JP3195353B2 - 炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物 - Google Patents

炎症疾患の治療および腫瘍壊死因子の産生阻害に有用な化合物

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は新規化合物、これらの化合物を含有する医薬
組成物、ならびにアレルギー性および炎症性疾患の治療
および腫瘍壊死因子（TNF）の産生の阻害におけるそれ
らの使用に関する。
発明の背景 気管支喘息は、気道の可逆的狭窄および外的刺激に対
する呼吸管の反応性亢進を特徴とする複合的多因性疾患
である。
複数の媒介物質が喘息の発病に関与しているので、こ
の疾患についての新規治療薬の確認は困難となる。従っ
て、１つの媒介物質の影響を除去することにより慢性喘
息の３要因全てに実質的な影響を与えることは有り得な
いと考えられる。「媒介物質法」に代わる方法は、この
病気の病態生理学的原因の細胞の活性を調節することで
ある。
そのような方法の一つはcAMP（アデノシン・サイクリ
ック３′,5′−モノホスフェト）のレベルを上昇させる
ことである。サイクリックAMPは、広範囲のホルモン、
神経伝達物質および薬剤に対する生物学的応答を媒介す
る第二のメッセンジャーであることが示されている［ク
レブス・エンドクリノロジー・プロシーディングス・オ
ブ・ザ・フォース・インターナショナル・コングレス・
エクサープト・メディカ（Krebs Endocrinology Procee
dings of the 4th International Congress Excerpta M
edica）,17−29,1973］。適当な作用物質が特異的細胞
表面受容体と結合する場合、アデニル酸サイクラーゼは
活性化され、これはMg+2−ATPをcAMPに速い速度で変換
する。
サイクリックAMPは、外因性（アレルギー性）喘息の
病態生理学に関連する細胞の、全てでないとしても、大
部分の活性を調節する。それ自体、cAMPの増加は、以下
に示す有益な効果をもたらす：（１）気道平滑筋の緩
和、（２）肥満細胞媒介物質の放出の抑制、（３）好中
球脱顆粒の抑制、（４）好塩基球脱顆粒の阻害、および
（５）単球およびマクロファージ活性化の抑制。かくし
て、アデニル酸サイクラーゼを活性化するかまたはホス
ホジエステラーゼを阻害する化合物は、不適当な気道平
滑筋の活性化および種々の炎症細胞を抑制するのに有効
である。cAMP不活化についての主要な細胞機構は１また
はそれ以上のサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエ
ステラーゼ（PDE）と称せられる一連のイソ酵素による
３′−ホスホジエステル結合の加水分解である。
あるサイクリック・ヌクレオチド・ホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素、PDE IVは、気道平滑筋および炎
症性細胞におけるcAMPの破損の原因となることが示され
ている。［トーフィー、喘息用の新規薬剤における「ホ
スホジエステラーゼ・アイソザイムズ：ポテンシャル・
ターゲッツ・フォア・ノベル・アンチアステマティック
・エージェント」（Trophy,“Phosphodiesterase Isozy
mes:Potential Targets for Novel Anti−asthmatic Ag
ents"in New Drugs for Asthma），バーンズ編（Barne
s,ed.）IBCテクニカル・サービセス・リミテッド（IBC
Technical Services Ltd.）,1989］。研究は、この酵素
の阻害が、気道平滑筋の緩和をもたらすだけでなく、単
球および好中球の活性化を阻害することに加えて、肥大
細胞、好塩基球および好中球の脱顆粒を抑制することを
指摘する。さらには、PDE IV阻害剤の有益な効果は、in
vivoの場合のように、標的細胞のアデニル酸サイクラ
ーゼ活性が適当なホルモンまたはオートコイドにより上
昇した場合、著しく強化される。このように、PDE IV阻
害剤は、プロスタグランジンE2およびプロスタサイクリ
ン（アデニル酸サイクラーゼの活性化物質）のレベルが
上昇している喘息肺において有効である。このような化
合物は、気管支喘息の薬物療法に対する独特の解決方法
を提供し、現在市場にある医薬よりも有意な優れた治療
効果を有する。
本発明の化合物はまた、腫瘍壊死因子（TNF）、血清
糖タンパク質の産生を阻害する。過度または未調整のTN
F産生は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形
性関節症、痛風性関節炎および他の関節炎；敗血症、敗
血症ショック、内毒素ショック、グラム陰性敗血症、毒
性ショック症候群、成人呼吸窮迫症候群、脳性マラリ
ア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨再吸収
症、再潅流傷害、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反
応、インフルエンザのような感染症による発熱および筋
肉痛、感染または悪性腫瘍に対して二次的な悪液質、ヒ
ト後天性免疫不全症候群（AIDS）に対して二次的な悪液
質、AIDS、ARC（AIDS関連症候群）、ケロイド形成、瘢
痕組織形成、クローン病、潰瘍性大腸炎、または熱病、
さらに多発生硬化症、自己免疫糖尿病および全身性エリ
テマトーデスなどの多くの自己免疫疾患を含む多くの疾
患の媒介または悪化に関連がある。
AIDSは、Ｔリンパ球のヒト免疫不全ウイルス（HIV）
での感染の結果起こる。少なくとも３種の型または系統
のHIVが確認されている。即ち、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３である。HIV感染の結果、Ｔ細胞介在免疫性が
損なわれ、感染した個体は重度の日和見感染および／ま
たは異常な腫瘍を示す。HIVがＴリンパ球に侵入するに
はＴリンパ球が活性化されなければならない。HIV−１
またはHIV−２のようなウイルスはＴ細胞の活性化の後
にＴリンパ球に感染し、このようなウイルスタンパク質
の発現および／または複製は、このようなＴ細胞活性化
により媒介または維持される。活性化されたＴリンパ球
が一旦HIVに感染すると、該Ｔリンパ球は活性化状態に
維持され、HIV遺伝子の発現および／またはHIVの複製を
続ける。
サイトカイン、特にTNFは、Ｔリンパ球の活性化を維
持することにて役割を果たすことにより活性化Ｔ細胞介
在HIVタンパク質発現および／またはウイルス複製に関
連する。従って、HIV感染の個体における、サイトカイ
ン、特にTNF産生の阻害になるようなサイトカイン活性
の干渉は、Ｔ細胞活性化の維持を助成的に制限し、これ
により、未だ感染していない細胞に対するHIV感染性の
進行が軽減され、その結果、HIV感染により起こる免疫
機能不全の進行が遅くなるかまたはなくなる。単球、マ
クロファージならびにクッパー細胞およびグリア細胞の
ような関連細胞もまた、HIV感染の維持に関与する。Ｔ
細胞などのこれらの細胞はウイルス複数の目標であり、
ウイルス複製のレベルは、該細胞の活性化状態に依存す
る。［ローゼンベルグ（Rosenberg）ら、ジ・イムノパ
ソジェネシス・オブ・エッチ・アイ・ブイ・インフェク
ション、アドバンセス・イン・イムノロジー（The Immu
nopathogenesis of HIV Infection,Advances in Immuno
logy）、第57巻（1989）参照］。TNFのようなモノカイ
ンは、単球および／またはマクロファージにおけるHIV
複製を活性化することが示されている［ポリ（Poli）
ら、プロシーディングズ・オブ・ナショナル・アカデミ
ー・オブ・サイエンシス（Proc.Natl.Acad.Sci.）87:78
2−784（1990）参照］。従って、モノカイン産生または
活性の阻害は、Ｔ細胞に関して前記したように、HIV進
行の制限を助成する。
TNFはまた、サイトメガロウイルス（CMV）、インフル
エンザウイルス、アデノウイルスおよびヘルペスウイル
スのような他のウイルスの感染症についての種々の役割
にも前記と同様の理由から関連がある。
TNFはまた酵母および真菌感染症とも関連がある。特
にカンジダ・アルビカンス（Candida albicans）はヒト
単球および自然キラー細胞にてin vitroのTNF産生を誘
発することが示されている。［リーピ（Riipi）ら、イ
ンフェクション・アンド・イミュニティー（Infection
