JPH035473A - 光学活性化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、Ｇ、　５ｔｏｒｋらによって開発されたプロ
スタグランジン合成法（Ｇ、５ｔｏｒｋ、　　Ｔ、Ｔａ
ｋａｈａｓｈｉ。

１、Ｋａｗａｍｏｔｏ、　　■、５ｕｚｕｋｉ　　：　
Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　　１００　　。

８２７２　（１９７８）　）における重要な中間体でお
る、下記一般式（Ｐ） （上記一般式（Ｐ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性γ−ラクトン誘導体を製造するための中間体で
ある光学活性化合物及びその製法に関する。

（従来の技術及び解決すべき課題） プロスタグランジンの製造に関しては、上記Ｇ、　５ｔ
ｏｒｋらの合成法の他に、コーリーラクトンや４−ヒド
ロキシシクロベンテノンより出発する方法が実用化され
ているが、この方法は原料の光学活性体を得るために光
学分割や微生物による不斉水解などの工程を経る必要が
あり、ざらにこれらを基にしてα、ω側鎖を導入してい
く段階での立体制御においても問題点が多い。このよう
な点からみると上記Ｇ、　５ｔｏｒｋらにより開発され
た前記一般式（Ｐ）の光学活性γ−ラクトン誘導体を鍵
中間体とするプロスタグランジン合成法は優れた方法で
あるといえる。しかしながら、この方法における問題点
は鍵中間体となる一般式（Ｐ）の化合物をいかに経済的
に製造できるかにかかつていた。

（課題を解決するための手段） 本発明者らは、上記問題点を解決すべく鋭意検討の結果
、鍵中間体である上記一般式（Ｐ）で表わされる化合物
を従来より簡便に、且つ効率よく製造する方法を見出し
たものでおり、本発明はこの製造の過程で得られる中間
体及びその製法を提供するものである。

本発明は、下記一般式（Ａ） 〈上記一般式（Ａ）において、Ｒ１はアルコキシ基を有
していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
環もしくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル
基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ２は水素原子又
はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオキ
シアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を表
わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わされる
光学活性化合物及びその製法である。

上記一般式（Ａ）におけるＲ１の具体例としては、メチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル。

ブチル、イソブチル、ペンチル、イソペンチル。

２．２−ジメチルペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル２
ヘプチル、２−ヘプチル、オクチル、２−オクチル、ノ
ニル、２−ノニル、デシル、２−デシル、ウンデシル、
２−ウンデシル、ドデシル。

２−エトキシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ
−１−メチルペンチル、シクロペンチル。

３−エチルシクロペンチル、シクロヘキシル。

２−メチルシクロヘキシル、４−ｎ−プロピルシクロヘ
キシルなどのアルコキシ置換基を有していてもよい直鎮
状もしくは分岐状アルキル基又はシクロアルキル基、フ
ェニルオキシメチル、３−トリフルオロメチルフェニル
オキシメチル、２−クロロチオフェン−５−イルオキシ
メチル、フラン−２−イル−２−エチルなどの芳香環も
しくはアルキル基にペテロ原子を有するアラルキル基が
挙げられる。

また一般式（Ａ＞における水素原子以外のＲ２の具体例
としては、ベンゾイル、アセチル、Ｄ−フェニルベンゾ
イルなどのアシル基、ｔ−ブチルメチルシリル、トリメ
チルシリル、ｔ−ブチルジフェニルシリルなどのシリル
基、ベンジル、４−二トロフェニルメチルなどのアラル
キル基、テトラヒドロピラニル、１−エトキシエチルな
どのアルキルオキシアルキル基等の容易に脱離可能な塁
が挙げられる。

プロスタグランジンは生体内でプロスタグランジン合成
酵素によりアラキドン酸などの高級不飽和脂肪酸が化学
変換されて生じる極めて強い生理活性をもつ化合物で下
記のような構造を有している。

ＯＨ ＯＨ ＧＦ ＯＨ ＧＥ 天然のプロスタグランジンでは、Ｒ１はｎ　−Ｃｓｆｈ
ｔ−１Ｒは（ＣＨ２）ａＣＯＯＨ又はＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ
（ＣＨ２）３　Ｃ０ＯＨであり、Ｒ１の置換基は脂溶性
を有することが生理活性の発現上重要でおることが知ら
れている。医薬品としての開発研究が進・められる中で
ざらにＲ７としてアルキル基、シクロアルキル基又はア
ラルキル基であって炭素数４〜１０のものが有効であり
、例えばペンチル、イソペンチル、２，２−ジメチルペ
ンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、ヘプチル、２−エト
キシ−１，１−ジメチルエチル、５−メトキシ−１−メ
チルペンチルなどのアルキル基、シクロペンチル、３−
エチルシクロペンチル、４−プロピルシクロヘキシルな
どのシクロアルキル基、フェニルオキシメチル、３−ト
リフルオロメチルフェニルオキシメチル、２−クロロチ
オフェン−５−イルオキシメチル、フラン−２−イル−
２−エチルなどのアラルキル基などが特に強い生理活性
を示すことが明らかにされてきた。本発明の化合物はこ
れら有機基を含めた置換基を導入することのできる原料
として有用なものでおる。

