JP3248908B2 - 化粧品用、または特に皮膚科の医薬用抗アレルギー性組成物の調製のためのククルビチンの用途、及び、その適用を含む方法 - Google Patents

化粧品用、または特に皮膚科の医薬用抗アレルギー性組成物の調製のためのククルビチンの用途、及び、その適用を含む方法

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、本質的に、化粧品用、または特に皮膚科用
の医薬用抗アレルギー組成物合成の調製ためのククルビ
チン（cucurbitine）の使用、及び、その適用を含む方
法に関する。
ククルビチンは、３−アミノ−３−ピロリジンカルボ
ン酸ともいい、下記の式（Ｉ）で表される。
これは、天然物質の水溶性アミノ酸であって、ウリ科
植物（cucurbitaceae）中に存在する。（V.H.Mihranian
et.al.,LLOYDIA（1968），31（１）23−29参照）。
ククルビチンは、駆虫剤、特に日本住血吸虫に対する
駆虫剤として知られている。（Morimoto Y.et.al.,Che
m.Pharm.Bull.（1987）35（９）3845−3849）。
ククルビチンは、抽出によって左旋形が、合成によっ
てラセミ体が得られる。ククルビチンの多くの合成方法
のうち、モンテイロの方法に特に言及する。（H.J.Mont
eiro,J.Chem.Soc.,Shem.Commun.（1973）２）。この方
法は、ラセミ体ククルビチンを、比較的低い収率で生成
するにすぎない。他の合成方法は、ククルビチンの２つ
の光学異性体を別々に得ることを可能にした。これは、
モリモトらの方法であり、（Morimoto et.al.,Chem.Pha
rm.Bull.,（1987）35（９）3845−3849）、ブタ肝臓エ
ステラーゼを用いた立体特異的酵素的合成方法である。
しかし、この方法は複雑であり、比較的多くの工程を必
要としていた。
現在では、予想しなかったことだが、ククルビチン
が、アレルギーの媒体としてよく知られているヒスタミ
ンの形成を阻害すること、従って重要なヒスタミン活性
低下作用を発揮することが見いだされている。このヒス
タミン活性低下作用は、ヒシチジンからヒスタミンへの
変換に作用する酵素であるヒスチジン脱炭酸酵素に対す
るククルビチンの阻害作用によるものである。結果とし
て、ククルビチンを投与することによって、血清中及び
組織中のヒスタミン濃度を減少させることができる。
このことは、重要な技術的進歩をなす。なぜならば、
特に肺及び皮膚アレルギーでのアレルギーの発現は、今
日、治療者にとって多くの問題を引き起こしているから
である。治療者は、その治療において限られた数の活性
物質しか持たず、さらに、それらのうちのいくつかは副
作用を示す。従って、アレルギーに対する新しい予防及
び治療用組成物の開発に対する強い要望が、引続き存在
していた。
従って、本発明の第１の目的は、アレルギー発現の予
防あるいは治療を可能にするために、アレルギー発現の
場における媒介物質であるヒスタミン形成を阻害できる
方法を提供する上で生ずる技術的課題を解決することで
ある。
他の側面からみると、本発明の主要な目的は、アレル
ギー発現の予防あるいは治療を可能にする方法を提供す
る上で生ずる技術的課題を解決することである。
また、化粧品用、特に皮膚科の医薬用組成物の、アレ
ルギー発現の危険性を低下させることを可能にする方法
を提供する上で生ずる新たな技術的課題を解決すること
も本発明の目的である。
さらに、ククルビチンの合成を、最小の工程で高い収
率を得る簡単な合成方法で行うことを可能にする方法を
提供する上で生ずる新たな技術的課題を解決することも
また、本発明の目的である。
本発明は、抗アレルギー活性を有する化粧品用あるい
は特に皮膚科の医薬用組成物の、これらすべての技術的
課題を、簡単に、確実に、再現性良く解決することを可
能にした。
具体的な例によると、特に、該調製は、その起源や、
特に気管支、皮膚、目といった作用部位に関係ないアレ
ルギー発現の、予防あるいは兆候の処置のための化粧品
用あるいは特に皮膚科の医薬用組成物の調製である。従
って、前記組成物は、特に、アレルギー性または運動誘
引性の気管支喘息、枯草熱、発作性気管炎及び鼻炎、ジ
ンマシン、アレルギー性皮疹、湿疹、アレルギー起源の
レッド・ブロッチェス（red blotches）または皮膚過敏
症、そう痒症、クィンケ浮腫、アレルギー性結膜炎、そ
して薬物起源のアレルギー反応を予防あるいは治療する
ためのものである。
化粧品という、より特定の分野において、前記組成物
は、有利に低アレルゲン性の製品群用、あるいは敏感ま
たは過敏な皮膚用とされる。
ククルビチンは、遊離の形状でも、あるいは化粧品用
または特に皮膚科の医薬用に適用される塩またはエステ
ルのうちの一方の形でも用いられる。上記の塩とエステ
ルは、当業者にはよく知られた従来の方法で合成され
る。塩の中では、モノ−あるいはジヒドロブロマイド
と、モノ−あるいはジヒドロクロライドが挙がられる。
エステルの中では、メチルエステルあるいはエチルエス
テルが挙げられる。
好ましい例によれば、ククルビチンを含む上記植物抽
出物は、ウリ科植物、特にククルビタ・マキシマ・ダッ
チ（Cucurbita maxima Duch.）、ククルビタ・ペポ・Ｌ