and Immunity）、58（９）:2750−54（1990）；および
ジャファリ（Jafari）ら、ジャーナル・オブ・インフェ
クシャス・ディシーズ（Journal of Infectious Diseas
es）、164:389−95（1991）参照。また、ウェイサン（W
asan）ら、アンチミクロバイアル・アージェンツ・アン
ド・ケモセラピー（Antimicrobial Agents and Chemoth
erapy）、35（10）:2046−68（1991）；およびルーク
（Luke）ら、ジャーナル・オブ・インフェクシャス・デ
ィシーズ（Journal of Infeotious Diseases）、162:21
1−214（1990）参照］。
TNFの悪影響をコントロールする能力は、TNFを阻害す
る化合物の使用を必要とする哺乳動物にて該化合物の使
用により増進される。TNFの過度のおよび／または未調
整の産生により悪化するかまたは起こるTNF媒介疾患の
治療において有用な化合物がいぜんとして必要とされて
いる。
発明の要約 本発明は、ホスホジエステラーゼIV（PDE IV）の酵素
活性（または触媒活性）の媒介または阻害において有用
である下記式（Ｉ）の新規化合物に関する。これらの化
合物はまた腫瘍壊死因子（TNF）阻害活性を有する。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容さ
れる担体または希釈体からなる医薬組成物に関する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物におけるPDE IVの
酵素活性（または触媒活性）を媒介または阻害する方法
であって、有効量の以下に示す式（Ｉ）の化合物をその
媒介または阻害を必要とする哺乳動物に投与することか
らなる方法に関する。
本発明はさらに、アレルギー性および炎症性疾患の治
療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物に有効量の式
（Ｉ）の化合物を投与することからなる、該疾患の治療
法を提供する。
本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、喘息の
治療を必要とするヒトを含む哺乳動物に投与することか
らなる、喘息の治療法を提供する。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳動物においてTNF産生
を阻害する方法であって、そのような治療を必要とする
哺乳動物にTNF阻害に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投
与することからなる阻害方法に関する。この方法は、該
方法に敏感に反応するある種のTNF媒介疾患状態の予防
的治療または防止に用いられる。
本発明はまた、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）に感染
したヒトの治療法であって、このようなヒトにTNF阻害
に有効な量の式（Ｉ）の化合物を投与することからなる
治療法に関する。
式（Ｉ）の化合物は、別のウイルス性感染症の治療に
おいて有用であり、このようなウイルスはTNFによるア
ップレギュレーションに対して感受性であるかまたはin
vivoにおけるTNF産生を惹起する。
さらに、式（Ｉ）の化合物はまた、酵母おおよび真菌
感染症の治療においても有用であり、このような酵母お
よび真菌はTNFによるアップレギュレーションに対して
感受性であるかまたはin vivoにおけるTNF産生を惹起す
る。
本発明の新規化合物は、一部、式（Ｉ）： ［式中、 R1は−（CR4R5）nC（Ｏ）Ｏ（CR4R5）mR6、−（CR
4R5）nC（Ｏ）NR4−（CR4R5）mR6、−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6または（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分
は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換され
ていてもよい）； ｍは０〜2; ｎは１〜4; ｒは１〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルか
ら選択され； R6は水素、メチル、ヒドロキシル、アリール、ハロ置
換アリール、アリールオキシC1-3アルキル、ハロ置換ア
リールオキシC1-3アルキル、インダニル、インデニル、
C7-11ポリシクロアルキル、テトラヒドロフラニル、フ
ラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、テトラヒド
ロチエニル、チエニル、テトラヒドロチオピラニル、チ
オピラニル、C3-6シクロアルキルまたは１もしくは２個
の不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここで、
シクロアルキルおよび複素環部分は所望により１〜３個
のメチル基または１個のエチル基で置換されていてもよ
い）； ただし、 （ａ）R6がヒドロキシルの場合、ｍは２であるか；また
は （ｂ）R6がヒドロキシルの場合、ｒは２〜６であるか；
または （ｃ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｍは１または２である
か；または （ｄ）R6が２−テトラヒドロピラニル、２−テトラヒド
ロチオピラニル、２−テトラヒドロフラニルまたは２−
テトラヒドロチエニルの場合、ｒは１〜６であり； （ｅ）ｎが１でｍが０の場合、R6は−（CR4R5）nO（CR4
R5）mR6においてＨ以外の基であり； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; X2はＯまたはNR8; X3は水素またはX; R2は、独立して、所望により１またはそれ以上のハロ
ゲンで置換されていてもよい−CH3または−CH2CH3から
選択され； ｓは０〜4; R3は水素、ハロゲン、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4ア
ルキル、CH2NH−Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2、−CH＝CR8′
R8′、所望によりR8′で置換されていてもよいシクロプ
ロピル、CN、OR8、CH2OR8、NR8R10、CH2NR8R10、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10またはＣ≡C
R8′； Ｚ′はＯ、NR9、NOR8、NCN、Ｃ（−CN）２、CR8CN、C
R8NO2、CR8C（Ｏ）OR8、CR8C（Ｏ）NR8R8、Ｃ（−CN）N
O2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）N
R8R8; ＺはＣ（−CN）２、CR14CN、CR14C（Ｏ）OR8、CR14C
（Ｏ）NR8R14、Ｃ（−CN）NO2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）O
R9、Ｃ（−CN）OC（Ｏ）R9、Ｃ（−CN）OR9またはＣ
（−CN）Ｃ（Ｏ）NR8R14; R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により１〜３個のフッ
素で置換されていてもよいメチルまたはエチルで所望に
より１回またはそれ以上置換されていてもよく）、−
Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、−NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−
CO2R8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）N
R10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C（Ｏ）NR10R11、−NR10
C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）OR9、−NR10C（Ｏ）R13、−
Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（NCN）NR10R11、−Ｃ（NCN）
SR9、−NR10C（NCN）SR9、−NR10C（NCN）NR10R11、−N