本発明の上記−殺伐（Ａ＞で表わされるアリルアルコー
ル誘導体の合成法を以下合成経路■に従って説明する。

下記において、Ｘはハロゲン原子、Ｍはアルカリ金属を
表わす。

（２′　） （４） （１） （２） （５） （Ｂ） （Ａ＞ 上記反応において、ハロゲン化合物（１）にｎ−ブチル
リチウム、ｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、リチ
ウムジイソプロピルアミドなどの強塩基を作用させてア
セチレン化合物（２）とし、さらにこれらの強塩基によ
りアルカリ金属アセチリド（２′）とする。これに光学
活性アルデヒド（３）を作用させると化合物（４）が得
られる。

上記アルカリ金属アセチリド（２′）は、上記のように
アセチレン化合物（２）を−度単離して再度強塩基と反
応させて調製してもよいが、より簡便にはハロゲン化合
物（１）を２倍量以上の強塩基と反応させて（ｑられる
アルカリ金属アセチリドをそのまま用いることができる
。このアルカリ金属アセチリドと光学活性アルデヒド（
３）との反応は一７８〜Ｏ℃の低温で行うことが望まし
い。

化合物（４）を得る反応はテトラヒドロフラン。

シイツブａピルエーテル、トルエンなどの不活性溶媒中
−７８℃〜至温の字部範囲で行うことができる。この反
応によって得られる化合物（４）は下記化学式で示され
るようにエリトロ体（Ｂ−１＞とトレオ体（Ｂ−２＞の
混合物でおる。

（１：３−１） ０Ｈ この混合物からエリトロ体（Ｂ−１＞又はトレオ体（Ｂ
−２）を選択的に得るにはカラム分離などによって分割
することができるが、後述するような化学的方法によっ
て簡便に、しかもより選択的にそれぞれの光学異性体を
製造することができる。この化合物（４）に酸化剤、例
えばＣｒ０３−ピリジン、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）−酸ハライドなどを用いて酸化することにより化
合物く５）のエチニルケトン誘導体を得ることができる
。

この化合物（５）より光学活性エチニルアルコール誘導
体（Ｂ）を合成する反応は、得ようとするエチニルアル
コール誘導体（Ｂ）が前記化学式で示したエリトロ体（
Ｂ−１＞でおるか、またはトレオ体（Ｂ−２）であるか
によって反応条件が異なる。即ち、エリトロ体（Ｂ−１
）を目的とする場合は化合物（５）を水素化ホウ素亜鉛
錯体（Ｚｎ　（ＢＨａ　）　２　＞で、またトレオ体（
Ｂ−２＞を目的とする場合はアルカリ金属セレクトリド
、例えばカリウムセレクトリドで還元することにより良
好な選択性をもって目的とする立体配置のエチニルアル
コール誘導体（Ｂ）を得ることができる。

上記エチニルアルコール誘導体（Ｂ）より本発明の目的
化合物である光学活性アリルアルコール誘導体（Ａ＞を
合成するには、エチニルアルコール誘導体（Ｂ）に水素
化リチウムアルミニウム等を作用させて三重結合をトラ
ンス二重結合へ還元することによって行われる。この反
応はテトラヒドロフラン、ジオキサン等の不活性溶媒中
４０〜８０°Ｃの温度で行うことができる。

上記反応における出発物質であるハロゲン化合物（１）
は、Ｄ−マンニトールや光学活性グリシドールから公知
の方法で得られる光学活性２．３−０−イソプロピリデ
ングリセルアルデヒドをトリノエニルホスフィン及びテ
トラハロメタンと反応させることにより容易に合成でき
る。

また、上記光学活性アルデヒド（３）は、下記合成経路
Ｈに従って合成することができる。下記において、Ｒ７
，Ｒ２及び＊の符号は一般式＜Ａ＞のＲ１、Ｒ２及び＊
の符号と同様の意味を表わし、Ｘ、Ｙは、それぞれ独立
して水酸基、アシル基。