（Cucurbita pepo L.）あるいはククルビタ・モシャタ
・ダッチ（Cucurbita moschata Duch.）；の抽出物であ
り、好ましくは、種子もしくは果肉の抽出物である。さ
らに好ましくは、ウリ科植物の種子の抽出物である。
特別な実施態様によれば、上記の植物抽出物は、少な
くとも0.5重量％のククルビチンを含むウリ科植物の果
肉の抽出物である。
優れた具体的な例によれば、ククルビチン、あるいは
その化粧品用もしくは特に皮膚科の医薬用として適用で
きる塩あるいはエステルのうちの一種が、全組成物中に
0.001から10重量％、好ましくは0.01から５重量％の濃
度で存在している。
本発明は、第２の側面からみると、活性成分として、
ククルビチン、あるいはその化粧品用として適用可能な
塩またはエステルのいずれか一つ、あるいはそれを含有
する植物抽出物を、化粧品用として適用可能な佐薬、賦
形剤、または媒体中に含むことを特徴とする化粧用組成
物に関する。
好ましい例としては、上記植物抽出物が、上で定義し
たようなウリ科植物の抽出物である。
具体な好ましい変形例としては、ククルビチンあるい
はその塩またはエステルが、抗アレルギー活性を示すた
めに有効な量、特に、0.001から10重量％、好ましくは
0.01％から５重量％存在している。
第３の側面によると、本発明は、好ましくは、ククル
ビチンあるいはその医薬用として適用可能な塩またはエ
ステルのいずれか一つを、抗アレルギー活性を示すのに
有効な量で、特に気管支、皮膚および目におけるアレル
ギー発現を処置または予防するのに有効な量で、医薬用
として適用可能な佐薬、賦形剤、まはた媒体中に含むこ
とを特徴とする、抗アレルギー活性を有する、特に皮膚
科の、医薬用組成物に関する。
一変形例としては、上記化粧用、医薬用組成物は、上
で定義した植物起源の抽出物を含む。
第４の側面は、本発明は、遊離形態、あるいは化粧品
用、または医薬用として適用可能な塩またはエステル形
態、あるいは上で定義したようにそれを含有している植
物抽出物形態のいずれか一つの形態の、有効な量のクク
ルビチンを組成物中に含み、その最終組成物が、アレル
ギー誘発の危険性の低下を示すようにされたことを特徴
とする、化粧品用及び特に皮膚科用の医薬用組成物のア
レルギー潜在性の減少方法に関する。
上記側面のいずれの場においても、ククルビチンある
いはその塩またはエステルの、局所的に使用する組成物
に対する好ましい重量濃度は、0.001から10％であり、
さらに好ましくは、0.01から５％である。
全身系の（systemically）投与（経口、非経口、経
腸、吸入、等）を意図した組成物にあっては、ククルビ
チンの濃度は決定的なものではなく、例えば、組成物中
の60％にまで上げることができる。ヒトに対する投与量
は、一般的に、0.1から20mg/kg/日の範囲、好ましく
は、１から15mg/kg/日の範囲である。
さらに、天然のククルビチンである左旋形、あるいは
その塩またはエステルが一般的に使用される。特に、左
旋形ククルビチンの優れた供給源は、特に、ククルビタ
・ペポ・Ｌ、ククルビタ・マキシマ・ダッチあるいはク
クルビタ・モシャタ・ダッチの種類のウリ科植物の果肉
及び種子である。しかし、ククルビチンのラセミ体ある
いはその塩またはエステルもまた使用してよい。
さらに、ククルビチンは、純粋な形で、あるいは当業
者に周知の抽出法に従った抽出物として使用してよい。
特に有利な抽出方法は、Valentine H.MIHRANIAN et.a
l.,in lloydia,1968,31，（１）23−29の文献に記載さ
れており、特に24頁を、参考文献としてここに含める。
この方法は、剥皮及び脱脂したウリ科植物の種子を水で
処理することを記述している。それによると、少なくと
も50℃に加熱し、数時間一定条件で撹拌する。その後、
混合物を遠心分離し、上澄み液を回収しぃて残存物をい
くつかに分けた温水で１回またはそれ以上再抽出する。
上澄み液と洗浄液を混合し、懸濁液中のタンパク質物質
を沈澱させるため、等当量の85％エタノールを加え、全
体を冷却装置中に一晩保存する。その混合液を遠心分離
し、上澄み液を回収する。例えば、回転式蒸発器によ
り、蒸発によりアルコールを留去する。水溶液は、その
まま使用してもよく、一方、例えばドゥエックス（Dowe
x）50W−Ｘ−８型で、例えば75×2.2cmの大きさのクロ
マトグラフィー・カラムを通したものを使用してもよ
い。そのカラムは、約200mlの水で洗浄した後、１％の
水酸化アンモニウム水溶液で、溶出液がニンヒドリン試
験に負の応答を与えるようになるまで溶離する。溶出液
は、減圧下で適当に加熱し、蒸発させて乾燥させる。シ
ロップ状の残留物は、やはりそのまま使用してもよい。
一方、再び温水で処理し、等当量の95％エタノールを加
えてもよい。その後、例えば60％過塩素酸のような酸を
滴下して、溶液のpHがおよそ５になるまで酸性化する。
それを、数日間冷却装置中に保存し、過塩素酸ククルビ
チンの沈澱を得る。この沈澱を、数mlの水に溶かし、好
ましくはアンバーライトCG−45型で、例えば20×1.5cm
の大きさのクロマトグラフィー・カラムを通す。溶出液
を減圧下で蒸留することにより、実質的に純粋な状態の
ククルビチンを得る。
