬物投与の利点である。しばしば薬物の非経口投与と関連づけられる望ましくない異物または微生物での内部組織の潜在的汚染は、経皮薬物投与を使用して回避される。多くの薬物の経口投与は、望ましくないか実行できない。その理由は、薬物が胃腸管の苛酷な環境で分解し、胃腸管からの十分な吸収を欠いており、または胃腸管における胃腸不調または組織損傷を生ずるからである。経口投与された薬物のファースト・パス代謝は、治療量を達成するために必要とされる投与量を増大し、それによって一次薬物または代謝物のいずれかから望ましくない副作用を増大することがある。長時間均一な最適の全身量の薬物の維持は、しばしば、経口投与によっては困難である。このような問題は、しばしば、経皮薬物投与によって減少または回避できる。
薬物の経皮投与の実質的な潜在的な利点にも拘らず、比較的少数の薬物しかそのようには投与されていない。皮膚は、大抵の薬物の通過に対する恐るべきバリヤーである。標的内部組織で治療量の薬物を達成するのに十分な薬物の経皮浸透を与えるために皮膚浸透増進ビヒクルを含有する組成物を提供することが、しばしば必要である。下記の文献に記載のものを含めて薬物用の多数の皮膚浸透増進ビヒクルは、開示されている：ケルナーに1970年10月27日に発行の米国特許第3,536,816号明細書、サイポスに1977年２月１日に発行の米国特許第4,006,218号明細書、ウェンメーカーズに1978年11月７日に発行の米国特許第4,124,720号明細書、レーラーに1978年11月21日に発行の米国特許第4,126,681号明細書、ルーダースに1981年11月10日に発行の米国特許第4,299,826号明細書、クラインに1981年12月15日に発行の米国特許第4,305,936号明細書、イナギ、ムラマツおよびナガイに1982年１月５日に発行の米国特許第4,309,414号明細書、キタオおよびニシムラに1982年７月６日に発行の米国特許第4,338,306号明細書、カナヤ、キタオおよびニシムラに1984年４月10日に発行の米国特許第4,442,090号明細書、キタオおよびニシムラに1984年11月27日に発行の米国特許第4,485,033号明細書、クーパーに1985年８月27日に発行の米国特許第4,537,776号明細書、クーパー、ロマンスおよびフォージに1985年11月12日に発行の米国特許第4,552,872号明細書、クーパーに1985年12月10日に発行の米国特許第4,557,934号明細書、チェン、チュンおよびエンスコアに1986年３月４日に発行の米国特許第4,573,995号明細書、オーガストおよびジルオシオに1986年12月２日に発行の米国特許第4,626,539号明細書、コンノ、カワタ、アルガ、ソノベおよびミトミに1987年１月20日に発行の米国特許第4,637,930号明細書、キガサワ、オータニ、タナカおよびハヤシダに1987年９月22日に発行の米国特許第4,695,465号明細書、1982年６月13日に公告のウィケット、クーパーおよびロマンスの氏名のザ・プロクター・エンド・ギャンブル・カンパニーの欧州特許出願第0,043,738,号明細書、1983年12月７日に公告のクーパーの氏名のザ・プロクター・エンド・ギャンブル・カンパニーの欧州特許出願第0,095,813号明細書、1987年６月18日に公告のボーダーおよびロフトソンの氏名のキー・ファルマセウティカルズ・インコーポレーテッドのPCT国際特許出願WO87/03490号明細書、M.ウォシテーク、T.アンモ、I.タナカ、T.アリタおよびM.ナカノの「油状ビヒクルからの薬物の経皮吸収」,Jounal of Pharmaceutical Sciences,Vol.64,No.3（1975年３月），第397頁〜第401頁、V.シャヒおよびJ.L.ザッツの「マウス皮膚を通してのヒドロコルチゾンの浸透に対する処方因子の効果」,Jounal of Pharmaceutical Sciences,Vol.67,No.6（1978年６月），第789頁〜第792頁、E.R.クーパーの「親油性分子の増大された皮膚浸透性」,Journal of Pharmaceutical Sciences,Vol.73,No.8（1984年８月），第1153頁〜第1156頁、B.J.オーガストおよびN.J.ロジャーズおよびE.シェフターの「脂肪酸、脂肪アルコール、界面活性剤、スルホキシドおよびアミドを使用しての生体外でのヒトの皮膚を通してのナロキソン浸透の増進」,International Journal of Pharmaceutics,Vol.33（1986），第225頁〜第234頁、P.G.グリーンおよびJ.ハッドグラフトの「オレイン酸およびラウリン酸による脂肪性膜を横切っての陽イオン薬物の容易にされた移動」,International Journal of Pharmaceutics,Vol.37（1987年７月），第251頁〜第255頁。
しばしばであるが、薬物の経皮送達は、皮膚刺激（例えば、熱傷および刺創）、皮膚の乾燥を生ずることがあり且つ更に処方することが困難であることがある。本発明は、有効成分を可溶化するのにエタノールを必要とせず、それゆえエタノールを実質上含まず、処方することが容易であり且つ低い皮膚刺激を更に与える薬物の経皮送達用の安定な組成物を提供する。これらの組成物は、改善された潤い付与上の利益も与える。
本発明の目的は、有意に減少された皮膚刺激を有する薬物の皮膚浸透を高めるための新規組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、標的内部組織で治療量の薬物を達成するために十分な皮膚浸透増進を与えるこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、特に低pHを必要とする組成物で、低い皮膚刺激を有するこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、良好な安定性および良好な化粧性を有し且つ薬物活性成分を可溶化するためにエタノールを必要としないこのような組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、座瘡の治療に有用な組成物を提供することにある。
本発明の更に他の目的は、皮膚しわおよび皮膚萎縮および皮膚老化の他の影響、例えば、化学線様弾性線維症の治療に有用な組成物を提供することにある。
発明の開示
発明は、
（ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；
（ｂ）式（Ａ）１（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付可塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）は１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、１は０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を含有する）約0.1％〜約10.0％；
（ｃ）高HLB非イオン界面活性剤約0.05％〜約５％；および
（ｄ）式
のアルコキシ化エーテル約0.1％〜約25％を含むことを特徴とする皮膚を通して高められた浸透を有する局所適用のための医薬組成物に関する。
更に他の態様においては、組成物は、低HLB非イオン界面活性剤約0.01％〜約５％を含む。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミドである式を有する。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、（Ｃ）がアクリルアミドであり且つ１が０である式を有する。
更にまた他の態様においては、架橋陽イオン重合体は、ｌとｎとの両方とも０である単独重合体である。
ここですべての濃度および比率は、特に断らない限り、全組成物の重量基準であり且つすべての測定値は25℃におけるものである。
これらの組成物は、好ましくは、エタノールを実質上含まない。エタノールを実質上含まないときは、組成物がエタノール約５％以下、好ましくは約１％以下、最も好ましくは約0.5％以下を含むことを意味する。
本発明は、ここに記載の必須成分並びに任意成分を含み、必須成分並びに任意成分からなり、または本質上必須成分並びに任意成分からなることができる。
発明を実施するための最良の形態
本発明は、皮膚に局所的に適用してもよく且つ皮膚を通して薬物の改善された経皮送達（即ち、最適化された浸透）を生ずる或る特定の陽イオン重合体、非イオン界面活性剤および水不混和性可溶化助剤を含む組成物を包含する。これらの組成物は、組成物中の有効成分を可溶化するためにエタノールなどの追加の溶媒を必要としない。