R10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）ｍ′R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ
（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R10、チアゾリ
ル、イミダゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、トリア
ゾリルまたはテトラゾリル； ｑは０、１または2; R12はC3−C7シクロアルキル、（２−、３−または４
−ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または
２−イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロ
リル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フ
ラニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５
−チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニ
ル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R8′はR8またはフッ素； R9は、所望により１〜３個のフッ素により置換されて
いてもよいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11; R11は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC1-4アルキル；またはR10およびR
11がNR10R11である場合、これらは窒素原子と一緒にな
って、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される少な
くとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい５〜
７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサ
ゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１もしくは
２個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7;あるいはR8およびR14がNR8R14で
ある場合、これらは窒素原子と一緒になって、所望によ
りＯ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別
のヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成す
る； ただし： （ｆ）R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ−
トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−
ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑは
１以外である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
発明の詳細な記載 本発明はまた、PDE IVの酵素活性（または触媒活性）
の媒介または阻害の必要のある哺乳動物において該活性
を媒介または阻害する方法、およびTNF産生の阻害の必
要のある哺乳動物において該産生を阻害する方法であっ
て、該哺乳動物に有効量の式（Ｉ）の化合物を投与する
ことからなる方法に関する。
ホスホジエステラーゼIV阻害剤は、喘息、慢性気管支
炎、アトピー性皮膚炎、蕁麻疹、アレルギー性鼻炎、ア
レルギー性結膜炎、春季カタル、好酸球増加性肉芽種、
乾癬、慢性関節リウマチ、敗血性ショック、潰瘍性大腸
炎、クローン病、心筋層および脳の再潅流傷害、慢性糸
球体腎炎、内毒素ショックおよび成人呼吸窮迫症候群を
包含する、種々のアレルギー性および炎症性疾患の治療
において有用である。加えて、PDE IVは尿崩症ならびに
鬱病および多梗塞痴呆のような中枢神経系障害の治療に
おいて有用である。
本発明の治療に関連するウイルスは、感染の結果TNF
を産生するものであるか、または式（Ｉ）のTNF阻害物
質により、直接または間接的に複製が減少するような、
阻害に対して感受性のものである。このようなウイルス
は、限定されるものではないが、HIV−１、HIV−２およ
びHIV−３、サイトメガロウイルス（CMV）、インフルエ
ンザ、アデノウイルスおよびヘルペス群のウイルス、例
えば、限定されるものではないが、帯状ヘルペスおよび
単純ヘルペスを包含する。
本発明は、さらに詳しくは、TNF阻害有効量の式
（Ｉ）の化合物をヒト免疫不全ウイルス（HIV）に苦し
んでいる哺乳動物に投与することからなるかかる哺乳動
物の治療方法に関する。
本発明化合物はまた、TNF生産の阻害を必要とするヒ
ト以外の動物の獣医学的治療に関連して使用される。動
物における治療的または予防的治療のためのTNF誘発疾
患は、前記のような病状、特にウイルス性感染症を含
む。かかるウイルスの例は、ネコ免疫不全ウイルス（FI
V）またはウマ伝染性貧血ウイルス、ヤギ関節炎ウイル
ス、ビスナウイルス、レトロウイルス（maedi virus）
および他のレンチウイルスなどの他のレトロウイルス感
染症を含むが、これに限定されない。
本発明化合物はまた、酵母および真菌感染症の治療に
おいても有用であり、この場合、このような酵母および
真菌は、TNFによるアップレギュレーションに対して感
受性であるかまたは、in vivoでのTNF産生を惹起する。
治療に関して好ましい病状は、真菌性髄膜炎である。加
えて、式（Ｉ）の化合物は、全身性酵母および真菌感染
症について選択される他の医薬と組み合せて投与しても
よい。真菌感染症に関して選択される医薬は、限定され
るものではないが、ポリマイシンＢのようなポリミキシ
ンと称される一群の化合物、クロトリマゾール、エコナ
ゾール、ミコナゾールおよびケトコナゾールのようなイ
ミダゾールと称される一群の化合物；フルコナゾールお
よびイトラナゾールのようなトリアゾールと称される一
群の化合物；アンフォテリシンと称される一群の化合
物、特にアンフォテリシンＢおよびリポソーム性アンフ
ォテリシンＢを包含する。
式（Ｉ）の化合物はまた、このような治療を必要とす
る哺乳動物に、有効量の式（Ｉ）の化合物を投与するこ
とにより、抗真菌剤、抗菌剤または抗ウイルス剤の毒性
を抑制および／または軽減するために用いられる。好ま
しくは、式（Ｉ）の化合物はアンフォテリシン種の化合
物、特にアンフォテリシンＢの毒性を抑制または軽減す
るために投与される。
好ましい化合物は、以下のとおりである。
式（Ｉ）の化合物についてR1が１またはそれ以上のハ
ロゲンで置換されたアルキルである場合、ハロゲンは好
ましくはフッ素および塩素であり、より好ましくは１ま
たはそれ以上のフッ素で置換されたC1-4アルキルであ
る。好ましいハロ置換アルキル鎖長は炭素原子が１また
は２個であり、最も好ましいのは−CF3、−CH2F、−CHF
2、−CF2CHF2、−CH2CF3および−CH2CHF2基である。式
（Ｉ）の化合物について好ましいR1置換基は、CH2−シ
クロプロピル、CH2−C5-6シクロアルキル、C4-6シクロ
アルキル、C7-11ポリシクロアルキル、（３−または４
−シクロペンテニル）、フェニル、テトラヒドロフラン
−３−イル、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC1-2アルキル、−
（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、−（CH2）1-3O（C
H2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHである。
R1基が（CR4R5）基を含む場合、R4およびR5基は、独
立して、ハロゲンまたはアルキルである。これにより、
メチレン単位の（CR4R5）ｎまたは（CR4R5）ｍの各々が
分枝し、繰り返しメチレン単位の各々が互いに独立し、
例えば、ｎが２である（CR4R5）ｎは、例えば−CH2CH
（CH3）−とすることができる。繰り返しメチレン単位
または分枝炭化水素の各水素原子は、所望により、互い
に独立したフッ素で置換されていてもよく、例えば前記
の好ましいR1置換基を得ることができる。
R1がC7-11のポリシクロアルキルである場合、例とし
ては、ビシクロ［2.2.1］−ヘプチル、ビシクロ［2.2.
