ES2225983T3 - Inhibidores de metaloproteasas espirociclicos. - Google Patents

Inhibidores de metaloproteasas espirociclicos.

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ES2225983T3
ES2225983T3 ES97939445T ES97939445T ES2225983T3 ES 2225983 T3 ES2225983 T3 ES 2225983T3 ES 97939445 T ES97939445 T ES 97939445T ES 97939445 T ES97939445 T ES 97939445T ES 2225983 T3 ES2225983 T3 ES 2225983T3
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Neil Gregory Almstead
Rimma Sandler Bradley
Michael George Natchus
Biswanath De
Stanislaw Pikul
Yetunde Olabisi Taiwo
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Abstract

LA INVENCION SE REFIERE A COMPUESTOS UTILES COMO INHIBIDORES DE METALOPROTEASAS Y QUE ESTAN REPRESENTADOS POR LA FORMULA GENERAL (I) TAL CUAL SE REIVINDICA, PERO TAMBIEN A UNO DE SUS ISOMEROS OPTICOS, A UNO DE SUS DIASTEREOMEROS O ENANTIOMEROS, A UNA DE SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES, O TAMBIEN A UNA DE SUS ALCOXIAMIDAS BIOHIDROLIZABLES, A UNO DE SUS ESTERES, O A UNO DE SUS IMIDAS. LA INVENCION SE REFIERE TAMBIEN A COMPUESTOS, COMPOSICIONES FARMACEUTICAS Y A TERAPIAS DIRIGIDAS CONTRA AFECCIONES, TRASTORNOS Y ESTADOS CARACTERIZADOS POR UNA ACTIVIDAD DE METALOPROTEASA, DICHAS TERAPIAS IMPLICAN LA UTILIZACION DE ESTOS COMPUESTOS O DE COMPOSICIONES FARMACEUTICAS QUE CONTIENEN ESTOS COMPUESTOS.

Description

Inhibidores de metaloproteasas espirocíclicos.
Campo técnico
Esta invención está dirigida a compuestos que son útiles en el tratamiento de enfermedades, trastornos y estados asociados con la actividad no deseada de las metaloproteasas.
Antecedentes
Diversas metaloproteasas (MPs) estructuralmente relacionadas efectúan la degradación de las proteínas estructurales. Estas metaloproteasas, con frecuencia, actúan sobre la matriz intercelular y, por eso, están implicadas en la degradación y remodelación de tejidos. Tales proteínas son referidas como metaloproteasas o MPs. Hay varias familias diferentes de MPs, clasificadas por homología de secuencias. En la técnica se describen varias familias de MPs conocidas, así como ejemplos de ellas.
Estas MPs incluyen metaloproteasas de matriz (MMPs), cinc-metaloproteasas, muchas de las metaloproteasas unidas a las membranas, enzimas que se convierten en TNF, enzimas que se convierten en angiotensina (ACEs)), desintegrinas, incluyendo ADAMs (Véase Wofsberg y colaboradores, 131 J. Cell Bio. 275-78, octubre de 1995) y las encefalinasas. Ejemplos de MPs incluyen la colagenasa de los fibroblastos de la piel humana, la gelatinasa de los fribroblastos de la piel humana, la colagenasa del esputo humano, agrecanasa, y gelatinasa, y estromelisina humana. Se cree que la colagenasa, la estromelisina y la agrecanasa y los enzimas relacionadas van a ser importantes al mediar en la sintomatología de diversas enfermedades.
En la bibliografía, se han discutido las potenciales indicaciones terapéuticas de los inhibidores de la MP. Véase, por ejemplo, la Patente de EE.UU. 5.506.242 (Ciba Geigy Corp.); Patente de EE.UU. 5.403.952 (Merck & Co.), solicitud PCT publicada WO 96/06074 (British Bio Tech Ltd); Publicación PCT WO 96/00214 (Ciba Geigy); documentos WO 95/35275 (British Bio Tech Ltd); WO 95/35276 (British Bio Tech Ltd); WO 95/33371 (Hoffman-LaRoche); WO 95/33709 (Hoffmamn-LaRoche); WO 95/32944 (British Bio Tech Ltd); WO 95/26989 (Merck); WO 9529892 (DuPont Merck); WO 95/24921 (Ins. Ophtalamology); WO 95/23790 (SmithKline Beecham); WO 95/22966 (Sanofi
Winthrop); WO 95/19965 (Glycomed); WO 95/19956 (British Bio Tech Ltd); WO 95/19957 (British Bio Tech Ltd); WO 95/11961 (British Bio Tech Ltd); WO 95/13289 (Chiroscience Ltd.); WO 95/12603 (Syntex); WO 95/09633 (Florida State Univ.); WO 95/09620 (Florida State Univ.); WO 95/040332 (Celltech); WO 94/25434 (Celltech); WO 94/25435 (Celltech); WO 93/14112 (Merck); WO 94/0019 (Glaxo); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); WO 92/22523 (Res. Corp. Tech. Inc.); WO 94/10990 (British Bio Tech Ltd); WO 93/21942 (British Bio Tech Ltd); ; WO 93/09090 (Yamamouchi); y las Patentes Británicas GB 2282598 (Merck) y GB 2268934 (British Bio Tech Ltd); Solicitudes de Patentes Europeas publicadas EP 95/684240 (Hoffman LaRoche); EP 574758 (Hoffman LaRoche); EP 575844 (Hoffman LaRoche); Solicitudes Japonesas publicadas: JP 08053403 (Fujusowa Pharm. Co. Ltd.); JP 7304770 (Kanebo Ltd); y Bird y colaboradores, J. Med. Chem., vol 37, páginas 158-69 (1994). Ejemplos de usos terapéuticos potenciales de los inhibidores de la MP incluyen la artritis reumatoide (Mullins, D.E. y colaboradores, Biochim. Biophys. Acta (1983) 695:117-214; osteoartritis (Henderson B. y colaboradores, Drugs of the Future (1990) 15:495-508); la metástasis de células tumorales (ibid, Broadhurst, M.J. y colaboradores, Solicitud de Patente Europea 276.436 (publicada en 1987), Reich, R. y colaboradores 48 Cancer Res. 3307-3312 (1988); y diversas ulceraciones o estados ulcerantes de los tejidos. Por ejemplo, los estados ulcerantes pueden darse en la córnea como resultado de quemaduras con álcali o como resultado de una infección por Pseudomonas aeruginosa, Acanthamoeba, Herpes simplex y virus vaccinia.
Otros ejemplos de estados caracterizados por la actividad indeseable de las metaloproteasas incluyen la enfermedad periodontal, la epidermolisis bullosa, fiebre, inflamación y escleritis (Véase, De Cicco y colaboradores, documento WO 95 29892, publicado el 9 de noviembre de 1995).
En vista de la implicación de tales metaloproteasas en diversos estados de enfermedad, se han hecho intentos para preparar inhibidores de estos enzimas. En la bibliografía se describen varios de estos inhibidores. Los ejemplos incluyen la Patente de EE.UU. número 5.183.900, expedida el 2 de febrero de 1993 a Galardy; Patente de EE.UU. número 4.996.358, expedida el 26 de febrero de 1991 a Handa y colaboradores; Patente de EE.UU. número 4.771.038, expedida el 13 de septiembre de 1988 a Wolanin y colaboradores; Patente de EE.UU. número 4.743.587, expedida el 10 de mayo de 1988 a Dickens y colaboradores; Publicación de Patente Europea número 575.844, publicada el 29 de diciembre de 1993 por Broadhurst y colaboradores; Publicación de Patente Internacional número WO 93/09090, publicada el 13 de mayo de 1993 por Isomura y colaboradores; Publicación de Patente Mundial número 92/17460, publicada el 15 de octubre de 1992 por Markwell y colaboradores; Publicación de Patente Europea número 498.665, publicada el 12 de agosto de 1992 por Beckett y colaboradores.
Los inhibidores de las metaloproteasas son útiles en el tratamiento de enfermedades causadas, al menos en parte, por la degradación de proteínas estructurales. Aunque se ha preparado una diversidad de inhibidores, hay una continua necesidad de potentes inhibidores de la metaloproteasa de matriz en el tratamiento de tales enfermedades. Los solicitantes han descubierto que, sorprendentemente, los compuestos espirocíclicos de la presente invención son potentes inhibidores de las metaloproteasas.
Objetos de la invención
Por eso, es un objeto de la presente invención proporcionar compuestos útiles para el tratamiento de estados y enfermedades que se caracterizan por una actividad no deseada de la MP.
También es un objeto de la invención proporcionar potentes inhibidores de las metaloproteasas.
Es un objeto más de la invención proporcionar composiciones farmacéuticas que comprendan tales inhibidores.
Es también un objeto de la invención proporcionar un uso del compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con las metaloproteasas.
Sumario de la invención
La invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de las metaloproteasas, y que son eficaces en el tratamiento de los estados caracterizados por una actividad excesiva de estos enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I).
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en la que:
Ar es fenilo o tienilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxilo, alcoxiacilo, tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxilo, arilalquilo y sus combinaciones;
W es cero, uno o más restos alquilo C_{4-6};
Z es un resto cíclico C_{3}-C_{7} que comparte un átomo de carbono sobre el anillo al que está unido, que incluye opcionalmente heteroátomos N-, S-, O- y, opcionalmente, sustituido por alquenilo, alcoxilo, alcoxiacilo, alquilo, amino, arilo, arilalquilo, ariloxilo, bencimidizoles, benzotiol, cicloalquilo, halo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, y piridiltiol; y
n es 1-2;
en la que:
los restos alquilo son alquilos C_{1}-C_{15};
los restos alquenilo son alquenilos C_{2}-C_{15};
los restos arilo se seleccionan del grupo consistente en fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo o fluorenilo;
los restos cicloalquilo se seleccionan del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclohexilo;
los restos heteroalquilo tienen 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en N-, S- y O-;
los restos heteroarilo se seleccionan del grupo consistente en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo e indolilo;
los restos heterocicloalquilo son alquilos C_{1}-C_{4} que tienen un heteroarilo añadido a ellos;
un isómero óptico, diastereómero, o enantiómero para la Fórmula (I), o un ligando farmacéutico específico para un marcador en esa localización, tal como un anticuerpo o fragmento suyo de un ligando receptor. En la técnica se conocen los métodos de conjugación.
En otro aspecto, los compuestos de Formula (I) pueden conjugarse con soportes sólidos. Estos conjugados se pueden usar como sustancias reactivas de afinidad para la purificación de una metaloproteasa deseada.
Los compuestos de Fórmula (I) pueden también conjugarse con un marcador. Como los compuestos de la invención se unen a, al menos, una metaloproteasa, el marcador se puede usar para detectar la presencia de niveles relativamente altos de metaloproteasas, preferiblemente en un cultivo celular in vivo o in vitro de una metaloproteasa de matriz.
Además, los compuestos de Fórmula (I) pueden conjugarse con soportes que permiten el uso de estos compuestos en los protocolos de inmunización para preparar anticuerpos específicamente inmunorreactivos con los compuestos de la invención. En la técnica se conocen métodos típicos de conjugación. Estos anticuerpos son entonces útiles tanto en la terapia como en el seguimiento de la dosificación de los inhibidores.
Descripción detallada
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de las metaloproteasas de los mamíferos, preferiblemente metaloproteasas de matriz. Preferiblemente, los compuestos son los de Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, un éster, imida o amida suya biohidrolizable.
A lo largo de toda esta descripción, las publicaciones y patentes están referidas haciendo un esfuerzo para describir completamente el estado de la técnica. Todas las referencias aquí citadas están, por esta parte, incorporadas como referencias.
Definiciones y uso de términos
Lo que sigue es una lista de definiciones para los términos aquí usados.
"Acilo" o "carbonilo" se describe como un radical que podría estar formado por la separación del hidroxilo de un ácido carboxílico (es decir, R-C-(=O)-). Los grupos acilo preferidos incluyen (por ejemplo) acetilo, formilo, y propionilo.
"Aciloxilo" es un radical oxilo que tiene un sustituyente acilo (es decir, -O-acilo); por ejemplo, -O-C(=O)-alquilo.
"Alcoxiacilo" es un radical acilo (-C(C=O)) que tiene un sustituyente alcoxilo (es decir, -O-R), por ejemplo,
-C(=O)-O-alquilo. Este radical puede ser referido como un éster.
"Acilamino" es un radical amino que tiene un sustituyente acilo (es decir, -N-acilo); por ejemplo, -NH-C(=O)-alquilo.
"Alquenilo" es un radical de cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente de 2 a 8; excepto donde se indique. Los sustituyentes alquenilo tiene al menos un doble enlace olefínico (que incluye, por ejemplo, vinilo, alilo y butenilo).
"Alquinilo" es un radical de cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida que tiene 2 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 2 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente de 2 a 8; excepto donde se indique. La cadena tiene al menos un triple enlace carbono-carbono.
"Alcoxilo" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente de cadena hidrocarbonada, donde la cadena hidrocarbonada es un alquilo o alquenilo (es decir, -O-alquilo o -O-alquenilo). Los grupos alcoxilo preferidos incluyen (por ejemplo) metoxilo, etoxilo, propoxilo, y aliloxilo.
"Alcoxialquilo" es un resto alquilo sustituido o no sustituido, sustituido con un resto alcoxilo (es decir, alquilo-O-alquilo). Se prefiere donde el alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono), y el alcoxilo tiene 1 a 6 átomos de carbono (más preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono).
"Alquilo" es un radical de cadena hidrocarbonada sustituida o no sustituida, que tiene 1 a 15 átomos de carbono; preferiblemente de 1 a 10 átomos de carbono; más preferiblemente de 1 a 4; excepto donde se indique. Los grupos alquilo preferidos incluyen (por ejemplo) metilo, etilo, propilo, isopropilo y butilo sustituidos o no sustituidos.
Según se refiere aquí, "espirociclo" o "espirocíclico" se refiere a un resto cíclico que comparte un átomo de carbono sobre otro anillo. Tal resto cíclico puede ser carbocíclico o heterocíclico por naturaleza. Los heteroátomos preferidos incluidos en la cadena principal del espirociclo heterocíclico, incluyen oxígeno, nitrógeno y azufre. Los espirociclos pueden estar sustituidos o no sustituidos. Los sustituyentes preferidos incluyen oxo, hidroxilo, alquilo, cicloalquilo, arilalquilo, alcoxilo, amino, heteroalquilo, ariloxilo, anillos condensados (por ejemplo, benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo, bencimidizoles, piridiltiol, etc. que pueden estar también sustituidos). Además, el heteroátomo del heterociclo puede estar sustituido si lo permite la valencia. Los tamaños de los anillos espirocíclicos preferidos incluyen anillos de 3-7 miembros.
Alquileno se refiere a un alquilo, alquenilo o alquinilo que es dirradical, en vez de un radical.
"Heteroalquileno" se define del mismo modo como un (dirradical) alquileno que tiene un heteroátomo en su
cadena.
"Alquilamino" es un radical amino que tiene uno (amina secundaria) o dos (amina terciaria) sustituyentes alquilo (es decir, -N-alquilo). Por ejemplo, metilamino (-NHCH_{3}), dimetilamino (-N(CH_{3})_{2}, metiletilamino (-N(CH_{3})CH_{2}CH_{3}).
"Aminoacilo" es un radical acilo que tiene un sustituyente amino (es decir, -C(=O)-N); por ejemplo, -C(O)-NH_{2}. El grupo amino del resto aminoacilo puede no estar sustituido (es decir, amina primaria) o puede estar sustituido con uno (amina secundaria) o dos (es decir, amina terciaria) grupos alquilo.