スルホキシ基及びハロゲン原子から選ばれた基又は原子
を表わす。

（ｂ） （Ｃ） （ａ） （ｄ＞ （ｅ） （ｆ＞ （３） 上記光学活性マンニトールをアセトンと酸触媒の存在下
で反応させてトリアセトニド（ａ）とし、これを含水酢
酸で部分加水分解してテトラオール（ｂ）とし、これの
−級水酸基及び二級水酸基を各々別個にトリフェニルホ
スフィン−Ｃαａ、Ｍハライド−ピリジン、ピリジン−
メタンスルホニルクロリドなどで選択的にアシル基、ス
ルホキシ基又はハロゲン原子で一部又は全部を変換して
アセトニド（Ｃ）とする。次いでこのアセトニド（Ｃ）
を塩基でジエボキシド（ｄ）とした後、Ｒ３Ｍ（ｌｒ、
Ｒ３ＭｇＢｒ−ＣＬＪ２　　（ＣＮ）２゜Ｒ３Ｌｉ（但
し、Ｒ３はＲ１より炭素数が１個少ない基を表わす）や
水素化リチウムアルミニウムなどでＲ１基を導入し、ざ
らに水酸基をＲ２Ｘ’（Ｘ’　はハロゲン原子又はスル
ホキシ基）と反応させてアセトニド（ｅ）とし、これを
加水分解してジオール（ｆ＞とした侵、Ｐｂ　（ＯＡｃ
＞４やＮａ１Ｏａなどで酸化して目的の光学活性アルデ
ヒド（３）を得ることができる。

上記得られた本発明の目的物である一般式（Ａ＞で表わ
される光学活性アリルアルコール誘導体は、下記合成経
路■に従って化合物（６）であるγ不飽和カルボン酸誘
導体に変換し、次いでプロスタグランジン合成における
鍵中間体である化合物（Ｐ）のγ−ラクトン誘導体に変
換することができる。下記において、Ｒ４は炭素数１〜
５の低級アルキル基を表わす。

（Ａ＞ （６） Ｒ２ （Ｐ） 上記反応において、アリルアルコール誘導体（Ａ）は、
これをオルト酢酸トリアルキルと共に酸触媒の存在下で
加熱反応させ、ジョンソン−クライゼン転位反応を行っ
てγ−不飽和カルボン酸誘導体（６）に変換される。用
いるオルト酢酸１〜リアルキルとしてはオルト酢酸トリ
メチル、オルト酢酸トリエチル、オルト酢酸トリプロピ
ル、オルト酢酸トリブチル、オルト酢酸トリヘプチル等
が挙げられ、これをアリルアルコール誘導体（Ａ＞に対
して２〜１０倍当量用い、トルエン、キシレン。

メシチレン等の溶媒中１３０〜１８０℃の温度で反応が
行われる。酸触媒としてはルイス酸、ルイス酸錯体（例
えばＢＦ３・（Ｃ２Ｈｓ　）　２０）やヘプタン酸など
の有機酸が用いられる。このようにして得られたγ−不
飽和カルボン酸誘導体（６）のアセトニドを酸触媒で開
環させ、分子内ラクトン化させるとプロスタグランジン
合成における鍵中間体である一般式（Ｐ）で表ねされる
光学活性Ｔ−ラクトン誘導体が得られる。この反応にお
けるアセトニドの加水分解は含水有機酸、メタノール。

エタノール等のアルコール、アセトン又はジオキサンな
どの溶媒中鉱酸やＢＦ３・エーテル錯体。

Ｃｕ５Ｏａ、Ｚｎ５Ｏａ等のルイス酸又はルイス酸錯体
を用いて室温〜８０’Ｃの温度で行うことができる。

このようにして得られた一般式（Ｐ）の化合物は、前記
Ｇ、　５ｔｏｒｋらのプロスタグランジン合成法に従っ
てプロスタグランジン（前記ＰＧＥ、ＰＧＦ）に導くこ
とができる。従って本発明における一般式（Ａ＞の光学
活性化合物は、上記原料としては一般式（Ａ）中の２位
及び６位の立体配置は共にＳであり、５位の立体配置が
Ｒであることが必要とされる。

以下実施例によって本発明を説明する。

（実　施　例） 実施例 〈化合物（ａ＞の合成〉 ４５０のＤ−マンニトールをアセトン１．２及び濃塩酸
１ｍｉ中で室温下３日間激しく撹拌した後、炭酸カリウ
ム５０ｇを加え、ざらに１日撹拌した。固形物を吸引濾
過して除き、濾液中の溶媒を減圧下に留去し、得られた
残直に水を加え、析出した結晶を吸引濾取して粗生成物
４５ｇを得た。これをエタノール２０ｒｄに加熱溶解し
た俊濾過し、濾液を室温に冷却して析出した結晶を濾取
し、下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４Ｂ
、　５Ｒ）体のトリアセトニド（ａ）　　３７．３（１
（収率５０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（Ｃ（Ｊａ　） δ：１．４０　　　　（６Ｈ，Ｓ、ＣＨ３Ｘ２　）１．
４３　　　　（１２Ｈ，Ｓ、　ＣＨ３Ｘ４　）３．７〜
４．４　　（８Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＯＨ）〈化合物（ｂ）
の合成〉 上記得られたトリアセトニド（ａ＞　　１５０（０，０
５ｍｏｌ）を７０％酢酸５０ｍ１２中４０’Ｃで３．５
時間撹拌した後、４０℃で出来丈速やかに減圧濃縮し、
残渣にアセトンを加え結晶化したＤ−マンニトール（０
，７２ｇ＞を濾別し、濾液よりアセトンを減圧留去して
シロップ状の生成物を得た。これをベンゼン５０ｄで再
結晶して下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，
４Ｒ，５Ｒ）体のテトラオール（ｂ）８．８（］（収率
８０％）を得た。

