CN116425707A

CN116425707A - 一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法

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Publication number: CN116425707A
Application number: CN202310331825.0A
Authority: CN
Inventors: 邓宝家; 丁治国; 施路
Original assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Current assignee: Nanjing Huawe Medicine Technology Group Co Ltd
Priority date: 2023-03-31
Filing date: 2023-03-31
Publication date: 2023-07-14

Abstract

本发明公开了一种他氟前列素中间体异构体杂质(3aS,4S,5S,6aR)‑5‑(苯甲酰氧基)‑4‑[(1E)‑3‑羰基‑4‑苯氧基‑1‑丁烯基]六氢‑2H‑环戊二烯并[b]呋喃‑2‑酮及其制备方法。该方法合成路线短，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。本发明为他氟前列素工艺研究和质量控制提供了新的杂质对照品，具有重大的意义和实用价值。

Description

一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，具体涉及一种他氟前列素中间体异构体杂质及其制备方法。

背景技术

他氟前列素(Tafluprost)化学名为(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-2-[(1E)-3,3-二氟-4-苯氧基-1-丁烯-1-基]-3,5-二羟基环戊基]-5-庚烯酸异丙酯，无色至淡黄色黏性液体，分子式为C25H34F2O5，分子量为452.53。

他氟前列素是一种新型PGF2α氟化衍生物，其滴眼液是一种新型不含防腐剂的***素类似物滴眼药，与其他含防腐剂的***素类滴眼液一样，能有效降低患者的高眼压，且安全性高、耐受性好，成为临床上最有前景的治疗青光眼药。在降低眼内压的作用方面优于已知的天然PGF2α，且对眼睛基本无剌激，对眼组织如角膜、虹膜、结膜等也基本无影响，并具有长效性。

该药由日本参天制药研发，于2008年10月在日本获批，2012年2月获得FDA批准，2015年7月进入中国，商品名为泰普罗斯。该药用于降低开角型青光眼或眼高压患者升高的眼内压，最新研究显示，本品能有效降低青光眼患者的高眼压，且安全性高、耐受性好。2015年5月获CFDA批准临床试验。

Masaaki Kageyama等首先公开了他氟前列素的合成方法专利(US5985920)，以(-)-苯甲酰科立醛为原料经过Hormer-Wadsworth-Emmons反应、氟代、水解、还原、Wittig反应、酯化而得到目标化合物。

本发明人在做他氟前列素合成工艺研究时，由化合物1和化合物2合成化合物3的过程中，发明人通过对合成工艺的细致探究，发现有如下结构所示的副产物：

并确证了该杂质的存在。该副产物为他氟前列素中间体化合物3的对映异构体，目前尚没有文献报道该化合物的存在及制备方法。经发明人进一步研究，摸索出制备该杂质的方法，该方法合成路线短，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。将该杂质作为对照品，用于控制中间体3的质量，更有利于他氟前列素的工艺研究和质量控制，进而提高他氟前列素的产品质量。因此，该化合物对于他氟前列素的工艺研究具有重大意义。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种他氟前列素中间体异构体杂质，其化学名称为：(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮，化学结构式如式I所示：

该化合物I是他氟前列素合成工艺产生的中间体异构体杂质。

本发明的第二个目的是提供式I化合物的制备方法，将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物，式III所示化合物再与式IV所示化合物缩合反应制得目标化合物I，反应式如下：

优选的，具体包含以下步骤：

a)将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物；

b)通过Horner–Wadsworth–Emmons反应，式III所示化合物与式IV所示化合物反应，连接侧链，得到目标化合物I；

进一步地，所述步骤a中氧化剂选自tempo试剂(2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物)、Dess-Martin试剂(1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苄碘氧基-3(1H)-酮)、PDC试剂(重铬酸吡啶盐)、PCC试剂(氯铬酸吡啶盐)、swern氧化剂中的一种。

进一步地，所述步骤a中溶剂选自二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。

进一步地，所述步骤a中氧化剂选自Dess-Martin、PDC、PCC、swern氧化剂中的一种时，所述氧化剂和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

进一步地，所述步骤b中Horner–Wadsworth–Emmons反应所用碱选自氢化钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。

进一步地，所述步骤b中溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。

进一步地，所述步骤b中碱和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

进一步地，所述步骤b中所述式III所示化合物和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.2:1。