"Arilo" es un radical de anillo carbocíclico aromático. Los grupos arilo preferidos incluyen (por ejemplo) fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo y fluorenilo. Tales grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Arilalquilo" es un radical alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo preferidos incluyen bencilo, feniletilo, y fenilpropilo. Tales grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Arilalquilamino" es un radical amino sustituido con un grupo arilalquilo (por ejemplo, -NH-bencilo). Tales grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Arilamino" es un radical amino sustituido con un grupo arilo (es decir, -NH-arilo). Tales grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Ariloxilo" es un radical oxígeno que tiene un sustituyente arilo (es decir, -O-arilo). Tales grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Anillo carbocíclico" es un radical de anillo hidrocarbonado sustituido o no sustituido, saturado, insaturado o aromático. Los anillos carbocíclicos son anillos monocíclicos o son sistemas de anillos condensados, puenteados, espirocíclicos. Los anillos carbocíclicos monocíclicos generalmente contienen 4 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos carbocíclicos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente de 7 a 12 átomos. Los sistemas policíclicos preferidos comprenden anillos de 4, 5, 6 ó 7 miembros condensados con anillos de 5, 6 ó 7 miembros.
"Carbociclo-alquilo" es un radical alquilo sustituido o no sustituido, sustituido con un anillo carbocíclico. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es, preferiblemente, un arilo o cicloalquilo; más preferiblemente un arilo. Los grupos carbociclo-alquilo preferidos incluyen bencilo, feniletilo y fenilpropilo.
"Carbociclo-heteroalquilo" es un radical alquilo sustituido o no sustituido, sustituido con un anillo carbocíclico. A menos que se especifique otra cosa, el anillo carbocíclico es, preferiblemente, un arilo o cicloalquilo; más preferiblemente un arilo. El heteroalquilo es, preferiblemente, 2-oxa-propilo. 2-oxa-etilo, 2-tia-propilo, o e-tia-etilo.
"Carboxialquilo" es un radical alquilo sustituido o no sustituido, sustituido con un resto carboxilo (-C(=O)OH), Por ejemplo, -CH_{2}-C(=O)OH.
"Cicloalquilo" es un radical de anillo carbocíclico saturado. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen (por ejemplo) ciclopropilo, ciclobutilo y ciclohexilo.
"Cicloheteroalquilo" es un anillo heterocíclico saturado. Los grupos cicloheteroalquilo preferidos incluyen (por ejemplo) morfolino, piperadinilo, piperazinilo, tetrahidrofurilo e hidantoinilo.
"Anillos condensados" son anillos que se superponen juntos, de forma que comparten dos átomos. Un anillo dado puede estar condensado con más de un anillo distinto. Los anillos condensados están contemplados en los radicales heteroarilo, arilo y heterocíclicos.
"Heterociclo-alquilo" es un radical alquilo sustituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es, preferiblemente, un heteroarilo o cicloheteroarilo; más preferiblemente un heteroarilo. Los heterociclo-alquilos incluyen alquilos C_{1}-C_{4} que tienen un heteroarilo preferido añadido a ellos. Más preferido es, por ejemplo, un piridil-alquilo.
"Heterociclo-heteroalquilo" es un radical heteroalquilo sustituido o no sustituido, sustituido con un anillo heterocíclico. El anillo heterocíclico es, preferiblemente, un arilo o cicloheteroalquilo; más preferiblemente un arilo.
"Heteroátomo" es un átomo de nitrógeno, azufre u oxígeno. Los grupos que contienen uno o más heteroátomos pueden contener diferentes heteroátomos.
"Heteroalquenilo" es un radical de cadena insaturada, sustituida o no sustituida, que tiene 3 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono y uno o dos heteroátomos. La cadena tiene al menos un doble enlace carbono-carbono.
"Heteroalquilo" es un radical de cadena saturada, sustituida o no sustituida, que tiene 2 a 8 miembros, que comprende átomos de carbono y uno o dos heteroátomos.
"Anillo Heterocíclico" es un radical en anillo saturado, insaturado o aromático, sustituido o no sustituido, compuesto de átomos de carbono, y uno o más heteroátomos en el anillo. Los anillos heterocíclicos son monocíclicos o están condensados, puenteados o son sistemas de anillos espiropolicíclicos. Los anillos monocíclicos heterocíclicos contienen 3 a 9 átomos, preferiblemente 4 a 7 átomos. Los anillos policíclicos contienen 7 a 17 átomos, preferiblemente 7 a 13 átomos.
"Heteroarilo" es un radical de anillo heterocíclico aromático, monocíclico o bicíclico. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen (por ejemplo) tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, y tetrazolilo, benzo-tiazolilo, benzofurilo, indolilo. Estos grupos pueden estar sustituidos o no sustituidos.
"Halo", "halógeno" o "haluro" es un radical de átomo de cloro, bromo, fluoro o yodo. Los haluros preferidos son bromo, cloro y fluoro.
También, se prefiere en este caso, un resto hidrocarburo "inferior" (por ejemplo, alquilo "inferior") es una cadena hidrocarbonada compuesta de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de carbono.
Una "sal farmacéuticamente aceptable" es una sal catiónica formada en cualquier grupo ácido (por ejemplo, carboxilo), o una sal aniónica formada en cualquier grupo básico (por ejemplo, amino). En la técnica se conocen muchas de estas sales, como las descritas en la Publicación de Patente Mundial 87/05297, Johnston y colaboradores, publicada el 11 de septiembre de 1987 (incorporada aquí como referencia). Las sales catiónicas preferidas incluyen las sales de metales alcalinos (tales como sodio y potasio), y sales de metales alcalinotérreos (tales como magnesio y calcio) y sales orgánicas. Las sales aniónicas preferidas incluyen los haluros (tal como sales de cloruro).
"Amidas biohidrolizables" son amidas de los compuestos de la invención que no interfieren con la actividad inhibidora del compuesto, o que son convertidas fácilmente, in vivo, por parte de un mamífero, para producir un inhibidor activo.
Una "hidroxi-imida biohidrolizables" es una imida de un compuesto de Fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de la metaloproteasa de estos compuestos, o que es convertida fácilmente, in vivo, por parte de un mamífero, para producir un compuesto de Fórmula (I) activo. Tales hidroxi-imidas incluyen las que no interfieren con la actividad biológica de los compuestos de Fórmula (I).
Un "éster biohidrolizable " se refiere a un éster de un compuesto de Fórmula (I) que no interfiere con la actividad inhibidora de la metaloproteasa de estos compuesto, o que es convertido fácilmente, por parte de un animal, para producir un compuesto de Fórmula (I) activo.
Un "solvato" es un complejo formado por la combinación de un soluto (por ejemplo, un inhibidor de la metaloproteasa) y un disolvente (por ejemplo, agua). Véase J. ONG y colaboradores, The Van Nostrand Chemist's Dictionary, página 650 (1953). Los disolventes farmacéuticamente aceptables, usados según esta invención, incluyen los que no interfieren con la actividad biológica del inhibidor de la metaloproteasa (por ejemplo, agua, etanol, ácido acético, N,N-dimetilformamida y otros conocidos o fácilmente determinados por técnico experto).
"Isómero óptico", "estereoisómero", "diastereómero", según se refiere aquí, tienen los significados estándar reconocido en la técnica (Véase, Hawley's Condensed Chemical Dictionary, 11ª Edición).
La ilustración de formas específicas protegidas y otros de derivados de los compuestos de Fórmula (I), no se pretende que sea limitadora. La aplicación de otros grupos protectores útiles, formas salinas, etc., está dentro de la capacidad del técnico experto.
Según se definió anteriormente, y según se utiliza aquí, los grupos sustituyentes pueden, ellos mismos, estar sustituidos. Tal sustitución puede ser con uno o más sustituyentes. Tales sustituyentes incluyen los que están listados en Subtituent Contants for Correlation Análisis in Chemistry and Biology (1979), C. Hansch y A. Leo, incorporado aquí como referencia. Los sustituyentes preferidos incluyen (por ejemplo) alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo (por ejemplo, aminoetilo, etc.), ciano, halo, carboxilo, alcoxiacetilo (por ejemplo, carboetoxilo, etc.), tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo (por ejemplo, piperidinilo, morfolino, pirrolidinilo, etc.), imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxilo, arilalquilo, y sus combinaciones.
Según se utiliza aquí, "metaloproteasa de mamífero" significa cualquier enzima que contenga un metal encontrado en fuentes de mamíferos, que es capaz de catalizar la degradación del colágeno, gelatina o proteoglicanos bajo condiciones de ensayo adecuadas. Las condiciones de ensayo adecuadas se pueden hallar, por ejemplo, en la Patente de EE.UU. número 4.743.587, que hace referencia al procedimiento de Cawston y colaboradores, Anal. Biochem. (1979) 99:340-345, el uso de un sustrato sintético está descrito por Weingarten y colaboradores, Biochem. Biophy. Res. Comm (1984) 139:1184-1187. Se puede usar, por supuesto, cualquier método estándar para analizar la degradación de estas proteínas estructurales. Los enzimas metaloproteasas, aquí referidos, son todas las proteasas que contienen cinc, que son similares en estructura a, por ejemplo, la estromelisina humana o a la colagenasa de los fibroblastos de la piel. La capacidad de los compuestos candidatos para inhibir la actividad de las metaloproteasas puede, por supuesto, comprobarse en los ensayos descritos anteriormente. Los enzimas metaloproteasa aislados se pueden usar para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se pueden usar extractos crudos que contengan la gama de enzimas capaces de degradar el tejido.
Compuestos
Los compuestos de la invención están descritos en el Sumario de la invención. Los compuestos preferidos de la invención son aquellos en los que Z es heteroespiroalquileno, que preferiblemente tiene heteroátomos adyacentes a la estructura del anillo de origen, más preferiblemente tales espiroheteroalquilenos tiene 4 a 5 miembros. Los heteroátomos preferidos son divalentes.
La invención proporciona compuestos que son útiles como inhibidores de las metaloproteasas, preferiblemente una metaloproteasa de matriz, y que son eficaces en el tratamiento de estados caracterizados por una actividad en exceso de estos enzimas. En particular, la presente invención se refiere a un compuesto que tiene una estructura según la Fórmula (I)
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en la que:
Ar es fenilo o tienilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxilo, alcoxiacilo, tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxilo, arilalquilo y sus combinaciones;
W es cero, uno o más restos alquilo C_{4-6};
Z es un resto cíclico C_{3}-C_{7} que comparte un átomo de carbono sobre el anillo al que está unido, que incluye opcionalmente heteroátomos N-, S-, O- y, opcionalmente, sustituido por alquenilo, alcoxilo, alcoxiacilo, alquilo, amino, arilo, arilalquilo, ariloxilo, bencimidizoles, benzotiol, cicloalquilo, halo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, y piridiltiol; y
n es 1-2;
en la que:
los restos alquilo son alquilos C_{1}-C_{15};
los restos alquenilo son alquenilos C_{2}-C_{15};
los restos arilo se seleccionan del grupo consistente en fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo o fluorenilo;
los restos cicloalquilo se seleccionan del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclohexilo;
los restos heteroalquilo tienen 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en N-, S- y O-;
los restos heteroarilo se seleccionan del grupo consistente en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo e indolilo;
los restos heterocicloalquilo son alquilos C_{1}-C_{4} que tienen un heteroarilo, como el anteriormente definido, añadido a ellos;
un isómero óptico, diastereómero, o enantiómero para la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o amida, éster o imida suya biohidrolizable.
Preparación de los compuestos
Los compuestos hidroxámicos de Fórmula (I) se pueden preparar usando una diversidad de procedimientos. Los esquemas incluyen los siguientes.
Preparación del resto Y (Y es hidrógeno en la Fórmula (I))
Para la manipulación de Y se entiende que el técnico experto puede elegir entre prepara Y antes, después o a la vez, de la preparación de Z, el resto espiro. Para más claridad, los restos W y Z no se muestran abajo. Puede haber presente en los compuestos de Fórmula (I) más de un Y y Z. Para los compuestos en los que Y no es adyacente al nitrógeno del anillo, un método preferido de elaborar el compuesto es:
Esquema I
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Cuando R es un grupo derivatizable o se puede manipular o sustituir, tales compuestos son conocido o se pueden preparar por métodos conocidos. Por ejemplo, cuando R es OH, y n es 1, una hidroxiprolina (A) que se puede conseguir comercialmente, se convierte en su análogo éster-sulfama y el hidroxilo se manipula luego para dar (B) durante ésta o la siguiente etapa. Y y Z se pueden añadir o alterar, seguido del tratamiento con hidroxilamina bajo condiciones básicas para dar (C).
Cuando Y es adyacente al nitrógeno del anillo, un método preferido para preparar los compuestos de Fórmula I es como sigue. Para más claridad, no se muestran los restos W y Z:
Esquema II
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Por supuesto, esta ruta también se prefiere para preparar compuestos con Z como heteroalquileno, y Z adyacente al nitrógeno del anillo. Las transformaciones que hay que hacer en el resto espiro, Z, son conocidas en la técnica. Por supuesto, para este esquema y otros, los técnicos expertos apreciarán que se puede alterar el orden de las etapas.
Cuando la amida D es conocida o se puede conseguir comercialmente, o elaborarse mediante métodos conocidos a partir de materiales conocidos, y se convierte el correspondiente éster-sulfama, E, usando técnicas conocidas, tal como se describe en el anterior esquema I, con la manipulación apropiada para preparar Y, elaborando luego el R_{1}d, un compuesto de fórmula I, mostrado en F. Por supuesto, las etapas se pueden reordenar o alterar para proporcionar una producción aceptable de los productos deseados.
Preparación del resto Z
Por supuesto el experto en la técnica reconocerá que los esquemas aplicables a la preparación de Y pueden ser útiles en la preparación de Z como se indicó anteriormente. Se le proporcionan al lector otros métodos preferidos.
Cuando Z es un cetal o tioacetal, los compuestos de la invención se pueden preparar mediante el siguiente método. De nuevo W e Y no se muestran para mayor claridad.
Esquema III
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Cuando R es hidroxilo, amino, imino, alcoxilo, oxo o cualquier otro grupo que pueda ser manipulado hasta un compuesto carbonilo, R'' es hidrógeno o cualquier otro grupo que se pueda desplazar al formarse el éster-sulfama. Se puede cambiar el orden de elaboración del cetal R_{1} o el éster-sulfama.
Más adelante se muestra un método preferido para elaborar compuestos de la invención con Z como un carbociclo, o un heterociclo que no se prepara mediante la formación de cetal. El resto espiro, Z, mostrado más adelante, se representa como un carbociclo, pero los heteroátomos pueden estar dispersos en cualquier sitio del espirociclo. En el esquema de más adelante, Z se representa como un espirociclo carbocíclico, pero uno o más heteroátomos pueden estar dispersos en la cadena principal del anillo espirocíclico. La omisión de heteroátomos se entiende que va a ayudar al lector. No significa limitar las reivindicaciones. De nuevo, W e Y (Y es H) no se muestran para mayor claridad.
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R es cualquier grupo que pueda dar origen a W o Y. B es un grupo que se puede manipular a R_{1} (o en el caso del alcoxilo es R_{1}). Por supuesto, al elaborar R_{1}, el éster-sulfama, y los otros grupos actúan como se ilustró anteriormente.
En cualquiera de estos métodos W puede estar presente en el material de partida, o un material de partida conocido puede tener uno o más restos W añadidos usando metodologías conocidas.
Se reconoce que es preferible usar un grupo protector para cualquier funcionalidad reactiva tal como carboxilo, hidroxilo, y similares, durante la formación del éster-sulfama. Ésta es una práctica estándar, bien dentro de la práctica normal del técnico experto.
Un método preferido de elaborar los compuestos espiro de la invención, es a través de un compuesto carbonílico, usando la tecnología del "grupo protector" conocido en la técnica, tal como un tiocetol o cetal, y similares. Los cetales, acetales y similares, se preparan a partir de compuestos carbonílicos por métodos conocidos en la técnica. Tales compuestos carbonílicos pueden elaborarse a partir de hidroxi-alquileno-aminas cíclicas mediante la oxidación a cetona, o a partir de lactamas, que proporcionan la funcionalidad 2-amino-espiro.