’ＨＮＭＲ（Ｄ２０） δ：１．３Ｂ　　　　（６Ｈ，ｓ、ＣＨ３ｘ２　＞３．
３〜４．２　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２、Ｃｌ−１）〈化
合物（ｃ）及び（ｄ）の合成〉 上記得られたテトラオール（ｂ）　　１５．３ｇ＜０．
０６９ｍｏｌ）　、無水ピリジン５５ｍ１　（０，６８
ｍｏｌ　）、ＣＨ２Ｃ１Ｃ１２５Ｏの溶液中に、−７０
℃で塩化ベンゾイル１６ｄ　（０，１３８ｍｏｌ）　、
無水Ｃｔ−ＬＣｅｚ　　５ｒｎｌｌの混合液を１５分間
かけて滴下し、滴下後更に一３０℃で１時間、室温で１
０時間撹拌し、反応の完結を薄層クロマトグラフで確認
した後溶媒を減圧留去した。

この残渣にメタンスルホニルクロリド１１．２７（０，
１４４ｍｏｌ　＞を０℃で２０分間かけて加え、更にこ
の懸濁液を室温で３日間撹拌した。反応の完結を８層ク
ロマトグラフで確認した後、反応混合物にエチルエーテ
ル：ヘキサン＝７：３（容量）の混合溶媒１ｏｏｙを加
え、この黄色の懸濁液をセライト−５４５で濾過し、溶
媒を減圧留去した。得られた褐色の残渣をＣＨＣｂで希
釈し、濃塩酸を加えて酸性にしだ後ＣＨ２α２で３回抽
出した。抽出物を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し
て下記化学式で示される光学活性（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ。

５Ｒ）体の褐色半固体物アセトニド（ｃ）　　４２ｇを
得ンゼンで再結晶して純粋な下記化学式で示される光学
活性（２Ｓ、３Ｒ，４ｆ？、　５８）体のジエボキシド
（ｄ＞２．７ｇ（収率２１％）を得た。

（Ｃ） （但し、ＭＳはメチルスルホキシ基、ｐｈは）工二ル基
を表わす） 上記アセトニド（ｃ）　　４２ｇ、ＫＨｚ　Ｃ０３２０
ｇをメタノール１３０ｄ中で１５時間撹拌した後、反応
液をセライト−５４５を通して濾過し、濾液を４０’Ｃ
で減圧濃縮し、エチルエーテル；ヘキサン＝７：３（容
量）の混合溶媒３０ｄを加えて再度セライト−５４５で
濾過し、溶媒を４０℃で減圧留去し、ざらに減圧蒸留に
より粗生成物を得た。これをざらにべ’ｌ−ＩＮＭＲ（
ＣＤＣｆ１３） δ：１．３９　　　　（６ｆ−ｆ、　ｓ、　ＣＨ３Ｘ２
　）２．６　〜２．９　　　（４Ｈ，ｍ、　　Ｃ）−ｈ
　　ｘ２　　）２．９５〜３．１２　（２１（、ｍ、　
　ＣＨ）３．７〜３．９５　（２Ｈ，ｍ、　　ＣＨ）〈
化合物（ｅ）及び（ｆ＞の合成〉 Ｃｕ２　　（ＣＮ）２　３２０ｍ０１無水テトラヒドロ
フラン１００戒の混合物に、別途調製した濃度１．４７
ｍｏｌのｎ−ブチルマグネシウムプロミドのエーテル溶
液８４ｍ　（９４ｍ　ｍｏｌ　＞を０℃で５分間かけて
加えた。ざらに５分間撹拌した後、上記得られたジエポ
キシド（ｄ）　　６．４８（ｌの無水テトラヒドロフラ
ン５（Ｗ溶液を０℃で撹拌下１０分間かけて滴下し、ざ
らに１時間撹拌した。反応の完結を薄層クロマトグラフ
で確認した後、ＮＨ４Ｃｌと飽和食塩水で分解し、３０
分間撹拌後、エチルエーテルで３回抽出し、エーテル層
を１規定塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥して濾過し、濾液の溶媒を
留去して下記化学式で示される光学活性＜６３．７Ｒ，
８Ｒ，９３）体の粗ジオール（ｅ−１）を得た。

