JPH10168065A - イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 - Google Patents

イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物

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JPH10168065A
JPH10168065A JP9330116A JP33011697A JPH10168065A JP H10168065 A JPH10168065 A JP H10168065A JP 9330116 A JP9330116 A JP 9330116A JP 33011697 A JP33011697 A JP 33011697A JP H10168065 A JPH10168065 A JP H10168065A
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マルク・ペイヤール
Saadia Danoun
サーディア・ダヌン
Mouysset Genevieve Baziard
ジュヌヴィエーヴ・バジアル−ムイセ
Maria Anastassiadou
マリア・アナスタシァドゥ
Daniel Henri Caignard
ダニエル−アンリ・カニャール
Pierre Renard
ピエール・レナール
Dominique Manechez
ドミニク・マンシェ
Elizabeth Scalbert
エリザベス・スカルベール
Marie Claire Rettori
マリ−クレール・ルトリ
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 イミダゾリンレセプターに関連した症状の治
療に有用な化合物を提供すること。 【解決手段】 式（Ｉ）： 【化２５】 （式中、Ｒは、置換フェニル基、置換ナフチル基、イン
ドール−５−イル、１−フェニル−１−シクロヘキシル
メチル、シクロヘプチル、４−（ベンゾチアゾール−２
−イル）ベンジルなどである) で示されるイミダゾリン
化合物、その製造方法およびそれを含むイミダゾリンレ
セプター関連症状の治療に有用な医薬組成物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規なイミダゾリ
ン化合物、それらを製造する方法およびそれらを含む医
薬組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】化学構造の観点からすると、文献には、
多くのイミダゾリン誘導体の例が記載されている。
【０００３】例えば、ＪＰ−０７０１０８７１およびＥ
Ｐ−５０１０７４特許は、イミダゾリン単位を含む化合
物をクレームしており、これらは、本発明の化合物と近
接しているが、エポキシ樹脂の架橋剤として有用であ
る。
【０００４】E. Uhligら（Z. Anorg. Allg. Chem., 53
4, (1986), 188-198)による研究は、銅イオン−複合体
形成剤として働くイミダゾリン誘導体を提供している。
【０００５】これらを治療に用いる場合においては、イ
ミダゾリン誘導体はやはり非常に広範に記述がなされて
いる。
【０００６】例えば、ＪＰ−６０２０９５７１特許は、
鎮痛性を有するテトラヒドロピリミジンおよびイミダゾ
リンを提供している。
【０００７】さらに、多くの刊行物（J.N. Sengupta
ら、Naunyn-Schniedeberg's Arch. Pharmacol., 335
(4), (1987), 391-396; H. Fuder ら、Pharmacol. Adre
noreceptors, (1984), 335-336; R.R. Ruffolo, Eur.
J. Pharmacol., 157(2-3), (1988),235-239）によっ
て、アドレナリン作動性レセプターのリガンドである、
イミダゾリン誘導体の病理学的研究が提供されている。
【０００８】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、独自
の構造の、イミダゾリンレセプターに対して非常に高い
親和性を示す、新規なイミダゾリン誘導体を提供するこ
とである。
【０００９】このような誘導体は、高血圧症のような心
臓血管の病気の治療において極めて重要であることは明
らかである。ここで、多年にわたり、高血圧の治療に広
く使用されている、クロニジンは、公知である。
【００１０】イミダゾリンレセプターが、膵臓のβ細胞
によるインシュリンの遊離を刺激することに関連してい
ることは公知である（Schutzら、Naunyn-Schniedeberg'
s Arch. Pharmacol., (1989), 340(6), 712-714)。
【００１１】うつ病、パーキンソン病および食欲不振の