Se puede generar de forma similar una diversidad de compuestos, usando la guía del esquema anterior.
En los anteriores esquemas, donde R' es alcoxilo o alquiltio, los correspondientes compuestos hidroxilo o tiol se derivan de los compuestos finales usando un procedimiento desalquilante estándar (Batt y colaboradores, "Cleavage of Ethers", Synthesis, 1983, páginas 249-281).
Estas etapas se puede variar para aumentar la producción del producto deseado. El técnico experto reconocerá también que la juiciosa elección de sustancias reaccionantes, disolventes, y las temperaturas es un componente importante en el éxito de la síntesis. Mientras que la determinación de las condiciones óptimas, etc, es rutinaria, se comprenderá que elaborar una diversidad de compuestos se puede generar de forma similar, usando la guía del esquema anterior.
Los materiales de partida usados al preparar los compuestos de la invención son conocidos, elaborados por métodos conocidos, o se pueden conseguir comercialmente como un material de partida.
Se reconoce que el técnico experto en la técnica de la química orgánica puede llevar a cabo fácilmente manipulaciones estándar de los compuestos orgánicos sin más dirección; o sea, está bien dentro del alcance y práctica del técnico experto llevar a cabo tales manipulaciones. Éstas incluyen, pero no se limitan a, la reducción de compuestos carbonílicos a sus correspondientes alcoholes, oxidaciones de hidroxilos, acilaciones, sustituciones aromáticas, tanto electrófilas como nucleófilas, eterificaciones, esterificaciones, y saponificaciones y similares. Ejemplos de estas manipulaciones se discuten en textos estándar tales como March, Advanced Organic Chemistry (Wiley). Cary y Sundberg, Advanced Organic Chemistry (Vol. 2) y Keeting, Heterocyclic Chemistry (todos los 17 volúmenes).
El técnico experto apreciará fácilmente que ciertas reacciones se llevan a cabo mejor cuando otra funcionalidad se enmascara o se protege en la molécula, evitando así cualquier reacción secundaria indeseable y/o aumentando el rendimiento de la reacción. Con frecuencia, el técnico experto utiliza grupos protectores para llevar a cabo los rendimientos incrementados o para evitar las reacciones no deseadas. Estas reacciones se encuentran en la bibliografía y están también dentro del alcance del técnico experto. Ejemplos de muchas de estas manipulaciones se pueden encontrar, por ejemplo, en T. Green, Protective Groups in Organic Synthesis. Por supuesto, los aminoácidos usados como materiales de partida con cadenas laterales reactivas preferiblemente se bloquean para impedir reacciones secundarias no deseadas.
Los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales. Como resultado, se puede preparar selectivamente un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, sobre otro, por ejemplo mediante materiales de partida quirales, catalizadores o disolventes, o se pueden preparar ambos estereoisómeros o ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros a la vez (una mezcla racémica). Ya que los compuestos de la invención pueden existir como mezclas racémicas, mezclas de isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros, se pueden separar usando métodos conocidos, tales como sales quirales, cromatografía quiral.
Además, se reconoce que un isómero óptico, incluyendo diastereómero y enantiómero, o estereoisómero, puede tener propiedades favorables sobre el otro. Por eso, al describir y reivindicar la invención, cuando se describe una mezcla racémica, se contempla claramente que ambos isómeros ópticos, incluyendo diastereómeros y enantiómeros, o estereoisómeros sustancialmente exentos del otro, se describe y se reivindica también.
Métodos de uso
Las metaloproteasas (MPs) halladas en el cuerpo operan, en parte, degradando la matriz extracelular que comprende proteínas extracelulares y glicoproteínas. Estas proteínas y glicoproteínas juegan un papel importante en el mantenimiento del tamaño, forma, estructura y estabilidad del tejido en el cuerpo. Los inhibidores de las metaloproteasas son útiles al tratar enfermedades originadas, al menos en parte, por la degradación de tales proteínas. Se sabe que las MPs están íntimamente implicadas en la remodelación de tejidos. Como resultado de esta actividad se ha dicho que van a estar activas en muchos trastornos que implican la:
\bullet
degradación de tejidos; que incluyen enfermedades degenerativas tales como la artritis, esclerosis múltiple, metástasis o movilidad de los tejidos en el cuerpo;
\bullet
la remodelación de tejidos, que incluyen la enfermedad fibrótica, formación de cicatrices, hiperplasia benigna.
Los compuestos de la presente invención tratan trastornos, enfermedades y/o estados no deseados que se caracterizan por una actividad no deseada o elevada de esa clase de proteasas. Por ejemplo, los compuestos se pueden usar para inhibir las proteasas que
\bullet
destruyen las proteínas estructurales (es decir, las proteínas que mantienen la estabilidad y estructura de los tejidos);
\bullet
interfieren en la señalización inter/intracelular, que incluyen los implicados en la regulación de la citoquina y/o procesamiento de la citoquina y/o la inflamación, degradación de tejidos y otras enfermedades [Moler KM y colaboradores, Nature 370 (1994) 218-220. Gearing AJH y colaboradores, Nature 370 (1994) 555-557 McGeehan GM, y colaboradores, Nature 370 (1994) 558-561], y/o
\bullet
facilitan procesos que no se desean en el sujeto que está siendo tratado, por ejemplo, el proceso de maduración de esperma, fertilización del óvulo.
Según se usa aquí, un "trastorno relacionado con la MP" o "una enfermedad relacionada con la MP" es una que implica una actividad de la MP elevada o no deseada en la manifestación biológica de la enfermedad o el trastorno, en la serie de procesos biológicos que conducen al trastorno, o como un síntoma del trastorno. Esta "implicación" de la MP incluye;
\bullet
la no deseada o elevada actividad de la MP como una "causa" del trastorno o manifestación biológica, si la actividad se elevó genéticamente, por infección, por autoinmunidad, trauma, causas biomecánicas, estilo de vida (por ejemplo, obesidad) o por alguna otra causa;
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la MP es parte de la manifestación observable de la enfermedad o trastorno. O sea, la enfermedad o trastorno se mide en términos de actividad incrementada de la MP, o desde un punto de vista clínico, niveles elevados o no deseados de la MP indican la enfermedad. Las MPs no necesitan ser la "marca" de la enfermedad o trastorno;
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la no deseada o elevada actividad de la MP es parte de la serie de procesos bioquímicos o celulares que dan como resultado o están relacionado con la enfermedad o trastorno. A este respecto, la inhibición de la actividad de la MP interrumpe la serie de procesos, y se controla así la enfermedad.
De forma ventajosa, muchas MPs no se distribuyen por igual por todo el cuerpo. Por eso, la distribución de las MPs expresadas en diversos tejidos es específica a aquellos tejidos. Por ejemplo, la distribución de las metaloproteasas implicadas en la degradación de tejidos en las articulaciones, no es la misma que la distribución de las metaloproteasas halladas en otros tejidos. Por eso, aunque no es esencial para la actividad o eficacia, ciertos trastornos, preferiblemente, se tratan con compuestos que actúan sobre las MPs halladas en los tejidos afectados o regiones del cuerpo. Por ejemplo, se preferirá para el tratamiento de una enfermedad allí hallada un compuesto que muestre un grado más alto de afinidad e inhibición para una MP hallada en las articulaciones (por ejemplo, condrocitos), que otros compuestos que son menos específicos.
Además, ciertos inhibidores están más biodisponibles a ciertos tejidos que otros, y esta elección juiciosa del inhibidor, con la selectividad descrita anteriormente proporciona un tratamiento específico del trastorno, enfermedad o estado no deseado. Por ejemplo, los compuestos de esta invención varían en su capacidad de penetrar en el sistema nervioso central. Estos compuestos se pueden seleccionar para producir efectos mediatizados a través de las MPs halladas específicamente fuera del sistema nervioso central.
La determinación de la especificidad de un inhibidor de la MP, de una cierta MP, está dentro de la experiencia de un técnico en ese campo. Las condiciones apropiadas de ensayo se pueden encontrar en la bibliografía. Se conocen ensayos específicos para la estromelisina y la colagenasa. Por ejemplo, la Patente de EE.UU. número 4.743.587 hace referencia al procedimiento de Cawston y colaboradores, Anal Biochem (1979) 99:340-345. El uso de un sustrato sintético en un ensayo está descrito por Weingarten, H. y colaboradores, Biochem. Biophy. Res. Comm. (1984) 139:1184-1187. Por supuesto, se puede usar cualquier método estándar para analizar la degradación de las proteínas estructurales por parte de las MPs. La capacidad de los compuestos de la invención para inhibir la actividad de las metaloproteasas puede, por supuesto, comprobarse en un ensayo hallado en la bibliografía, o sus variaciones. Se pueden usar enzimas metaloproteasas aisladas para confirmar la actividad inhibidora de los compuestos de la invención, o se pueden usar extractos crudos que contienen la gama de enzimas capaces de degradar los tejidos.
Como resultado del efecto inhibidor de la MP de los compuestos de la invención, los compuestos de la invención también son útiles al tratar los siguientes trastornos debido a la actividad de las metaloproteasas.
Los compuestos de esta invención son también útiles para el tratamiento profiláctico o agudo. Se administran de cualquiera de las formas que desee el técnico experto en el campo de la medicina o la farmacología. Resulta inmediatamente evidente para el técnico experto que las vías de administración preferidas dependerán del estado de la enfermedad que se está tratando, y de la forma de dosificación elegida. Las vías preferidas para la administración sistemática incluyen la administración peroral o parenteral.
Sin embargo, el técnico experto apreciará fácilmente la ventaja de administrar, para muchos trastornos, el inhibidor de la MP directamente al área afectada. Por ejemplo, puede resultar ventajoso administrar inhibidores de la MP directamente al área del estado enfermo como en el área afectada por un trauma quirúrgico (por ejemplo, angioplastia), área afectada por la formación de cicatrices o quemaduras (por ejemplo, tópicamente a la piel).
Debido a que la remodelación de los huesos implica a las MPs, los compuestos de la invención son útiles para impedir que se aflojen las prótesis. En la técnica se sabe que, con el tiempo, la holgura de las prótesis, llega a ser dolorosa y puede dar como resultado un adicional daño óseo, demandando por eso su sustitución. La necesidad de la sustitución de tales prótesis incluye aquellas tales como en las sustituciones de articulaciones (por ejemplo, sustituciones de cadera, rodilla, y hombro), prótesis dentales, incluyendo dentaduras, puentes y prótesis aseguradas al maxilar y/o la mandíbula.
Las MPs son también activos en la remodelación del sistema cardiovascular (por ejemplo, el fallo cardiaco congestivo). Se ha sugerido que una de las razones de que la angioplastia tenga, a largo plazo, una tasa de fallo superior a la esperada (reconexión a lo largo del tiempo) es que la actividad de la MP no es deseada o es elevada en respuesta a lo que puede reconocerse por el cuerpo como "daño" a la membrana base del vaso. Por eso, la regulación de la actividad de la MP en indicaciones tales como cardiomiopatía dilatada, fallo cardiaco congestivo, ateroesclerosis, ruptura de placas, daños de reperfusión, isquemia, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, restenosis de una angioplastia y aneurisma aórtico, pueden aumentar, a largo plazo, el éxito de cualquier otro tratamiento, o puede ser un tratamiento por sí mismos.
En el cuidado de la piel, las PMs están implicadas en la remodelación o "renovación" de la piel. Como resultado, la regulación de las MPs mejora el tratamiento de los estados de la piel que incluyen, pero no se limitan a, reparación de arrugas, regulación y prevención y reparación de daños en la piel inducidos por la radiación ultravioleta. Un tratamiento semejante incluye el tratamiento profiláctico o el tratamiento antes de que las manifestaciones fisiológicas sean obvias. Por ejemplo, la MP se puede aplicar como un tratamiento pre-exposición para prevenir los daños de la radiación ultravioleta y/o durante o después de la exposición para prevenir o minimizar los daños post-exposición. Además, las MPs están implicadas en los trastornos de la piel y enfermedades relacionadas con el tejido anormal que resulta de la renovación anormal, que incluye la actividad de la metaloproteasa, tal como la epidermiolisis bullosa, soriasis, esclerodermia y dermatitis atópica. Los compuestos de la invención también son útiles para tratar las consecuencias del daño "normal" en la piel que incluye formación de cicatrices o "contracción" del tejido, por ejemplo después de las quemaduras. La inhibición de la MP también es útil en los procedimientos quirúrgicos que implican a la piel, para prevenir la formación de cicatrices, y la promoción del crecimiento normal del tejido que incluye tales aplicaciones como la recolocación de un miembro y la cirugía refractaria (por láser o incisión).
Además, las MPs están relacionadas con trastornos que implican la remodelación irregular de otros tejidos, tal como huesos, por ejemplo, en otoesclerosis y/o osteoporosis, o para órganos específicos, tales como cirrosis hepática y la enfermedad pulmonar fibrótica. Similarmente, en enfermedades tales como la esclerosis múltiple. Las MPs pueden estar implicadas en la modelación irregular de la barrera sanguínea cerebral y/o las vainas de mielina del tejido nervioso. Por eso, se puede usar la actividad reguladora de la MP como un estrategia en el tratamiento, prevención y control de tales enfermedades.
También se cree que las MPs van a estar implicadas en muchas infecciones, que incluyen citomegalovirus, (CMV); retinitis; VIH, y el síndrome resultante, SIDA.
Las MPs pueden estar implicadas también en la vascularización extra donde el tejido que lo rodea necesita que se degrade para permitir nuevos vasos sanguíneos tal como en los angiofibromas y los hemangiomas.
Ya que las MPs degradan la matriz extracelular, se contempla que los inhibidores de estos enzimas se pueden usar como agentes para el control de natalidad, por ejemplo impidiendo la ovulación, impidiendo la penetración de esperma en, y a través de, el entorno del óvulo, la implantación del óvulo fertilizado e impidiendo la maduración del esperma.
Además, también se contempla que van a ser útiles al impedir o parar el parto y el alumbramiento prematuro.
Ya que las MPs están implicadas en la respuesta inflamatoria, y en el procesamiento de las citoquinas, los compuestos también son útiles como anti-inflamatorios, para usar en una enfermedad donde la inflamación es prevalente, que incluye la enfermedad inflamatoria del intestino, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, pancreatitis, diverticulitis, asma o enfermedad pulmonar relacionada, artritis reumatoide, gota y síndrome de Reiter.
Donde la autoinmunidad es la causa del trastorno, la respuesta inmune, con frecuencia, pone en funcionamiento la actividad de la MP y de la citoquina. La regulación del las MPs al tratar tales trastornos auntoinmunes es una estrategia útil de tratamiento. Por eso, se pueden usar los inhibidores de las MPs para tratar trastornos que incluyen lupus eritematoso, espondilitis anquilosante, y queratitis autoinmune. A veces, los efectos secundarios de la terapia autoinmune dan como resultado la exacerbación de otros estados mediatizados por las MPs, aquí la terapia inhibidora de la MP es también eficaz, por ejemplo, en la fibrosis inducida por la terapia autoinmune.
Además, otras enfermedades fibróticas se prestan, ellas mismas, a este tipo de terapia, incluyendo enfermedad pulmonar, bronquitis, enfisema, fibrosis cística, síndrome de agotamiento respiratorio agudo (especialmente la respuesta en la fase aguda).