2］オクチル、ビシクロ［3.2.1］オクチル、トリシクロ
［5.2.1.0２′６］デシル等があり、別の例が、サッカ
マノ（Saccamano）ら、WO87/06576（1987年11月５日公
開、その開示を出展明示により本明細書の一部とする）
に記載されている。
Ｚは、好ましくは、Ｃ（CN）２、Ｃ（−CN）OC（Ｏ）
R9、Ｃ（−CN）OR9、CR14C（Ｏ）OR8、またはCR9C
（Ｏ）NR13R14である。より好ましくは、Ｃ（CN）２、
Ｃ（−CN）OC（Ｏ）R9、Ｃ（−CN）OR9およびCR8C
（Ｏ）OR8である。
式（Ｉ）についての好ましいＸ基は、ＸがYR2、Ｙが
酸素のものである。式（Ｉ）についての好ましいX2基は
X2が酸素であるものである。式（Ｉ）についての好まし
いX3基は、X3が水素であるものである。好ましいR2基
は、適用可能ならば、所望により１またはその以上のハ
ロゲンで置換されていてもよいC1-2アルキルである。ハ
ロゲン原子は、好ましくは、フッ素および塩素、より好
ましくはフッ素である。より好ましいR2基は、R2がメチ
ル、またはフッ素−置換アルキル、特にC1-2アルキル、
例えば−CF3、−CHF2、または−CH2CHF2である。最も好
ましいくは、−CHF2および−CH3基である。
好ましいR3基は、Ｃ（Ｏ）NH2、Ｃ≡CR8、CN、Ｃ
（Ｚ′）Ｈ、CH2OH、CH2F、CF2HおよびCF3である。最も
好ましいのは、Ｃ≡CHおよびCNである。Ｚ′は、好まし
くは、ＯまたはNOR8である。
好ましいR7は、所望により置換されていてもよい−
（CH2）1-2シクロプロピル、−（CH2）0-2シクロブチ
ル、−（CH2）0-2シクロペンチル、−（CH2）0-2シクロ
ヘキシル、−（CH2）0-2（２−、３−または４−ピリジ
ル、−（CH2）1-2（２−イミダゾリル）、−（CH2）２
（４−モルホリニル）、−（CH2）２（４−ピペラジニ
ル）、−（CH2）1-2（２−チエニル）、−（CH2）
1-2（４−チアゾリル）および−（CH2）0-2フェニルで
ある。
−NR10R11部分のR10およびR11がそれらが結合してい
る窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、Ｎまたは
Ｓから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含
有していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい
環は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、
２−（R8）−１−イミダゾリル、１−ピラゾリル、３−
（R8）−１−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリ
アゾリル、５−（R8）−１−トリアゾリル、５−（R8）
−２−トリアゾリル、５−（R8）−１−テトラゾリル、
５−（R8）−２−テトラゾリル、１−テトラゾリル、２
−テトラゾリル、モルホリニル、ピペラジニル、４−
（R8）−１−ピペラジニルまたはピロリル環を包含す
る。
−NR8R14部分のR8およびR14がそれらが結合している
窒素原子と一緒になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳ
から選択される少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有
していてもよい５〜７員環を形成する場合、好ましい環
は、限定されるものではないが、１−イミダゾリル、１
−ピラゾリル、１−トリアゾリル、２−トリアゾリル、
１−テトラゾリル、２−テトラゾリル、モルホリニル、
ピペラジニルおよびピロリルである。各環は、式（Ｉ）
について記載したように、適用可能であるならば、可能
な窒素または炭素がR7基でさらに置換されていてもよ
い。このような炭素置換の例は、限定されるものではな
いが、２−（R7）−１−イミダゾリル、４−（R7）−１
−イミダゾリル、５−（R7）−１−イミダゾリル、３−
（R7）−１−ピラゾリル、４−（R7）−１−ピラゾリ
ル、５−（R7）−１−ピラゾリル、４−（R7）−２−ト
リアゾリル、５−（R7）−２−トリアゾリル、４−
（R7）−１−トリアゾリル、５−（R7）−１−トリアゾ
リル、５−（R7）−１−テトラゾリルおよび５−（R7）
−２−テトラゾリルを包含する。適用可能なR7による窒
素置換は、限定されるものではないが、１−（R7）−２
−テトラゾリル、２−（R7）−１−テトラゾリル、４−
（R7）−１−ピペラジニルを包含する。適用可能な場
合、環はR7で一回またはそれ以上の回数置換されていて
もよい。
複素環を含有するNR8R14についての好ましい基は、５
−（R14）−１−テトラゾリル、２−（R14）−１−イミ
ダゾリル、５−（R14）−２−テトラゾリル、４−
（R14）−１−ピペラジニルまたは４−（R15）−２−ピ
ペラジニルを包含する。
R13についての好ましい環は、（２−、４−または５
−イミダゾリル）、（３−、４−または５−ピラゾリ
ル）、（４−または５−トリアゾリル［1,2,3］）、
（３−または５−トリアゾリル［1,2,4］）、（５−テ
トラゾリル）、（２−、４−または５−オキサゾリ
ル）、（３−、４−または５−イソオキサゾリル）、
（３−または５−オキサジアゾリル［1,2,4］）、（２
−オキサジアゾリル［1,3,4］）、（２−チアジアゾリ
ル［1,3,4］）、（２−、４−または５−チアゾリ
ル）、（２−、４−または５−オキサゾリジニル）、
（２−、４−または５−チアゾリジニル）または（２
−、４−または５−イミダゾリジニル）を包含する。
R7基が、所望により、イミダゾリル、ピラゾリル、ト
リアゾリル、テトラゾリルまたはチアゾリルのような複
素環で置換されていてもよい場合、該複素環自体は、所
望により可能な窒素または炭素原子についてR8で置換さ
れてもよく、例えば、１−（R8）−２−イミダゾリル、
１−（R8）−４−イミダゾリル、１−（R8）−５−イミ
ダゾリル、１−（R8）−３−ピラゾリル、１−（R8）−
４−ピラゾリル、１−（R8）−５−ピラゾリル、１−
（R8）−４−トリアゾリルまたは１−（R8）−５−トリ
アゾリルである。適用可能ならば、該環はR8で１回また
はそれ以上の回数置換されてもよい。
好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピル、−C
H2−C5-6シクロアルキル、−C4-6シクロアルキル、テト
ラヒドロフラン−３−イル、（３−または４−シクロペ
ンテニル）、所望により１またはそれ以上のフッ素で置
換されていてもよいベンジルまたはC1-2アルキルおよび
−（CH2）2-4OH;R2がメチル、またはフッ素−置換アル
キル;R3がCNまたはＣ≡CR8;XがYR2である式（Ｉ）の化
合物である。
最も好ましい化合物は、R1が−CH2−シクロプロピ
ル、シクロペンチル、メチルまたはCF2H;R3がCNまたは
Ｃ≡CH;XがYR2;Yが酸素;X2が酸素;X3が水素；およびR2
がCF2Hまたはメチルである化合物である。