に１時間撹拌還流した後Ｏ℃に冷却した。この懸濁液に
ＤＣ−１８−クラウンエーテル−６１３２ｍｇと臭化ベ
ンジル９．３ＩＩｄｌ（７８ｍ　ｍｏｌ　）を０℃で加
えて４時間撹拌還流した。反応液を減圧濃縮し、１規定
塩酸で分解した後ヘキサンで３回抽出し、抽出液を飽和
重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した後溶媒を減圧留去して下記化学式で示される光
学活性（６３，７Ｒ，８Ｒ，９３）体のアセトニド（ｅ
−２＞を得た。

上記得られた粗ジオール（ｅ−１＞を無水テトラヒドロ
フラン３０ｍに溶かし、これに水素化ナトリウム０．４
８（１（１，０７ｍ　ｍｏｌ　）の無水テトラヒドロフ
ラン１００威を還流下１５分間かけて滴下し、ざら（但
し、Ｂｎはベンジル基を表わす） 上記アセトニド（ｅ−２＞を８０％酢ａ　１ｏｏｙ中１
００″Ｃで１０時間加熱撹拌した後、溶媒を減圧留去し
、次いでエチルエーテルで抽出し、抽出液を苛性ソーダ
水溶液で洗浄し、水層はざらにエチルエ−チルで抽出し
、これらエーテル層を併せて１規定塩酸、飽和重曹水、
食塩水で順次洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を留去後シリカゲルカラムクロマトグラフィーで
精製しくエチルエーテル：ヘキサン＝１：４（容量）で
溶出）、下記化学式で示される光学活性（６Ｓ、　７Ｒ
，８Ｒ，９３）体のジオール（ｆ）　　８．６６（１（
化合物（ｄ）よりの収率５５％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８８　　　　（６Ｈ，ｂｒ、ＣＨ３Ｘ２　）１
．０〜１．８　　（１６Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｘ８　）３．
４〜３、γ　（４Ｈ，ｍ、ＣＨ） ４．４６　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈ２，Ｃ
Ｈ）４．６２　　　　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０．８Ｈ２
，ＣＨ）７．３０　　　　（１０Ｈ，Ｓ、Ｃ６Ｈ５）〈
化合物（３）の合成〉 上記得られたジオール（ｆ）　　２００ｍ（］、Ｋ２　
Ｃ０３６０ｍｇ及び無水ベンゼン４．５ｍｌ中に四酢酸
ｆ１４２８０ｍｇを４°Ｃで加えて３分間撹拌した。反
応終了後ヘキサン１ｏａｌ１１ｉ２を加え、セライト−
５４５を用いて濾過し、濾液を飽和重曹水で洗浄し、水
層をヘキサンで２回抽出し、ヘキサン層を併せて飽和食
塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（エ
チルエーテル：ヘキサン＝１：２　（容量））で精製し
て（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタナール（３）　　
１６０ｍ（１（収率８０％）を得た。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．８Ｈｚ
。

ＣＨ３） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．７３　
　　　（ＩＨ，ｄｔ、　Ｊ＝　２．２Ｈ２゜６．２Ｈｚ
、　ＣＨ） ４．５１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈｚ、　
ＣＨ）４．６５　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．６Ｈ
ｚ、　ＣＨ）７．３４　　　　＜　５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　
Ｈｓ　）９．６４　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝　２．２
Ｈｚ）〈化合物（４）の合成〉 下記化学式（１） を１０分間かけて滴下し、−７８°Ｃでざらに１時間、
室温で１時間撹拌して光学活性リチウムアセチリド（２
′）に変換し、これを−７８°Ｃに冷却して上記得られ
た（Ｓ）−２−ベンジルオキシヘプタナール（３）　　
２．ｄｌｇ（４，４ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラ
ン２０ｄを滴下し、３０分間更に撹拌した後、塩化アン
モニウム水溶液で分解し、エチルエーテルで３回抽出し
て飽和食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３（容量）
）で精製して下記化学式（４）で表わされる（２３．６
３＞体の化合物３．８１（］を得た（収率６４％）。こ
のものはエリトロ体ニドレオ体＝６４　：　３６　（重
量）の混合物でおった。