ような精神医学的および神経学的異常の治療におけるイ
ミダゾリンレセプターのリガンドの重要性も報告されて
きているところである（D.J. NUTT ら、Annals New Yor
k Academy of Sciences, (1995), 125-139）。
【００１２】しかしながら、現在まで公知のイミダゾリ
ン誘導体の大部分は、イミダゾリンレセプターに対する
親和性のほかに、強い心臓血管効果の発現を起こすアド
レナリン作動性レセプターに対しての高い親和性も有し
ている。
【００１３】
【課題を解決するための手段】本出願人は、イミダゾリ
ン構造を有し、イミダゾリンレセプターのリガンド能を
有するが、アドレナリン作動性レセプターに対する親和
性のない、新規な誘導体を見出した。
【００１４】したがって、本発明の化合物は、アドレナ
リン作動性レセプターに対する親和性が非常に低いので
中枢起源の副作用がなく、イミダゾリンのレセプターに
対する高親和性からしてイミダゾリンレセプターに関連
した病理学的症状の処置のための治療において特に重要
な用途がある。その結果、本発明の誘導体は、心臓血管
病の治療、高血圧の治療において重要であるだけでな
く、糖尿病の治療や、うつ病、パーキンソン病、食欲不
振のような精神医学的および神経学的異常の治療におい
て重要であり、このことは、先行技術において公知のイ
ミダゾリンにはなかったことである。
【００１５】
【発明の実施の形態】より具体的には、本発明は、式
（Ｉ）：
【００１６】
【化１３】
【００１７】〔式中、Ｒは、 ・ 式（α）：
【００１８】
【化１４】
【００１９】（式中、Ｒ1 は、 １）（Ｃ1 〜Ｃ6)のアルキル基を表わし、この場合： ｉ）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ4
は、ハロゲン原子を表わすか、 ii）Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ3
は、塩素原子ではないハロゲン原子を表わすか、 iii)Ｒ2 がシアノ基を表わし、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5
は、それぞれ水素原子を表わすか、のいずれかである
か、 ２）または、ハロゲン原子を表わし、この場合： ｉ）Ｒ3 は、Ｒ1 とは異なるハロゲン原子を表わし、Ｒ
2 、Ｒ4 およびＲ5は、それぞれ水素原子を表わすか、 ii）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ4
は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表わすか、のいずれかで
あるか、 ３）または、水素原子を表わし、この場合： ｉ）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のいずれも同時に水素原子を
表わし、Ｒ5 は、フェニル基を表わすか、 ii）Ｒ2 およびＲ3 は同時に互いに異なるハロゲン原子
を表わし、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子を表わす
か、 iii)Ｒ2 は、ハロゲン原子、（Ｃ2 〜Ｃ6)アルキル、ま
たは（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルカルボニル基を表わし、Ｒ
3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子を表わすか、 iv）Ｒ2 がニトロ基を、Ｒ3 がヒドロキシ基を、Ｒ4 が
ハロゲン原子を、Ｒ5 が水素原子を表わすか、 ｖ）Ｒ3 およびＲ5 が水素原子を表わし、Ｒ2 およびＲ
4 がハロゲン原子を表わす（ただし、両者が共に塩素原
子を表わすことはない。）か、 vi）Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ3
は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロ
メチル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ、トリフルオロメト
キシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アシルアミ
ノ、アミノスルホニルまたは窒素原子が１もしくは２個
の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基で置換されているアミノスル
ホニルから選択されるか、のいずれかであるか、であ
る。）で示されるフェニル基を表わすか、 ・ 式（β）：
【００２０】
【化１５】
【００２１】（式中、Ｒ6 は、ハロゲン原子、（Ｃ1 〜
Ｃ6)アルキル基、またはメトキシ基を表わす。）で示さ