薬物有効成分 本発明の組成物は、安全で有効な量の薬物有効成分を含む。ここで使用する「安全で有効な量」なる句は、健全な医学的判定範囲内で、治療すべき状態を有意に正に修正するのに十分な程多い重大な副作用（合理的な利益／リスク比で）を回避するのに十分な程少ない量を意味する。安全で有効な量の薬物は、特定の薬物、皮膚を通して薬物を浸透する組成物の能力、適用すべき組成物の量、治療すべき特定の状態、治療すべき患者の年齢および肉体的状態、状態の重篤度、治療期間、同時の療法の性質、および同様の因子に応じて変化するであろう。
本発明の組成物に存在する薬物化合物は、好ましくは、組成物の約0.1〜約20重量％、より好ましくは約0.1〜約10重量％、最も好ましくは約0.1〜約５重量％を占める。薬物有効成分の混合物も、使用してもよい。後述の各種の有効成分は、１つより多い利益を与えることができ且つ或いは以下の１より多いカテゴリーに分類できることがここで意図される。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては抗座瘡薬が挙げられる。本発明で使用するのに好ましい抗座瘡薬としては、サリチル酸、硫黄、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿素、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステインなどの角質溶解剤；レチン酸、その誘導体（例えば、シスおよびトランス）などのレチノイド；抗生物質および抗菌剤、例えば、過酸化ベンゾイル、オクトピロックス、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、トリクロサン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン；フラビノイドなどのセボスタット；αおよびβヒドロキシ酸；および硫酸シムノール、その誘導体、デオキシコレート、コレートなどの胆汁酸塩が挙げられる。サリチル酸が、ここで使用するのに好ましい。理論によって限定せずに、サリチル酸は抗座瘡剤としてここで分類されるとしても、下記のパラグラフに記載の他の皮膚上の利益、例えば、しわ防止および皮膚萎縮防止上の利益にも有用である。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、C2〜C30α−ヒドロキシ酸（例えば、グリコール酸、乳酸、２−ヒドロキシブタン酸など）、レチン酸、サリチル酸、および皮膚剥離剤（例えば、フェノール、酢酸など）を包含するしわ防止／皮膚萎縮防止有効成分が挙げられる。グリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに好ましい。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、非ステロイド抗炎症薬（NSAIDS）が挙げられる。NASIDSは、下記のカテゴリーから選ぶことができる：プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、フェナミン酸誘導体、ビフェニルカルボン酸誘導体、およびオキシカム。これらのNSAIDSのすべては、サンシャイン等に1991年１月15日発行の米国特許第4,985,495号明細書（ここで参考文献として編入）に十分に記載されている。プロピオン酸NSAIDS、例えば、限定せずにアスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェンおよびブクロキシン酸が、最も好ましい。ヒドロコルチゾンなどを含めてステロイド抗炎症薬も、有用である。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗ヒスタミン薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗ヒスタミン薬としては、クロルフェニラミン、トリプロリジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ピリラミン、フェニダミン、プロメタジン、シプロヘプタジン、アザタジン、クレマスチン、カルビノキサミン、トリペレナミン、テルフェンアジン、ｄ−クロルフェニラミン、ブロムフェニルアミン、クロルサイクリジン、ジフェニルピラリン、フェニラミンおよびフェニルトロキサミンの製薬上許容可能な塩、およびそれらの混合物が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物用有効成分としては、鎮咳薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい鎮咳薬としては、デキストロメトルファン、コデイン、カラミフェンおよびカルベタペンタンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止痒薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい止痒薬としては、メトジリジンおよびトリメプラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗コリン作用薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗コリン作用薬としては、スコポラミン、アトロピン、ホマトロピン、レボドパ、ジシクロミン、ハイオシアミン、プロシクリジン、トリヘキシフェニジルおよびエトプロパジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗嘔吐および制吐薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗嘔吐および制吐薬としては、シクリジン、メクリジン、クロルプロマジン、ブクリジン、メトクロプラミド、プロクロルペラジンおよびトリメトベンズアミドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、食欲減退薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい食欲減退薬としては、ベンズフェタミン、フェンテルミン、クロルフェンテルミン、フェンフルラミン、ジエチルプロピオンおよびフェンジメトラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、中枢興奮薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい中枢興奮薬としては、アンフェタミン、メタンフェタミン、デキストロアンフェタミンおよびメチルフェニデートの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗不整脈薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗不整脈薬としては、プロプラノロール、プロカインアミド、ジソプラミド、キニジン、エンカイニド、フレカナイド、メキシレチンおよびトカイニドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい他の抗不整脈薬としては、ジャリューおよびケーニグに1987年12月29日に発行の米国特許第4,716,171号明細書（全部ここに参考文献として編入）に開示のキニジン誘導体の製薬上許容可能な塩が挙げられる。この種に包含される高度に好ましい化合物としては、3S−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキシジン、3R−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキニジン、3R−ヒドロキシ10,11−ジヒドロキニジン、3R−ヒドロキシ−Ｏ−アセチル−10,11−ジヒドロキニジン、および3S−ヒドロキシ−Ｏ−アセチル−10,11−ジヒドロキニジン、特に3S−ヒドロキシ−10,11−ジヒドロキニジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、β−アドレナリン遮断薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましいβ−アドレナリン遮断薬としては、メトプロロール、アセブトロール、ベタキソロール、ラベタロールおよびチモロールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合により好ましいβ−アドレナリン遮断薬としては、酒石酸メトプロロール、塩酸アセブトロール、塩酸ベタキソロール、塩酸ラベタロールおよびマレイン酸チモロールが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、強心薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい強心薬としては、ミルリノン、アンリノンおよびドブタミンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい他の強心薬としては、14−アミノステロイド誘導体の製薬上許容可能な塩が挙げられ、それらの若干はジャリューおよびケーニグにそれぞれ1982年４月20日、1985年11月12日および1986年４月28日に発行の米国特許第4,325,879号明細書、第4,552,868号明細書および第4,584,289号明細書（それらの各々を全部ここに参考文献として編入）に開示されている。