従って、上記の方法によれば、ククルビチンを、純粋
な状態でも、あるいは種々の含有量の抽出物としても得
ることが可能になる。ククルビチンが、ウリ科植物の抽
出物の形態で使用される場合、ククルビチン含有量は、
抽出物中少なくとも0.5重量％に等しいのが好ましい。
ククルビチンの好ましい供給源は、ククルビタ・ペポ。
Ｌ、ククルビタ・マキシマ。ダッチそしてククルビタ・
モシャタ・ダッチのようなククルビタ種（Cucurbita sp
ecies）の種子である。
第５の側面としては、本発明は、アレルギー発現の予
防または治療するための、ヒト及び動物の治療方法を含
んでいる。その治療方法は、アレルギー発現の予防ある
いは治療に有効な量の、ククルビチン、あるいはその医
薬用として適用可能な塩またはエステルのいずれか一
つ、あるいはそれを含有する植物抽出物を、ヒトまたは
動物に投与することを特徴としている。
特に、上記の治療は、アレルギー性または運動誘引性
の気管支喘息、枯草熱、発作性気管炎及び鼻炎、ジンマ
シン、アレルギー性皮疹、湿疹、アレルギー起源のレッ
ド・ブロッチェスまたは皮膚過敏症、そう痒症、クィン
ケ浮腫、アレルギー性結膜炎、そして薬物起源のアレル
ギー反応を予防あるいは治療することに応用される。
具体的な例としては、ククルビチンあるいは医薬用に
適用可能なその塩またはエステルが、好ましくは0.001
から10重量％の濃度で局所的に投与される。
具体的なもう一つの例としては、ククルビチンあるい
は医薬用として適用可能な塩またはエステルが、ヒトに
対して、0.1から20mg/kg/日の範囲、好ましくは、１か
ら15mg/kg/日の範囲の投与量で全身的に投与される。
本発明はさらに、ククルビチン、化粧または医薬的に
許容できる塩またはエステル、あるいは上で定義したよ
うな、それを含有する植物抽出物が、化粧品用または医
薬用として適用可能な媒体、賦形剤、または佐薬に含ま
れていることを特徴とする、化粧品用あるいは、特に皮
膚科の医薬用の組成物の製造方法に関する。
具体的な例としては、ククルビチンあるいは化粧品用
または医薬用として適用可能なその塩またはエステル
が、アレルギー発現の危険性を低減するために、完全な
化粧品または医薬用製剤に含まれている。
具体的な他の例としては、抗アレルギー活性を有する
組成物が調製される。調製の種々の変形例が、前述した
記載の結果として得られる。
上で述べた側面のいずれか一つの場において、特別な
具体例としては、前記ククルビチン、あるいはその塩ま
たはエステルを含む組成物、あるいは前記植物抽出物を
含む組成物は、さらに、リポソーム型小胞を含んでい
る。特別な例によれば、ククルビチンあるいはその塩ま
たはエステルは、リポソーム型小胞中に少なくとも部分
的にカプセル化されている。「リポソーム型の小胞」と
は、水和したラメラ脂質相と、イオン性または非イオン
性両親媒性脂質からなる小胞の両方を意味する。また、
「リポソーム型小胞中に少なくとも部分的に含まれる」
とは、この記載及び特許請求の範囲においては、ククル
ビチン、その塩またはエステルが、結合の形態とは無関
係に、リポソーム型小胞に結合していることを意味す
る。しかし、好ましい結合は、リポソーム型小胞中で、
ククルビチン、その塩またはエステルが、カプセル化す
ることにある。しかし、目的とする本発明の抗アレルギ
ー効果を得るために、全ての量が、含まれるまたはカプ
セル化される必要はない。
「リポソーム」型小胞は、脂質物質から合成されるこ
とが知られている。「脂質」という用語は、慣習的に
「脂質」と呼ばれている、一般的に５以上の炭素原子を
含む、いわゆる脂質炭素鎖を含む全ての物質を含んでい
る。
本発明によれば、ラメラ脂質相またはリポソーム型小
胞のどちらかを形成するために、両親媒性脂質、即ちイ
オン性または非イオン性でも同じだが、親水性基と親油
性基を持つ分子からなる脂質が、脂質として用いられ、
これらの両親媒性脂質は、水相が存在すれば、ラメラ脂
質相あるいはリポソーム型小胞を形成することができ
る。
特に、これらの脂質の中で、リン脂質、ホスホアミノ
脂質、糖脂質、ポリオキシエチレン化脂肪アルコール、
選択的にポリオキシエチレン化されたポリオールのエス
テルが挙げられる。そのような物質は、例えば、選択的
に水素化された卵または大豆レシチン、ホスファチジル
コリン、ホスファチジルセリン、スフィンゴミエリン、
セレブロシド、オキシエチレン化ステアリン酸ポリグリ
セロールからなる。
水和したラメラ脂質相またはリポソーム中に、本発明
に従って使用される化合物の含有は、例えば、US−Ａ−
4508703公報の記載や、それとUS−Ａ−4621023公報の記
載を組み合わせたような、周知の合成方法に従って行わ
れる。
第７の側面として、本発明は、１−ベンジル−３−ピ
ロリジノンを出発原料とすることを特徴とする、ククル
ビチンの合成方法を含んでいる。
この合成方法の具体的で特別な例は、１−ベンジル−
３−ピロリジノンを、塩化アンモニウムとシアン化カリ
ウムとのアンモニア溶液を用いて処理し、（±）−３−
アミノ−１−ベンジル−３−シアノピロリジンを得る。
この化合物を、酸性または塩基性加水分解し、（±）−
３−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジンカルボン酸