本发明与现有技术相比，本发明具有下述有益技术效果：

本发明公开了一种他氟前列素中间体异构体杂质(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮及其制备方法。通过定向合成得到该杂质，步骤简单，反应条件温和，产物纯度高，收率可观。该杂质可参与后续反应，传导生成他氟前列素对映异构体杂质，因他氟前列素为液体，其异构体杂质不易通过常规精制方法去除。而中间体3为固体，质量容易控制，将该杂质作为对照品，用于控制中间体3的质量，更有利于他氟前列素的工艺研究和质量控制，进而提高他氟前列素的产品质量。因此，该化合物对于他氟前列素的工艺研究具有重大意义。

附图说明

图1：实施例1制备的式I化合物的液相图谱；

图2：实施例1制备的式I化合物的MS图谱；

图3：实施例1制备的式I化合物的氢谱图谱；

图4：实施例1制备的式I化合物的碳谱图谱；

图5：实施例2制备的式I化合物的液相图谱；

图6：实施例3制备的式I化合物的液相图谱；

具体实施方式

以下通过实施例的形式说明具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮的制备由以下技术路线制得：

其中所用到的原料式II所示化合物和式IV所示化合物采用现有技术自制，式II所示化合物为(+)-苯甲酰科立内酯，式IV所示化合物为(2-氧代-3-苯氧基丙基)膦酸二甲酯。式III所示化合物为(+)-苯甲酰科立内酯醛。

HPLC检测条件如下：

实施例1：(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮的制备

氮气保护下在1L三颈瓶加入三氯异氰尿酸(32.85g，0.14mol)、400mL碳酸二甲酯和100mL乙酸乙酯的混合溶液，0-5℃间加入TEMPO(0.22g，1.4mmol)，分批加入(+)-苯甲酰科立内酯(39g，0.14mol)，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)原料完全反应后，将反应液倒入硫代硫酸钠和磷酸氢二钾的水溶液中，搅拌，抽滤，分层，有机相进行浓缩，得类白色固体35.24g，即式III化合物，收率91.05％。

在2L三颈瓶中加入60％氢化钠(5.35g，0.13mol)和500mL四氢呋喃，-5℃至5℃间滴加(2-氧代-3-苯氧基丙基)磷酸二甲酯(31.39g，0.12mol)和100mL四氢呋喃溶液，搅拌反应2h后，氮气保护下滴加式III化合物(35g，0.12mol)和200mL四氢呋喃溶液，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)原料完全反应后，加入乙酸淬灭反应，反应液浓缩脱溶，加入乙醇于25℃-30℃之间搅拌打浆，抽滤，得(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮32.22g，HPLC纯度99.44％，收率65.22％。式I化合物的液相图谱见附图1。

MS(ESI(-)，75V)m/z：405.2。式I化合物的MS图谱见附图2。

¹H-NMR(DMSO-d6)：δ7.95-7.93(2H,m)，δ7.69-7.65(1H,m)，δ7.55-7.51(2H,m)，δ7.28-7.24(2H,m)，δ6.99-6.87(4H,m)，δ6.43(1H,dd)，δ5.33-5.31(1H,m)，δ5.13-5.11(1H,m)，δ5.09(2H,d)，δ3.08-2.91(3H,m)，δ2.63-2.57(2H,m)，δ2.03(1H,dd)。式I化合物的氢谱图谱见附图3。

¹³C-NMR(DMSO-d6)：δ195.19，δ177.02，δ165.57，δ158.22，δ146.43，δ134.01，δ129.89，δ129.83，δ129.73，δ129.18，δ127.68，δ121.43，δ114.98，δ83.78，δ79.42，δ71.38，δ54.11，δ42.62，δ37.94，δ34.91。式I化合物的碳谱图谱见附图4。

实施例2：(3aR，4R，5R，6aS)-2-氧代-4-((Z)-3-氧代-5-苯基戊-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的制备

在1L三颈圆底烧瓶中，氮气保护，依次加入草酰氯(9mL，90mmol)，二氯甲烷180mL，降温至-78℃后滴加4，4'-二甲苯亚砜(34.5g，0.15mol)。搅拌1h后，滴加科立内酯(22g，78mmol)和250mL二氯甲烷溶液，搅拌均匀后滴加新蒸三乙胺(42mL，0.30mol)，TLC(乙酸乙酯/石油醚＝1/1)监测反应完全后，依次加入200mL水和15mL醋酸后分液，有机层用饱和氯化钠溶液(300mL×3)洗涤，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得类白色固体18.73g，即式III化合物，收率85.76％。