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗高血圧薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗高血圧薬としては、エナルアプリル、クロニジン、ヒドララジン、ミノキシジル（育毛剤でもある）、グアナドレル、グアネチジン、グアンファシン、メカミラミン、メチルドパ、パルギリン、フェノキシベンザミンおよびプラゾシンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、利尿薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい利尿薬としては、アミロライドおよびヒドロクロロチアジドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい利尿薬としては、塩酸アミロライドが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管拡張薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい血管拡張薬としては、ジルタゼン、アミオダロン、イソクスプリン、ナイリドリン、トラゾリンおよびベラパミルの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、血管収縮薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい血管収縮薬としては、ジヒドロエルゴタミン、エルゴタミンおよびメチセルジドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗潰瘍薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗潰瘍薬としては、ラニチジンおよびシメチジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、麻酔薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい麻酔薬としては、リドカイン、ブピバカイン、クロルプロカイン、ジブカイン、エチドカイン、メピバカイン、テトラカイン、ジクロニン、ヘキシルカイン、プロカイン、コカイン、ケタミン、プラモキシンおよびフェノールの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗うつ薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗うつ薬としては、イミプラミン、デシプラミン、アミトリプチリン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、マプロチリン、フェネルジン、トラニルシプロミン、トラゾドンおよびトリミプラミンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、精神安定薬および鎮静薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい精神安定薬および鎮静薬としては、クロルジアゼポキシド、ベナクチジン、ベンゾキナミド、フルラゼパム、ヒドロキシジン、ロクサピンおよびプロマジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗精神病薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗精神病薬としては、クロルプロチキセン、フルフェナジン、ハロペリドール、モリンドン、チオリダジンおよびトリフルオペラジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗菌薬（抗細菌薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗ウイルス薬）が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗菌薬としては、β−ラクタム薬、キノロン薬、シプロフロキサシン、ノルフロキサシン、テトラサイクリン、エリスロマイシン、アミカシン、トリクロサン、ドキシサイクリン、カプレオマイシン、クロルヘキシジン、クロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、クリンダマイシン、エタンブトール、イセチオン酸ヘキサミジン、メトロニダゾル、ペンタミジン、ゲンタマイシン、カナマイシン、リネオマイシン、メタサイクリン、メテナミン、ミノサイクリン、ネオマイシン、ネチルマイシン、パロモマイシン、ストレプトマイシン、トブラマイシン、ミコナゾールおよびアマンファジンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。本発明の組成物でへの配合に好ましい抗菌薬としては、塩酸テトラサイクリン、エリスロマイシンエストレート、ステアリン酸エリスロマイシン（塩）、硫酸アミカシン、塩酸ドキシサイクリン、硫酸カプレオマイシン、グルコン酸クロルヘキシジン、塩酸クロルヘキシジン、塩酸クロルテトラサイクリン、塩酸オキシテトラサイクリン、塩酸クリンダマイシン、塩酸エタンブトール、塩酸メトロニダゾル、塩酸ペンタミジン、硫酸ゲンタマイシン、硫酸カナマイシン、塩酸リネオマイシン、塩酸メタサイクリン、馬尿酸メテナミン、マンデル酸メテナミン、塩酸ミノサイクリン、硫酸ネオマイシン、硫酸ネチルマイシン、硫酸パロモマイシン、硫酸ストレプトマイシン、硫酸トブラマイシン、塩酸ミコナゾール、塩酸アマンファジン、硫酸アマンファジド、トリクロサン、オクトピロックス、パラクロロメタキシレノール、ナイスタチン、トルナフテートおよびクロトリマゾールが挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗腫瘍薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗腫瘍薬としては、ブレオマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、メクロレタミン、プロカルバジン、キナクリン、タモキシフェン、ビンブラスチンおよびビンクリスチンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、抗マラリア薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい抗マラリア薬としては、クロロキン、ヒドロキシクロロキン、プリマキンおよびキニーネの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、筋弛緩薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい筋弛緩薬としては、シンナメドリン、シクロベンザプリン、フラボキセイト、オルフェナドリン、パパベリン。メベベリン、イダベリン、リトドリン、デフェノキシレート、ダントロレンおよびアズモレンの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、鎮痙薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい鎮痙薬としては、ライト、バーチおよびコールデンバーグに1974年12月24日に発行の米国特許第3,856,825号明細書（全部ここに参考文献として編入）に開示の化合物の製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、止しゃ薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい止しゃ薬としては、ロペルアミドの製薬上許容可能な塩が挙げられる。