れるナフチル基を表わすか、 ・ あるいは、基 −インドール−５−イル
【００２２】
【化１６】
【００２３】−１−フェニル−１−シクロヘキシルメチ
ル、 −シクロヘプチル、 −４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジル、およ
び −基
【００２４】
【化１７】
【００２５】から選択される基を表わす。〕で示される
化合物、その異性体あるいはその薬学的に許容し得る酸
付加塩に関し、ここで、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル、（Ｃ2
〜Ｃ6)アルキルおよび（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ基は、
直鎖基および分枝鎖基を意味すると解される。
【００２６】本発明の化合物と付加塩を形成するのに使
用できる薬学的に許容し得る酸としては、塩酸、硫酸、
リン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマール酸、
シュウ酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、樟脳
酸、およびクエン酸が例示として挙げられるが、これら
に限定することを示すものではない。
【００２７】式（Ｉ）の化合物にあるハロゲンは、臭
素、塩素、フッ素およびヨウ素から選択される。本発明
は、好ましくは、式：
【００２８】
【化１８】
【００２９】（式中、Ｒ1 は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1 〜Ｃ6)アルキル基を表わす。）
【００３０】
【化１９】
【００３１】（式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子または直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を、Ｒ3 は、Ｒ
1 と異なり、ハロゲン原子を表わす。）
【００３２】
【化２０】
【００３３】（式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子を表わし、
Ｒ4 は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を
表わす。）
【００３４】
【化２１】
【００３５】（式中、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ互い
に異なるハロゲン原子を表わす。）
【００３６】
【化２２】
【００３７】（式中、Ｒ3 は、エチル、ｎ−プロピル、
ｎ−ブチル、トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
ルチオ、トリフルオロメトキシ、フェニル、フェノキ
シ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アシルアミノ、アミノスルホニルまた
は窒素原子が１もしくは２個の直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ
1 〜Ｃ6)アルキル基で置換されているアミノスルホニル
基から選択される基を表わす。）
【００３８】
【化２３】
【００３９】（式中、Ｒ2 は、ハロゲン原子または直鎖
もしくは分枝鎖（Ｃ2 〜Ｃ6)アルキル基、または直鎖も
しくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルカルボニル基を表わ
す。）で示される化合物に関する。さらに、本発明は、
Ｒが基：
【００４０】
【化２４】
【００４１】（式中、Ｒ6 は、ハロゲン原子、直鎖もし
くは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基、またはメトキシ基
を表わす。）、例えば、Ｒが２−メトキシ−１−ナフチ
ル基、 −５−インドリル、 −シクロヘプチル、 から選択される、式（Ｉ）の化合物に関する。
【００４２】本発明は、式（Ｉ）の化合物の製造方法に
も関し、その方法は、式（II）： Ｒ−Ｃ≡Ｎ （II） （式中、Ｒは、前記と同じ意味を表わす。）のニトリル
を、五硫化リンの触媒量の存在下でエチレンジアミンと
縮合させることを含み、所望により、得られた粗生成物
を −結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、濾
過、炭素上もしくは樹脂上の通過の１以上の方法により
精製するか、 −適切な場合には、純粋な形態でもしくは混合物の形態
で、常法の分離技術によって存在し得る異性体に分離す
るか、 −および／または酸により薬学的に許容し得る塩に変換
し得る、方法である。
【００４３】式（Ｉ）の化合物を製造する方法において
