CN1149201C - 螺环咪唑啉化合物、它们的制备方法和含有它们的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I)化合物：其中：A代表任意取代的苯环，B代表式(Ia)或(Ib)的咪唑啉环：药物。
Description
技术领域
本发明涉及新的螺环咪唑啉化合物和含有它们的药物组合物以及它们作为α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺再摄取阻断剂的用途。
背景技术
肾上腺素能神经***在多种水平例如动脉、静脉、心脏和肾水平以及中枢和外周植物神经***水平下起着重要作用。可以与肾上腺素能受体相互作用的化合物因此而能诱导许多生理应答，如血管收缩、血管舒张、心节律的增加或减少、心肌收缩强度的变化和代谢活动的变化。各种肾上腺素能化合物在过去已经用于改变上述或其他生理应答。
在现有技术(EP635495，EP635496，EP635497)中已经发现了螺环咪唑啉化合物作为α1或α2-肾上腺素能激动剂或部分激动剂的用途。
本发明所述化合物是新的，除此之外，它们还具有α2-肾上腺素能拮抗剂和单胺再摄取阻断的用途，使它们可用于治疗抑郁症(Drug News &Perspectives，
4(4)，1991)。由抗抑郁剂引出的主要问题是它们显效时间长，这与它们的具体作用方式有关。研究显示α2-肾上腺素能拮抗剂与单胺(血清素和/或去甲肾上腺素)再摄取抑制剂的结合使得它能够减少该时间的长度(Commun.Psychopharmacol，
4，pp.95-100，1980)。单独化合物的这两个效果的结合将产生新一代更有效的抗抑郁剂。这些化合物中，napamezole(US5017584)被描述为具有α2-肾上腺素能拮抗剂活性和单胺再摄取阻断活性。
具有新结构的本发明化合物具有选择性α2-肾上腺素能拮抗剂作用，同时具有抑制单胺再摄取的能力。
发明内容
本发明特别涉及式(I)化合物、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体，以及与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
A代表未取代或被1-4个相同或不同的选自下列的基团取代的苯环：直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代-(C1-C6)烷基，氰基，硝基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，硫代烷基，磺酰基烷基，亚磺酰基烷基，羧基，烷氧基羰基，烷基羰基氧基，甲酰基，氨基甲酰基，羧酰氨基，苯基，苄基和卤原子，
B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉环：
其中R代表氢原子，直链或支链(C1-C6)烷基，或苄基，
应当理解“烷基”是指直链或支链(C1-C6)烷基。
以非限定方式提及的可药用酸的实例有：盐酸、氢溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、甲磺酸、樟脑酸等等。
以非限定方式提及的可药用碱的实例有：氢氧化钠、氢氧化钾、三乙基胺、叔丁基胺等等。
优选的本发明化合物是其中R代表氢原子的化合物。
本发明有利地涉及其中B代表式(Ia)环的式(I)化合物。
优选本发明涉及其中A是未取代的式(I)化合物。
当A环被1-4个相同或不同的基团取代时，优选的取代基是直链或支链(C1-C6)烷基，直链或支链(C1-C6)烷氧基，羟基，其中烷基部分是直链或支链的多卤代-(C1-C6)烷基，和卤原子。
本发明非常有利地涉及具有反式环连接的式(I)化合物。
本发明更进一步具体涉及螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a，9’，9’a，10’-八氢化蒽)]和优选涉及由螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢化蒽)]和其对映体组成的混合物，以及涉及由螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢化蒽)]和其对映体组成的混合物。
本发明优选化合物的互变异构体、对映体和非对映异构体，以及与可药用酸或碱的加成盐构成本发明整体的一部分。
本发明还涉及制备式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物为起始原料：
其中A如前所定义，
该起始原料与1，4-环己二酮单缩乙二醇烯醇盐(enolate)缩合以得到式(III)化合物：
其中A如前所定义，
式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物：
其中A如前所定义，
式(IV)化合物在三丁基氢化锡和AIBN存在下环合，得到式(V)化合物：
其中A如前所定义，
使式(V)化合物连续经酸性介质的作用，然后进行Strecker反应，得到式(VI)化合物：
其中A如前所定义，
使式(VI)化合物在还原剂如LiALH4作用下得到式(VII)化合物：
其中A如前所定义，