に変換し、最後に水素による還元、好ましくは、触媒に
よる水素添加分解を行って、（±）−３−アミノ−３−
ピロリジンカルボン酸または（±）−ククルビチンを得
る。
好ましい例としては、上記アンモニア溶液が水性アル
コール溶液であり、アルコールはイソプロパノールまた
はメタノールであるのが好ましい。
他の好ましい変形例では、上記加水分解が、6Nの臭化
水素酸水溶液を用いて行われる。
さらに他の好ましい例では、触媒による水素添加が、
水性反応媒体中に分散された炭上のパラジウムのような
触媒存在下で、水素雰囲気で水中で行われる。
合成方法の好ましい具体例としては、１−ベンジル−
３−ピロリジノンを、塩化アンモニウムとシアン化カリ
ウムと、1:4:4のモル比率で、室温で、少なくとも48時
間反応させる。
具体的な他の特別な例では、光学異性体を、ラセミ混
合物から、当業者に周知の分離方法で、特に、ジアステ
レオマーの合成を経て分離する。
本発明のククルビチンの合成方法は、特に、ラセミ体
のククルビチンを、従来法の２倍から３倍の高収率で合
成できる。
本発明の他の目的、特徴、効果は、以下に続く説明に
よって明らかになるだろう。その説明は、ククルビチン
の合成の種々の実施例、薬理的試験の結果を報告する種
々の例、化粧品または医薬用製剤の種々の例を参照して
与えられる。なお、実施例において、特に断わらない場
合は、パーセントは重量％を意味している。
（実施例１） ラセミ混合物形態のククルビチン（cucurbitine）の合
成 操作手順を以下に示す。
ａ）（±）−３−アミノ−１−ベンジル−３−シアノピ
ロリジンの合成 ２−プロパノール、3ml中に溶解する１−ベンジル−
３−ピロリジノン0.5g（2.85mmol）を、28％のアンモニ
ア溶液7ml中の塩化アンモニウム0.615g（11.4mmol）と
シアン化カリウム0.741g（11.4mmol）の溶液に加える。
この混合物は、室温で３日間撹拌する。この溶液は、10
％の炭酸カリウムの溶液15mlで洗浄され、ジクロロメタ
ン（３×c15ml）で抽出される。硫酸マグネシウム上で
乾燥し、溶媒を蒸発させた後、油（0.475g）が得られ
る。
生成物は、固体充填物を持つシリカカラムで精製され
る。それが4:2のエーテル／石油エーテルの混合物で抽
出される。
ベージュの固体0.402gが得られ（収率:70％）、この
固体は以下のNMRスペクトルを持つ３−アミノ−１−ベ
ンジル−３−シアノ−ピロリジンからなる。1 HNMR、300MHz、CDCl3 1.8（ブロードs,2H,NH2）;1.97（ddd,1H,J4,4′＝13.4,
J4,5＝8,J4,5′＝5.4）;2.5（ddd,1H,J4,4′＝8,J4,5′
＝8,J4′,5′＝5.4）;2.64（d,1H,J2,2′＝9.4）;3.04
（d,1H,J2′,2＝9.4）;3.67（s,2H,CH2−C6H5）;7.33
（m,5H,芳香性プロトン）。
ｂ）（±）−３−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリジ
ンカルボン酸、または、（±）−１−ベンジルククルビ
チンの合成 上記のように得られる化合物の加水分解は、酸性媒体
中または塩基性媒体中のいずれかで実行される。
酸性媒体中の加水分解： ステップａ）で得られた３−アミノ−１−ベンジル−
３−シアノピロリジン0.3g（1.49mmol）を、48％の臭化
水素酸5ml中に溶かし、４時間、40−50℃に保持する。
臭化水素酸が蒸発した後、生成物をシリカカラムで精製
する。不純物は、CH2Cl2/メタノール15％で取り除か
れ、アミノ酸は、メタノール／水15％で抽出される。
メタノールを除去した後、化合物は、最小量の水性媒
体中、加熱下、獣炭で脱色され、その後、凍結乾燥され
る。
暗黄色の固体が得られ（収率:80％）、これは、以下
のNMRスペクトルを持つモノまたはジヒドロブロマイド
形態の（±）−３−アミノ−１−ベンジル−３−ピロリ
ジンカルボン酸からなる。1 HNMR、300MHz、D2O 2.47−2.69（m,1H,H4）;2.75−2.91（m,1H,H4′;3.69−
3.94）（m,3H,H5,H5′,H2）;4.12（d,J2,2′＝14.2,1H,
H2′）;4.58（2d,J＝13.8,2H,CH2−C6H5）;7.62（s,5H,
芳香性プロトン）。
塩基性媒体中の加水分解 ステップａ）の３−アミノ−１−ベンジル−３−シア
ノピロリジン280mg（1.39mmol）を、エタノール2mlに溶
かす。10％の水酸化ナトリウム溶液5mlを加え、混合物
を５時間還流する。冷却後、48％の臭化水素酸で酸性化
する。
生成物は、シリカカラム、メタノール／水10％で精製
される。生成物は、獣炭で脱色され、その後、凍結乾燥
される。臭化ナトリウム塩を存在させることにより、10
0％以上の収率が得られた。
存在する塩を取り除くために、ピロリジン200mgが用
いられ、10％の水酸化ナトリウム溶液を用いてpH8に達
せられる。Duolite Cl-に２規定の臭化水素酸を充填す
る。塩は蒸留水で取り除かれる。ピロリジンを引き離す
ために、0.1規定の臭化水素酸溶液が使用される。
凍結乾燥後、（±）−３−アミノ−１−ベンジル−３
−ピロリジンカルボン酸120mgが得られる（収率:40
％）。