本発明の組成物で有用な薬物有効成分としては、骨活性薬が挙げられる。本発明の組成物への配合に好ましい骨活性薬としては、ジホスホネート薬物化合物およびホスホノアルキルホスフィネート薬物化合物の製薬上許容可能な塩、例えば、それらのプロドラッグエステルが挙げられる。このような化合物は、例えば、フランシスに1972年８月８日に発行の米国特許第3,683,080号明細書、ジャリー、リハコバおよびゾバコバに1981年12月８日に発行の米国特許第4,304,734号明細書、ベネディクトおよびジョンソンに1987年８月18日に発行の米国特許第4,687,768号明細書、スタールおよびシュミットに1987年12月８日に発行の米国特許第4,711,880号明細書、およびボジーズおよびガルに1988年１月12日に発行の米国特許第4,719,203号明細書、1985年12月13日出願のベネディクトおよびパーキンスの同時係属米国特許出願第808,584号明細書、1986年12月19日出願のエベチノ、バッキンガムおよびマックオスカーの同時係属米国特許出願第945,069号明細書、1986年12月19日出願のエベチノおよびベネディクトの同時系属米国特許出願第945,068号明細書、および1987年７月６日出願のエベチノの同時係属米国特許出願第069,666号明細書、および1979年５月２日公告のブラム、ヘムペルおよびウォームズの欧州特許出願第0,001,584号明細書、1981年４月11日公告の欧州特許出願第0,039,033号明細書、1986年７月２日公告のベネディクトおよびパーキンスの欧州特許出願第0,186,405号明細書、および1987年10月28日公告のオク、トダ、カサハラ、ナカムラ、カヤキリおよびハシモトの欧州特許出願第0,243,173号明細書（それらのすべてを全部ここに参考文献として編入）に開示されている。
日焼け止め剤も、本発明で有用である。各種の日焼け止め剤は、ハフィー等に1992年２月11日発行の米国特許第5,087,445号明細書、ターナー等に1991年12月17日発行の米国特許第5,073,372号明細書、ターナー等に1991年12月17日発行の米国特許第5,073,371号明細書、およびセガリン等のCosmetics Science and Technologyの第VIII章，第189頁およびその次で記載されている（それらのすべてを全部ここに参考文献として編入）。
本発明の組成物で有用である日焼け止め剤のうち、ｐ−メトキシケイ皮酸２−エチルヘキシル、N,N−ジメチル−ｐ−アミノ安息香酸２−エチルヘキシル、ｐ−アミノ安息香酸、２−フェニルベンズイミダゾール−５−スルホン酸、オクトクリレン、オキシベンゾン、サリチル酸ホモメンチル、サリチル酸オクチル、4,4′−メトキシ−ｔ−ブチルジベンゾイルメタン、４−イソプロピルジベンゾイルメタン、３−ベンジリデンショウノウ、３−（４−メチルベンジリデン）ショウノウ、二酸化チタン、酸化亜鉛、シリカ、酸化鉄、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものが好ましい。
更に他の有用な日焼け止め剤は、サバテッリに1990年６月26日発行の米国特許第4,937,370号明細書およびサバテッリ等に1991年３月12日発行の米国特許第4,999,186号明細書に開示のものであり；これらの２つの文献は、全部ここに参考文献として編入する。そこに開示の日焼け止め剤は、単分子中に、異なる紫外線吸収スペクトルを示す２種の別個の発色団部分を有する。発色団部分の一方は、主としてUVB線範囲内で吸収し且つ他方はUVA線範囲内で強く吸収する。これらの日焼け止め剤は、通常の日焼け止め剤と比較して、高い効能、広いUV吸収、低い皮膚浸透および長い持続的効能を与える。これらの日焼け止め剤の特に好ましい例としては、2,4−ジヒドロキシベンゾフェノンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−ヒドロキシジベンゾイルメタンとの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、２−ヒドロキシ−４−（２−ヒドロキシエトキシ）ベンゾフェノンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ジベンゾイルメタンの４−N,N−（２−エチルヘキシル）メチルアミノ安息香酸エステル、およびそれらの混合物からなる群から選ばれるものが挙げられる。
一般に、日焼け止め剤は、ここで有用な組成物の約0.5％〜約20％を占めることができる。正確な量は、選ばれる日焼け止め剤および所望の太陽保護因子（SPF）に応じて変化するであろう。SPFは、紅斑に対する日焼け止め剤の光保護の常用尺度である。Federal Register,Vol.43,No.166,第38206頁〜第38269頁（1978年８月25日）（全部ここに参考文献として編入）参照。
ジヒドロキシアセトン、グリセルアルデヒド、インドールおよびそれらの誘導体などを含めてサンレス日焼け剤も、有用である。また、これらのサンレス日焼け剤は、日焼け止め剤と併用できる。
他の有用な有効成分としては、皮膚漂白（または淡色化）剤、例えば、限定せずに、ヒドロキノン、アスコルビン酸、コウジ酸およびメタ重亜硫酸ナトリウムおよび創傷治癒剤、例えば、ペプチド誘導体、酵母、パンテノール、イアミン（Iamin）、キネチンが挙げられる。
水溶性重合体 本発明で有用な重合体は、或る陽イオン重合体である。これらの重合体は、一般に、ハウエ等に1992年３月31日発行の米国特許第5,100,660号明細書、ハードに1989年７月18日発行の米国特許第4,849,484号明細書、ファラー等に1989年５月30日発行の米国特許第4,835,206号明細書、グローバー等に1986年12月９日発行の米国特許第4,628,078号明細書、フレッシャー等に1986年７月８日発行の米国特許第4,599,379号明細書、およびファーラー等に1987年７月15日公告のEP第228,868号明細書（それらのすべてをここに参考文献として編入）に記載されている。
本発明の組成物は、重合体約0.1％〜約10％、好ましくは約0.1％〜約7.5％、最も好ましくは約0.1％〜約５％を含む。
一般に、これらの重合体は、陽イオン（通常第四級化）窒素部分を含有する高分子量物質である。これらの重合体は、一般式（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）１個の炭素−炭素二重結合を有する単量体であり、ｌは０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である）によって特徴づけることができる。（Ｃ）単量体は、常用されている単量体のいずれからも選ぶことができる。これらの単量体の非限定例としては、エチレン、プロピレン、ブチレン、イソブチレン、エイコセン、無水マレイン酸、アクリルアミド、メタクリロアミド、マレイン酸、アクロレイン、シクロヘキセン、エチルビニルエーテル、およびメチルビニルエーテルが挙げられる。本発明の陽イオン重合体においては、（Ｃ）は、好ましくはアクリルアミドである。
高度に好ましい態様においては、これらの重合体は、架橋剤も含有して、架橋剤は最も典型的には１個以上の不飽和官能基を含有する物質である。換言すれば、これらの架橋重合体は、（Ａ）、（Ｂ）、および（Ｃ）単量体単位に加えて架橋剤も明白に包含しようとする。好適な架橋剤の非限定例としては、メチレンビスアクリルアミド、ジアリルジアルキルアンモニウムハライド、多価アルコールのポリアルケニルポリエーテル、アリルアクリレート、ビニルオキシアルキルアクリレート、および多官能ビニリデンからなる群から選ばれるものが挙げられる。ここで有用な架橋剤の特定例としては、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ）アクリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロース、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、エチルビニルエーテル、メチルビニルエーテル、およびアリルアクリレートからなる群から選ばれるものが挙げられる。他の架橋剤としては、ホルムアルデヒドおよびグリオキサールが挙げられる。メチルビスアクリルアミドが、架橋剤としてここで使用するのに好ましい。
架橋剤が存在する時には、広く変化する量は、最終重合体に望まれる性質、例えば、粘度付与効果に応じて使用できる。理論によって限定せずに、架橋剤のこれらの陽イオン重合体への配合は、電解質の存在下で糸曵性、粘度破壊などの悪影響なしに、より有効な粘度付与剤である物質を与えると推測される。架橋剤は、存在する時には、重量／重量基準で重合体の全量の約1ppm〜約1000ppm、好ましくは約5ppm〜約750ppm、より好ましくは約25ppm〜約500ppm、一層好ましくは約100ppm〜約500ppm、最も好ましくは約250ppm〜約500ppmを占めることができる。