使式(VII)化合物与乙酸甲脒反应得到式(I/a)化合物，即式(I)化合物的特例：
其中A如前所定义和B’代表如式(Ia/a)和(Ib/a)表示的未取代的咪唑啉环：
在碱存在下使式(I/a)化合物经式(VIII)化合物的作用：
R’-J (VIII)
其中R’代表直链或支链(C1-C6)烷基或苄基，和J代表离去基团，如卤原子或甲苯磺酰基团，得到式(I/b)化合物，即式(I)化合物的特例：
其中A如前所定义和B”代表如式(Ia/b)和(Ib/b)表示的被取代的咪唑啉环：
其中R’如前所定义，
式(I/a)和(I/b)化合物构成了式(I)化合物的总体并可以根据常规分离技术进行纯化，如果需要，用可药用酸或碱将其转化成它们的加成盐，以及如果合适，根据常规分离技术将其分离成它们的异构体。
已经证明本发明化合物和含有它们的药物组合物可用于治疗抑郁症。
事实上，本发明化合物是特异性α2-肾上腺素能拮抗剂并也用作血清素和/或去甲肾上腺素再摄取的强力抑制剂。
因此，它们在医疗上能够用于治疗抑郁症、肥胖症、恐慌发作、焦虑症、强迫症、认知障碍、恐怖症、与药物滥用及其戒除有关的冲动障碍，性功能失调和帕金森氏病。
本发明还涉及单独含有至少一种式(I)化合物的药物组合物或含有与一种或多种药用赋形剂结合的至少一种式(I)化合物的药物组合物。
在可以提及的本发明药物组合物中，更具体的是适合于口服、肠胃外、经鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、经眼或呼吸给药的组合物并为片剂或糖衣丸、舌下片剂、小药囊、盒剂、明胶胶囊、glossettes、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮用凝胶和可饮或可注射安瓿。
剂量随患者的性别、年龄和体重，给药途径、治疗指征的性质以及任何相关治疗而变，其范围为每24小时1至1000mg，一次或多次给药。
具体实施方式
下列实施例说明本发明而不以任何方式限制本发明。
实施例1：
螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢化蒽)]富马酸盐
和螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(R)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢化蒽)]富马酸盐
步骤1：7-(2-溴苄基)-1，4-二氧杂螺[4.5]癸-8-酮
在氮气氛围下，将1，4-环己二酮单缩乙二醇(20g，28mmol)的THF(360ml)溶液滴加到冷却至-78℃的1M二异丙基氨化锂的THF溶液(150mmol，150ml)中，然后，使混合物升至室温，搅拌1小时后，将混合物冷却至-78℃并滴加35.2g(141mmol)的2-溴苄基溴。在-78℃下搅拌30分钟后，使混合物的温度升至0℃。在0℃下搅拌混合物3小时，然后，水解并用***萃取混合物。有机相用饱和NaCl溶液洗涤、用MgSO4干燥并在真空下浓缩。通过柱快速层析纯化标题化合物。
熔点：123℃。
步骤2：7-(2-溴苄基)-8-甲叉-1，4-二氧杂螺[4.5]癸烷
将为用于中间体制备的叔戊醇钠溶液(70ml，1M溶液)加到甲基(三苯基)碘化鏻(25g，61.8mmol)的50ml甲苯悬浮液中，室温下、氮气氛中，搅拌混合物20分钟。向其中滴加溶解在50ml甲苯中的步骤1得到的化合物(6.70g，20.6mmol)，使反应混合物回流3小时。冷却后，用饱和氯化铵溶液水解反应混合物并用***萃取，有机相用饱和NaCl溶液、水洗涤、用MgSO4干燥并在真空下浓缩，通过柱(SiO2，甲苯/环己烷：60/40)快速层析纯化标题化合物。
熔点：68℃。
步骤3：2-二氧戊环-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢化蒽
在氮气氛中，使在步骤2中得到的化合物(5g，15.5mmol)、510mg(0.02mmol)AIBN和6.75gBu3SnH(23.2mmol)在750ml的甲苯中的溶液回流5小时30分钟，减压蒸除溶剂，将得到的残余物与***(120ml)和饱和氟化钾溶液(120ml)的混合物一起剧烈搅拌3小时，过滤后，用***萃取，用MgSO4干燥并在减压下浓缩，通过柱(SiO2，环己烷/***：80/20)快速层析纯化标题化合物。
熔点：71℃。
步骤4：反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-2-蒽酮
使在步骤3中得到的缩醛(6g，24.6mmol)在100ml丙酮和25ml水中的溶液和1.85g(7.4mmol)甲苯磺酸吡啶鎓回流4小时，真空蒸除过量容剂，然后，加入500ml***，用饱和碳酸钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤反应混合物。有机相用MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。通过柱(SiO2，环己烷/乙酸乙酯：80/20)快速层析纯化后，得到标题化合物。
熔点：99℃。