ｃ）（±）−３−アミノ−３−ピロリジンカルボン酸、
または、（±）−ククルビチンの合成 ステップｂ）で得られた（±）−３−アミノ−１−ベ
ンジル−３−ピロリジンカルボン酸ヒドロブロマイド30
0mgを、10mlの水に溶かす。パラジウム10％を含む炭0.5
mgを分散させ、この懸濁液を、大気圧下、水素雰囲気中
に置く。撹拌は、18時間続けられる。瀘紙を通して瀘過
して凍結乾燥させ、黄色の固体を得た（98％）。これ
は、以下のNMRスペクトルを持つ（±）−３−アミノ−
３−ピロリジンカルボン酸、または、（±）−ククルビ
チンからなる。1 HNMR、300MHz、D2O 2.45（m,1H,H4）;2.69（m,1H,H4′）;3.61（d,1H,
J2,2′，＝13.4）;3.67−3.78（m,2H,H5,H5′）;4（d,1
H,J2′,2，＝13.4）。
（実施例２） （±）−ククルビチン合成の収率の最適化 操作手順は、上記実験例１のように、ステップｂ）に
おいて、６規定の臭化水素酸を用いて加水分解させた
が、ステップａ）の反応物の割合を変化させた。
得られた収率を以下の表１に示す。
表１の最後のコラムは、初期の反応物に対する（±）
−ククルビチンの収率を含む。
収率は、反応が室温で48時間を越えて進行し、１−ベ
ンジル−３−ピロリジノン、塩化アンモニウム、シアン
化カリウムの各反応物が1:4:4の割合で使用されれば、
最も良好であることが観察された。
さらに、臭化水素酸を用いた加水分解は、加水分解剤
として同じ濃度の塩化水素酸を用いたときより高い収率
を導くことが観察された。
（実施例３） ククルビチンの光学異性体の分離 分離方法は、それ自体知られているように、エステル
化による酸性基の保護と環状アミン基の保護の後、光学
的に活性な試薬を用いて（±）ククルビチンのカップリ
ングによるジアステレオマーの誘導体の調製に基づく。
ククルビチンの一つまたは他の異性体に相当する異性体
の各形は、クロマトグラフィーにより分離され、特に、
高速液体クロマトグラフィー、または、シリカカラムに
より分離される。その後のククルビチンの二つの鏡像体
を再生するために、保護するエステルを鹸化し、そし
て、酸性基を自由にするために加水分解し、例えば、ア
ミン基がベンジルラジカルによる置換によって保護され
る場合には、実施例１に述べた水素添加分解によりアミ
ン基を自由にする。
この方法に用いられる試薬として、−（1S）−カムフ
ァニルクロライド（camphanyl chloride）、−（Ｓ）−
（−）−α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フ
ェニル酢酸、−Ｎ−（タート−ブトキシカルボニル（te
rt−butoxycarbonyl）−Ｌ−アラニンのような左旋性の
Ｓ光学活性な化合物を用いることができる。
この例は、（1S）−カムファニルクロライドを用いた
カップリング手段により、ククルビチンのラセミ体の分
割を述べる。
ａ）（＋）−１−ベンジルククルビチンの酸性基の保
護：メチルエステルの合成 実験例１のステップｂ）で得られた（±）−１−ベン
ジルククルビチンの0.1g（0.20mmol）を、チオニルクロ
ライド（0.28mmol）とメタノール（2ml）とを氷で冷却
した溶液にゆっくり加える。反応温度は、−５℃以上に
上げてはいけない。混合物を０℃で２時間撹拌し、そし
て、二日間で室温に戻す。
蒸発後、生成物は、固体充填物を持つシリカカラムで
精製される。（溶離剤はCH2Cl2/メタノール10から50％
まで） 黄色の生成物が、70％の収率で得られ、これは（±）
−１−ベンジルククルビチン メチルエステルからな
る。
ｂ）（1S）−（−）−カムファニルクロライドとのカッ
プリング 塩化メチレン1.5ml中に溶解させた（±）−１−ベン
ジルククルビチン メチルエステルの１モルをトリエチ
ルアミンの１モルで中和する。（1S）−（−）−カムフ
ァニルクロライド1.1当量を加える。混合物は、16時間
室温で撹拌される。
生成物は、固体充填物（溶離剤はCH2Cl2/メタノール1
0％）を持つシリカコラムで精製される。
ジアステレオイソマーの分離は、各種カラムのHPLCに
よって達成され、特に、NH2−グラフトゾルバックス（g
rafted Zorbax）で達成される。
（実施例４） ククルビタ・ペポの果肉からのククルビチンの製造 新鮮なククルビタ・ペポの果物を半分に切断し、種の
抽出物の製造に使用される種が取り除かれる。その結果
得られた果肉が、粉末にされ、凍結乾燥される。粉末を
回復させ、粉末100gに対して１リットルの割合で石油エ
ーテルを用いて脱脂される。ククルビタ・ペポの果肉の
望ましい抽出物からなる不溶物は、瀘過作用によって回
収する。この抽出物の中のククルビチンの割合は、HPLC
により検査され、ククルビチンの重量で0.03％の濃度
が、脱脂した乾燥抽出物に得られた。
その後、脱脂された乾燥抽出物を水に入れ、完全に溶
解するまで、撹拌下、約50℃に加熱される。95％のエタ
ノールの当量が、懸濁液中の蛋白性物質を沈澱させるた
めに加えられ、これが遠心分離により取り除かれる。そ
のときに、澄んだ上清の残物が、60％の過塩素酸を用い
てpH5.0まで酸性化される。このように酸性化された溶
液は、収集する過塩素酸ククルビチンを沈澱させるため