１群の態様においては、これらの陽イオン重合体は、重合が停止するまで開始剤（通常レドックスまたは熱）の存在下で単量体約20〜約60重量％、一般に約25〜約40重量％を含有する溶液の重合を一般に必要とする方法から製造する。温度は、一般に、低温、例えば、０〜95℃で出発する。重合は、非水性液体、例えば、鉱油など中の単量体の水相の逆相分散液を調製することによって行うことができる。
重合体がアクリルアミドを含有する時には、アクリルアミドとジアルキルアミノアルキルアクリレートとジアルキルアミノアルキルメタクリレートとの合計モル量に対してのアクリルアミドのモル割合は、一般に、約20％〜約99％である。好ましくは、アクリルアミドの量は、少なくとも50％、しばしば少なくとも60％〜約95％以下である。ここで重合体を説明するすべての％は、特に断らない限り、モル％である。
単量体Ａが存在する場合には、この方法で使用する単量体A:単量体Ｂの比率、およびこのように最終重合体中の基ＡおよびＢの比率は、モル基準で、好ましくは約80:20から約20:80である。１つの種類の方法においては、比率は、約5:95から50:50であり、即ち、陽イオン単量体は主としてメタクリレートである。これらの方法においては、比率は、一般に、約25:75から約5:95の範囲内で達成すべきである。
別の種類の方法においては、比率A:Bは、約50:50から約85:15であり、陽イオン単量体は主としてアクリレートである。好ましくは、比率A:Bは、約60:40から85:15、最も好ましくは約75:25から85:15である。
単量体Ａが存在せず且つ単量体B:単量体Ｃの比率が約30:70から約70:30、好ましくは約40:60から約60:40、最も好ましくは約45:55から約55:45である場合が、好ましい。
重合は、好ましくは、重合体が水溶性であり且つ高分子量、一般に約百万、例えば、三千万までを有するような既知の条件下で行う。25℃のモル塩化ナトリウム溶液で測定した固有粘度は、一般に、６より大きく、例えば、８〜14である。
ここで有用な陽イオン重合体は、一般構造（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、ｌは０であり、（Ｂ）は第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、（Ｂ）：（Ｃ）の比率は約45:55であり約55:45であり、任意の架橋剤はメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。提案されたCTFA呼称「ポリクォータニウム（Polyquatermium）32（および）鉱油」を有するこの重合体は、アライド・コロイズ・リミテッド（バージアニ州ノルフォーク）からサルケア（Salcare）SC92として市販されている。
或いは、別の群の好ましい態様においては、これらの陽イオン重合体は、アクリルアミド単量体を含有せず、即ち、ｎは０である。これらの重合体においては、（Ａ）および（Ｂ）単量体成分は、上記の通りである。特に好ましい群のこれらのアクリルアミドを含有しない重合体は、ｌも０であるものである。この場合には、重合体は、本質上、ジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩の単独重合体である。これらのジアルキルアミノアルキルメタクリレート共重合体および単独重合体は、好ましくは、上記のような架橋剤を含有する。
ここで有用な陽イオン単独重合体は、一般構造（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ（式中、ｌが０であり、（Ｂ）がメチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートであり、ｎが０であり、且つ架橋剤がメチレンビスアクリルアミドである）に合致するものである。この重合体は、最近CTFA呼称「ポリクォータニウム38（および）鉱油（および）PPG−１トレデセト−６」が与えられ、ここで架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油と称するであろう。この重合体は、アライド・コロイズ・リミテッド（バージアニ州ノルフォーク）からサルケアSC95として市販されている。
非イオン界面活性剤
本発明の組成物は、或る非イオン界面活性剤約0.05％〜約10％、好ましくは約0.05％〜約５％、より好ましくは約0.05％〜約２％、最も好ましくは約0.25％〜約１％も含有する。ここで有用な非イオン界面活性剤としては、HLB約６〜約18、好ましくは約８〜約18、より好ましくは約10〜約18を有する周知の非イオン界面活性剤のいずれも挙げられる。これらの非イオン界面活性剤は、ここで「高HLB非イオン界面活性剤」と呼ばれ、後述のようなHLB値６未満を有する界面活性剤を包含しない。
略称「HLB」は、親水性親油性バランスを意味する。HLBシステムは、技術上周知であり且つ「HLBシステム、乳化剤選択への時間節約ガイド」（ICIアメリカズ・インコーポレーテッド、1984年８月）（ここに参考文献として編入）に詳述されている。
エトキシ化またはプロポキシ化（好ましくはエトキシ化）アルコールおよびエトキシ化またはプロポキシ化アルキルフェノールが、これらの高HLB非イオン界面活性剤を代表しており、アルコール誘導体が好ましい。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ８〜22、好ましくはＣ10〜20、より好ましくはＣ12〜20範囲内の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有し且つ一般に約６〜約30個、好ましくは約６〜約25個のエチレンオキシドまたはプロピレンオキシド基を含有する。これらのエトキシ化およびプロポキシ化アルコールのうち、エトキシ化誘導体が最も好ましい。
ラウリルアルコール、セチルアルコール、オレイルアルコール、ステアリルアルコール、イソステアリルアルコール、ミリスチルアルコール、ベヘニルアルコールおよびそれらの混合物に由来するポリエチレンオキシドエーテルが、ここで使用するのに好ましい。CTFA呼称によりセテト−10として既知のポリオキシエチレン10セチルエーテル、CTFA呼称によりステアレト−21として既知のポリオキシエチレン（21）ステアリルエーテル、ココナツアルキルポリエトキシレート（6.5）、デシルポリエトキシレート（６）、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに最も好ましい。セテト−10、ステアレト−21、およびそれらの混合物が、ここで使用するのに最も好ましい。
本組成物用の上記種類の好適な非イオン界面活性剤の詳細なリストは、コリンズに1985年12月10日に発行の米国特許第4,557,853号明細書（ここに参考文献として編入）で見出すことができる。このような界面活性剤の商業的源は、マッカチェオンのEMULSIFIERS AND DETERGENTS、ノース・アメリカン編、1984、マッカチェオン・ディビジョン、MCパブリッシング・カンパニー（ここに参考文献として編入）で見出すことができる。
「低HLB非イオン界面活性剤」と後記したHLB約１〜約６以下を有する少なくとも１種の他の非イオン界面活性剤との組み合わせで上記高HLB非イオン界面活性剤の少なくとも１種を含有する組成物が、ここで使用するのに特に好ましい。これらの低HLB非イオン界面活性剤は、上記高HLB非イオン界面活性剤を包含しない。理論によって限定せずに、高HLB非イオン界面活性剤と低HLB非イオン界面活性剤とのこの組み合わせは、高められた乳化安定性を示す組成物を与えると推測される。
低HLB非イオン界面活性剤を高HLB非イオン界面活性剤と併用するこれらの組成物においては、低HLB非イオン界面活性剤は、組成物の約0.01％〜約５％、好ましくは約0.01％〜約１％、より好ましくは約0.025％〜約0.5％を占める。
エトキシ化アルコールがこれらの低HLB非イオン界面活性剤を代表しており、アルコール誘導体が好ましい。一般に、これらのアルコール誘導体は、Ｃ８〜22、好ましくはＣ10〜20、好ましくはＣ12〜20範囲内の直鎖または分枝鎖アルキル基を含有して且つ一般に１分子当たり約１〜約５個のエチレンオキシド基を含有する。
ここで有用なこれらの低HLB非イオン界面活性剤の若干の非限定例としては、エチレンオキシド１モルでエトキシ化されたステアリン酸（即ち、ステアレト−１（steareth−１））、ステアレト−２、ステアレト−３、ステアレト−４、ステアレト−５、セテト−１（ceteth−１）、セテト−２、セテト−３、セテト−４、セテト−５、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト−３、ラウレト−４、ラウレト−５、エチレンオキシド１モルでエトキシ化されたオレイン酸（即ち、オレト−１）、オレト−２、オレト−３、オレト−４、オレト−５、およびそれらの混合物が挙げられる。好ましい低HLB非イオン界面活性剤は、ステアレト−１、ステアレト−２、ステアレト−３、セテト−１、セテト−２、セテト−３、ラウレト−１、ラウレト−２、ラウレト−３、オレト−１、オレト−２、オレト−３、およびそれらの混合物である。ステアレト−２、セテト−２、ラウレト−２、オレト−２、およびそれらの混合物が、より好ましい。ICIアメリガズからブリジ（Brij）72として市販されているステアレト−２が、最も好ましい。