Donde están implicadas las MPs en la no deseada degradación de un tejido por agentes exógenos, estos se pueden tratar con inhibidores de la MP. Por ejemplo, son eficaces como antídoto de la mordedura de la serpiente de cascabel, como anti-vesicante, en el tratamiento de la inflamación alérgica, septicemia y "shock". Además, son útiles como antiparasitarios (por ejemplo, en la malaria) y anti-infecciosos. Por ejemplo, se cree que van a ser útiles en el tratamiento o prevención de infecciones virales, que incluyen la infección que dará como resultado el herpes, "resfriado" (infección rinoviral), meningitis, hepatitis, infección de VIH y SIDA.
Se cree también que los inhibidores de las MPs van a ser útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, las esclerosis lateral amiotrófica (ALS), distrofia muscular, complicaciones que resultan de la aparición de la diabetes, especialmente las que implican pérdida de viabilidad de los tejidos, coagulación, enfermedad de injerto contra el huésped, leucemia, caquexia, anorexia, proteinuria, y quizás la regulación del crecimiento del pelo.
Para algunas enfermedades, estados y trastornos, se contempla que la inhibición de la MP va a ser un método de tratamiento preferido. Tales enfermedades, estados o trastornos incluyen, artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide), cáncer (especialmente la prevención o detención del crecimiento tumoral y metástasis), trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, carencia de cicatrización de la córnea, degeneración macular, y pterigium), y la enfermedad de la goma (especialmente la enfermedad periodontal y gingivitis).
Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento de la artritis (incluyendo la osteoartritis y la artritis reumatoide), son los compuestos que son selectivos para las metaloproteasas y las metaloproteasas-desintegrinas.
Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento del cáncer (especialmente la prevención o detención del crecimiento tumoral y metástasis) son los compuestos que preferentemente inhiben las gelatinasas o colagenasas de tipo IV.
Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento de trastornos oculares (especialmente ulceración de la córnea, carencia de cicatrización de la córnea, degeneración macular, y pterigium) son los compuestos que inhiben ampliamente las metaloproteasas. Preferiblemente, estos compuesto se administran tópicamente, más preferiblemente como una gota o gel.
Los compuestos preferidos para, pero no limitados a, el tratamiento de la enfermedad de la goma (especialmente la enfermedad periodontal y gingivitis) son los compuestos que, preferentemente, inhiben las colagenasas.
Composiciones
Las composiciones de la invención comprenden:
(a)
una cantidad segura y eficaz de un compuesto de Fórmula (I); y
(b)
un soporte farmacéuticamente aceptable.
Como se discutió anteriormente, se sabe que numerosas enfermedades van a estar mediatizadas por la actividad en exceso o no deseada de las metaloproteasas. Éstas incluyen metástasis tumoral, osteoartritis, artritis reumatoide, inflamación de la piel, ulceraciones, en particular de la córnea, reacción a una infección, periodontitis. Por eso, los compuestos de la invención son útiles en la terapia con respecto a los estados que implican esta actividad no deseada.
Los compuestos de la invención se pueden, por lo tanto, formular en composiciones farmacéuticas para uso en el tratamiento o profilaxis de estos estados. Se usan técnicas estándar de formulación farmacéutica tal como las descritas en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, Pa., última edición.
Una "cantidad segura y eficaz" de un compuesto de Fórmula (I) es una cantidad que es eficaz para inhibir las metaloproteasas en los puntos de actividad, en un sujeto mamífero, sin los indebidos efectos secundarios adversos (tales como toxicidad, irritación, o respuesta alérgica), proporcionado una razonable relación beneficio/riesgo cuando se usa en la forma de esta invención. La "cantidad segura y eficaz" específica, variará, obviamente, con tales factores como el estado en particular que se está tratando, el estado físico del paciente, la duración del tratamiento, la naturaleza de la terapia concurrente (si hay alguna), la forma de dosificación específica que se va a usar, el soporte empleado, la solubilidad del compuesto de Fórmula (I), y el régimen de dosificación deseado para la composición.
Además del compuesto en cuestión, las composiciones de la presente invención contienen un soporte farmacéuticamente aceptable. El término "soporte farmacéuticamente aceptable", según se usa aquí, significa uno o más diluyentes de carga sólida o líquida o sustancias encapsulantes que son adecuadas para su administración a un mamífero. El término "compatible", según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto en cuestión, y con cada uno de los otros, de forma que no haya una interacción que redujera sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. Los soportes farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de pureza lo suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para su administración al animal, preferiblemente mamífero, que se está tratando.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables de sus componentes, son azúcares tales como la lactosa, glucosa o sacarosa; almidones tales como el almidón de maíz, y el almidón de patata; celulosa y sus derivados, tal como la carboximetil-celulosa de sodio, etil-celulosa y metil-celulosa; goma tragacanto pulverizada; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el TWEENS; agentes humectantes, tales como el lauril-sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes que dan sabor, agentes para formar pastillas, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un soporte farmacéuticamente aceptable que se va a usar junto con el compuesto en cuestión, se determina básicamente por medio del compuesto que se va a administrar.
Si el compuesto en cuestión se va a inyectar, el soporte farmacéuticamente aceptable preferido es una solución salina fisiológica estéril, con una agente formador de suspensiones compatible con la sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.
En particular, los soportes farmacéuticamente aceptables para la administración sistémica incluyen, azúcares, almidones, celulosa y sus derivados, malta, gelatina, talco, sulfato de calcio, aceites vegetales, aceites sintéticos, polioles, ácido algínico soluciones tampón de fosfato, emulsionantes, solución salina isotónica, y agua exenta de pirógenos. Los soporte preferidos para la administración parenteral incluyen propilenglicol, oleato de etilo, pirrolidona, etanol y aceite de sésamo. Preferiblemente, el soporte farmacéuticamente aceptable, en composiciones para la administración parenteral, comprende al menos aproximadamente 90% en peso de la composición total.
Las composiciones de esta invención se proporcionan, preferiblemente, en formas de dosificación unidad. Según se usa aquí, una "forma de dosificación unidad" es una composición de esta invención que contiene una cantidad de un compuesto de Fórmula (I) que es adecuado para su administración a un animal, preferiblemente un mamífero, en una dosis única, según la buena práctica médica. Estas composiciones contienen preferiblemente de aproximadamente 5 mg (miligramos) a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, de un compuesto de Fórmula (I).
Las composiciones de esta invención pueden estar en cualquiera de una diversidad de formas adecuadas (por ejemplo) para una administración oral, rectal, tópica, nasal, ocular o parenteral. Dependiendo de la vía de administración deseada en particular, se puede usar una diversidad de soportes farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Estos incluyen cargas sólidas o líquidas, diluyentes, hidrotropos, agentes tensioactivos, y sustancias encapsulantes. Se pueden incluir materiales farmacéuticamente activos opcionales, que no interfieran sustancialmente con la actividad inhibidora del compuesto de Fórmula (I). La cantidad de soporte empleado junto con el compuesto de Fórmula (I) es suficiente para proporcionar una cantidad práctica de material para su administración por dosis unidad del compuesto de Fórmula (I). Las técnicas y las composiciones para elaborar formas de dosificación útiles en los métodos de esta invención están descritas en las siguientes referencias, todas incorporadas aquí como referencia: Modern Pharmaceutics, Capítulos 9 y 10 (Banjer Rodees, editores, 1979); Lieberman y colaboradores, Pharmaceutical Dosage Forms; Tablets (1981); y Ansel, Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms 2ª Edición (1976).
Además del compuesto en cuestión, las composiciones de la invención contienen un soporte farmacéuticamente aceptable. El término "soporte farmacéuticamente aceptable", según se usa aquí, significa uno o más diluyentes de carga sólida o líquida o sustancias encapsulantes que son adecuadas para su administración a un animal, preferiblemente mamífero. El término "compatible", según se usa aquí, significa que los componentes de la composición son capaces de mezclarse con el compuesto en cuestión, y con cada uno de los otros, de forma que no haya interacción que reduzca sustancialmente la eficacia farmacéutica de la composición bajo situaciones ordinarias de uso. Los soportes farmacéuticamente aceptables deben, por supuesto, ser de pureza suficientemente alta y de toxicidad suficientemente baja para hacerlos adecuados para la administración al animal, preferiblemente mamífero, que se está tratando.
Algunos ejemplos de sustancias que pueden servir como soportes farmacéuticamente aceptables, o sus componentes, son azúcares tales como la lactosa, glucosa o sacarosa; almidones tales como el almidón de maíz, y el almidón de patata; celulosa y sus derivados, tal como la carboximetil-celulosa de sodio, etil-celulosa y metil-celulosa; goma tragacanto pulverizada; malta; gelatina; talco; lubricantes sólidos, tales como ácido esteárico y estearato de magnesio; sulfato de calcio; aceites vegetales tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de teobroma; polioles tales como propilenglicol, glicerina, sorbitol, manitol, y polietilenglicol; ácido algínico; emulsionantes, tales como el TWEENS; agentes humectantes, tales como el lauril-sulfato de sodio; agentes colorantes; agentes que dan sabor, agentes para formar pastillas, estabilizantes; antioxidantes; conservantes; agua exenta de pirógenos; solución salina isotónica; y soluciones tampón de fosfato.
La elección de un soporte farmacéuticamente aceptable que se va a usar junto con el compuesto en cuestión, se determina básicamente por medio del compuesto que se va a administrar.
Si el compuesto en cuestión se va a inyectar, el soporte preferido farmacéuticamente aceptable es una solución salina fisiológica estéril, con una agente formador de suspensiones compatible con la sangre, cuyo pH se ha ajustado a aproximadamente 7,4.
Se pueden usar diversas formas de dosificación oral, que incluyen formas tales como pastillas, cápsulas, gránulos y polvos a granel. Estas formas orales comprenden una cantidad segura y eficaz, normalmente a. al menos aproximadamente 5% y, preferiblemente, aproximadamente 25% a aproximadamente 50% del compuesto de la Fórmula (I). Las pastillas pueden estar comprimidas, pastillas trituradas, con revestimiento entérico, revestimiento de azúcar, revestimiento en forma de película, o comprimidos múltiples que contienen aglomerantes adecuados, lubricantes, diluyentes agentes disgregantes, agentes colorantes, agentes que dan sabor, agentes que inducen la fluidez, y agentes que favorecen la fusión. Las formas de dosificaciones orales líquidas incluyen soluciones acuosas, emulsiones, suspensiones, soluciones y/o suspensiones reconstituidas a partir de gránulos no efervescentes, y preparaciones efervescentes reconstituidas a partir de gránulos efervescentes que contienen disolventes, agentes conservantes y agentes emulsionantes adecuados, agentes que favorecen la formación de suspensiones, diluyentes, edulcorante, agentes que favorecen la fusión, agentes colorantes y agentes que dan sabor.
El soporte farmacéuticamente aceptable adecuado para la preparación de formas de dosificación unidad para la administración peroral bien conocidas en la técnica. Las pastillas, típicamente, comprenden adyuvantes convencionales farmacéuticamente compatibles como diluyentes inertes, tales como carbonato de calcio, carbonato de sodio, manitol, lactosa y celulosa; aglomerantes tales como almidón, gelatina y sacarosa; agentes disgregantes tales como almidón, ácido algínico y croscarmelosa; lubricantes tales como estearato de magnesio, ácido esteárico, y talco. Se pueden usar agentes de deslizamiento tales como dióxido de silicio para mejorar las características de flujo de la mezcla de polvos. Se pueden añadir agentes colorantes, tales como los tintes FD&C, de cara al aspecto. Los edulcorantes y agentes que dan sabor, tales como aspartamo, sacarina, mentol, menta piperita, y sabores de frutas, son adyuvantes útiles para las pastillas masticables. Las cápsulas comprenden, típicamente, uno o más diluyentes sólidos anteriormente descritos. La selección de los componentes del soporte dependen de consideraciones secundarias como el gusto, coste, y estabilidad en el almacenamiento, que no son críticos para el fin de la presente invención, y puede ser elaborado fácilmente por una persona experta en la materia.
Las composiciones perorales incluyen también soluciones líquidas, emulsiones, suspensiones. Los soportes farmacéuticamente aceptables adecuados para la preparación para la preparación de tales composiciones son bien conocidas en la técnica. Los componentes típicos de los soporte para jarabes, elixires, emulsiones y suspensiones incluyen etanol, glicerol, propilenglicol, poletilenglicol, sacarosa líquida, sorbitol y agua. Para una suspensión, los típicos agentes favorecedores de la formación de suspensiones incluyen metil-celulosa, carboximetil-celulosa de sodio, AVICEL RC-591, goma tragacanto y alginato de sodio; los agentes humectantes típicos incluyen lecitina y polisorbato 80; y los agentes conservantes típicos incluyen metil-parabeno y benzoato de sodio. Las composiciones perorales líquidas pueden contener también uno o más componentes tales como agentes edulcorantes, agentes que dan sabor y colorantes anteriormente descritos.
Tales composiciones se pueden revestir también por métodos convencionales, típicamente revestimientos dependientes del pH y del tiempo, de forma que el compuesto en cuestión se libere en el tracto gastrointestinal en la vecindad de la aplicación tópica deseada, o en varias veces para extender la acción deseada. Tales formas de dosificación incluyen, típicamente, pero no se limitan a, uno o más de ftalato-acetato de celulosa, ftalato de poli(acetato de vinilo), ftalato de hidroxipropil-metil-celulosa, etil-celulosa, revestimientos Eudragit, ceras y goma laca.
Las composiciones de la presente invención pueden, opcionalmente, incluir otros fármacos activos.
Otras composiciones útiles para conseguir la distribución sistémica del compuesto en cuestión incluyen las formas de dosificación sublingual, bucal o nasal. Tales composiciones comprenden, típicamente, una o más de las sustancias solubles de carga, tales como sacarosa, sorbitol, y manitol; y aglomerantes tales como la acacia, celulosa microcristalina, carboximetil-celulosa e hidroxipropil-celulosa. También se pueden incluir agentes de deslizamiento, lubricantes, edulcorantes, antioxidantes y que dan sabor, anteriormente descritos.
Las composiciones de esta invención se pueden administrar también tópicamente a un sujeto, por ejemplo mediante la extensión directa o esparciendo la composición sobre el tejido epidérmico o epitelial del sujeto, o transdérmicamente mediante un "parche". Tales composiciones incluyen por ejemplo, lociones, cremas, soluciones, geles y sólidos. Estas composiciones tópicas comprenden, preferiblemente, una cantidad segura y eficaz, normalmente al menos aproximadamente 0,1%, y preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5%, del compuesto de Fórmula (I). Los soportes adecuados para la administración tópica preferiblemente permanecen en el lugar, sobre la piel, como una película continua, y resistiéndose a ser separada por transpiración o inmersión en agua. Generalmente, el soporte es de naturaleza orgánica y capaz de tener disperso o disuelto en él, el compuesto de Fórmula (I). El soporte puede incluir emolientes, agentes emulsionantes, espesantes, y disolventes farmacéuticamente aceptables.
Métodos de administración
Aunque no está reivindicado en esta solicitud de patente, también proporciona métodos para tratar o prevenir trastornos asociados con la actividad en exceso o no deseada de la metaloproteasa en un animal, preferiblemente un mamífero, administrando a dicho sujeto una cantidad segura y eficaz de un compuesto de Fórmula (I). Según se usa aquí, un "trastorno asociado con la actividad en exceso o no deseada de la metaloproteasa" es cualquier trastorno caracterizado por la degradación de las proteínas. Estos métodos son útiles al tratar trastornos tales como (por ejemplo) la osteoartritis, periodontitis, ulceración de la córnea, invasión tumoral, y artritis reumatoide.
Los compuestos de Fórmula (I) y las composiciones de esta invención se pueden administrar tópicamente o sistémicamente. La aplicación sistémica incluye cualquier método para introducir el compuesto de Fórmula (I) en los tejidos del cuerpo, por ejemplo administración intra-articular (especialmente en el tratamiento de la artritis reumatoide), intratecal, epidural, intramuscular, transdérmica, intravenosa, intraperitoneal, subcutánea, sublingual, rectal, y oral. Los compuestos de Fórmula (I) de la presente invención se administran, preferiblemente, oralmente.