使用される原料物質は、市販されているか当業者が容易
に入手できるものである。
【００４４】式（Ｉ）の化合物は、臨床医および医者に
とって非常に重要な薬理学的特性を有する。
【００４５】本発明の化合物およびそれらを含む医薬組
成物は、Ｉ1 および／またはＩ2 イミダゾリンレセプタ
ーのリガンド能を有することがわかった。
【００４６】イミダゾリンレセプターは、貧血、特に鎌
状赤血球貧血、および癌性の増殖にも関与している。
【００４７】さらに、本発明の化合物の薬理学的研究に
より、既に述べたイミダゾリンレセプターに対する非常
に高い親和性に加えて全く毒性を有していないことが示
された。
【００４８】このことにより、本発明の化合物およびそ
れらを含む医薬組成物が、中枢神経系に関連している病
理学的症状、および特にうつ病、パーキンソン病、食欲
不振、心臓血管病理学的症状および特に高血圧の治療に
有用であり、同様に、糖尿病、肥満、貧血、特に鎌状赤
血球貧血および癌の治療において有用であることを確実
なものとすることができる。
【００４９】本発明の課題は、式（Ｉ）の化合物、ある
いは、適切な場合には、それらの薬学的に許容し得る酸
付加塩の一つを、１以上の薬学的に許容し得る添加物と
共に含む医薬組成物でもある。
【００５０】本発明の医薬組成物として、より詳細に
は、経口、非経口、鼻腔、経皮、直腸、眼または呼吸適
用、および特に、そのままのもしくは糖衣の錠剤、舌下
錠、サッシェ、小パック（packet）、ゼラチンカプセ
ル、舌下製剤、ロゼンジ、座薬、クリーム、軟膏、皮膚
用ゲル、経口もしくは注射用のアンプルおよびエアゾル
に適したものが挙げられる。
【００５１】投与量は、患者の性別、年齢、および体
重、適用経路、治療の指示の特徴、または一緒に行い得
る治療によって変えることができ、１もしくは２用量に
おいて２４時間当たり０．１mg〜１００mg、とりわけ、
１〜１０mg、例えば、１〜２mgで種々に変わる。
【００５２】以下の例は、本発明を例示するものであっ
て、いかようにもそれを限定することはない。
【００５３】
【実施例】実施例１〜３０ 一般的方法 ：２５mlのエチレンジアミン、０．０１モル
〜０．０２モルのニトリルおよび触媒量（約０．５ｇ）
の五硫化リンからなる混合物を還流下で、撹拌しなが
ら、４〜８時間加熱する。ニトリルの消失の後、薄層ク
ロマトグラフィーに付す。冷した混合物を、冷水５０ml
にそそぐ。全体を、その後、５０mlのジクロロメタンで
２度抽出する。有機画分の留去の後、残渣をシクロヘキ
サンより結晶化する。一般的方法において述べた手順を
行うことにより、かつ適切なニトリルを使用することに
より、以下の例の化合物が得られる。
【００５４】実施例１：２−（４−ビフェニル）−△2
−イミダゾリン収率 ：９１％融点 ：２００℃実施例２ ：２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）
−△2 −イミダゾリン収率 ：７７％融点 ：１５０℃実施例３ ：２−（５−インドリル）−△2 −イミダゾリ
ン収率 ：６０％融点 ：１８１℃実施例４ ：２−（１−シクロヘキシル−１−フェニルメ
チル）−△2 −イミダゾリン収率 ：４１％融点 ：１７８℃実施例５ ：２−〔４−（ベンゾチアゾール−２−イル）
ベンジル〕−△2 −イミダゾリン収率 ：５２％融点 ：１５７℃
【００５５】実施例６：２−（６−メトキシ−２−ナフ
チル）−△2 −イミダゾリン収率 ：６１％融点 ：１５５℃実施例７ ：２−シクロヘプチル−△2 −イミダゾリン収率 ：７７％融点 ：２５５℃実施例８ ：２−（４−エチルフェニル）−△2 −イミダ
ゾリン収率 ：９８％融点 ：１３５℃実施例９ ：１−メチル−４，５−ビス（△2 −イミダゾ
リン−２−イル）イミダゾール収率 ：８４％融点 ：１６２℃実施例１０ ：２−（４−ｎ−プロピルフェニル）−△2
−イミダゾリン収率 ：７０％融点 ：１２６℃
【００５６】実施例１１：２−（４−ｎ−ブチルフェニ
ル）−△2 −イミダゾリン収率 ：６１％融点 ：９８℃実施例１２ ：２−（３−シアノ−２−メチルフェニル）
−△2 −イミダゾリン収率 ：７８％融点 ：１４４℃実施例１３ ：２−（４−フェノキシフェニル）−△2 −
イミダゾリン収率 ：５６％融点 ：１２９℃実施例１４ ：２−（３−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−△2 −イミダゾリン収率 ：４１％融点 ：１０９℃実施例１５ ：２−（２−クロロ−４−フルオロフェニ
ル）−△2 −イミダゾリン収率 ：４０％ 1H NMRδ(ppm) : 2.97 および3.16(2m, 4H, 2CH2); 4.93
(s, 1H, NH); 6.46(dd, 1H, J=2.37および8.71Hz, H5);
6.59(d, 1H, J=2.37Hz, H3); 7.35(d, 1H, J=8.71Hz,
H6).