步骤5：2-氨基-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-2-蒽腈将410mgKCN(6.3mmol)和340mgNH4Cl(6.3mmol)连续加到剧烈搅拌和维持在氮气氛下的含有1.25g(6.2mmol)步骤4中得到的化合物的30ml甲醇和15ml水的溶液中，在20℃下搅拌12小时后，用二氯甲烷稀释溶液并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，用MgSO4干燥并蒸发，残余物用25ml氨的甲醇溶液(7N)处理并在密封下于20℃搅拌12小时，减压蒸发得到纯净形式的标题化合物。
熔点：128℃。
元素微量分析：
C％ H％ N％
理论值 79.61 8.02 12.38
实测值 79.88 8.18 12.60
步骤6：
2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a，9，9a，10-八氢-2-蒽胺
在-20℃下、氮气氛中，将1.39g步骤5中得到的腈(6.1mmol)的35mlTHF溶液滴加到LiAlH4(350mg，9.2mmol)的35ml无水THF的悬浮液中。搅拌混合物1小时30分钟后，用2.3ml水、4.6ml 35％氢氧化钠溶液和4.9ml水使其水解。过滤得到的悬浮液并蒸发滤液，得到油状物，使其经过柱快速层析，分离出的标题化合物是可通过HPLC(Kromasil 100，10C18-210mm-CH3CN/H2O/CF3COOH＝170/830/5)分离的两种非对映异构体混合物。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氢-2-蒽胺和
(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氢-2-蒽胺
熔点：123℃。
(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氢-2-蒽胺和
(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氢-2-蒽胺
熔点：183℃。
步骤7：
螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢蒽)]富马酸盐
和螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(R)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢蒽)]富马酸盐
将495mg(2.2mmol)步骤6中得到的(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(R)，9，9a(S)，10-八氢-2-蒽胺和(2R)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氢-2-蒽胺和258mg(2.5mmol)乙酸甲脒在10ml乙醇中的混合物在20℃下、氮气氛中搅拌12小时。蒸发除去溶剂，将残余物溶解在1N盐酸中。酸相用***洗涤，用35％氢氧化钠使之呈碱性，然后用二氯甲烷萃取。有机相用饱和氯化钠溶液洗涤、用硫酸镁干燥并蒸发。将固体残余物溶解在10ml乙醇中，用富马酸(225mg，1.9mmol)的10ml乙醇溶液处理，蒸发并在乙醇中重结晶，得到白色粉末状标题化合物。
熔点：233-237℃。
实施例2
螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢蒽)]富马酸盐 和
螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(R)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢蒽)]富马酸盐
从(2S)-2-氨基甲基-反式-1，2，3，4，4a(S)，9，9a(R)，10-八氢-2-蒽胺和其对映体开始按照实施例1步骤7的方法制备。
熔点：215℃。
药理学研究
实施例A：大鼠的α2-肾上腺素能受体亲和力的测定
通过[3H]-RX821，002的竞争试验测定亲和力。从大鼠大脑皮层制备膜，并用0.4nM[3H]-RX821，002和待试验化合物以1.0ml的最终体积在22℃下温育60分钟，一式三份。温育缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.5)，1mM EDTA和100μMGppNHp。用10μM酚妥拉明测定非特异性结合。
数据分析
温育结束时，用0.1％聚乙烯亚胺浸润的WHATMAN GF/B过滤器过滤温育培养基，并用5ml冷却的缓冲液洗涤三次。通过液体闪烁计数器测定过滤器上滞留的放射活性，通过非线性回归分析结合等温线。
结果
本发明化合物显示了特异性α2-肾上腺素能受体拮抗剂活性，例如实施例1化合物具有8.0的pKi值。
实施例B：大鼠的去甲肾上腺素再摄取位点亲和力的测定
通过[3H]-愈***的竞争试验测定亲和力.从大鼠额部皮层制备膜，并用2nM[3H]-愈***和和待试验化合物以0.5ml的最终体积在4℃下温育4小时，一式三份。温育缓冲液含有50mM TRIS-HCl(pH7.4)，120mM氯化钠和5mM氯化钾。用10μM去甲丙咪嗪测定非特异性结合。