La dosificación específica de inhibidor que se va a administrar, así como la duración del tratamiento, y si el tratamiento es tópico o sistémico, es interdependiente. La dosificación y el régimen de tratamiento dependerán también de factores tales como el compuesto específico de Fórmula (I) usado, la indicación del tratamiento, la capacidad del compuesto de Fórmula (I) de alcanzar las concentraciones inhibidoras mínimas, en el sitio en el que se va a inhibir la metaloproteasa, los atributos personales del sujeto (tal como el peso), la conformidad con el régimen del tratamiento, y la presencia y gravedad de cualquier efecto colateral del tratamiento.
Típicamente, para un ser humano adulto (que pese aproximadamente 70 kilogramos), se administran de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 3000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 1000 mg, más preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 100 mg, de compuesto de Fórmula (I) por día, para la administración sistémica. Se entiende que estos intervalos de dosificación son únicamente a modo de ejemplo, y la administración diaria se puede ajustar dependiendo de los factores anteriormente citados.
Un método preferido de administración para el tratamiento de la artritis reumatoide es oral o parenteralmente mediante una inyección por vía intra-articular. Como se conoce y se pone en práctica en la técnica, todas las formulaciones para su administración parenteral deben ser estériles. Para los mamíferos, especialmente los seres humanos (que suponen un peso corporal aproximado de 70 kilogramos) se prefieren dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg.
Un método preferido de administración sistémica es la oral. Se prefieren dosis individuales de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg.
Se puede usar la administración tópica para distribuir sistémicamente el compuesto de Fórmula (I), o para tratar a un sujeto localmente. Las cantidades de compuesto de Fórmula (I) que se van a administrar tópicamente dependen de factores tales como la sensibilidad de la piel, el tipo y localización del tejido que se va a tratar, la composición y el soporte (si lo hay) que se va a administrar, el compuesto de Fórmula (I) en particular que se va a administrar, así como el trastorno en particular que se va a tratar y la extensión a la que se desean los efectos sistémicos (según se distinguen de la local).
Los inhibidores de la invención se pueden dirigir a localizaciones específicas en donde se acumula la metaloproteasa usando ligandos que orientan hacia el objetivo. Por ejemplo, para enfocar los inhibidores a la metaloproteasa contenida en un tumor, el inhibidor se conjuga a un anticuerpo o fragmente suyo que es inmunorreactivo con un marcador tumoral, como generalmente se entiende en la preparación de inmunotoxinas en general. El ligando que orienta hacia el objetivo puede ser también un ligando adecuado para un receptor que esté presente en el tumor. Se puede usar cualquier ligando que oriente hacia el objetivo que, específicamente, reacciona con un marcador para el pretendido tejido objetivo. Los métodos para acoplar los compuestos de la invención al ligando que orienta hacia el objetivo, son bien conocidos, y son similares a los descritos más adelante para acoplarse a un soporte. Los conjugados se formulan y se administran como se describió anteriormente.
Para estados localizados, se prefiere la administración tópica. Por ejemplo, para tratar córneas ulceradas, se puede emplear la aplicación directa al ojo afectado una formulación como gotas oculares o aerosoles. Para el tratamiento de la córnea, los compuestos de la invención se pueden formular también como geles, gotas o ungüentos, o se pueden incorporar en el colágeno o un escudo polimérico hidrófilo. Los materiales se pueden insertar también como una lente de contacto o depósito o como una formulación de la subconjuntiva. Para el tratamiento de la inflamación de la piel, el compuesto se aplica localmente y tópicamente, en un gel, pasta, pomada o ungüento. El modo de tratamiento refleja así la naturaleza del estado, y en la técnica se pueden conseguir las formulaciones adecuadas para cualquier vía seleccionada.
Por supuesto, en todo lo anteriormente mencionado, los compuestos de la invención se pueden administrar solos o como mezclas, y las composiciones pueden incluir además fármacos o excipientes adicionales según sea apropiado para la indicación.
Algunos de los compuestos de la invención inhiben también las metaloproteasa bacterianas, aunque generalmente a un nivel más bajo que el exhibido con respecto a las metaloproteasas de los mamíferos. Algunas de las metaloproteasas bacterianas parece que va a ser menos dependientes de la estereoquímica del inhibidor, mientras que se encuentran diferencias sustanciales entre los diastereómeros y su capacidad para inactivar las proteasas de los mamíferos. Por eso, este modelo de actividad se puede usar para distinguir entre los mamíferos y los enzimas bacterianos.
Preparación y uso de anticuerpos
Los compuestos de la invención se pueden utilizar también en los protocolos de inmunización para obtener anti-sueros específicos para los compuestos de la invención. Como los compuestos de la invención son relativamente pequeños, se acoplan de forma ventajosa a soportes antigénicamente neutros tales como la hemocianina extraída del molusco lapa californiana (KLH) convencionalmente usada o los soportes de albúmina sérica. Para aquellos compuestos de la invención que tienen una funcionalidad carboxilo, el acoplamiento al soporte se puede hacer por métodos generalmente conocidos en la técnica. Por ejemplo, el residuo carboxílico se puede reducir a un aldehído y acoplarse al soporte mediante una reacción con los grupos amino de la cadena lateral en soportes basados en proteínas, opcionalmente seguido de la reducción de la unión imino formada. El residuo carboxílico se puede también hacer reaccionar con grupos amino de la cadena lateral usando agentes de condensación tales como dicilohexil-carbodiimida u otros agentes deshidratantes de carbodiimida.
También se pueden usar compuestos ligantes para efectuar el acoplamiento; ligantes homobifuncionales y heterobifuncionales se pueden conseguir de Pierce Chamical Company, Rockford. Ill. El complejo inmunogénico resultante puede inyectarse luego en mamíferos adecuados, tales como ratones, conejos. Los protocolos adecuados implican la inyección repetida del inmunogen en presencia de adyuvantes según un plan que refuerza la producción de anticuerpos en el suero. Los valoradores del suero inmune se pueden medir fácilmente usando procedimientos de inmunoensayos, ahora estándares en la técnica, empleando los compuestos de la invención como antígenos.
Los anti-sueros obtenidos se pueden usar directamente o se pueden obtener anticuerpos monoclonales cosechando los linfocitos de la sangre o el bazo del animal inmunizado e inmortalizando las células productoras de anticuerpos, seguido de la identificación de los productores de anticuerpos adecuados usando técnicas estándar de inmunoensayos.
Las preparaciones policlonales o monoclonales son luego útiles en el seguimiento de los regímenes de terapia o profilaxis que implican los compuestos de la invención. Se pueden someter a ensayo muestras adecuadas tales como las derivadas de la sangre, suero, orina o saliva, para ver la presencia del inhibidor administrado en varias veces durante el protocolo de tratamiento que usa técnicas estándar de inmunoensayos, que emplean las preparaciones de anticuerpos de la invención.
Los compuestos de la invención también se pueden acoplar a marcadores tales como marcadores centelleográficos, por ejemplo tecnecio 99 o I-131, usando métodos estándar de acoplamiento. Los compuestos marcados son administrados a los sujetos para determinar la localización de las cantidades en exceso de una o más metaloproteasas in vivo. La capacidad de los inhibidores de unirse selectivamente a las metaloproteasas se toma, por eso, como una ventaja para formar un mapa de la distribución de estos enzimas in situ. También se pueden emplear las técnicas en procedimientos histológicos y los compuestos marcados de la invención se pueden usar en inmunoensayos comparativos.
Los siguientes ejemplos no limitadores ilustran los compuestos, composiciones y usos de la presente invención.
Ejemplos
Se analizan los compuestos usando RMN de ^{1}H y ^{13}C, análisis elemental, espectros de masas y/o espectros IR, según sea lo apropiado.
Se usan disolventes típicamente inertes, preferiblemente en forma seca. Por ejemplo, se destila tetrahidrofurano (THF) en sodio y benzofenona, se destila diisopropilamina en hidruro de calcio y todos los otros disolventes se compran de la calidad apropiada. Se realiza una cromatografía sobre gel de sílice (malla 70 - 230; Aldrich) o (malla 230 - 400; Merck), según sea apropiada. Se realiza un análisis por cromatografía de capa fina (CCF) sobre vidrio montado en placas de gel de sílice (malla 200 - 300; Baker) y se visualiza con UV o ácido fosfomolíbdico al 5% en EtOH.
Ejemplo 1
7
8
1a. 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-4(R)-hidroxi-pirrolidina-2(R)-carboxilato de metilo
Se disuelve cis-hidroxi-D-prolina (50 g, 0,38 moles) en agua:dioxano (1:1, 300 ml) con trietilamina (135 ml, 0,96 moles). El cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (87 g, 0,42 moles) se añade junto con 2,6-dimetilaminopiridina (4,6 g, 0,038 moles) y la mezcla se agita 14 horas a temperatura ambiente. Luego se concentra la mezcla y se diluye con EtOAc. Se separan las capas, y la capa orgánica se lava dos veces con HCl 1N, una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar 83 g de material sólido que se disuelve en MeOH (500 ml). Se añade cloruro de tionilo (50 ml), gota a gota, y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. Luego se evapora la mezcla a sequedad y se tritura con CHCl_{3} para dar un sólido blanco que suficientemente puro como para llevarlo a otra etapa sin purificación.
1b. Producto intermedio A, 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-4-oxo-pirrolidina-2(R)-carboxilato de metilo
Se prepara una carga 8M de reactivo de Jones. Se disuelve el alcohol 1a (10,0 g, 31,7 milimoles) en 175 ml de acetona y se enfría a 0ºC. Se añade reactivo de Jones hasta que la solución permanece de color naranja, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. Se añade isopropanol a la solución para extinguir el exceso de reactivo de cromo, y el sólido resultante se filtra a través de celita. Se concentra el filtrado a presión reducida y el residuo se disuelve en cloruro de metileno y se lava con agua. La solución resultante se seca sobre sulfato de magnesio, y se concentra a presión reducida. La purificación del producto mediante cromatografía sobre gel de sílice, usando EtOAc:hexano (1:1) proporcionó la cetona deseada. MS(ESI): 374 (M^{+} + H).
1c. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-ditia-7-azaespiro[4.4]-nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,3 g, 4,15 milimoles) se disuelve en 30 ml de diclorometano anhidro y luego se añaden 1,2-etanoditiol (0,800 ml, 8,30 milimoles) y eterato de trifluoruro de borano (0,20 ml, 1,66 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de hidróxido de sodio 1N, y luego se extrae la mezcla tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para dar el compuesto del título. MS(ESI): 390 (M^{+} + H), 407(M^{+} + NH_{4}).
1d. N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-ditia-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución 1,76M (1,46 ml, 2,57 milimoles) se añade directamente al éster metílico 1c (0,100 g, 0,257 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Se acidifica la solución con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo:hexano:ácido fórmico (1:1:0,1) para dar el compuesto del título. MS(ESI): 391 (M^{+} + H), 408(M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 2 
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9 
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2a. 1'N-(4-metoxifenilsulfonil)-espiro[1,3-benzotiol-2,4'-pirrolidina]-2'(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (0,5 g, 1,59 milimoles) se disuelve en 10 ml de diclorometano anhidro y luego se añaden 1,2-bencenoditiol (0,450 g, 3,19 milimoles) y eterato de trifluoruro de borano (0,07 ml, 0,63 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de hidróxido de sodio 1N, y luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con agua y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. MS(ESI): 438 (M^{+} + H).
2b. N-hidroxi-1'N-(4-metoxifenilsulfonil)-espiro[1,3-benzotiol-2,4'-pirrolidina]-2'(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución 1,76M (7,3 ml, 13,0 milimoles) se añade directamente al éster metílico 2a (0,590 g, 1,3 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Se añade a la solución HCl 1N para acidificarla, luego se extrae la solución tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (1/1/0,1) para dar el compuesto puro. MS(ESI): 439 (M^{+} + H).
Ejemplo 3 
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10 
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3a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-ditia-8-azaespiro[4.5]-nonano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,5 g, 4,79 milimoles) se disuelve en 30 ml de diclorometano anhidro y luego y luego se añaden 1,3-propanoditiol (1,20 ml, 11,9 milimoles) y eterato de trifluoruro de borano (0,24 ml, 1,91 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de hidróxido de sodio 1N, y luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo. Las capas orgánicas se lavan con agua y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan a presión reducida para dar un sólido. MS(ESI): 403 (M^{+} + H), 420 (M^{+} + NH_{4}).
3.b N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-ditia-8-azaespiro[4.5]-nonano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución 1,76M (1,4 ml, 2,48 milimoles) se añade directamente al éster metílico 3a (0,100 g, 0,248 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Se añade a la solución HCl 1N para acidificarla, luego se extrae la solución tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio y se evapora a presión reducida. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (1/1/0,1) para dar el compuesto puro. MS(ESI): 404 (M^{+} + H), 421 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 4 
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4a. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]-nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (0,5 g, 1,59 milimoles) se disuelve en 50 ml de benceno, y luego se añade 1,2-etanodiol (0,108 g, 1,75 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,006 g, 0,0160 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante 18 horas. La mezcla se diluye con éter y se neutraliza con bicarbonato de sodio (10 ml), se extrae con éter tres veces y las capas de éter combinadas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio y se evaporan. La purificación del aceite resultante se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/acetato de etilo (1/1) para dar el compuesto puro. MS(ESI): 437 (M^{+} + H), 454 (M^{+} + NH_{4}).
4.b N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxa-7-azaespiro[4.4]-nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,76M de hidroxilamina de potasio en metanol. La solución 1,76M (2,0 ml, 3,52 milimoles) se añade directamente al éster metílico 4a (0,146 g, 0,408 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. Se añade a la solución HCl 1N para acidificarla, luego se extrae la solución resultante tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio y se evapora hasta dar un aceite. La purificación del aceite resultante se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice usando acetato de etilo/hexano/ácido fórmico (2/1/0,1) para dar el compuesto puro. MS(ESI): 438 (M^{+} + H), 455 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 5 
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12 
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5a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3-dimetil-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (2 g, 3,19 milimoles) se disuelve en 50 ml de benceno, y luego se añade 2,2-dimetil-1,3-propanodiol (0,4 g, 3,83 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (57 mg, 0,3 milimoles). La mezcla se pone a reflujo en un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (7:3) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 417 (M^{+} + NH_{4}), 440 (M^{+} + H).
5.b N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3-dimetil-8-azaespiro[5.4]-decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (5,7 ml, 8 milimoles) se añade directamente al éster metílico 5a (0,32 g, 0,8 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (60A40B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 418 (M^{+} + NH_{4}), 401 (M^{+} + H).
Ejemplo 6
13
6a. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2S),(3S)-trans-ciclohexil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1 g, 3,19 milimoles) se disuelve en 50 ml de benceno, y luego se añade (1S,2S)-trans-1,2-ciclohexanodiol (0,45 g, 3,82 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (57 mg, 0,3 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (1:3) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 429 (M^{+} + NH_{4}), 412
(M^{+} + H).
6.b N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2S),(3S)-trans-ciclohexil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (5,7 ml, 8 milimoles) se añade directamente al éster metílico 6a (0,32 g, 0,8 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (60A40B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 430 (M^{+} + NH_{4}), 413 (M^{+} + H).
Ejemplo 7
14
7a. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R),(3R)-trans-ciclohexil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1 g, 3,19 milimoles) se disuelve en 35 ml de benceno, y luego se añade (1R,2R)-trans-1,2-ciclohexanodiol (0,45 g, 3,82 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (29 mg, 0,15 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (1:3) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 429 (M^{+} + NH_{4}), 412 (M^{+} + H).