で表わされる（Ｓ）−ジブロマイド４．８ａ　（１６，
８ｍｍｏｌ）の無水テトラヒドロフラン１００ｄを一７
８℃に冷却し、窒素雰囲気下で濃度１．６２ｍｏｌのブ
チルリチウム−ヘキサン溶液１６．４．ｍ　（２６，６
ｍ　ｍｏｌ）（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） く化合物（５）の合成〉 無水ジメチルスルホキシド６８０ｍｇ　（８，７ｍ　ｍ
ｏｆ　）の無水塩化メチレン１５ｍ１溶液にオキザリル
ジクロリド０．３８ｄ　（４，４ｍ　ｍｏｌ　）を−７
０℃で５分間かけて滴下し、ざらに１０分間同温度で撹
拌した。これに上記得られたエリトロ体ニドレオ体＝６
４：３６の化合物（４）　　１．ＯＯｇ　（２，９ｍ　
ｎｏｔ）の無水塩化メチレン４ｍｌを滴下し９分間−７
０°Ｃで撹拌した。これに無水トリエチルアミン２．Ｏ
ｓ２　＜　１４ｍ　ｍｏｆンを滴下して徐々に空温に戻
した後ヘキサンを加え、セライト−５４５を通して濾過
し、濾液を１規定塩酸で洗浄した。水層を塩化メチレン
で３回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、シリカゲル
カラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：ヘキサン
＝１：１０（容量））で精製し、下記化学式で示される
（２８．６５）体のエチニルケトン誘導体（５）５５０
ｍｇを得た（収率５５％）。

（但し、３ｎはベンジル基を表わす） １ＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０〜１．９　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３８　
　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４７　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ：ｌ　）４．０２　　　　（１Ｈ，ｄｄ、　Ｊ
＝　５．６Ｈｚ。

８．２４Ｈ２，ＣＨ） ４．１８　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　８．４Ｈｚ。

８．２４Ｈ２，ＣＨ） ４．４２　　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．５Ｈｚ、
　Ｃｌ−１）４．７０　　　　（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１１
．５１にＣＨ）４．８６　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ
＝　５．６Ｈｚ。

６．４Ｈｚ、　ＣＨ） ７．３１　　　　（５Ｈ，Ｓ、　Ｏｓ　Ｈｓ　）ＩＲ１
，１ｍａＸ　　（ｎｅａｔ＞ ６９５、　７３５．　８３５．１０６０．１２２０．１
３２０゜１３７０、１３８０．１４５０．１６７５．２
２００．２８６０゜２９２０、３０２０ｃｍ−１ 〈化合物（Ｂ）の合成〉 上記得られた（２８．６３＞体のエチニルケトン誘導体
（５）　　５５０ｍｇ　（１，６ｍ　ｍｏｌ　）の無水
エーテル１６ｄ中へ一３０℃で濃度０．２６ｍ０　ｌの
水素化ホウ素亜鉛−エチルエーテル溶液９．６ｄ　（２
，５ｍ　ｍｏｌ　＞を窒素雰囲気下５分間かけて滴下し
、ざらに３０分間撹拌した。反応終了後、水及び０．５
規定塩酸２０ｄを加え、０℃で３０分間撹拌した。水圏
をエチルエーテルで３回抽出し、抽出液を飽和重曽水及
び飽和食塩水で順次洗浄し無水硫狼マグネシウムで乾燥
した。溶媒を減圧留去し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（エチルエーテル：ヘキサン＝１：３　（容量
））で精製して下記化学式で示される（２３．５Ｒ，６
８）体のエチニルアルコール誘導体（Ｂ）　（エリトロ
体ニドレオ体＝９０　：　１０　（重量））３４９ｍｇ
を得たく収率６３％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす〉 ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：０．８７　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ３） １．０　〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　　ＣＨ２）１．３
６　　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４５　　　　（３
Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）（ＩＨ，ｄｔ、Ｊ＝　３．８Ｈ２゜ ６．４Ｈ２，ＣＨ） （１ｆ−（、ｄｄ、　Ｊ＝　６．４ｔｆｚ。