式（Ｉ）の好ましい下位群の化合物は、式（I a）： ［式中、 R1は−CH2−シクロプロピル、−CH2−C5-6シクロアル
キル、−C4-6シクロアルキル、C7-11ポリシクロアルキ
ル、（３−または４−シクロペンテニル）、フェニル、
テトラヒドロフラン−３−イル、所望により１またはそ
れ以上のフッ素で置換されていてもよいベンジルまたは
C1-2アルキル、−（CH2）1-3C（Ｏ）Ｏ（CH2）0-2CH3、
−（CH2）1-3O（CH2）0-2CH3および−（CH2）2-4OHであ
り； ＸはYR2、ハロゲン、ニトロ、NR4R5またはホルミルア
ミン； ＹはＯまたはＳ（Ｏ）ｍ′； ｍ′は０、１または2; R2は、所望により１またはそれ以上のハロゲンで置換
されていてもよい−CH3または−CH2CH3; R3は水素、C1-4アルキル、ハロ置換C1-4アルキルCH2C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｎ、CH2NHC（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NH2、CN、CH2
OR8、Ｃ（Ｚ′）Ｈ、Ｃ（Ｏ）OR8、Ｃ（Ｏ）NR8R10また
はＣ≡CR8; Ｚ′はＯまたはNOR8; ＺはＣ（−CN）２、CR14CN、CR14C（Ｏ）OR8、CR14C
（Ｏ）NR8R14、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）OR9、Ｃ（−CN）OC
（Ｏ）R9、Ｃ（−CN）OR9、またはＣ（−CN）Ｃ（Ｏ）N
R8R14; R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R
12またはC1-6アルキル基は、所望により、１〜３個のフ
ッ素で置換されていてもよいメチルまたはエチルによっ
て所望により１回またはそれ以上の回数置換されていて
もよい）、−Ｆ、−Br、−Cl、NO2、−NR10R11、−Ｃ
（Ｏ）R8、−CO2R8、−OR8、−CN、−Ｃ（Ｏ）NR
10R11、−OC（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、−NR10C
（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C（Ｏ）O
R9、−NR10C（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、−Ｃ（N
CN）NR10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）SR9、−
NR10C（NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ（Ｏ）
ｍ′R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10C
（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
ル； ｑは０、１または2; R12はC3−C7シクロアルキル、（２−、３−または４
−ピリジル）、（１−または２−イミダゾリル）、ピペ
ラジニル、モルホリニル、（２−または３−チエニ
ル）、（４−または５−チアゾリル）またはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； R9は所望により１〜３個のフッ素により置換されても
よいC1-4アルキル； R10はOR8またはR11; R11は水素または所望により１〜３個のフッ素により
置換されていてもよいC1-4アルキルであるか；またはR
10およびR11がNR10R11である場合、これらは窒素と一緒
になって、所望により、Ｏ、ＮまたはＳから選択される
少なくとも１個の別のヘテロ原子を含有していてもよい
５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリ
ル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダ
ゾリル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソオキ
サゾリル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであ
り、これらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合し
ており、各々、置換されていないか、または１または２
個のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7;あるいはR8およびR14がNR8R14で
ある場合、これらは窒素と一緒になって、所望により、
Ｏ、ＮまたはＳから選択される１またはそれ以上の別の
ヘテロ原子を含有していてもよい５〜７員環を形成す
る； ただし： R12がＮ−イミダゾリル、Ｎ−トリアゾリル、Ｎ−ピ
ロリル、Ｎ−ピペラジニルまたはＮ−モルホリニルであ
る場合、ｑは１以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩であ
る。
式（Ｉ）の化合物の例としては、以下のものが挙げら
れる： ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリジン］
マロノニトリル； ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−イリデン］−２
−tert−ブチルオキシアセトニトリル； ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニ
ル）−４−シアノシクロヘキサン−１−イリデン］−２
−アセトキシアセトニトリル； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−１−イリジン酢酸メチル；およ
び ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）−１−イリジンカルボン酸。
ある種の式（Ｉ）および（II）の化合物は、ラセミ体
および光学活性な形態の両方で存在すると考えられ、ま
た異なる物理的および生物学的性質を有する異なるジア
ステレオマー形態で存在するものもある。これらの化合
物はすべて本発明の範囲内に含まれると考えられる。
本明細書で使用する場合、「C1-3アルキル」、「C1-4
アルキル」、「C1-6アルキル」、または「アルキル」な
る語は、鎖長が制限されないかぎり、１〜10個の直鎖ま
たは分枝鎖の基を含むことを意味し、限定されるもので
はないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブ
チルなどを包含する。
「アルケニル」は、鎖長が制限されないかぎり、１〜
６個の炭素長の直鎖または分枝鎖の基を意味し、限定さ
れるものではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プ