に、少なくとも２日間冷凍機中に置かれる。ククルビチ
ンは、その技術の熟練者の慣習的な方法で、特に、陽イ
オン交換樹脂（Na+型）を通る輸送および減圧下で溶出
液の蒸発により、過塩素酸ククルビチンから得られる。
（実施例５） ククルビタ・ペポの種の抽出物の調製 あらかじめはぎとられたククルビタ・ペポの種1.5kg
をすりつぶす。得られた粉末は、脂肪を取り除くため
に、３回、（３リットル、２リットル、1.8リットル）
のヘキサンで抽出される。得られた乾燥ケーキは、約pH
4に維持された塩酸溶液で抽出される。この抽出は、３
つのステージで行なわれ、二つは約22℃の室温で、三つ
目は70℃で行なわれる。各ステージでは、ケーキ溶液
（cake−solution）が塩酸溶液（最初の場合が２リット
ルであり、残り２つの場合が2.5リットルである）に接
触する時間は、24時間である。
排液後、固形残留分は取り除かれ、水性の相は、集め
られ、部分的に蒸発され、遠心分離される。遠心分離さ
れたペレットは、蒸留水で洗浄され、その後、捨てられ
る。洗浄液は、遠心分離された濃縮物に混ぜられる。
水の留分は再濃縮され、そして、等重量のエタノール
で処理する。白い沈澱物が遠心分離によって取り除かれ
る。水性−アルコール性の上清は、例えば、水酸化ナト
リウムを用いて中和され、そのまま使用することもでき
る（−）−ククルビチンを含む抽出物を構成する。
使用される種のバッチにより、（−）−ククルビチン
を３から５％含有する粉末を得るために、アルコールを
消散させ、得られた水性溶液を霧状にすることも可能で
ある。
（実施例６） ククルビタ・ペポの種の（−）−ククルビチンが豊富な
抽出物の調製と、精製された（−）−ククルビチンの生
成 Ａ−ククルビタ・ペポの種の抽出物の調製 出発物質は、剥皮されたまたはそうでないククルビタ
の種であって、バッチまたは原料により、重量で0.2か
ら0.4パーセントの（−）−ククルビチン含量を持つも
の、または、バッチまたは原料により、重量で0.4から
0.8パーセントの（−）−ククルビチン含有量を持つク
クルビタの種の油のないケーキで構成される． 出発物質は、約100マイクロメーターの粉状にされて
いることが望ましい。この粉状の物質は、室温で、粉状
のケーキの場合は２時間、種の場合は16時間まで、約pH
3.5の酸性の水（重量で0.1％濃度の硫酸）に漬けて処理
される。使用される酸性の水の量は、出発物質の重量の
約５倍である。そして、全部を、大気圧で、１時間沸騰
させる。80℃に冷却した後、混合物を瀘過し、適切に遠
心分離する。得られた水相は、80℃から90℃の温度に引
き上げられ、その後、0.5マイクロメーターのフィルタ
ーを通して細かく瀘過される。リットル当たり約10gの
乾燥物を含有する果汁がそのために得られる。
この果汁は、部分的な吸引下、加熱による予備濃縮を
行って、乾燥物質の約250g/lの濃度に変化させる。この
予備濃縮物は、その後、４℃で48時間置かれ、減圧下、
後の濃度をリットル当たり500gの乾燥物となるように濃
縮し、再び48時間４℃におく。これらの操作の後に、加
圧瀘過機を通す瀘過を行う。乾燥物質を40から50％含
み、（−）−ククルビチンを１から２％含有する抽出物
が、その結果として得られる。収率は、出発物質のトン
当たり、抽出物が約200リットルである。
Ｂ−精製された（−）−ククルビチンの製造 リットル当たり乾燥物質を250から300g含有する前記
含有物は、水酸化ナトリウムを用いて、pH7.5に中和さ
れる。混合物は、加圧瀘過機を通して瀘過され、そし
て、瀘過液は、陽イオン交換樹脂（Na+型）を通過させ
る。溶出が、アンモニア溶液を用いて行なわれる。部分
的な減圧下、溶出液を熱的に濃縮した後、シロップが得
られ、この乾燥物質は、重量で約50％の（−）−ククル
ビチンを含む。望ましくは、このシロップは、凍結乾燥
される。この目的のために、タルクのような中性の粉末
のキャリァを混合させるのがよい。
（実施例７） ヒスタミン生成に関するククルビチンの阻止活性につい
ての例証 （１−Ａ）酵素的試験による この試験は、ヒスチジンをヒスチミンに転化するヒス
タジンデカルボキシラーゼ（HDC）酵素に対するククル
ビチンの阻止活性を、HDC阻止剤として知られているト
リトカリン（tritoqualine）のそれと比較した結果に基
づいている。このトリトカリンは、カルピ C.,マギ
G.C.「Bull.Soc Ital.Sper.」1968年，44（6 543−４）
に記載され、「Hypostamine（登録商標）」として低ヒ
スタミン剤として治療的に用いられているものである。
HDCに対する阻止活性は下式の化学反応に基づく測色
分析によって容易に評価することができる。
上式において、MBTHは３−メチル−２−ベンゾチアゾ
リノン ヒドラゾンであり、DMABは３−（ジメチルアミ
ノ）安息香酸である。
実験によれば、青色呈色の生成は消費されたヒスチジ
ンの濃度に比例することが観察された。そこで、反応の
開始速度を決定し、かつ、いわゆるミカエリス曲線
（「Fundamentals of Enzymology」第二版．オクスフォ
ード大学出版,1989年版に記載）を描くことが可能とな
る。
この開始速度は、１分間当りの吸光度の変化として表
すことができる。