７．７Ｈｚ、　ＣＨ） （ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

７．７Ｈ２，ＣＨ） ４．４〜４．７　　（ＩＨ，ｍ、　Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

３．８Ｈ２，ＣＨ） （２Ｈ，ｓ、ＣＨ２） （ＩＨ，ｄｄｄ、Ｊ＝　１．５Ｈｚ。

６．４Ｈ２，６，４Ｈ２，ＣＨ） ７．３０　　　　（５Ｈ，Ｓ、Ｃ６ｔ−１５＞”ＣＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ１３） δ：　　１３．９Ｂ、　　２２．５４．　２５．２７．
　２５．９６．　２Ｂ、２２゜３０．０６．　３１．８
５．　６４．１＆、　　６５．５７．　６９．９４゜７
２．４９．　８１．５０．　８３．γ０．　８４．００
．１００．３１゜？２７．８３．１２８．４０．１３８
．２１〈化合物（Ａ＞の合成〉 上記得られた（２３．５Ｒ，６３）体のエチニルアルコ
ール誘導体（Ｂ）　　１０５ｍｇ（０，３０ｍ　ｍｏｌ
）の無水４．５９ ４．６９ ４．１２ ３．８８ ３．４９ テトラヒドロフラン２ｍ溶液を水素化リチウムアルミニ
ウム２４．１ｍｇ（０，６３ｍ　ｍｏｌ＞の無水テトラ
ヒドロフラン５ｒＩ１１中にＯ′Ｃで加え、１８分間撹
拌運流した。反応終了後、酢酸エチル、エタノール、水
、０．１規定塩酸を順次加えて分解し、水層をエチルエ
ーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去し、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：
ヘキサン＝１：３（容量））で精製して下記化学式で示
される（２Ｓ、　５Ｒ，６３）体のアリルアルコール誘
導体（Ａ　）　８０．１ｍｃ＋を得た（収率７６％）。

（但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｆ１３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝　５．４Ｈｚ
。

ＣＨ３） ３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３） ３）−１，Ｓ、　ＣＨ３） ８Ｈ，ｍ、ＣＨ２） ＩＨ，ｍ、ＣＨ） １Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝　７．７Ｈ２゜ ７．７Ｈ１，Ｃ１（） （１）−１，ｄｄ、　Ｊ＝　６．４Ｈｚ。

８．０Ｈ２，ＣＨ） １３ＣＮＭＲ（ＣＤα３） δ：　　１４．０２．　２２．６１．　２５．４６．　
２５．９２．　２６．７２゜２９．４２．　３１．９３
．　６９．４４．　７２．２２．　７２．５６゜８２’
、１８．１２７．７２．１２７．７９．１２８．４０．
１２９．８９゜１３２．４７．１４０．６０ 上記得られた本発明の目的化合物でめるアリルアルコー
ル誘導体（Ａ）を用いて、以下の例に従ってプロスタグ
ランジン合成のための鍵中間体である前記一般式（Ｐ）
で表わされる光学活性γ−ラクトン誘導体を合成した。

〈化合物（６）の合成〉 １．３８ １．４０ １．０４〜１．８ ３．２〜３．５ ３．５２ ４．０８ 上記得られた（２８．５Ｒ，６３）体のアリルアルコー
ル誘導体（Ａ＞　８０．１ｍｇ　（０，２３ｍ　ｍｏｌ
）　、トリエチルオルトアセテート０．１５ｍ１（０，
８２ｍ　ｍｏｌ　）及び触媒母のヘプタノイックアシッ
ドをキシレン３ｒＩｉＩｌ中１６０℃で２０分間加熱反
応させ、キシレンと生成したエタノールを減圧留去し、
反応終了後飽和重曹水で分解した。水層をエチルエーテ
ルで２回抽出し、抽出物を飽和食塩水で洗浄した後無水
ＷＬｍマグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、シ
リカゲルカラムクロマトグラフィー（エチルエーテル：
ヘキサン＝１：１０（容量））で精製して下記化学式で
示される（１°Ｓ、　３３．６Ｓ）体のγ−不飽和カル
ボン酸エチル（６）　６５．６ｍ！：Ｊを得たく収率６
８％）。

（６〉 （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ＩＨＮＭＲ（ＣＤα３） δ：０．８６　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　↑、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＩ−ｈ　） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）１．３３　
　　　（３Ｈ，Ｓ、ＣＨ３）１．４１　　　　（３Ｈ，
Ｓ、ＣＨ３）２．４０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　
９．０Ｈｚ。

１４．７Ｈｚ、　ＣＨ） ２．５０　　　　（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝　５、ＩＨ２゜１
４．７Ｈ２，ＣＨ） ２．６〜３．０　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）３．５〜３．８
　　（２Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．９〜４．３　　（２Ｈ
，ｍ、ＣＨＸ２　）４．０９　　　　（２Ｈ，Ｑ、　Ｊ
＝　７．２ｔｌＺ。

ＣＨ２０） ４．３１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２０ｓ　Ｈｓ　） ４．５５　　　　　　　（１１−１，ｄ、　　Ｊ＝１１
．７Ｈｚ。