数据分析
温育结束时，用0.1％聚乙烯亚胺浸润的WHATMAN GF/B过滤器过滤温育培养基，并用5ml冷却的缓冲液洗涤三次，通过液体闪烁计数器测定过滤器上滞留的放射活性，通过非线性回归分析结合等温线。
结果
本发明化合物显示了非常良好的去甲肾上腺素再摄取位点的亲和力，作为实例，实施例1化合物的pKi值为6.7。
实施例C：大鼠的血清素再摄取位点亲和力的测定
通过[3H]-氟苯哌苯醚的竞争试验测定亲和力。从大鼠额部皮层制备膜，并用0.25nM[3H]-氟苯哌苯醚和冷配体以0.4ml的最终体积在25℃下温育2小时，一式三份。温育缓冲液含有50nM TRIS-HCl(pH7.4)，120mM氯化钠和5mM氯化钾。用10μM氰酞氟苯胺测定非特异性结合。
数据分析
温育结束时，用0.1％聚乙烯亚胺浸润的WHATMAN GF/B过滤器过滤温育培养基，并用5ml冷缓冲液洗涤三次，通过液体闪烁计数器测定过滤器上滞留的放射活性，通过非线性回归分析结合等温线。
结果
本发明化合物显示了非常良好的血清素再摄取位点的亲和力，作为实例，实施例1化合物的pKi值为7.8。
实施例D：药物组合物：片剂
1000片各含5mg
实施例1化合物………………………………………5g
小麦淀粉…………………………………………………20g
玉米淀粉………………………………………………20g
乳糖……………………………………………………30g
硬脂酸镁………………………………………………2g
二氧化硅………………………………………………1g
羟丙基纤维素…………………………………………2g
Claims (9)
1.式(I)化合物、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体，以及与可药用酸或碱的加成盐：
其中：
B代表式(Ia)和(Ib)表示的咪唑啉环：
2.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐，其中B代表式(Ia)环。
3.根据权利要求1的式(I)化合物、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐，它们具有反式环连接。
4.根据权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐，它是螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a，9’，9’a，10’-八氢蒽)]。
5.根据权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐，它是螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢蒽)]和螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(R)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢蒽)]。
6.根据权利要求1的式(I)化合物、其互变异构体、对映体和非对映异构体以及与可药用酸或碱的加成盐，它是螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(S)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(S)，9’，9’a(R)，10’-八氢蒽)]和螺[(1，3-二氮杂环戊-1-烯)-5，2’(R)-(反式-1’，2’，3’，4’，4’a(R)，9’，9’a(S)，10’-八氢蒽)]。
7.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于用式(II)化合物为起始原料：
该起始原料与1，4-环己二酮单缩乙二醇烯醇盐缩合以得到式(III)化合物：
式(III)化合物在甲基(三苯基)碘化鏻的作用下得到式(IV)化合物：
式(IV)化合物在三丁基氢化锡和AIBN存在下环合，得到式(V)化合物：
使式(V)化合物连续经酸性介质的作用，然后进行Strecker反应，得到式(VI)化合物：
使式(VI)化合物在还原剂作用下得到式(VII)化合物：
使式(VII)化合物与乙酸甲脒反应得到式(I)化合物：
其中B代表式(Ia)和(Ib)所示的咪唑啉环：
该式(I)化合物可以根据常规分离技术进行纯化，非必要地，用可药用酸或碱将其转化成它们的加成盐，并非必要地，根据常规分离技术将其分离成它们的异构体。
8.药物组合物，该组合物含有与一种或多种可药用赋形剂结合的一种或多种权利要求1的式(I)化合物或其与可药用酸或碱的加成盐作为活性成分，用于治疗抑郁症、肥胖症、恐慌发作、焦虑症、强迫症、认知障碍、恐怖症、与药物滥用及其戒除有关的冲动障碍，性功能失调和帕金森氏病。
9.权利要求1的式(I)化合物、它们的互变异构体、对映体和非对映异构体或与可药用酸或碱的加成盐在制备治疗抑郁症、肥胖症、恐慌发作、焦虑症、强迫症、认知障碍、恐怖症、与药物滥用及其戒除有关的冲动障碍，性功能失调和帕金森氏病的药物中的应用。
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