7b. N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R),(3R)-trans-ciclohexil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (12,8 ml, 19,2 milimoles) se añade directamente al éster metílico 7a (0,8 g, 1,92 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (60A40B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 430 (M^{+} + NH_{4}), 413 (M^{+} + H).
Ejemplo 8 
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15
8a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-benciloxi-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (3,4 g, 10,98 milimoles) se disuelve en 65 ml de benceno, y luego se añade 2-benciloxi-1,3-propanodiol (2 g, 10,98 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (104 mg, 0,54 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (3:7) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 495 (M^{+} + NH_{4}), 478
(M^{+} + H).
8b. N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-benciloxi-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (9,3 ml, 13 milimoles) se añade directamente al éster metílico 8a (0,78 g, 1,63 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (60A40B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 510 (M^{+} + NH_{4}), 479 (M^{+} + H).
Ejemplo 9 
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16
9a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3-dietil-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (2,0 g, 6,39 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (40 ml) seguido de la adición de bis(trimetilsililoxi)-2,2-dietil-1,3-propanodiol (8,8 g, 31,9 milimoles). La mezcla de reacción se enfría a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona, y se añade trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,075 g, 0,31 milimoles, 0,048 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade bicarbonato de sodio saturado para neutralizar la mezcla, y la mezcla se extrae luego con agua y cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evapora a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice usando un sistema eluyente de acetato de etilo:hexano 3:7. MS(ESI): 428 (M^{+} + H^{+}), 445 (M^{+} + NH_{4}).
9b. N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3-dietil-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida:
El cetal 9a (4,0 g, 9,68 milimoles) se añade a una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio (77 ml, 14 equivalentes, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478). La reacción se calma al cabo de 4 horas con HCl 1N hasta un pH de 4-5. La mezcla de reacción se diluye luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se evaporan a presión reducida hasta formar un sólido espumoso. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice usando 3% de metanol: 98% de cloroformo como eluyente. MS(ESI): 429 (M^{+} + H^{+}), 446 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 10 
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10a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-hidroxi-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxilato de metilo
Se pone el acetal 9a (1,2 g, 2,51 milimoles) en 20 ml de EtOH, y la mezcla se carga con 10% de paladio sobre carbono (120 mg) y se agita en una atmósfera de hidrógeno durante 32 horas. Una CCF (EtOAc(hexano 1:1) indicó que la reacción se había completado. La mezcla se filtra a través de celita y se concentra para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 405 (M^{+} + NH_{4}), 388 (M^{+} + H).
10b. N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-hidroxi-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (11 ml, 16,5 milimoles) se añade directamente al éster metílico 10a (0,8 g, 2,06 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (80A20B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 406 (M^{+} + NH_{4}), 389 (M^{+} + H).
Ejemplo 11 
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18 
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11a. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R)-metil-(3R)-metil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (2 g, 3,38 milimoles) se disuelve en 40 ml de benceno, y luego se añade (2R,3R)-(-)-2,3-butanodiol (0,67 g, 7,66 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (120 mg, 0,63 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 404 (M^{+} + NH_{4}), 386 (M^{+} + H).
11b. N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R)-metil-(3R)-metil-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (32 ml, 48 milimoles) se añade directamente al éster metílico 11a (2,5 g, 6,7 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante súbita (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc/hexano, 5:3:2 a 5:4:1) sobre gel de sílice para el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 404 (M^{+} + NH_{4}), 387 (M^{+} + H).
Ejemplo 12 
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19 
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12a. 7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2S)-metil-(3S)-metil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,5 g, 4,78 milimoles) se disuelve en 45 ml de benceno, y luego se añade (2S,3S)-(+)-2,3-butanodiol (0,52 g, 5,74 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (89 mg, 0,47 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 403 (M^{+} + NH_{4}), 386
(M^{+} + H).
12b. N-hidroxi-7N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2S)-metil-(3S)-metil-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (10 ml, 19 milimoles) se añade directamente al éster metílico 12a (0,92 g, 2,39 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante súbita (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 95:5) sobre gel de sílice para el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 409 (M^{+} + NH_{4}), 387 (M^{+} + H).
Ejemplo 13 
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20 
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13a. 8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-metileno-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxilato de metilo:
La cetona 1b (3 g, 9,58 milimoles) se disuelve en 45 ml de benceno, y luego se añade 2-metileno-1,3-propanodiol (1,04 g, 11,8 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (182 mg, 0,95 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (3:7 a 4:6) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 401 (M^{+} + NH_{4}), 384 (M^{+} + H).
13b. N-hidroxi-8N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3-metileno-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478. La solución 1,5M (14 ml, 26 milimoles) se añade directamente al éster metílico 13a (1,25 g, 3,26 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante súbita (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 95:5) sobre gel de sílice para el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 407 (M^{+} + NH_{4}), 385 (M^{+} + H).
Ejemplo 14
21
14a. 1N-[(4-metoxifenil)sulfonil)]-1,4-dioxa-azaespiro[5.4]nonano-2-carboxilato de metilo
La cetona 1b (20,0 g, 63,9 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (500 ml) seguido de la adición de bis(trimetilsililoxi)-1,3-propanodiol (51,9 g, 221,9 milimoles, 3,5 equivalentes). La mezcla de reacción se enfría a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona, y se añade trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (3,6 g, 3,07 milimoles, 0,048 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade bicarbonato de sodio saturado para neutralizar la mezcla, y la mezcla se extrae luego con agua y cloruro de metileno (3 x 200 ml). Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice usando un sistema eluyente de acetato de etilo:hexano 1:1, para dar el producto como un aceite incoloro. MS(ESI): 372 (M^{+} + H^{+}), 389 (M^{+} + NH_{4}).
14b. N-hidroxi-1N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,4-dioxa-azaespiro[5.4]-nonano-2-carboxamida
El cetal 14a (14,0 g, 37,7 milimoles) se añade a una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio (300 ml, 14 equivalentes, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478). La reacción se calma al cabo de 1 hora con HCl 1N hasta un pH de 4,5. La mezcla de reacción se diluye luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}), y se evapora a presión reducida hasta formar un sólido espumoso. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de metanol: 97% de cloroformo). El producto se obtiene como un polvo blanco. MS(ESI): 372 (M^{+} + H^{+}), 390 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 15
22
23
15a. 11N-[(4-metoxifenil)sulfonil)]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azaespiro[4.2.5.2]pentadecano-2-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,0 g, 3,19 milimoles) en benceno (60 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade 1,3-dioxano-5,5-dimetanol (0,56 g, 3,83 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,01 equivalente). La reacción se equipa luego con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se calma la mezcla de reacción y se basifica con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y agua, y las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (1:1). MS(ESI): 444 (M^{+} + H^{+}), 461 (M^{+} + NH_{4}).
15b. Ácido 11N-[(4-metoxifenil)sulfonil)]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azaespiro[4.2.5.2]pentadecano-2-carboxílico
El cetal 15a (0,90 g, 2,03 milimoles) se disuelve en metanol (10 ml) y THF (5 ml). Se añade a continuación hidróxido de litio (1,0 g, exceso) en agua (5 ml), y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La reacción se calma mediante la adición de HCl 1N para alcanzar un pH = 2. La mezcla de reacción se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar el producto. MS(ESI): 430 (M^{+} + H^{+}), 447 (M^{+} + NH_{4}).
15c. N-hidroxi-1N-[(4-metoxifenil)sulfonil)]-2,4,8,14-tetraoxa-11-azaespiro[4.2.5.2]pentadecano-2-carboxamida
El ácido carboxílico 15b (0,43 g, 1,0 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (15 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0,26 g, 2,05 milimoles) y luego DMF (0,07 g, 1,0 milimoles), bajo atmósfera de nitrógeno. En un matraz por separado, se disuelve hidrocloruro de hidroxilamina (0,28 g, 4,0 milimoles) en agua (3 ml), seguido de la adición de THF (10 ml). La solución de amina se enfría en un baño de hielo y se añade trietilamina (0,61 ml, 6,0 milimoles). La mezcla ácida se añade luego a la solución de hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta luego a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se añade HCl 1N para conseguir un pH \sim5. La mezcla se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en fase inversa (Waters Symmetry C_{18}) usando un sistema disolvente de 40% A(95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,1% de ácido fórmico) y 60% B(20% de agua, 80% de acetonitrilo). MS(ESI): 445 (M^{+} + H^{+}), 462 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 16
24
16a. 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]-nonano-2S,4S-dimetil-2-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,0 g, 3,19 milimoles) se disuelve en benceno (60 ml) luego se añade 2S,4S-(+)-pentanodiol (0,40 g, 3,82 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,01 equivalente). La reacción se equipa luego con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se calma la mezcla de reacción y se basifica con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y agua, y las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (7:3).
16b. N-hidroxi-1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]nonano-2S,4S-dimetil-2-carboxamida
El cetal 16a (0,9 g, 2,25 milimoles) se añade a una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio (10,2 ml, 18 milimoles, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478) y la mezcla resultante se agita durante una noche. La reacción se calma y se neutraliza a pH = 5 con HCl 1N. La solución se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante HPLC en fase inversa (Waters Symmetry C_{18}) usando 60% A(95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,1% de ácido fórmico) y 40% B(20% de agua, 80% acetonitrilo). MS(ESI): 386 (M^{+} + H^{+}), 403 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 17
25
17a. 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]-nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,0 g, 3,19 milimoles) se disuelve en benceno (60 ml) luego se añade 2R,4R-(+)-pentanodiol (0,40 g, 3,82 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico (0,01 equivalente). La reacción se equipa luego con una trampa Dean-Stark y un condensador de reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se calma la mezcla de reacción y se basifica con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y agua, y las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (7:3) como eluyente. MS(ESI): 400 (M^{+} + H^{+}), 417 (M^{+} + NH_{4}).
17b. N-hidroxi-1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxamida
El cetal 17a (0,9 g, 2,25 milimoles) se añade a una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio (10,2 ml, 18 milimoles, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478) y la mezcla resultante se agita durante una noche. La reacción se calma y se neutraliza a pH = 5 con HCl 1N. La solución se diluye luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo a través de cristalización con acetonitrilo. MS(ESI): 401 (M^{+} + H^{+}), 418 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 18
26
18a. 1N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,5-dioxa-azaespiro[4.6]decano-2-carboxilato de metilo
La cetona 1b (1,0 g, 3,19 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (25 ml) seguido de la adición de bis(trimetilsililoxi)-1,4-butanodiol (3,73 g, 15,9 milimoles, 5,0 equivalentes). La mezcla de reacción se enfría a -78ºC en un baño de hielo seco/acetona, y se añade trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (0,36 g, 1,53 milimoles, 0,048 equivalentes). La mezcla de reacción se calienta luego a temperatura ambiente y se agita durante una noche. Se añade bicarbonato de sodio saturado para neutralizar la mezcla, y la mezcla se extrae luego con agua y cloruro de metileno (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice usando un sistema eluyente de acetato de etilo:hexano 1:1, para dar el producto. MS(ESI): 386 (M^{+} + H^{+}), 403 (M^{+} + NH_{4}).
18b. N-hidroxi-1N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,5-dioxa-azaespiro[4.6]decano-2-carboxamida
El cetal 18a (1,0 g, 2,6 milimoles) se añade a una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio (12 ml, 8 equivalentes, preparada como se describe en Fieser and Fieser, Vol 1, página 478). La reacción se calma al cabo de 1 hora con HCl 1N a un pH de 4,5. La mezcla de reacción se diluye luego con agua y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan (Na_{2}SO_{4}) y se evapora a presión reducida hasta forma un sólido espumoso. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía de gel de sílice (eluyente: 3% de metanol: 97% de cloroformo). El producto se obtiene como un polvo blanco. MS(ESI): 387 (M^{+} + H^{+}), 404 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 19
27
19a. Ácido N-metil-7N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,4-ditia-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxílico
El cetal 1c (0,5 g, 1,33 milimoles) se disuelve en metanol (10 ml) y THF (5 ml). Se añade a continuación hidróxido de litio (1,0 g, exceso) en agua (5 ml), y la mezcla resultante se agita durante 1 hora. La reacción se calma mediante la adición de HCl 1N para alcanzar un pH = 2. La mezcla de reacción se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar el producto. MS(ESI): 376 (M^{+} + H^{+}), 393 (M^{+} + NH_{4}).
19b. N-hidroxi-N-metil-7N-[(4-metoxifenil)sulfonil)]-1,4,-ditia-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxamida
El ácido carboxílico 19a (0,5 g, 1,33 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (15 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0,35 g, 2,73 milimoles) y luego DMF (0,097 g, 1,33 milimoles), bajo atmósfera de nitrógeno. En un matraz por separado, se disuelve hidrocloruro de hidroxilamina (0,37 g, 5,33 milimoles) en agua (3 ml), seguido de la adición de THF (10 ml). La solución de amina se enfría en un baño de hielo y se añade trietilamina (1,1 ml, 8,0 milimoles). La mezcla ácida se añade luego a la solución de hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta luego a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se añade HCl 1N para conseguir un pH \sim5. La mezcla se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en fase inversa (Waters Symmetry C_{18}) usando un sistema disolvente de 40% A(95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,1% de ácido fórmico) y 60% B(20% de agua, 80% de agua). MS(ESI): 391 (M^{+} + H^{+}), 408 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 20
28
29
20a. 6'-(1-pirrolidinil)espiro[ciclohexano-2,5'(6'H)-[4H-1,2]oxazina-3'-carboxilato de etilo
La 1-(ciclohexiliden-metil)-pirrolidina (9,0 g, 54,4 milimoles) en THF (100 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade en porciones, durante 15 minutos, 3-bromo-2-hidroxiiminopropanoato de etilo (12,2 g, 57,7 milimoles, 1,06 equivalentes, ref.: Ottenheijm, H.C.; Plate, R.: Noordik, J.H. Herscheid, J.D. J. Org. Chem. 1982, 47, 2147). Se calienta la mezcla de reacción y la mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. A continuación se añade trietilamina (5,9 g, 58,3 milimoles, 1,07 equivalentes). Se calienta de nuevo la mezcla de reacción, y la solución resultante se agita durante 2 horas adicionales a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con agua (100 ml) y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran a presión reducida hasta dar un aceite, La purificación del aceite se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc 85/15 como eluyente. El producto se obtiene como un aceite amarillo ligero. MS(ESI): 295 (M^{+} + H).
20b. 1-azabiciclo[4.5.0]-decano-2-carboxilato de etilo
La oxazina (2,0 g, 6,8 milimoles) en etanol (100 ml) se pone en una botella Parr con Níquel Raney (Aldrich, W-2, 2 g). Se pone la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno (206,8 kPa) y se sacude hasta que cesa el desprendimiento de hidrógeno. La mezcla de reacción se filtra luego a través de celita y se concentra hasta dar un aceite ligero. No se realiza ninguna purificación adicional. MS(ESI): 212 (M^{+} + H).
20c. 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1-azabicilo[5.5.0]-decano-2-carboxilato de etilo
La amina (1,4 g, 6,6 milimoles) en dioxano (40 ml) y agua (40 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade trietilamina (2,0 g, 19,8 milimoles, 3 equivalentes) seguido de cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (1,51 g, 7,2 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N y luego se vierte la mezcla en agua. La solución se extrae con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida hasta dar un aceite. La purificación del aceite se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano/EtOAc 8/2 como eluyente El producto se obtiene como un aceite claro que solidifica en reposo.
20d. Ácido 1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1-azabicilo[4.5.0]-decano-2-carboxílico
El éster etílico (1,5 g, 3,93 milimoles) en THF (10 ml) y metanol (20 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade hidróxido de litio (2,0 g) en agua (20 ml). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N y luego se vierte la mezcla en agua. La solución se extrae con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentran luego a presión reducida para dar un aceite. El aceite solidifica en un sólido blanco en reposo.