ヒスチジンの種々な初期濃度、すなわち、132nmol、2
65nmolおよび530nmolにおいて、それぞれ活性体なしの
場合、HDC阻止剤として知られるトリトカリンを用いた
場合、および本発明に従う阻止剤としてのラセミ体クク
ルビチンを用いた場合に得られた結果を下記表２に示
す。またこの結果をミカエリス曲線として図１に示す。
表２および図１のミカエリス曲線に示された結果から
明らかなように、ククルビチンはトリトカリンより遥か
に強力なHDC阻止能力を有している。これは当業者にと
って驚くべき結果である。
（１−Ｂ）RIA分析による ククルビチンの抗ヒスタミン活性は、以下の方法にし
たがって、放射線免疫学的測定法（ラジオイムノアッセ
イまたは「RIA」と称する）によっても例証することが
できる。
この測定法は、HDC酵素の作用下に生成するヒスタミ
ンを、RIA法によって直接に測定するものである。この
測定法は当業界ではよく知られたものであり、特に、イ
ムノテック社（フランス国マルセイユ）から市販されて
いる「HISTAMINE ラジオイムノアッセイ キット（Ca
t.≠1302）」と呼ばれる測定キットの使用説明書に詳し
く記載されている。
それぞれ活性体なしの場合、対照活性体としてのトリ
トカリンを用いた場合、および本発明に従う抗ヒスタミ
ン剤としての合成ラセミ体ククルビチンを用いた場合に
ついて、pH6.3のリン酸塩緩衝液中16×10-3モル濃度の
ヒスチジンに対して放出されたヒスタミンの量をナノモ
ルの水準で時間を追って測定する。トリトカリンとクク
ルビチンとは、２×10-3モルの濃度で用いた。
この結果を、放出されたヒスチジンのナノモル量で表
して下記の表３に示す。またこの結果を曲線として図２
に示す。ここでは、放出されたヒスタミンのナノモル数
を縦軸に、分単位の時間を横軸にとり、活性体なしの曲
線は実線で、トリトカリンで得られた曲線は一点鎖線
で、またククルビチンで得られた曲線は点線で示した。
表３から、放出されるヒスタミンの量がククルビチン
の存在によって著しく低減されたことは明かである。
ここに得られたRIA法による測定結果から、ククルビ
チンはヒスタミン生成に関して、トリトカリンよりさら
に強力に、僅か数分以内に著しい阻止能力を発現するも
のであることが確認された。
以下の実施例では、本発明に従う化粧品または医薬
品、特に皮膚病学的組成物の種々な処方例を示す。
（実施例８） 錠剤 経口投与錠一錠あたり （±）−ククルビチン 100mg でん粉 38mg ラクトース 75mg タルク 10mg その他の賦形剤（ステアリン酸マグネシウムを含む）
を加えて 総量 250mg 適用：アレルギー性症候群、特に皮膚性および呼吸器
性症候群に対する予防的および治療的処置。
投与量：成人に対し１日１〜10錠。15才未満の児童に
対しては半分に減量。
（実施例９） エロゾルパウダー 加圧缶中100gあたり （±）−ククルビチン 3g マンニトール 1g 噴射ガス 96g 適用：気管支ぜんそく、およびぜんそく様気管支炎を
含む全ての呼吸器系アレルギー性症候群に対する予防的
および治療的処置。
投与量：気管支内投与、１日平均４〜６回吸入。
（実施例10） 過敏症皮膚に対する刺戟緩和乳液 実施例５に示した種子抽出液（分析値：（−）−クク
ルビチン３％） 10g 過敏症皮膚用の通常の化粧用乳剤（脂肪族アルコー
ル、ポリオキシエチレン化脂肪族アルコール、鉱油、パ
ルミチン酸イソプロピル、グリセロール、ゲル化剤、保
存料、香料、水）を加えて総量 100g （実施例11） 低アレルギー性メーキャップ用ファンデーション 実施例４に従って（−）−ククルビチンを強化したク
クルビタ・ペポ果実の抽出物（（−）−ククルビチン１
％含有） 10g 通常のメーキャップ用ファンデーション基材（脂肪酸
エステル、スクワラン、大豆レシチン、揮発性シリコー
ン、プロピレングリコール、キサンタンガム、遮光剤、
顔料、保存料、香料、水）を加えて総量 100g （実施例12） 抗刺戟性マスカラ （±）−ククルビチン 1.0g ウルトラマリンブルー 9.0g ヘキサデシルアルコール 7.4g プロピレングリコール 9.0g ステアリン酸 11.3g モノステアリン酸グリセリド 4.4g トリエチルアミン 3.6g 保存料 0.3g 水を加えて総量 100g
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 9/127 Ａ６１Ｋ 9/127 31/40 31/40 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 37/08 37/08 (72)発明者 チュエリィ，ヴァレリー フランス国 45370 クレリー セン タンドレ リュ マレシャル フォシュ 146 (72)発明者 ギョーム，ジェラール フランス国 45100 オルレアン リュ オーギュステ ルノワール ２ (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 207/16 A61K 7/00 A61K 7/06 A61K 7/48 A61K 9/127 A61K 31/40 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (22)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】化粧的に許容できる賦形剤、ビヒクルまた