ＣＨ２Ｃ８Ｈ５） ５．２〜５．７　（２Ｈ，ｍ、　＝Ｃ）−１−）７．２
７　　　　　（５Ｈ，Ｓ、　　Ｃｏ　Ｈｓ　）１３ＯＮ
ＭＲ（ＣＤα３） δ：　　１４．００．　１４．２５．　２２．５９．　
２５．０３．　２６．３０゜３１．７７、　３５．７２
．　３６．５０．　４１．７７、　６０．３２゜６６．
８１．　６９．７９．　７７．３０．　７９．７４．１
０９．０８゜１２７．２８．１２７．７２．１２８．２
０．１３０．８４．１３４．４５゜１３９．００．１７
１．７９ 〈化合物（Ｐ）の合成〉 上記得られた（１°Ｓ、　３Ｓ、　６Ｓ）体のγ−不飽
和カルボン酸エチル（６）　６５ｍａ　（０１６ｍ　ｍ
ｏｌ＞　、メタ／−／ｌ、５ｍ、水１．２５ｄ及びＣｕ
Ｓｏ４・５Ｈ２０１８６ｍ（］　（００，７５ｍｍｏｆ
）を１３時間撹拌還流した。反応終了後、エチルエーテ
ルを加えてセライト−５４５により濾過し、濾液を飽和
食塩水で洗浄した後無水硫酸マグネシウムで乾燥した。

溶媒を減圧留人後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：５（容量））で精製し
て下記化学式で示される（３３．　３°Ｓ、　４３）体
のγ−ラクトン誘導体（Ｐ）３５．５…Ｑを得た（収率
６９％）。

Ｂｎ （但し、Ｂｎはベンジル基を表わす） ’ＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３） δ：０．８Ｂ　　　　（３Ｈ，ｂｒ　　ｔ、　Ｊ＝　７
．２Ｈｚ。

ＣＨ：ｌ　） １．０〜１．８　　（８Ｈ，ｍ、　ＣＨ２）３．７２〜
３．９　　（５Ｈ，ｍ、ＣＨ２、ＣＨ）４．４〜４゜７
　　（ＩＨ，ｍ、ＣＨ）４．３６　　　　（ＩＨ，ｄ、
　Ｊ＝１１．７Ｈｚ。

ＣＨ２） ４．５１　　　　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１１．７１１２゜
ＣＨ２） ５．５５　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　６．７Ｈｚ。

１５．４Ｈ２，＝Ｃ）−り ５．６８　　　　　（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝　７．７Ｈｚ
。

１５．４ｔｌＺ、　＝ＣＨ） ７．２９　　　　　＜　５Ｈ，Ｓ、　Ｃｓ　Ｈｓ　）１
コ　ＣＮＭＲ（ＣＤ（ｆ３　　） δ：　　１４．００．　２２．５７．　２４．９８．　
３１．６９．　３４．９４゜ｉｌｌ、０２．　６２．２
７．　７０．４２．　７９．５０．　８２．６０゜１２
７．５２．１２７．６２．１２８．２３．１３５．６２
．１３８．６３゜１７６．４８ 〈発明の効果） 本発明の光学活性化合物は、プロスタグランジンを合成
する際の鍵中間体となる光学活性γ−ラクトン誘導体製
造のための原料として重要な化合物であり、この化合物
を用いることにより比較的簡便に、効率よく鍵中間体が
製造できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）下記一般式（Ａ）で表わされる光学活性化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を有
   していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳香
   環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキル
   基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原子
   又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキルオ
   キシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基を
   表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす。 （２）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項１記載の光学活性化合物。 （３）アルキル基がペンチル基である請求項２記載の光
   学活性化合物。 （４）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請求
   項１〜３いずれかに記載の光学活性化合物。 （５）アラルキル基がベンジル基である請求項４記載の
   光学活性化合物。 （６）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、５Ｒ、
   ６Ｓ）体である請求項１〜５いずれかに記載の化合物。 （７）下記一般式（Ａ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） （上記一般式（Ａ）において、Ｒ＾１はアルコキシ基を
   有していてもよいアルキル基、シクロアルキル基及び芳
   香環もしくはアルキル基にヘテロ原子を有するアラルキ
   ル基から選ばれた炭素数１〜１２の基、Ｒ＾２は水素原
   子又はアシル基、シリル基、アラルキル基及びアルキル
   オキシアルキル基から選ばれた容易に脱離可能な保護基
   を表わし、＊の符号は不斉炭素原子を表わす）で表わさ
   れる光学活性化合物を製造するにあたり、下記一般式（
   Ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） （上記一般式（Ｂ）において、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び＊の
   符号は一般式（Ａ）のＲ＾１、Ｒ＾２及び＊の符号と同
   じ意味を表わす） で表わされる光学活性化合物を還元することを特徴とす
   る光学活性化合物の製法。 （８）一般式（Ａ）のＲ＾１が炭素数４〜１０のアルキ
   ル基である請求項７記載の製法。（９）アルキル基がペ
   ンチル基である請求項８記載の製法。 （１０）一般式（Ａ）のＲ＾２がアラルキル基である請
   求項７〜９いずれかに記載の製法。 （１１）アラルキル基がベンジル基である請求項１０記
   載の製法。 （１２）一般式（Ａ）の化合物が光学活性（２Ｓ、５Ｒ
   、６Ｓ）体である請求項７〜１１いずれかに記載の製法
   。