ロペニル、２−プロピニルまたは３−メチル−２−プロ
ペニルを包含する。
「シクロアルキル」または「シクロアルキルアルキ
ル」なる語は、３〜７個の炭素原子を意味し、例えばシ
クロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロペンチル
またはシクロヘキシルである。
「アリール」または「アラルキル」は、特に記載しな
いかぎり、６〜10個の炭素原子の芳香族環または環系、
例えば、フェニル、ベンジル、フェネチルまたはナフチ
ルを意味する。好ましくは、アリール環は、単環、即ち
フェニルである。そのアルキル鎖は、１〜４個の炭素原
子の直鎖または分枝鎖基の両方を包含することを意味す
る。
「ヘテロアリール」は、１またはそれ以上のヘテロ原
子を含む芳香族環系、例えばイミダゾリル、トリアゾリ
ル、オキサゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラゾリ
ル、ピロリル、フラニルまたはチエニルを意味する。
「ハロ」は全てのハロゲン、すなわち、塩素、フッ
素、臭素またはヨウ素を意味する。
「IL−１の産生を阻害する」または「TNFの産生を阻
害する」とは次のことを意味する： （ａ）あらゆる細胞（単球またはマクロファージが含ま
れるがこれに限定されない）によるIL−１のin vivoに
おける放出の阻害により、ヒトにおいて正常レベルまた
は正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL−１ま
たはTNFレベルが、各々、減少すること； （ｂ）翻訳または転写レベルで、ヒトにおいて正常レベ
ルまたは正常レベル以下に、過度のin vivoにおけるIL
−１またはTNFレベルが、各々、ダウンレギュレーショ
ンすること； （ｃ）翻訳後の事象としてのIL−１またはTNFレベルの
直接合成を抑制することによってダウンレギュレーショ
ンすること。
「TNF媒介疾患または症状」なる語は、TNF自体の産生
または他の放出されるサイトカイン（例えば、IL−１ま
たはIL−６であるが、これに限定されない）を誘起する
TNFのいずれかによって、TNFが役割を果たすいずれかお
よびあらゆる症状を意味する。例えばIL−１が主成分で
あり、その産生または作用がTNFに対する応答にて悪化
または分泌される症状は、TNFにより媒介される症状と
考えられる。
TNF−β（リンホトキシンとしても公知）は、TNF−α
（カヘクチンとしても公知）と構造的に近似しており、
それぞれが同様な生物学的応用を誘発し、同一の細胞受
容体に結合するので、TNF−αおよびTNF−βは共に本発
明の化合物により阻害され、かくして、本明細書におい
て、特記しない限り、集合的に「TNF」という。好まし
くは、TNF−αを阻害する。
「サイトカイン」は、細胞の機能に作用し、免疫、炎
症、または造血応答において細胞間の相互作用を調節す
る分子である、いずれの分泌ポリペプチドをも意味す
る。サイトカインは、いずれの細胞がそれらを生産する
かとは無関係に、モノカインおよびリンホカインを含む
が、これに限定されない。
HIVに感染したヒトの治療において用いるための本発
明により阻害されるサイトカインは、（ａ）Ｔ細胞活性
化および／または活性化Ｔ細胞媒介HIV遺伝子発現およ
び／または複製の開始および／または維持に関連し、お
よび／または（ｂ）カヘキシーまたは筋肉変性のような
サイトカイン媒介疾患に付随する問題に関連するサイト
カインでなければならない。好ましくは、このサイトカ
インはTNF−αである。
式（Ｉ）のすべての化合物は、好ましくは、マクロフ
ァージ、単球またはマクロファージと単球による、TNF
産生の阻害を必要とするヒトを含めた哺乳動物における
TNF産生抑制法において有用である。式（Ｉ）のすべて
の化合物は、PDE IVの酵素または触媒活性の阻害または
媒介法、およびこれにより媒介される疾患の治療におい
て有用である。
調製方法： 式（Ｉ）の化合物の調製は、以下の実施例に概要を示
す操作に従って当業者であれば行うことができる。実施
例に記載されていない式（Ｉ）の残りのいずれの化合物
の調製も、本明細書に開示された方法に類似する方法に
より調製できる。該方法は以下のとおりである： 式（Ｉ）の化合物は、触媒の存在下、または所望によ
り水を除去しつつ、対応する、ＺがＯである式（Ｉ）の
ケトンを活性メチレン試薬と反応させるか、あるいは、
以下の実施例に概要を示す方法で前記安定化イリド試薬
と反応させることによって、該ケトンから調製される。
しかしながら、R3がCHOである場合、このR3基は、反応
の間、例えばケタールのように保護され、次いで、脱保
護されなければならない。
前駆体ケトンは、出願継続中の1992年10月30日に出願
されたUSSN07/968,753に記載された一般的な方法および
実施例によって調製することができる（出典明示により
本明細書の一部とする）。
以下の実施例を用いて本発明の化合物の製造方法およ
び関連する治療活性の測定方法を説明する。これらの実
施例は例示的目的のみのものであって、本発明の範囲を
何ら制限するものではない。
調製例１ ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メ
トキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 1a.（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニ
ル）アセトニトリル ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド（20g、90.8ミリモル）のアセトニトリル（100m
L）中溶液に、臭化リチウム（15g、173ミリモル）を添
加し、続いてトリメチルシリルクロリド（17.4mL、137
ミリモル）を滴下した。15分後、反応混合物を０℃に冷
却し、1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン（26.7mL、1
51ミリモル）を滴下し、得られた混合物を室温に加温し
た。３時間撹拌した後、混合物を２層に分けた。下層を
除去し、塩化メチレンで希釈し、セライトを通して濾過
した。濾液を減圧下に濃縮し、塩化メチレンに溶解し、
再濾過した。溶媒を真空下に除去して、淡黄褐色油状物
を得た。この粗ａ−ブロモ−３−シクロペンチルオキシ
−４−メトキシトルエンのジメチルホルムアミド（160m
L）中溶液に、アルゴン雰囲気下でシアン化ナトリウム
（10.1g、206ミリモル）を添加し、得られた混合物を室
温で18時間撹拌し、次いで冷水（600mL）中に注ぎ、エ
ーテルで３回抽出した。有機抽出物を水で３回、食塩水
で１回洗浄し、乾燥（炭酸カリウム）させた。溶媒を真
空下に除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー
（10％酢酸エチル／ヘキサンで溶出）により精製し、灰
白色固体を得る（17.7g、84％）：融点32〜34℃；さら
に、わずかに不純な物質を付加的に単離した（1.3g）。