低HLB界面活性剤の詳細なリストは、マッカチェオンのEMULSIFIERS AND DETERGENTS、ノース・アメリカン編、1984、マッカチェオン・ディビジョン、MCパブリッシング・カンパニー（既にここに参考文献として編入）で見出すことができる。
低HLB非イオン界面活性剤をここで高HLB界面活性剤と併用する時には、ステアレト−２とセテト−10および／またはステアレト−21との組み合わせが特に好ましいことが見出された。
水不混合性可溶化助剤 本発明の組成物は、好ましくは、ここで有用な有効成分用水不混和性可溶化助剤約0.1％〜約25％、より好ましくは約0.1％〜約15％、最も好ましくは約６％〜約10％を含む。水不混和性とは、物質が25℃の水100g当たり1g未満の水中溶解度を有することを意味する。理論によって限定せずに、これらの物質は、組成物の安定性を改善し並びに潤い付与上の利益を与える。特に、２種のこれらの水不混和性可溶化助剤、アルコキシ化エーテル、およびポリアルキレンオキシド重合体または共重合体が、ここで特に有用である。ここで有用なアルコキシ化エーテルは、式
を有する。ここで使用するのに好ましく化合物は、ポリオキシプロピルブチルエーテル（即ち、ＲはC4）である。これらの化合物は、PPGブチルエーテルとしても既知である。これらのブチルエーテル誘導体のうち好ましい化合物は、PPG−14ブチルエーテル（即ち、構造に組み込まれた約14個のプロピレンオキシド単位を有するブチルエーテル）である。PPG−14ブチルエーテルは、ユニオン・カーバイドからフルイッド（Fluid）APとして入手できる。或いは、別の好ましい化合物は、PPG−15ステアリルエーテル（即ち、構造に組み込まれた約15個のプロピレンオキシド単位を有するステアリルエーテル）である。PPG−15ステアリルエーテルは、ICIアメリカズからアルラモル（Arlamol）S3およびS7として入手できる。
ここで有用なポリアルキレンオキシド重合体または共重合体としては、水不混和性要件が満たされるならば、ポリプロピレンオキシド、ポリブチレンオキシド、混合ポリエチレンオキシド／プロピレンオキシド、混合ポリエチレンオキシド／ポリブチレンオキシドなどが挙げられる。これらの重合体の非限定例としては、PPG−９、PPG−15、PPG−17、PPG−20、PPG−26、PPG−30、PPG−34、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとの共重合体（共重合体は平均３個のエチレンオキシド単位および平均20個のプロピレンオキシド単位を有する）、およびプロピレンオキシドとブチレンオキシドとの共重合体（共重合体は平均10個のプロピレンオキシド単位および平均５個のブチレンオキシド単位を有する）が挙げられる。
他の態様においては、水不混合性可溶化助剤としては、上記化学式（式中、Ｒは１個以上の遊離ヒドロキシル基を有する直鎖または分枝鎖C1〜C8部分であり、この部分は対応アルコールから誘導できる）のものが挙げられる。これらのC1〜C8部分の非限定例としては、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール、へキシレングリコール、1,2,6−ヘキサントリオールなどに由来するものが挙げられる。
ビヒクル 本発明の組成物は、製薬上許容可能な担体（またはビヒクル）成分と併用される。ここで使用する「製薬上許容可能な担体成分」なる用語は、ヒトまたは下等動物への投与に好適である相容性固体または液体充填剤希釈剤を意味する。ここで使用する「相容性」なる用語は、通常の使用状況下で本発明の組成物の医薬効能を実質上減少するであろう相互作用がないような方法で、成分が本発明の組成物の薬物化合物および他の成分と混合することができることを意味する。
製薬上許容可能な担体成分は、勿論、治療すべきヒトまたは下等動物への投与に好適にさせるのに十分な程高い純度および十分に低い毒性を有していなければならない。
製薬上許容可能な担体として役立つことができる物質の若干の例は、グリセロール、エタノール、水、酸化防止剤、界面活性剤キレート化剤、防腐剤、増粘剤、抗細菌剤、並びに医薬処方物で使用する他の無毒性相容性物質である。
これらの組成物は、１種以上の追加の保湿剤／モイスチャライザーも含有できる、それらの多くは有効成分としても有用であることがある。各種の保湿剤／モイスチャライザーは、使用でき且つ約0.5％〜約30％、より好ましくは約２％〜約８％、最も好ましくは約３％〜約５％の量で存在できる。これらの物質としては、ソルビトール、グリセリン、ヘキサントリオール、ヘキシレングリコールなどのポリヒドロキシアルコール；糖およびデンプン；糖誘導体およびデンプン誘導体（例えば、アルコキシ化グリコール）;D−パンテノールおよびその誘導体；ヒアルロン酸；ラクトアミドモノエタノールアミン；アセトアミドモノエタノールアミン；およびそれらの混合物が挙げられる。他の有用な保湿剤としては、グリセリンのプロピレンオキシドエーテル、好ましくはグリセリン１モル当たり約４モル以下のプロピレンオキシドを有するものが挙げられる。グリセリンのこれらのプロピレンオキシドエーテルの有用な例は、オル等に1990年12月11日発行の米国特許第4,976,953号明細書（ここに参考文献として編入）に詳述されている。
本発明の組成物で使用するのに好ましい保湿剤／モイスチャライザーは、C3〜C6ジオールおよびトリオールである。トリオール、グリセリンが、特に好ましい。
また、本発明の組成物は、場合によって、少なくとも１種のエモリエントを含むことができる。好適なエモリエントの例としては、限定せずに、揮発性および不揮発性シリコーン油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物が挙げられる。本発明で有用なエモリエントは、デックナー等に1990年４月24日発行の米国特許第4,919,934号明細書（全部ここで参考文献として編入）に更に記載されている。
エモリエントは、典型的には、合計で、本発明の組成物の約１〜約50重量％、好ましくは、約１〜約25重量％、より好ましくは約１〜約10重量％を占めることができる。
また、本発明の組成物は、組成物の物理的効果および／または治療効果を修正する製薬上許容可能な任意成分を含有してもよい。このような任意成分としては、例えば、追加の溶媒、ゲル化剤、芳香剤、防腐剤、抗細菌剤、増粘性（例えば、セチルアルコール、ステアリルアルコールなどの脂肪アルコール）、および安定剤が挙げてもよい。しかしながら、このような任意物質は、薬物有効成分の経皮送達を不当に妨害してはならない。本発明の組成物で有用な任意成分は、下記の特許文献（ここに参考文献として編入）に記載されている:1982年１月13日公告のウィケット等の欧州特許公告第43,738号明細書および1985年11月12日発行のクーパー等の米国特許第4,552,872号明細書。
本発明の最も好ましい組成物は、クリームおよびローションである。
別の任意の物質は、溶媒または補助溶媒物質である。
本発明の最も好ましい組成物は、pH約５以下、好ましくは約４以下、最も好ましくは約３以下を有する。理論によって限定せずに、処方物のpHは、有効成分の送達およびアベイラビリティーで重要な因子であることがある。例えば、有効成分サリチル酸の場合には、特定のマトリックスにおけるそのpHaより高いpH値においては、サリチル酸は、主としてイオン化形で存在するであろうし且つ皮膚に容易には浸透しないであろう。このように、酸性処方範囲は、イオン化を抑え且つ角質層への浸透を高めるためにサリチル酸組成物の場合に好ましい。
各種の酸、緩衝剤、および金属イオン封鎖剤は、本発明で有用な組成物のpHおよびイオン強度を調整し且つ／または維持するために利用できる。pHおよびイオン強度を調整し且つ／または維持するのに有用な物質としては、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、リン酸、硫酸、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、トリエタノールアミン、EDTA、EDTA二ナトリウム、EDTA四ナトリウムなどが挙げられる。
本発明の特定の態様を説明したが、本発明の精神および範囲から逸脱せずに、ここに開示の組成物への各種の変更および修正を施すことができることは当業者に自明であろう。添付請求の範囲において、本発明の範囲内であるすべてのこのような修正をカバーしようとする。
試験法