    はキャリアーに、活性成分として、ククルビチンまたは
    化粧的に許容できるその塩またはエステルを含むことを
    特徴とする化粧品組成物。
  2. 【請求項２】ククルビチンまたは化粧的に許容できるそ
    の塩またはエステルの濃度が、全組成物の0.001重量％
    から10重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１
    記載の化粧品組成物。
  3. 【請求項３】ククルビチンまたは化粧的に許容できるそ
    の塩またはエステルの濃度が、全組成物の0.01重量％か
    ら５重量％の範囲であることを特徴とする、請求項１ま
    たは２記載の化粧品組成物。
  4. 【請求項４】ククルビチンまたは化粧的に許容できるそ
    の塩またはエステルが、リポソーム小胞に包まれている
    ことを特徴とする、請求項１ないし３のいずれか一項に
    記載の化粧品組成物。
  5. 【請求項５】ククルビチンが左旋形で存在することを特
    徴とする、請求項１ないし４のいずれか一項に記載の化
    粧品組成物。
  6. 【請求項６】敏感肌のために調製された化粧品組成物で
    ある、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の化粧品
    組成物。
  7. 【請求項７】敏感肌用の通常の化粧エマルションを含
    む、敏感肌のための刺激緩和性エマルションである、請
    求項１ないし６のいずれか一項に記載の化粧品組成物。
  8. 【請求項８】通常のメイクアップファンデーション組成
    物を含む、低アレルゲン性メイクアップファンデーショ
    ンとして調製される、請求項１ないし５のいずれか一項
    に記載の化粧品組成物。
  9. 【請求項９】抗刺激マスカラとして調製された化粧品組
    成物である、請求項１ないし５のいずれか一項に記載の
    化粧品組成物。
  10. 【請求項１０】薬学的に許容できる賦形剤、ビヒクルま
    たはキャリアーに、活性成分として、ククルビチンまた
    は薬学的に許容できるその塩またはエステルを、抗アレ
    ルギー活性を示すのに有効な量で含むことを特徴とす
    る、抗アレルギー用の薬学的組成物。
  11. 【請求項１１】ククルビチンまたは薬学的に許容できる
    その塩またはエステルの濃度が、全組成物の0.001重量
    ％から10重量％の範囲であることを特徴とする、請求項
    10記載の薬学的組成物。
  12. 【請求項１２】ククルビチンまたは薬学的に許容できる
    その塩またはエステルの濃度が、全組成物の0.01重量％
    から５重量％の範囲であることを特徴とする、請求項10
    記載の薬学的組成物。
  13. 【請求項１３】ククルビチンまたは薬学的に許容できる
    その塩またはエステルが、リポソーム小胞に包まれてい
    ることを特徴とする、請求項10ないし12のいずれか一項
    に記載の薬学的組成物。
  14. 【請求項１４】ククルビチンが左旋形で存在することを
    特徴とする、請求項10ないし13のいずれか一項に記載の
    薬学的組成物。
  15. 【請求項１５】気管支、皮膚または目のために調製され
    ることを特徴とする、請求項10ないし14のいずれか一項
    に記載の薬学的組成物。
  16. 【請求項１６】最終的な組成物が低アレルゲン性を示す
    ように、有効量のククルビチンまたは化粧的または薬学
    的に許容できるその塩またはエステルを、組成物中に添
    加することを特徴とする、化粧品組成物または薬学的組
    成物のアレルゲン性を低減する方法。
  17. 【請求項１７】薬学的組成物が、皮膚科学的に使用され
    るものであることを特徴とする、請求項16記載の方法。
  18. 【請求項１８】ククルビチンまたはその塩またはエステ
    ルの濃度が、最終的な組成物の0.001重量％から10重量
    ％の範囲であることを特徴とする、請求項16または17記
    載の方法。
  19. 【請求項１９】ククルビチンまたはその塩またはエステ
    ルの濃度が、組成物の0.01重量％から５重量％の範囲で
    あることを特徴とする、請求項16ないし18のいずれか一
    項記載の方法。
  20. 【請求項２０】ククルビチンまたはその塩またはエステ
    ルが、リポソーム小胞に少なくとも部分的に包まれてい
    ることを特徴とする、請求項16ないし19のいずれか一項
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】ククルビチンが左旋形で存在することを
    特徴とする、請求項16ないし20のいずれか一項に記載の
    方法。
  22. 【請求項２２】前記組成物が皮膚に局所的に適用される
    ものである、請求項16ないし21のいずれか一項に記載の
    方法。
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