【００５７】実施例１６：２−（２−フルオロ−５−メ
チルフェニル）−△2 −イミダゾリン収率 ：４０％融点 ：８５℃実施例１７ ：２−（４−エチルチオフェニル）−△2 −
イミダゾリン実施例１８ ：２−（４−メチルチオフェニル）−△2 −
イミダゾリン収率 ：７２％融点 ：１５８℃実施例１９ ：２−（２−メトキシ−１−ナフチル）−△
2 −イミダゾリン収率 ：７０％融点 ：１５７℃
【００５８】実施例２０：２−（４−トリフルオロメチ
ルフェニル）−△2 −イミダゾリン収率 ：８１％融点 ：１８０℃実施例２１ ：２−（３−エチルフェニル）−△2 −イミ
ダゾリン実施例２２ ：２−（２−フェニルフェニル）−△2 −イ
ミダゾリン実施例２３ ：２−（５−フルオロ−２−メチルフェニ
ル）−△2 −イミダゾリン実施例２４ ：２−（４−ヒドロキシ−５−ヨード−３−
ニトロフェニル）−△2−イミダゾリン実施例２５ ：２−（４−アミノスルホニルフェニル）−
△2 −イミダゾリン実施例２６ ：２−（４−アセチルアミノフェニル）−△
2 −イミダゾリン実施例２７ ：２−（４−メチル−１−ナフチル）−△2
−イミダゾリン実施例２８ ：２−（４−フルオロ−１−ナフチル）−△
2 −イミダゾリン実施例２９ ：２−（４−ブロモ−２−メチルフェニル）
−△2 −イミダゾリン実施例３０ ：２−（３，５−ジフルオロフェニル）−△
2 −イミダゾリン
【００５９】薬理試験 例Ａ ：Ｉ1 およびＩ2 イミダゾリンレセプターへの結合
パターン 目的：in vitroでの、本発明の化合物のＩ1 およびＩ2
レセプターへの結合親和性を、これらの化合物の、Ｉ1
およびＩ2 イミダゾリンレセプターに対して特異的な放
射性リガンドを排除する能力を測定することにより、評
価すること。 方法：次の表は、レセプターをラベルするのに用いた放
射性リガンド、非特異的フラクションを決めるのに選択
した化合物と濃度および選択した組織を示している。
【００６０】
【表１】
【００６１】結果：in vitroで、中枢または末梢レセプ
ターについて本発明者らの実験的条件で得られた結果
は、本発明の化合物がウサギ腎皮質のＩ1 および／また
はＩ2 部位に対して、Ｋi 値が数nM〜数百nMで変化す
る、非常に高い親和性を有することを示している。
【００６２】例Ｂ：α1 およびα2 アドレナリン作動性
中枢レセプターへの結合パターン 目的：in vitroで、本発明の化合物のα1 およびα2 中
枢レセプターへの結合親和性を、この化合物の、これら
のレセプターに対して特異的な放射性リガンドを排除す
る能力を測定することにより、評価すること。 方法：次の表は、レセプターをラベルするのに用いた放
射性リガンド、非特異的フラクションを決めるのに選択
した化合物と濃度および選択した組織を示している。
【００６３】
【表２】
【００６４】結果：in vitroでの本発明者らの実験条件
下でのアドレナリン作動性レセプターについての結果
は、本発明の化合物が、α1 アドレナリン作動性レセプ
ター（Ｋi ＞７μM)およびα2 −アドレナリン作動性レ
セプター（Ｋi ＞１０μm)に対して非常に低い親和性し
か有していないことを示している。
【００６５】例Ｃ：絶望行動テスト このテストに用いたマウスは、水で満たされた円筒の中
に入れられていて、そこから、マウスは逃避することが
できない。逃げだそうとするいくらかの努力をした後、
動物はあきらめて静止しており、水の外へ頭を出してお
くのに必要な動きのみを行っている。動物は、１０匹の
グループであり、このように、６分間その円筒中にいれ
られ、残りの４分間のあいだ、静止状態の持続を評価す
る。静止状態の持続を、テスト化合物の抗うつ活性とみ
ることができる。ここで、イミプラミンまたはデシプラ
ミンのような抗うつ剤は、この静止状態の持続を減少さ
せる。本発明の化合物は、測定した静止状態の持続は参
照化合物で得られたと同じオーダーであって、イミプラ
ミンおよびデシプラミンに匹敵する活性を示した。
【００６６】例Ｄ：モノアミンオキシダーゼに対する親
和性の評価In vitro ：モノアミンオキシダーゼに対する親和性とＩ
2 イミダゾリン部位への結合のテストは、C. Carpene
(Annals. N.Y. Acad. Sci., 1995, 763, p.380)によっ
て報告された方法にしたがって行った。用いた参照放射
性リガンドは、トリチウム化ＢＦＩである。競合的結合
実験は、本発明の化合物を用いて、それらの参照放射性
リガンドを排除する能力を示す目的で行った。Ex vivo ：用いた動物は、大半が肥満ツッカー（Zucke
r）ラットであり、テスト化合物による半長期の処理を
受けている。このテストの最後に、Ｉ2 イミダゾリン部
位への結合とモノアミンオキシダーゼ活性を、C. Carpe
ne (J. lipids. Res., 1990,31, p.811）が記述した方
法にしたがって、ex vivo で脂肪組織の抽出の後に測定
する。 結果：本発明の化合物が、１〜１００nMのオーダーの、
Ｉ2 イミダゾリン結合部位に対する高い親和性を有し、