薬物の経皮浸透は、好都合には、後述の装置および方法を使用して各種のビヒクルから測定し且つ比較する。
全厚で切り取られたヒトのももの皮膚は、すべてのヘアを刈り取り且つ皮膚を洗浄した後に死体から得る。次いで、皮膚試料を10％グリセリンに入れ、凍結状態で保存する。グリセリンは、角質化細胞および／または細胞間脂質マトリックスを場合によって損傷することがある氷結晶の形成を防止する。迅速な解凍後、皮膚を１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を有するハンクバランス塩溶液中で24時間コンディショニングする。次いで、皮膚を蒸留水で洗浄する。単一皮膚ドナーを各実験に使用し、使用するための個々のセクションを角質層の一体性に基づいて選ぶ（目視測定）。メスを使用して、所定のエリアを1cm2に切断する。
温度調整攪拌モジュールに入れられたガラス拡散セルを使用して、試験を行う。皮膚セクションをセルに装着し、レセプター相を加える。レセプター相は、ハンクバランス塩溶液50％（１％抗細菌剤−抗真菌剤溶液を含めて）およびエタノール50％である。各拡散セルは、露出面積0.791cm2およびレセプター容量5mlを有する。無限の投与条件を保証するのに十分な処方物を皮膚の表面に適用し（750μl）、拡散セルをプラスチックラップまたはプラフィルムで覆って製品蒸発を防止する。各試料採取時間に、レセプター相を薬物含量の分析ために除去する。レセプター相を各試料採取時間に補充してシンク（sink）条件を維持する。好ましくは、３〜６回の反復実験を行い、試料採取間隔は１、２、４および６時間で生ずる。
浸透速度（フラックス）を１時間と６時間との間の５時間間隔時に１時間当たりの皮膚の測定面積を浸透する薬物の量と決定する。一般に、定常状態に１時間前に達する。浸透速度を通常薬物μg/皮膚cm2/時間と表現する。
下記の例は、本発明の範囲内の態様を更に説明し且つ実証する。多くの変更が本発明の精神および範囲から逸脱せずに可能であるので、例は、単に例示の目的で与えられ且つ本発明の限定と解釈すべきではない。
成分を化学名またはCTFA名によって同定する。
実施例
例Ｉ
抗座瘡組成物は、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
成分 （％W/W）
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
PPG−14ブチルエーテル、サリチル酸、ポリオキシエチレン10セチルエーテルおよびロウを合わせ、ロウが溶融するまで加熱し（例えば、約75℃まで）、３個のブレードパドルプロップを有するライトニンのミキサーを使用して低速（100rpm）で混合する。水をこの混合物に加える。中位の速度（300rpm）で混合しながら、ポリクォーターニウム−32および鉱油を混合物に加える。得られたクリームを均一になるまで中位の速度で混合する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例II
抗座瘡および／または鎮痛薬組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、イブプロフェン有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート（および）鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例III
抗座瘡クリーム、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
容器において、セチルアルコール、ステアリルアルコール、ステアレト−21、およびジメチコン200を70℃に加熱する。別の容器において、PPG−14ブチルエーテルおよびサリチル酸を合わせ、70℃に加熱してサリチル酸を溶解する。次いで、このサリチル酸溶液を攪拌下にセチルアルコール混合物に加える。次いで、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレート重合体を攪拌下にセチルアルコール混合物に加える。別個の容器において、水、グリセリン、クエン酸、およびクエン酸ナトリウムを合わせ、攪拌下に70℃に過熱する。次いで、混合しながら、セチルアルコール混合物を水混合物に加えて乳濁液を調製する。最後に、混合しながら、ジメチル液体／ジメコン混合物を加え、次いで、混合しながら、混合物を室温に冷却する。
得られたクリーム組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例IV
皮膚科学的障害用角質溶解組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、尿素有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォークニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例Ｖ
サンレンス日焼け用組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例VI
日焼け止め剤も含有するサンレス日焼け用組成物は、例Ｉで上記のような通常の混合技術を利用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、ジヒドロキシアセトンの改善された皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。この組成物は、紫外線の悪影響に対する保護も与える。
或いは、上記組成物は、ポリクォーターニウム−32および鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC95として入手できる架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油〔即ち、ポリクォーターニウム37（および）鉱油（および）PPG−１トリデセト−６〕を使用することによって調製する。
例VII
抗座瘡ローションは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1401フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
例VIII
抗座瘡クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1403フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
例IX
サリチル酸含有クリームは、通常の混合テクノロジーを使用して下記の成分を合わせることによって調製する。
２ダウ・コーニングから入手できるダウ・コーニング200/350センチストーク
３ダウ・コーニングから入手できるダウQ2−1401フルイッド
適当な容器において、水相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。別個の容器において、油相成分を合わせ、攪拌下に約75℃に加熱する。次いで、油層を攪拌下に水相に加えて乳濁液を調製する。混合物を約40℃に冷却する時に、攪拌を続ける。芳香剤成分を加え、混合物を攪拌下に室温に冷却する。
組成物は、優秀な潤い付与特性、エモリエンシー特性、すり込み特性および吸収特性と一緒に、低い皮膚刺激を有するサリチル酸有効成分の皮膚浸透並びに改善された皮膚感および残渣特性を示す。
別の製法においては、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油を油相に加えないが、代わりに乳濁液が調製すると共にその後に約40℃に冷却した後に加える。
或いは、上記組成物は、架橋メチル第四級化ジメチルアミノエチルメタクリレートおよび鉱油の代わりにアライド・コロイズ（バージニア州サフォーク）からサルケアSC92として入手できるポリクォーターニウム−32および鉱油を使用することによって調製する。
Claims (19)
- （ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；
（ｂ）式（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ〔式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）はアクリルアミドであり、ｌは０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である〕の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を含有する）0.1％〜10.0％；
（ｃ）６より多く18以下のHLBを有する非イオン界面活性剤 0.05％〜５％；および
（ｄ）式