20e. N-hidroxi-1N-(4-metoxifenilsulfonil)-1-azabiciclo-[4.5.0]-decano-2-carboxamida
El ácido carboxílico (0,7 g, 1,98 milimoles) en diclorometano (10 ml) se agita a temperatura ambiente y luego se añade cloruro de oxalilo (0,53 g, 4,06 milimoles, 2,05 equivalentes) y DMF (0,14 g, 1,98 milimoles). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. En un matraz por separado, se agita a 0ºC hidrocloruro de hidroxilamina (0,55 g, 7,92 milimoles, 4 equivalentes) en THF (10 ml) y agua (2 ml). Se añade trietilamina (1,2 g, 11,9 milimoles, 6 equivalentes), y la solución resultante se agita a 0ºC durante 15 minutos. La solución de cloruro de ácido se añade, a continuación, a la solución de hidroxilamina a 0ºC, y la mezcla resultante se deja que se agite durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se acidifica con HCl 1N y luego se extrae la solución con diclorometano. Los extractos orgánicos se secan (Na_{2}SO_{4}) y se concentra a presión reducida hasta dar un sólido. El sólido se recristaliza en CH_{3}CN/H_{2}O para proporcionar el producto deseado como un polvo blanco. MS(ESI): 369 (M^{+} + H^{+}), 386 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 21
30
31
32
21a. Ácido 1-t-butildicarbonato-4-piperidenocarboxílico
El ácido isonipecótico (15,0 g, 95,1 milimoles) se disuelve en p-dioxano (75 ml) seguido de la adición de NaOH (4,0 g, 100 milimoles) en agua (75 ml). A la solución que se estaba agitando, se le añadió di-t-butildicarbonato (20,8 g, 95,1 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó durante una noche. La reacción se calma y se acidifica con HCl 1N hasta pH = 1-2. La mezcla resultante se diluye luego con agua, y se extrae con cloruro de metileno. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se concentra a presión reducida para dar el producto deseado como un aceite incoloro. MS(ESI): 230 (M^{+} + H^{+}), 247 (M^{+} + NH_{4}).
21b. 1-t-butildicarbonato-4-(hidroximetil)piperidina
El ácido carboxílico 21a (21,7 g, 95,1 milimoles) se disuelve en THF (300 ml) y se enfría a 0ºC en un baño de hielo. Se añadió a la mezcla de reacción que se estaba agitando, una solución 1,0M de BH_{3}\cdotTHF (237,75 ml, 237,25 milimoles). La reacción se calentó luego a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC, y se añadió agua muy lentamente para calmar la reacción hasta el cese del burbujeo. Una vez que la reacción se hubo completado, se acidifica con HCl 1N y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran a presión reducida para proporcionar el producto deseado. MS(ESI): 216
(M^{+} + H).
21c. 1-t-butildicarbonato-4-piperidinocarboxaldehído
El alcohol 21b (20,2 g, 93,9 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (300 ml). A esta solución en agitación, se añade clorocromato de piridinio (20,2 g, 93,9 milimoles, 1,0 equivalentes). La mezcla de reacción se hizo una suspensión oscura que se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se decantó luego del residuo negro y el residuo se enjuaga con éter varias veces. Las capas orgánicas combinadas se filtran a través de un tapón de gel de sílice y se usa algo de éter extra como eluyente. La solución resultante se concentra a presión reducida, y se purifica mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (1,5:1).
21d. 1-t-butildicarbonato-4-(pirrolidinoetileno)piperidina
El aldehído 21c (8,3 g, 39,1 milimoles) se disuelve en 150 ml de benceno, seguido de la adición de pirrolidina (4,2 g, 58,6 milimoles). El matraz de reacción está equipado con un una trampa Dean-Stark y un condensador a reflujo, y se puso a reflujo durante 5 horas. Se separa luego el disolvente a presión reducida. No se necesita más purificación. MS(ESI): 267 (M^{+} + H).
21e. 6'-(1-pirrolidinil)espiro[4-t-butildicarbonato-piperidina-2,5'(6'H)]-4H-1,2[oxazino]-3'-carboxilato de etilo
La enamina 21d (8,9 g, 33,17 milimoles) se disuelve en THF (80 ml) y se agita a temperatura ambiente. El 3-bromo-2-hidroxiiminopropanoato de etilo (7,42 g, 35,16 milimoles, 1,06 equivalentes, ref.: Ottenheijm, H.C.; Plate, R.: Noordik, J.H. Herscheid, J.D. J. Org. Chem. 1982, 47, 2147) se añade en porciones, durante 15 minutos. La solución se calienta durante este proceso. La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos, y luego se añade trietilamina (3,59 g, 35,5 milimoles, 1,07 equivalentes). La mezcla de reacción se agita durante 2 horas adicionales. La reacción se calma con la adición de agua (100 ml), y se extrae con acetato de etilo. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran a presión reducida hasta dar un aceite. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano: acetato de etilo (3:1) como eluyente para obtener un aceite claro. MS(ESI): 396 (M^{+} + H).
21f. 8N-t-butildicarbonato-1,8-diazobicilo-[4.5.0]-decano-2-carboxilato de etilo
La oxazina 21e (2,033 g, 5,14 milimoles) se disuelve en etanol (100 ml) en una botella Parr, seguido de la adición de níquel Raney (húmedo) (2,0 g, peso equivalente). La botella Parr se pone luego en el hidrogenador, bajo una atmósfera de hidrógeno (275,8 kPa) durante 5 horas, se rellenó el hidrógeno varias veces. El níquel Raney se filtró luego a través de celita, y la mezcla resultante se concentró a presión reducida. MS(ESI): 313 (M^{+} + H).
21g. 1N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8N-t-butildicarbonato-1,8-diazobicilo-[4.5.0]-decano-2-carboxilato de etilo
El éster etílico 21f (1,7 g, 5,48 milimoles) se disuelve en p-dioxano:agua (1:1, 100 ml) y luego se añade cloruro de 4-metoxifenilsulfonilo (1,36 g, 6,6 milimoles) y trietilamina 1,66 g, 16,44 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante una noche. La reacción se calma y se acidifica con HCl 1N, se diluye con agua y se extrae con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (3:1). MS(ESI): 483
(M^{+} + H), 500 (M^{+} + NH_{4}).
21h. Ácido 1N-[(4-metoxifenil)sulfonil]-8N-t-butildicarbonato-1,8-diazobicilo-[4.5.0]-decano-2-carboxílico
El éster etílico 21g (1,0 g, 207 milimoles) se disolvió en metanol (10 ml) y THF (5 ml). Luego se añadió una solución de hidróxido de litio (1,5 g, exceso) en agua (5 ml), y la mezcla resultante se agitó durante 1 hora. Luego se calmó la mezcla de reacción y se acidificó con HCl 1N. Se extrae la mezcla de reacción con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar el producto. MS(ESI): 455 (M^{+} + H), 472 (M^{+} + NH_{4}).
21i. N-hidroxi-1N-[(4-metoxifenil)sulfonilo]-8N-t-butildicarbonato-1,8-diazobicilo-[4.5.0]-decano-2-carboxamida
El ácido carboxílico 21h (0,92 g, 2,02 milimoles) se disolvió en cloruro de metileno (20 ml) y se añadió luego cloruro de oxalilo (0,525 g, 4,14 milimoles) y DMF (0,148 g, 1,0 milimoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. En un matraz por separado, se disolvió hidrocloruro de hidroxilamina (0,56 g, 8,08 milimoles) en agua (5 ml), seguido de la adición de THF (15 ml). La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió trietilamina (1,22 ml, 12,12 milimoles). La mezcla ácida se añade luego a la solución de hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se caliente luego a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se añade HCl 1N para alcanzar un pH 5. La mezcla se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. Se realizó una cromatografía HPLC en fase inversa (Waters Symmetry C_{18}) usando un sistema disolvente de 50% de A (95% de agua, 5% d acetonitrilo, 0,1% de ácido fórmico) y 50% de B (20% de agua, 80% de agua). MS(ESI): 470 (M^{+} + H), 487 (M^{+} + NH_{4}).
Ejemplo 22
33
34
22a. 1N-(4-n-butoxifenilsulfonil-(4R)-hidroxi-pirrolidina-(2R)-carboxilato de metilo
Se mezcla cis-4-hidroxi-D-prolina (14,8 g, 112,95 milimoles) con agua:dioxano (1:1, 90 ml), trietilamina (39,3 ml, 282 milimoles) y N-dimetilaminopiridina (1,3 g, 11,3 milimoles). Se añade cloruro de 4-(n-butoxi)fenilsulfonilo (29,5 g, 118,6 milimoles) y la mezcla se agita durante 14 horas a temperatura ambiente. La mezcla se concentra luego y se diluye con EtOAc y HCl 1N. Las capas se separan, y la capa orgánica se lava dos veces con HCl 1N, una vez con salmuera, se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se evapora para dar 37,4 g de material sólido que se disuelve en MeOH (200 ml). Se añade, gota a gota, cloruro de tionilo (20 ml, 272 milimoles) y la mezcla resultante se agita durante 14 horas. La muestra se evapora luego a sequedad para dar un sólido blanco que es suficientemente puro para seguir adelante sin purificación. MS por rociado iónico; m/z 375 (M^{+} + NH_{4}), 538,3 (M^{+} + H).
22b. 1N-(4-butoxifenilsulfonilo)-4-oxo-pirrolidina-2(R)-carboxilato de metilo
Se prepara una solución 8N de reactivo de Jones (Oxidations in Organic Chemistry, P273). El alcohol 22a (40 g, 112 milimoles) se disuelve en 300 ml de acetona y se enfría a 0ºC. Se añade reactivo de Jones (120 ml, 960 milimoles) (el color cambia de rojo-naranja a verde) y luego la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 14 horas. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan tres veces con agua y una vez con cloruro de sodio, se seca sobre sulfato de magnesio, y se evapora. El producto se cristaliza en EtOAc para dar el producto deseado como un sólido. MS por rociado iónico; m/z 378,3 (M^{+} + NH_{4}), 356,3 (M^{+} + H).
22c. 8N-(4-butoxifenilsulfonil)-1,5-ditia-8-azaespiro[5.4]-decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 22b (1,5 g, 4,22 milimoles) se disuelve en 30 ml de diclorometano anhidro y luego se añade 1,3-propanoditiol (0,84 ml, 8,45 milimoles) y eterato de trifluoruro de borano (0,42 ml, 3,98 milimoles). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de hidróxido de sodio 1N, y luego se extrae la mezcla tres veces con EtOAc. Las capas orgánicas se lavan con agua y cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtran y se evaporan para dar el compuesto del título como un aceite. MS por rociado iónico; m/z 463 (M^{+} + NH_{4}), 446 (M^{+} + H).
22d. N-hidroxi-8N-(n-butoxifenilsulfonil)-1,5-ditia-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, página 478. La solución 1,5M (10 ml, 14,3 milimoles) se añade directamente al éster metílico 22c (0,8 g, 1,8 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (40A60B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 464 (M^{+} + NH_{4}), 447 (M^{+} + H).
Ejemplo 23
35
23a. 8N-(4-butoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-8-azaespiro[5.4]-decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 22b (1,5 g, 4,22 milimoles) se disuelve en 40 ml de benceno, y luego se añade 1,3-propoanodiol (0,32 g, 4,22 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (8 mg, 0,042 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (4:1) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 431 (M^{+} + NH_{4}), 414 (M^{+} + H).
23b. N-hidroxi-8N-(4-n-butoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, página 478. La solución 1,5M (15 ml, 22,5 milimoles) se añade directamente al éster metílico 23a (0,8 g, 1,9 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante HPLC preparativa en fase inversa (40A60B, A, 95% H_{2}O, 5% acetonitrilo, 0,1% ácido fórmico); B 80% acetonitrilo, 20% H_{2}O; columna de 19 x 300 mm Waters SymmetryPrep C_{18}) para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 432 (M^{+} + NH_{4}), 415 (M^{+} + H).
Ejemplo 24
36
24a. 8N-(4-butoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3,-dimetil-8-azaespiro[5.4]-decano-9(R)-carboxilato de metilo
La cetona 22b (1,5 g, 4,22 milimoles) se disuelve en 40 ml de benceno, y luego se añade neopentil-glicol (0,44 g, 4,22 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (8 mg, 0,042 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. La purificación del producto se lleva a cabo por cromatografía sobre gel de sílice con hexano/EtOAc (7:3) para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 459 (M^{+} + NH_{4}), 442 (M^{+} + H).
24b. N-hidroxi-8N-(4-n-butoxifenilsulfonil)-1,5-dioxo-3,3-dimetil-8-azaespiro[5.4]decano-9(R)-carboxamida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, página 478. La solución 1,5M (12 ml, 18,1 milimoles) se añade directamente al éster metílico 24a (1,0 g, 2,27 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto crudo se purifica mediante cromatografía súbita (CH_{2}Cl_{2}/EtOAc, 1:1) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 460 (M^{+} + NH_{4}), 443 (M^{+} + H).
Ejemplo 25
37
25a. 7N-(4-butoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R)-metil-(3R)-metil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxilato de metilo
La cetona 22b (1,5 g, 4,22 milimoles) se disuelve en 40 ml de benceno, y luego se añade (2R,3R)-(-)-2,3-butanodiol (0,46 g, 5,07 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (80 mg, 0,42 milimoles). La mezcla se pone a reflujo usando un aparato Dean-Stark, durante una noche. La solución se hace básica mediante la adición de NaHCO_{3} y luego se extrae tres veces con Et_{2}O. Las capas orgánicas se lavan con cloruro de amonio, se secan sobre sulfato de magnesio, se filtra y se evapora para dar el producto deseado. MS por rociado iónico; m/z 445 (M^{+} + NH_{4}), 428 (M^{+} + H).
25b. N-hidroxi-7N-(4-n-butoxifenilsulfonil)-1,4-dioxo-(2R)-metil-(3R)-metil-7-azaespiro[4.4]nonano-8(R)-carboxa- mida
Se prepara una solución 1,5M de hidroxilamina de potasio en metanol, como se describe en Fieser and Fieser, Vol. 1, página 478. La solución 1,5M (15 ml, 26 milimoles) se añade directamente al éster metílico 25a (1,4 g, 3,28 milimoles) y la mezcla de reacción se agita durante una noche. La solución se acidifica con HCl 1N, luego se extrae la mezcla tres veces con acetato de etilo, se seca con sulfato de magnesio, se filtra y se evapora. El producto se purifica mediante cromatografía súbita (CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH, 95:5) sobre gel de sílice para dar el compuesto del título como un sólido espumoso de color blanco. MS por rociado iónico; m/z 451 (M^{+} + NH_{4}), 429 (M^{+} + H).
Ejemplo 26 
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38 
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39 
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26a. 1N-[(4-butoxifenil)sulfonil)-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]-nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxilato de metilo
La cetona 22b (1,0 g, 2,82 milimoles) se disuelve en benceno (60 ml), y luego se añade 2R,4R-(+)-pentanodiol (0,44 g, 4,22 milimoles) y ácido p-toluenosulfónico monohidratado (0,01 milimoles). La reacción está equipada con una trampa Dean-Stark, y un condensador de reflujo bajo atmósfera de nitrógeno. La reacción se calienta a reflujo durante una noche. Se calma la mezcla de reacción y se basifica con bicarbonato de sodio saturado. La mezcla resultante se extrae con acetato de etilo y agua, y las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentra a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía sobre gel de sílice usando hexano:acetato de etilo (7:3). MS(ESI): 442 (M^{+} + H^{+}), 459 (M^{+} + NH_{4}).