脂質部位においてのモノアミンオキシダーゼへの阻害効
果を、１０-6M のオーダーの親和性でその酵素に結合す
ることにより有していることがわかる。
【００６７】例Ｅ：血糖低下活性 本発明誘導体の血糖低下活性は、約２５０ｇの３月令ウ
ィスター雄ラットで試験した。実験的糖尿病は、ケタミ
ン塩酸塩麻酔下で（７５mg.kg-1 、ＩＰ）、クエン酸バ
ッファーに溶解したストレプトゾトシンの低用量の（１
７１）ｉｖ注射によって得る。これらのラットは、「Ｓ
ＴＺ」といい、正常ラットは、同じ条件下でクエン酸バ
ッファーの注射をした。ホメオスタシスは、ストレプト
ゾトシンの注射の後、２週間行ったグルコース耐性試験
により評価した。 ・静脈グルコース耐性テスト（ＩＶＧＴＴ） グルコースは、０．９％ＮａＣｌ水溶液中に溶解し、ペ
ントバルビタールで麻酔した（６０mg.kg-1 、ＩＰ）ラ
ットに伏在静脈をとおして適用した。血液サンプルを、
グルコース注射前および５、１０、１５、２０および３
０分後に、尾血管から連続的に集めた。その後、それら
を遠心分離し血漿を分離した。血漿グルコース濃度は、
直ちに、１０μL の試料（アリコート）で測定し、残余
の血漿は−２０℃で保存した。テスト化合物の１回のＩ
Ｐ注射を、ＩＶＧＴＴ２０分前に、ペントバルビタール
麻酔したラットに行った。 ・経口グルコース耐性試験（ＯＧＴＴ） グルコースを、経口で覚醒ラットに投与した（２g.k
g-1）。血液サンプルを、グルコース適用の前および１
０、２０、３０、４０、６０、９０および１２０分後に
集めた。血液サンプルの処置は、前記と同じである。テ
スト化合物は、ＯＧＴＴの３０分前に経口投与した。 ・分析方法 血漿グルコース濃度は、グルコース分析器を用いて測定
した（ベックマン社、Fullerton, CA)。グルコース耐性
は、２つのパラメーター：△ＧおよびＫに関して評価し
た。△Ｇは、基準線より上の糖血の増加を表わし、グル
コース過蓄積の後の、３０分（ＩＶＧＴＴ）もしくは１
２０分（ＯＧＴＴ）の時間の総和である。Ｋは、グルコ
ース投与後、５〜３０分（ＩＶＧＴＴ）のグルコースの
消失速度である。係数Ｋは、ＩＶＧＴＴの間のみ計算す
る。本発明化合物は、グリクラジドに匹敵する活性を有
し、それと同じ根本的な低血糖症状を誘発しないという
利点を有している。
【００６８】例Ｆ：急性毒性試験 急性毒性は、試験化合物の用量を増やしながら、８匹の
マウス（２６±２グラム）のロットに経口投与した後、
評価した。動物は、一定の間隔で、第１日の間中および
処理の後の２週間毎日観察した。本発明化合物は、非常
に毒性が小さいことがわかる。例Ｇ ：医薬組成物：錠剤 １mg用量の２−（４−エチルフェニル）−△2 −イミダゾリンを含む１，００ ０錠についての製剤処方： ２−（４−エチルフェニル）−△2 −イミダゾリン………………………１ｇ ホワイトスターチ……………………………………………………………２０ｇ トウモロコシでん粉…………………………………………………………２０ｇ ラクトース……………………………………………………………………３０ｇ ステアリン酸マグネシウム……………………………………………………２ｇ シリカ……………………………………………………………………………１ｇ ヒドロキシプロピルセルロース………………………………………………２ｇ
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ Ａ６１Ｋ 31/415 ＡＤＰ ＡＤＵ ＡＤＵ ＡＥＤ ＡＥＤ 31/425 ＡＡＢ 31/425 ＡＡＢ ＡＡＫ ＡＡＫ Ｃ０７Ｄ 233/22 Ｃ０７Ｄ 233/22 233/24 233/24 233/26 233/26 233/64 １０５ 233/64 １０５ 403/04 ２０９ 403/04 ２０９ 417/10 ２３３ 417/10 ２３３ // Ｃ０７Ｍ 7:00 (72)発明者 ジュヌヴィエーヴ・バジアル−ムイセ フランス国、エフ−31000 トゥルーズ、 アレ・ジュル・ゲスドゥ 35、ファキュル テ・ドゥ・ファルマシ−ラボ・シミ・ファ ルマシュティック内 (72)発明者 マリア・アナスタシァドゥ フランス国、エフ−31068 トゥルーズ、 シマン・デ・マレシェール 35、ファキュ ルテ・ドゥ・ファルマシ内 (72)発明者 ダニエル−アンリ・カニャール フランス国、エフ−78230 ル・ペク、ア ヴニュ・ドゥ・ラ・レピュブリク 22 (72)発明者 ピエール・レナール フランス国、エフ−78000 ヴェルサイユ、 アヴニュ・ドゥ・ヴィルヌーブ・レタン 50 (72)発明者 ドミニク・マンシェ フランス国、エフ−92800 プトー、リ ュ・ルイ・プイ 23 (72)発明者 エリザベス・スカルベール フランス国、エフ−92100 ブローニュ、 リュ・ルイ・パスツール ４テル (72)発明者 マリ−クレール・ルトリ フランス国、エフ−92400 クールブヴォ ワ、リュ・ヴィクトル・ユーゴー ５