在2L三颈瓶中加入60％氢化钠(2.72g，68mmol)和270mL四氢呋喃，-5℃至5℃间滴加(2-氧代-3-苯氧基丙基)磷酸二甲酯(16g，62mmol)和50mL四氢呋喃溶液，搅拌反应2h后，氮气保护下滴加式III化合物(18g，66mmol)和100mL四氢呋喃溶液，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)原料完全反应后，加入乙酸淬灭反应，反应液浓缩脱溶，加入乙醇于25℃-30℃之间搅拌打浆，抽滤，得(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮14.65g，HPLC纯度99.56％，收率58.18％。式I化合物的液相图谱见附图5。

实施例3：(3aR，4R，5R，6aS)-2-氧代-4-((Z)-3-氧代-5-苯基戊-1-烯-1-基)六氢-2H-环戊烷[b]呋喃-5-基苯甲酸酯的制备

氮气保护下在1L三颈瓶加入三氯异氰尿酸(27.89g，0.12mol)、340mL碳酸二甲酯和85mL乙酸乙酯的混合溶液，0-5℃间加入TEMPO(0.19g，1.2mmol)，分批加入(+)-苯甲酰科立内酯(33g，0.12mol)，TLC监测(展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)原料完全反应后，将反应液倒入硫代硫酸钠和磷酸氢二钾的水溶液中，搅拌，抽滤，分层，有机相进行浓缩，得类白色固体28.75g，即式III化合物，收率87.36％。

氮保下，在500mL反应瓶中加入叔丁醇钠(9.6g，0.1mol)和100mL四氢呋喃，搅拌下滴加(2-氧代-3-苯氧基丙基)膦酸二甲酯(23.24g，0.09mol)和70mL四氢呋喃的混合溶液，控温在-5℃～0℃之间，滴毕，体系于-5℃～0℃之间氮保搅拌反应5-9h，向体系中滴加式III化合物(28g，0.10mol)和140mL四氢呋喃的混合溶液，控温在-5℃～0℃之间，滴毕，体系于-5℃至0℃之间氮保搅拌反应。原料完全反应后，反应液搅拌下加入150mL二氯甲烷及150mL饱和氯化铵水溶液，搅拌、分层、浓缩。浓缩物加入乙醇打浆，抽滤。得(3aS,4S,5S,6aR)-5-(苯甲酰氧基)-4-[(1E)-3-羰基-4-苯氧基-1-丁烯基]六氢-2H-环戊二烯并[b]呋喃-2-酮23.65g，HPLC纯度99.65％，收率64.67％。式I化合物的液相图谱见附图6。

在本申请全文中，参考了各种出版物。将这些出版物的公开内容全文在此并入本申请作为参考，以便更充分地描述本发明所属领域的技术状态。对于本领域技术人员显而易见的是，在不背离本发明的范围或精神之内，可以对本发明进行各种修改和变化。考虑到本文公开的本发明的说明书和实践，本发明的其他实施方式对于本领域技术人员将是显而易见的。预期认为说明书和实施例仅仅是示例性的，本发明的实际范围和精神由所附权利要求书限定。

Claims

1.一种他氟前列素中间体异构体杂质，其特征在于，具有式I所示的结构：

2.根据权利要求1所示化合物I的合成方法，其特征在于，将式II所示化合物在氧化剂作用下氧化得到式III所示化合物，式III所示化合物再与式IV所示化合物缩合反应制得目标化合物I，反应式如下：

3.根据权利要求2所示的化合物I的合成方法，其特征在于，具体包含以下步骤：

a)将式II所示化合物在溶剂一中与氧化剂反应得到式III所示化合物；

b)通过Horner–Wadsworth–Emmons反应，式III所示化合物在溶剂二中与式IV所示化合物于碱性条件下反应，连接侧链，得到目标化合物I。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中氧化剂选自tempo试剂、Dess-Martin试剂、PDC试剂、PCC试剂、swern氧化剂中的一种。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤a中溶剂一选自二氯甲烷、碳酸二甲酯、乙酸乙酯、乙腈中的一种或几种。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，氧化剂选自Dess-Martin、PDC、PCC、swern氧化剂中的一种时，所述氧化剂和式II所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中Horner–Wadsworth–Emmons反应所用碱选自氢化钠、丁基锂、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的一种。

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中溶剂二选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯中的一种或几种。

9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤b中碱和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.5:1。

10.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述式III所示化合物和式IV所示化合物的摩尔比为1～1.2:1。