26b. Ácido 1N-[(4-butoxifenil)sulfonil]-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxílico
El cetal 26a (0,7 g, 1,56 milimoles) se disuelve en metanol (10 ml) y THF (5 ml) y luego se añade hidróxido de litio (1,0 g, exceso) en agua (5 ml). La mezcla de reacción se agita durante 1 hora y luego se calma y se acidifica con HCl 1N para conseguir un pH de 2. La mezcla de reacción se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida para dar el producto. MS(ESI): 428
(M^{+} + H^{+}), 445 (M^{+} + NH_{4}).
26c. N-hidroxi-1N-[(4-butoxifenil)sulfonil]-1,5-dioxa-azaespiro[4.5]nonano-2R,4R-dimetil-2-carboxamida
El ácido carboxílico 26b (0,60 g, 1,4 milimoles) se disuelve en cloruro de metileno (15 ml), seguido de la adición de cloruro de oxalilo (0,36 g, 2,87 milimoles) y DMF (0,102 g, 1,4 milimoles), bajo atmósfera de nitrógeno. En un matraz por separado, se disuelve hidrocloruro de hidroxilamina (0,39 g, 5,2 milimoles) en agua (3 ml), seguido de la adición de THF (10 ml). La solución de amina se enfría en un baño de hielo y se añade trietilamina (1,16 ml, 8,4 milimoles). La mezcla ácida se añade luego a la solución de hidroxilamina a 0ºC. La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y se agita durante 1 hora. Para neutralizar la solución, se añade HCl 1N para conseguir un pH = 5. La solución se extrae luego con cloruro de metileno y agua. Las capas orgánicas se secan sobre sulfato de sodio y se concentran a presión reducida. La purificación se lleva a cabo mediante cromatografía en fase inversa (Waters Symmetry C_{18}) usando un sistema disolvente de 40% A(95% de agua, 5% de acetonitrilo, 0,1% de ácido fórmico) y 60% B(20% de agua, 80% de acetonitrilo). MS(ESI): 443 (M^{+} + H^{+}).
Las siguientes tablas muestran la estructura de ejemplos adicionales 27-116, descritos a continuación:
Ejemplos 27-116
Los siguientes compuestos (donde W no es nada) se elaboran usando los métodos descritos y puestos como ejemplos anteriormente.
40 
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41
42
43
Métodos
El Ejemplo 27 se prepara mediante la formación de acetal con el derivado de hidroxi-prolina apropiadamente funcionalizado, descrito por Raman Sharma y William D. Lubell en J. Org. Chem 1966, 61, 202.
Los Ejemplos 28-99 se preparan mediante la formación de acetal con el derivado de hidroxi-prolina apropiadamente funcionalizado que se prepara de forma análoga al ejemplo 1. Los cloruros de sulfonilo que se usan para preparar los ejemplos anteriores, se pueden comprar en fuentes comerciales o prepararse mediante métodos conocidos. Por ejemplo, el cloruro de 4-fenoxifenilsulfonilo usado para la preparación del Ejemplo 17, se preparó como se describe por R.J. Cremyn y colaboradores en Aust. J. Chem. 1979, 32, 445, 52.
Los Ejemplos 100-102 se preparan mediante la formación de acetal, reducción y/o sustitución nucleófila del ácido 4-cetopipecólico apropiadamente funcionalizado, descrito por J.P. Obretcjh y colaboradores en Organic Synthesis 1992, 200.
Los Ejemplos 103-105 se preparan mediante la formación de acetal, reducción y/o sustitución nucleófila del ácido 5-cetopipecólico apropiadamente funcionalizado, descrito por M.E. Freed y A.R. Day en J. Org. Chem. 1960, 25, 2105 o el ácido 3-cetopipecólico apropiadamente funcionalizado, descrito por J. Bosch y colaboradores en Tetrahedron 1984, 40, 2505.
Los ejemplos 106-113 se separan por cristalización, reducción y/o sustitución nucleófila de la amina apropiadamente funcionalizada, según describe R.Henning y colaboradores, en Synthesis, 1989, 265 y manipulación adicional, según se describe en el Ejemplo 5.
El Ejemplo 114 (la espiroidantoína) se prepara a partir de la cetona apropiadamente sustituida (1b) y cianuro de potasio y carbonato de amonio, según describe Smith y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38, 3772.
Los Ejemplos 115-116 se preparan a partir de la cetona apropiadamente sustituida (1b) mediante la reacción de Wittig y la subsiguiente adición de Michael de nitrometano, según describe Smith y colaboradores, J. Med. Chem. 1995, 38,3772. La subsiguiente reducción y sustitución nucleófila proporciona los compuestos deseados.
Estos ejemplos proporcionan al técnico experto la guía suficiente para elaborar la presente invención y no limita en modo alguno.
Ejemplos de composiciones y métodos de uso
Los compuestos de la invención son útiles para preparar composiciones para el tratamiento de indisposiciones. Los siguientes ejemplos de composiciones y métodos no limitan la invención, sino que proporcionan el la guía al técnico experto para preparar y usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. En cada caso, los compuestos de fórmula I pueden estar sustituidos por el compuesto del ejemplo mostrado a continuación con similares resultados.
Los métodos de uso puestos como ejemplos no limitan la invención, sino que proporcionan la guía al técnico experto para usar los compuestos, composiciones y métodos de la invención. El facultativo experto apreciará que los ejemplos proporcionan una guía y se pueden variar basándose en el estado del paciente.
Ejemplo A
Se elabora una composición en forma de pastilla para su administración oral, según la presente invención, que comprende:
Componente Cantidad
Ejemplo 19 15 mg
Lactosa 120 mg
Almidón de maíz 70 mg
Talco 4 mg
Estearato de magnesio 1 mg
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Un sujeto humano femenino que pesa 60 kg, que padece artritis reumatoide, se trata con un método de esta invención. Específicamente, se administra oralmente a dicho sujeto, durante 2 años, un régimen de tres pastillas por día.
Al final del periodo de tratamiento, la paciente es examinada, y se ve que ha reducido la inflamación, y mejorada la movilidad sin dolor concomitante.
Ejemplo B
Se elabora una cápsula para administración oral, según la presente invención, que comprende:
Componente Cantidad (%peso/peso)
Ejemplo 3 15%
Polietilenglicol 85%
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Un sujeto humano masculino que pesa 120 kg, que padece osteoartritis, se trata con un método de esta invención. Específicamente, se administra diariamente a dicho sujeto, durante 5 años, una cápsula que contiene 70 mg del Ejemplo 3.
\newpage
Al final del periodo de tratamiento, el paciente es examinado mediante ortoscopia, y se ve que no ha habido más progreso de la erosión/fibrilación del cartílago articular.
Ejemplo C
Se elabora una composición de base salina para administración local, según la presente invención, que comprende:
Componente Cantidad (%peso/peso)
Ejemplo 13 \; 5%
Polietilenglicol 15%
Solución salina 80%
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Se le aplica a un paciente que tiene una abrasión profunda en la córnea una gota en cada ojo, dos veces al día. La cicatrización transcurre deprisa sin secuelas visuales.
Ejemplo D
Se elabora una composición tópica para administración local, según la presente invención, que comprende:
Componente Composición (%peso/vol.)
Compuesto del Ejemplo 3 0,20
Cloruro de benzalconio 0,02
Timerosal \; 0,002
d-Sorbitol 5,00
Glicina 0,35
Aromáticos \; 0,075
Agua purificada \hskip2cm cantidad suficiente
Total = \hskip-4mm 100,00
Se usa cualquiera de los otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Se le aplica la composición a un paciente que sufre quemaduras químicas en cada cambio de apósitos (dos veces al día). La formación de cicatrices está sustancialmente disminuida.
Ejemplo E
Se elabora una composición en forma de aerosol para inhalación, según la presente invención, que comprende:
Componente Composición (%peso/vol.)
Compuesto del Ejemplo 2 \; 5,0
Alcohol 33,0
Ácido ascórbico \; 0,1
Mentol \; 0,1
Sacarina sódica \; 0,2
Propulsor (F12, F114) \hskip2.3cm cantidad suficiente
Total = \hskip-3mm 100,0
Se usa cualquiera de los otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Una persona que padece asma rocía en su boca 0,01 ml a través del impulsor de una bomba mientras que inhalaba. Los síntomas del asma disminuyen.
Ejemplo F
Se elabora una composición oftálmica tópica, según la presente invención, que comprende:
Componente Composición (%peso/vol.)
Compuesto del Ejemplo 5 0,10
Cloruro de benzalconio 0,01
AEDT 0,05
Hidroxietilcelulosa (NATROSOL M) 0,05
Metabisulfito de sodio 0,10
Cloruro de sodio (0,9%) \hskip2cm cantidad suficiente
Total = \hskip-4mm 100,0
Se usa cualquiera de los otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Un sujeto humano masculino que pesa 90 kg, que padece de ulceraciones de la córnea, se trata mediante un método de esta invención. Específicamente, durante 2 meses, se le administra, dos veces al día, al ojo afectado de dicho sujeto una solución salina que contiene 10 mg del Ejemplo 5.
Ejemplo G
Se elabora una composición para administración parenteral, que comprende:
Componente Cantidad
Ejemplo 4 100 mg/ml de soporte
Soporte
Tampón de citrato de sodio con (tanto por ciento en peso de
soporte):
lecitina \; 0,48%
carboximetil-celulosa 0,53
povidona 0,50
metil-parabeno 0,11
propil-parabeno \; 0,011
Los ingredientes anteriores se mezclan formando una suspensión. Se administran aproximadamente 2,0 ml de la suspensión, mediante inyección, a un ser humano con un tumor premetastático. El lugar de la inyección se yuxtapone al tumor. Esta dosificación se repite dos veces al día, durante aproximadamente 30 días. Al cabo de 30 días, los síntomas de la enfermedad disminuyen, y la dosificación se va bajando gradualmente para mantener al paciente.
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Ejemplo H
Se prepara una composición para lavado bucal:
Componente %peso/volumen
Ejemplo 1 3,00
Alcohol SDA 40 8,00
Sabor 0,08
Emulsionante 0,08
Fluoruro de sodio 0,05
Glicerina \hskip-3mm 10,00
Edulcorante 0,02
Ácido benzoico 0,05
Hidróxido de sodio 0,20
Colorante 0,04
Agua El resto hasta el 100%
Un paciente con la enfermedad de la goma usa 1 ml del lavado bucal tres veces al día para prevenir una adicional degradación oral.
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Ejemplo I
Se prepara una composición de una gragea:
Componente %peso/volumen
Ejemplo 3 \; 0,01
Sorbitol 17,50
Manitol 17,50
Almidón 13,60
Edulcorante \; 1,20
Sabor 11,70
Color \; 0,10
Jarabe de maíz El resto hasta el 100%
Un paciente usa la gragea para prevenir que se suelte un implante en el maxilar. Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Ejemplo J Composición en forma de chicle
Componente %peso/volumen
Ejemplo 1 \; 0,03
Cristales de sorbitol 38,44
Base de goma Paloja-T 20,00
Sorbitol (solución acuosa al 70%) 22,00
Manitol 10,00
Glicerina \; 7,56
Sabor \; 1,00
Un paciente mastica la goma para prevenir que se afloje la dentadura.
Se usan otros compuestos que tienen una estructura según la Fórmula (I), con resultados sustancialmente similares.
Ejemplo K
Componente %peso/volumen
Agua USP 56,656
Metil-parabeno 0,05
Propil-parabeno 0,01
Goma xantano 0,12
Goma guar 0,09
Carbonato de calcio \hskip-2mm 12,38
Antiespumante \hskip1mm 1,27
Sacarosa \hskip-2mm 15,0
Sorbitol \hskip-2mm 11,0
Glicerina \hskip1mm 5,0
Alcohol bencílico \hskip1mm 0,2
Ácido cítrico \hskip2mm 0,15
Líquido refrigerante \hskip7mm 0,00888
Sabor \hskip5mm 0,0645
Colorante \hskip5mm 0,0014
El Ejemplo K se prepara mezclando primero 80 kg de glicerina y todo el alcohol bencílico y calentando a 65ºC, añadiendo luego lentamente, y mezclando conjuntamente, metil-parabeno, propil-parabeno, agua, goma xantano, y goma guar. Se mezclan estos ingredientes durante aproximadamente 12 minutos con un mezclador Silverson en línea. Luego se añade lentamente los siguientes ingrediente en el siguiente orden: glicerina restante, sorbitol, antiespumante C, carbonato de calcio, ácido cítrico y sacarosa. Se combinan por separado los sabores, y los líquidos refrigerantes, y luego se añaden lentamente los otros ingredientes. Se mezclan durante aproximadamente 40 minutos.
El paciente toma la formulación para prevenir la aparición de colitis.
Todas las referencias aquí descritas se incorporan por referencia.
Mientras que se han descritos las realizaciones particulares de la invención en cuestión, será obvio para los expertos en la materia que se pueden hacer diversos cambios y modificaciones de la invención en cuestión sin salirse del espíritu de la invención.

Claims (9)

1. Un compuesto que tiene una estructura de Fórmula (I)
44
en la que:
Ar es fenilo o tienilo no sustituido o sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo consistente en alquilo, alquenilo, alcoxilo, hidroxilo, oxo, nitro, amino, aminoalquilo, ciano, halo, carboxilo, alcoxiacilo, tiol, arilo, cicloalquilo, heteroarilo, piperidilo, morfolinilo, pirrolidinilo, imino, tioxo, hidroxialquilo, ariloxilo, arilalquilo y sus combinaciones;
W es cero, uno o más restos alquilo C_{4-6};
Z es un resto cíclico C_{3}-C_{7} que comparte un átomo de carbono sobre el anillo al que está unido, que incluye opcionalmente heteroátomos N-, S-, O- y, opcionalmente, sustituido por alquenilo, alcoxilo, alcoxiacilo, alquilo, amino, arilo, arilalquilo, ariloxilo, bencimidizoles, benzotiol, cicloalquilo, halo, heteroalquilo, heterocicloalquilo, hidroxilo, oxo, y piridiltiol; y
n es 1-2;
en la que:
los restos alquilo son alquilos C_{1}-C_{15};
los restos alquenilo son alquenilos C_{2}-C_{15};
los restos arilo se seleccionan del grupo consistente en fenilo, tolilo, xililo, cumenilo, naftilo, bifenilo o fluorenilo;
los restos cicloalquilo se seleccionan del grupo consistente en ciclopropilo, ciclobutilo, y ciclohexilo;
los restos heteroalquilo tienen 2 a 8 miembros que comprenden átomos de carbono y uno o dos heteroátomos seleccionados del grupo consistente en N-, S- y O-;
los restos heteroarilo se seleccionan del grupo consistente en tienilo, furilo, pirrolilo, piridinilo, pirazinilo, tiazolilo, pirimidinilo, quinolinilo, tetrazolilo, benzotiazolilo, benzofurilo e indolilo;
los restos heterocicloalquilo son alquilos C_{1}-C_{4} que tienen un heteroarilo como el definido anteriormente añadido a ellos;
un isómero óptico, diastereómero, o enantiómero para la Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, o éster, imida o amida suya biohidrolizable.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que Ar es fenilo o fenilo sustituido.
3. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que Ar es fenilo sustituido y la sustitución es con halo, hidroxilo o nitro.
4. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que W es uno o más hidrógenos o alquilo C_{1}-C_{4}.
5. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que Z forma un anillo de 5 a 7 miembros con el carbono al que está unido.
6. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en el que Z es un anillo no sustituido o sustituido con bencimidazoles, benzotiol, cicloalquilo, heterocicloalquilo o piridiltiol.
\newpage
7. El compuesto según cualquier reivindicación precedente, en el que Z tiene uno o más heteroátomos elegidos de oxígeno o azufre.
8. El uso de un compuesto de cualquier reivindicación precedente para preparar una composición farmacéutica.
9. El uso de un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o de la composición de la reivindicación 8, para la elaboración de un medicamento para tratar una enfermedad asociada con la actividad no deseada de las metaloproteasas en un sujeto mamífero.
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