（式中、Ｒは直鎖または分枝鎖C1〜C18であり、Ｘはメチルまたはエチルであり、ｎは５〜20の平均値を有する）
のアルコキシ化エーテル 0.1％〜25％
を含むことを特徴とする皮膚を通しての高められた浸透を有する局所医薬組成物。 - 架橋剤が、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ）アクリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロース、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アリルアクリレート、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の組成物。
- 上記非イオン界面活性剤が、８〜22個の炭素および６〜30個のエチレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれ、且つ上記アルコキシ化エーテルが、PPG−14ブチルエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項２に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、抗座瘡薬、しわ防止有効成分、皮膚萎縮防止有効成分、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド抗炎症薬、サンレス日焼け剤、日焼け止め剤、創傷治癒剤、皮膚漂白または淡色化剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、抗コリン作用薬、抗嘔吐および制吐薬、食欲減退薬、中枢興奮薬、抗不整脈薬、β−アドレナリン遮断薬、強心薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗潰瘍薬、麻酔薬、抗うつ薬、精神安定薬および鎮静薬、抗精神病薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗マラリア薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、止しゃ薬および骨活性薬、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項３に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステイン、オクトピロックス、レチン酸およびその誘導体、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン、フラビノイド、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿素、硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコレートおよびコレート、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる抗座瘡薬、またはグリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるしわ防止有効成分または皮膚萎縮防止有効成分である、請求項３に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、サリチル酸、グリコール酸、乳酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項３に記載の組成物。
- 上記陽イオン重合中の（Ｃ）の量が、50〜90モル％である、請求項５に記載の組成物。
- グリセリン ３％〜５％、および揮発性シリコーン油、不揮発性シリコーン油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるエモリエント １％〜10％を更に含む、請求項７に記載の組成物。
- 上記薬物有効成分が、ジヒドロキシアセトン、インドール誘導体およびそれらの混合物からなる群より選ばれるサンレス日焼け剤である、請求項３に記載の組成物。
- （ａ）安全で有効な量の医薬有効成分；
（ｂ）式（Ａ）ｌ（Ｂ）ｍ（Ｃ）ｎ〔式中、（Ａ）はジアルキルアミノアルキルアクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｂ）はジアルキルアミノアルキルメタクリレート単量体またはその第四級アンモニウムまたは酸付加塩であり、（Ｃ）はアクリルアミドであり、ｌは０以上の整数であり、ｍは１以上の整数であり、ｎは０以上の整数である〕の高分子量架橋陽イオン重合体（該重合体は架橋剤を含有する）0.1％〜10％；
（ｃ）６より多く18以下のHLBを有する非イオン界面活性剤 0.05％〜５％；
（ｄ）１〜６のHLBを有する非イオン界面活性剤 0.01％〜５％；および
（ｅ）式
（式中、Ｒは直鎖または分枝鎖C1〜C18であり、Ｘはメチルまたはエチルであり、ｎは５〜20の平均値を有する）
のアルコキシ化エーテル 0.1％〜25％
を含むことを特徴とする皮膚を通しての高められた浸透を有する局所医薬組成物。 - 架橋剤が、メチレンビスアクリルアミド、エチレングリコールジ−（メタ）アクリレート、ジ−（メタ）アクリルアミド、シアノメチルアクリレート、ビニルオキシエチルアクリレート、ビニルオキシエチルメタクリレート、アリルペンタエリトリトール、トリメチロールプロパンジアリルエーテル、アリルスクロース、ブタジエン、イソプレン、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、アリルアクリレート、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項10に記載の組成物。
- ６より多く18以下のHLBを有する非イオン界面活性剤が、８〜22個の炭素および６〜30個のエチレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれ、且つ上記アルコキシ化エーテルが、PPG−14ブチルエーテル、PPG−15ステアリルエーテル、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項11に記載の組成物。
- １〜６のHLBを有する非イオン界面活性剤が、８〜22個の炭素および１〜５個のエチレンオキシド基を有するエトキシ化アルコールから選ばれる、請求項12に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、抗座瘡薬、しわ防止有効成分、皮膚萎縮防止有効成分、非ステロイド抗炎症薬、ステロイド抗炎症薬、サンレス日焼け剤、日焼け止め剤、創傷治癒剤、皮膚漂白または淡色化剤、抗ヒスタミン薬、鎮咳薬、止痒薬、抗コリン作用薬、抗嘔吐および制吐薬、食欲減退薬、中枢興奮薬、抗不整脈薬、β−アドレナリン遮断薬、強心薬、抗高血圧薬、利尿薬、血管拡張薬、血管収縮薬、抗潰瘍薬、麻酔薬、抗うつ薬、精神安定薬および鎮静薬、抗精神病薬、抗菌薬、抗腫瘍薬、抗マラリア薬、筋弛緩薬、鎮痙薬、止しゃ薬および骨活性薬、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、サリチル酸、硫黄、レゾルシノール、Ｎ−アセチルシステイン、オクトピロックス、レチン酸およびその誘導体、過酸化ベンゾイル、エリスロマイシン、亜鉛、テトラサイクリン、アゼライン酸およびその誘導体、フェノキシエタノールおよびフェノキシプロパノール、酢酸エチル、クリンダマイシンおよびメクロサイクリン、フラビノイド、乳酸、グリコール酸、ピルビン酸、尿素、硫酸シムノールおよびその誘導体、デオキシコレートおよびコレート、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる抗座瘡薬、またはグリコール酸、乳酸、サリチル酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるしわ防止有効成分または皮膚萎縮防止有効成分である、請求項13に記載の組成物。
- 上記医薬有効成分が、サリチル酸、乳酸、グリコール酸、およびそれらの混合物からなる群より選ばれる、請求項13に記載の組成物。
- 上記陽イオン重合中の（Ｃ）の量が、50〜90モル％である、請求項13に記載の組成物。
- グリセリン ３％〜５％、および揮発性シリコーン油、不揮発性シリコーン油、高分枝炭化水素、およびそれらの混合物からなる群より選ばれるエモリエント １％〜10％を更に含む、請求項17に記載の組成物。
- 上記薬物有効成分が、ジヒドロキシアセトン、インドール誘導体およびそれらの混合物からなる群より選ばれるサンレス日焼け剤である。請求項13に記載の組成物。
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