Claims (16)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、Ｒは、 ・ 式（α）： 【化２】 （式中、Ｒ1 は、 １）（Ｃ1 〜Ｃ6)のアルキル基を表わし、この場合： ｉ）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ4
    は、ハロゲン原子を表わすか、 ii）Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ3
    は、塩素原子ではないハロゲン原子を表わすか、 iii)Ｒ2 がシアノ基を表わし、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5
    は、それぞれ水素原子を表わすか、のいずれかである
    か、 ２）または、ハロゲン原子を表わし、この場合： ｉ）Ｒ3 は、Ｒ1 とは異なるハロゲン原子を表わし、Ｒ
    2 、Ｒ4 およびＲ5は、それぞれ水素原子を表わすか、 ii）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ4
    は、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表わすか、のいずれかで
    あるか、 ３）または、水素原子を表わし、この場合： ｉ）Ｒ2 、Ｒ3 およびＲ4 のいずれも同時に水素原子を
    表わし、Ｒ5 は、フェニル基を表わすか、 ii）Ｒ2 およびＲ3 は同時に互いに異なるハロゲン原子
    を表わし、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子を表わす
    か、 iii)Ｒ2 は、ハロゲン原子、（Ｃ2 〜Ｃ6)アルキル、ま
    たは（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルカルボニル基を表わし、Ｒ
    3 、Ｒ4 およびＲ5 はそれぞれ水素原子を表わすか、 iv）Ｒ2 がニトロ基を、Ｒ3 がヒドロキシ基を、Ｒ4 が
    ハロゲン原子を、Ｒ5 が水素原子を表わすか、 ｖ）Ｒ3 およびＲ5 が水素原子を表わし、Ｒ2 およびＲ
    4 がハロゲン原子を表わす（ただし、両者が共に塩素原
    子を表わすことはない。）か、 vi）Ｒ2 、Ｒ4 およびＲ5 は、水素原子を表わし、Ｒ3
    は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、トリフルオロ
    メチル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ、トリフルオロメト
    キシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1 〜Ｃ6)アシルアミ
    ノ、アミノスルホニルまたは窒素原子が１もしくは２個
    の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基で置換されているアミノスル
    ホニルから選択されるか、のいずれかであるか、であ
    る。）で示されるフェニル基を表わすか、 ・ 式（β）： 【化３】 （式中、Ｒ6 は、ハロゲン原子、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル
    基、またはメトキシ基を表わす。）で示されるナフチル
    基を表わすか、 ・ あるいは、基 −インドール−５−イル 【化４】 −１−フェニル−１−シクロヘキシルメチル、 −シクロヘプチル、 −４−（ベンゾチアゾール−２−イル）ベンジル、およ
    び −基 【化５】 から選択される基を表わすかである。ここで、（Ｃ1 〜
    Ｃ6)アルキル、（Ｃ2 〜Ｃ6)アルキルおよび（Ｃ1 〜Ｃ
    6)アルキルチオ基は、直鎖基および分枝鎖基を意味す
    る。〕で示される化合物、その異性体あるいはその薬学
    的に許容し得る酸付加塩。
  2. 【請求項２】 式（αＩ／ａ）： 【化６】 （式中、Ｒ1 は、直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アル
    キル基を表わす。）で示される請求項１記載の化合物、
    その異性体あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  3. 【請求項３】 式（αＩ／ｂ）： 【化７】 （式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝
    鎖の（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表わし、Ｒ3 は、Ｒ1 と
    異なり、ハロゲン原子を表わす。）で示される請求項１
    記載の化合物、その異性体あるいはその薬学的に許容し
    得る酸付加塩。
  4. 【請求項４】 式（αＩ／ｃ）： 【化８】 （式中、Ｒ1 は、ハロゲン原子を表わし、Ｒ4 は、直鎖
    もしくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基を表わす。）で
    示される請求項１記載の化合物、その異性体あるいはそ
    の薬学的に許容し得る酸付加塩。
  5. 【請求項５】 式（αＩ／ｄ）： 【化９】 （式中、Ｒ2 およびＲ3 は、それぞれ互いに異なるハロ
    ゲン原子を表わす。）で示される請求項１記載の化合
    物、その異性体あるいはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。
  6. 【請求項６】 式（αＩ／ｅ）： 【化１０】 （式中、Ｒ3 は、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、
    トリフルオロメチル、（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルチオ、トリ
    フルオロメトキシ、フェニル、フェノキシ、（Ｃ1 〜Ｃ
    6)アシルアミノ、アミノスルホニルまたは窒素原子が１
    もしくは２個の直鎖もしくは分枝鎖（Ｃ1 〜Ｃ6)アルキ
    ル基で置換されているアミノスルホニル基から選択され
    る基を表わす。）で示される請求項１記載の化合物、そ
    の異性体あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  7. 【請求項７】 式（αＩ／ｆ）： 【化１１】 （式中、Ｒ2 は、ハロゲン原子または直鎖もしくは分枝
    鎖（Ｃ2 〜Ｃ6)アルキル基、または直鎖もしくは分枝鎖
    （Ｃ1 〜Ｃ6)アルキルカルボニル基を表わす。）で示さ
    れる請求項１記載の化合物、その異性体あるいはその薬
    学的に許容し得る酸付加塩。
  8. 【請求項８】 Ｒが基（β）： 【化１２】 （式中、Ｒ6 は、ハロゲン原子、直鎖もしくは分枝鎖
    （Ｃ1 〜Ｃ6)アルキル基、またはメトキシ基を表わ
    す。）を表わす請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
    物、その異性体あるいはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。
  9. 【請求項９】 ２−（４−ビフェニル）−△2 −イミダ
    ゾリンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物あるいは
    その薬学的に許容し得る酸付加塩。
  10. 【請求項１０】 ２−（３−シアノ−２−メチルフェニ
    ル）−△2 −イミダゾリンである請求項１記載の式
    （Ｉ）の化合物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加
    塩。
  11. 【請求項１１】 ２−（４−フェノキシフェニル）−△
    2 −イミダゾリンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合
    物あるいはその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  12. 【請求項１２】 ２−（４−エチルフェニル）−△2 −
    イミダゾリンである請求項１記載の式（Ｉ）の化合物あ
    るいはその薬学的に許容し得る酸付加塩。
  13. 【請求項１３】 式（Ｉ）の化合物を製造する方法であ
    って、式（II）： Ｒ−Ｃ≡Ｎ （II） （式中、Ｒは、前記と同じ意味を表わす。）のニトリル
    を、五硫化リンの触媒量の存在下でエチレンジアミンと
    縮合させることを含み、 所望により、得られた粗生成物を −結晶化、シリカゲルクロマトグラフィー、抽出、濾
    過、炭素上もしくは樹脂上の通過の１以上の方法により
    精製するか、 −適切な場合には、純粋な形態でもしくは混合物の形態
    で、存在し得る異性体に分離するか、 −および／または酸により薬学的に許容し得る塩に変換
    し得る、方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１〜１２のいずれか１項に記載
    の式（Ｉ）の化合物、またはその薬学的に許容し得る酸
    付加塩を、１以上の薬学的に許容し得る添加物と共に含
    む医薬組成物。
  15. 【請求項１５】 イミダゾリンレセプターと関連する病
    理学的症状の治療用の請求項１４記載の医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 うつ病、パーキンソン病、食欲不振、
    心臓血管の病理学的症状、高血圧症、糖尿病、肥満症、
    貧血および／または癌の治療用の、請求項１４または１
    ５に記載の医薬組成物。
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