1b.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル （３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）アセトニトリ
ル（7.0g、30.3ミリモル）のアセトニトリル（200mL）
中溶液に、アルゴン雰囲気下で、トリトン−Ｂのメタノ
ール中40％溶液（1.4mL、3.03ミリモル）を添加し、混
合物を加熱還流した。アクリル酸メチル（27mL、303ミ
リモル）を慎重に添加し、反応混合物を還流温度に５時
間維持し、次に冷却した。混合物をエーテルで希釈し、
1N塩酸で１回および食塩水で１回洗浄し、乾燥（硫酸マ
グネシウム）させ、溶媒を真空下に除去する。固体残渣
を５％エタノール／ヘキサンでトリチュレートして、白
色固体を得た（9g、74％）：融点81〜82℃；濾液よりさ
らに1.1g（９％）を得た。
元素分析（C22H29NO6として） 計算値（％）;C,65.49;H,7.25;N,3.47 測定値（％）;C,65.47;H,7.11;N,3.49 1c.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
ペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサ
ン−１−オン ４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル
（5.9g、14.6ミリモル）の乾燥1,2−ジメトキシエタン
（120mL）中溶液に、アルゴン雰囲気下で、水素化ナト
リウム（80％鉱油中懸濁液、1.05g、43.8ミリモル）を
添加した。混合物を4.5時間加熱還流し、次に室温まで
冷却し、16時間撹拌した。水を添加し、反応混合物をエ
ーテルおよび酸性水間で分配した。有機抽出物を乾燥
（硫酸マグネシウム）させ、溶媒を真空下に除去した。
残渣をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸
エチル（3:1）で溶出）により精製して、白色泡状物を
得た（4.9g、93％）。
元素分析（C19H23NO3・1/4H2Oとして） 計算値（％）;C,67.09;H,6.84;N,3.72 測定値（％）;C,66.92;H,6.61;N,3.74 1d.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ２−カ
ルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
オン（0.80g、2.15ミリモル）ジメチルスルホキシド（1
6mL）、水（1mL）および塩化ナトリウム（0.8g）の混合
物を、アルゴン雰囲気下、140〜145℃で５時間加熱し
た。反応混合物を冷却し、濃縮した。残渣をフラッシュ
クロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル（3:1）で
溶出）により精製して、黄色固体を得た。ヘキサン／酢
酸エチルでトリチュレートして、白色固体を得た（0.52
g、77％）：融点111〜112℃。
元素分析（C19H23NO3として） 計算値（％）;C,72.82;H,7.40;N,4.47 測定値（％）;C,72.72;H,7.39;N,4.48 1e.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン アルゴ
ン雰囲気下での２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）
シクロヘキサン−１−オン（0.80g、2.15ミリモル）、
ジメチルスルホキシド（16mL）、水（1mL）および塩化
ナトリウム（0.8g）の混合物を140〜145℃で５時間加熱
した。該反応混合物を冷却し、濃縮した。残留物をフラ
ッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチ
ル（3:1）で溶離することによって精製して、黄色固体
を得た。ヘキサン／酢酸エチルと一緒に粉砕して、白色
固体（0.52g、77％）を得た：融点111〜112℃。
元素分析（C19H23NO3として） 計算値（％）;C,72.82;H,7.40;N,4.47 測定値（％）;C,72.72;H,7.39;N,4.48 調製例２ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン 2a.3−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシベンズア
ルデヒド ３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデ
ヒド（20g、131ミリモル）、クロロメチルシク４ロプロ
パン（18.2mL、197ミリモル）および炭酸カリウム粉末
（27.3g、197ミリモル）をジメチルホルムアミド（400m
L）中で強く撹拌した混合物を、アルゴン雰囲気下、80
℃で９時間加熱した。該混合物を冷却し、セライトを介
して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エ
チルで２回抽出し、有機抽出物を飽和炭酸ナトリウム水
溶液で５回洗浄し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶
媒を真空除去して、オフホワイト色の固体（21.2g、78
％）を得た：融点67〜69℃。
2b.（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェ
ニル）アセトニトリル ３−シクロプロピルメトキシ−
４−メトキシベンズアルデヒド（21.2g、103ミリモル）
に臭化リチウム（17.8g、206ミリモル）およびアセトニ
トリル（110mL）を添加した。溶解後、該反応混合物を
０℃に冷却した。トリメチルシリルクロリド（19.6mL、
154ミリモル）をゆっくりと添加し、該反応混合物を室
温に加温し、15分間撹拌した。該反応混合物を再度０℃
に冷却し、1,1,3,3−テトラメチルジシロキサン（27.2m
L、154ミリモル）を添加し、得られた混合物を室温に加
温した。２時間撹拌した後、混合物は２つの層に分離し
た。下層を取り出し、塩化メチレンで希釈し、濾過し、
濾液を減圧下で濃縮した；この方法を合計３回繰り返し
た。得られた淡褐色油を、アルゴン雰囲気下、ジメチル
ホルムアミド（90mL）に溶解させ、シアン化ナトリウム
（11.3g、232ミリモル）で処理した。得られた混合物を
室温で２時間撹拌し、次いで、冷水中に注ぎ、酢酸エチ
ルで２回抽出した。合わせた有機抽出物を水で３回、食
塩水で１回抽出し、乾燥させた（硫酸ナトリウム）。溶
媒を真空除去して、油（21.4g、96％）を得、これを精
製せずに使用した。
2c.4−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）ピメリン酸ジメチル アルゴン雰
囲気下での（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキ
シフェニル）アセトニトリル（21.4g、98.6ミリモル）
のアセトニトリル（400mL）中溶液にトリトン（Trito
n）−Ｂのメタノール（4.5mL、9.9ミリモル）中40％溶
液を添加した。得られた混合物を加熱還流し、アクリル
酸メチル（178mL、197ミリモル）を注意して添加した。
３時間後、反応を室温に冷却し、濃縮した。残留物を10
％塩酸水溶液および酢酸エチルに分配し、酢酸エチルで
３回抽出し、有機層を乾燥させ（炭酸カリウム）、蒸発
させた。フラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサ
ン／酢酸エチル（2:1）で溶離することによって精製し
て、油（27g、71％）を得た。
2d.2−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロ
プロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキ
サン−１−オン アルゴン雰囲気下での４−シアノ−４
−（３−シクロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニ
ル）ピメリン酸ジメチル（10.4g、26.7ミリモル）の乾
燥1,2−ジメトキシエタン（500mL）中溶液に水素化ナト
リウム（鉱油中80％分散物、2.5g、31.2ミリモル）を添
加した。得られた混合物を４時間還流し、次いで、室温
に冷却し、水で冷却した。混合物を酢酸エチルおよび酸
性水に分配させ、３回抽出し、有機層を乾燥させ（硫酸
マグネシウム）、溶媒を真空除去した。生成物をフラッ
シュクロマトグラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル
（2:1）で溶離することによって精製して、油を得た（9
g、95％）。
元素分析（C20H23NO5・1/8H2Oとして） 計算値（％）;C,66.79;H,6.52;N,3.89 測定値（％）;C,66.62;H,6.43;N,3.92 2e.4−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン ４ アルゴン雰囲気下での２−カルボメトキシ−４−シア
ノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフ
ェニル）シクロヘキサン−１−オン（0.80g、2.15ミリ
モル）、ジメチルスルホキシド（16mL）、水（1mL）お
よび塩化ナトリウム（0.8g）の混合物を140〜145℃で５
時間加熱した。該反応混合物を冷却し、濃縮した。残留
物をフラッシュクロマトグラフィーに付してヘキサン／
酢酸エチル（3:1）で溶離することによって精製して、
黄色固体を得た。ヘキサン／酢酸エチルと一緒に粉砕し
て、白色固体（0.52g、77％）を得た：融点111〜112
℃。
元素分析（C19H23NO3として） 計算値（％）;C,72.82;H,7.40;N,4.47 測定値（％）;C,72.72;H,7.39;N,4.48 実施例１ ［４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデン］マ
ロノニトリル ４−シアノ−４−（３−シクロペンチルオキシ−４−
メトキシフェニル）−シクロヘキサン−１−オン（0.2
g、0.64ミリモル）およびマロノニトリル（0.042g、0.6
4ミリモル）の混合物を110℃に加熱した。溶融したこれ
に痕跡量のβ−アラニンを含有する水（2mL）を添加
し、さらに３時間加熱し続けた。該混合物を冷却し、水
および酢酸エチルに分配し、酢酸エチルで２回抽出し、
有機抽出物を乾燥させ（炭酸カリウム）、溶媒を真空除
去した。フラッシュクロマトグラフィーに対して20％酢
酸エチル／ヘキサンで溶離することによって精製し、次
いで、該精製物を酢酸エチル／エタノールと一緒に粉砕
して、白色固体（0.15g、65％）を得た：融点142〜143
℃。
元素分析（C22H23N3O2として） 計算値（％）;C,73.11;H,6.41;N,11.63 測定値（％）;C,73.27;H,6.46;N,11.41 実施例２ ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）
−４−シアノシクロヘキシリデン］−２−tert−ブチル
オキシアセトニトリル アルゴン雰囲気下、０℃での水素化ナトリウム（80％
分散物、0.02g、0.66ミリモル）の乾燥テトラヒドロフ
ラン（0.5mL）中懸濁液にジエチルtert−ブチル（シア
ノ）メチル−ホスホナート（0.15g、0.6ミリモル）の溶
液を添加した。0.5時間後、４−シアノ−４−（３−シ
クロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘ
キサン−１−オン（0.1g、0.3ミリモル）のテトラヒド
ロフラン（0.5mL）中溶液を添加し、該混合物を室温に
した。0.5時間後、該混合物を10分間還流させながら加
熱し、次いで、冷却し、塩化ナトリウム水溶液および水
を添加し、該混合物をエーテルで３回抽出し、抽出物を
乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させた。フラッシ
ュクロマトグラフィーに付して15％酢酸エチル／ヘキサ
ンで溶離することによって精製し、次いで、ヘキサン／
エーテルと一緒に粉砕して、白色固体（0.07g、58％）
を得た：融点67〜68℃。
元素分析（C21H22F4N2O3として） 計算値（％）;C,59.15;H,5.20;N,6.57 測定値（％）;C,58.80;H,5.04;N,6.24 実施例３ ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）
−４−シアノシクロヘキシリデン］−２−アセトキシア
セトニトリル アルゴン雰囲気下での２−［４−（3,4−ビスジフル
オロメトキシフェニル）−４−シアノシクロヘキシリデ
ン］−２−tert−ブチルオキシアセトニトリル（0.08
g、0.19ミリモル）およびヨウ化亜鉛（0.07g、0.23ミリ
モル）の無水酢酸（1.5mL）中混合物を15分間還流させ
ながら加熱し、次いで、冷却し、水で希釈し、次いで、
エーテルで３回抽出した。該有機抽出物を水および食塩
水で洗浄し、乾燥させ（硫酸マグネシウム）、蒸発させ
た。フラッシュクロマトグラフィーに付して20％酢酸エ
チル／ヘキサンで溶離することによって精製し、次い
で、ヘキサン／エーテル／塩化メチレンと一緒に粉砕し
て、白色固体（0.04g、35％）を得た：融点73〜74℃。
元素分析（C19H16F4N2O4・1/4H2Oとして） 計算値（％）;C,54.75;H,3.99;N,6.70 測定値（％）;C,54.58;H,3.86;N,6.61 実施例４ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデン酢酸
メチル メチルジエチルホスホナート（1.2mL、6.68ミリモ
ル）のエチレングリコールジメチルエーテル（10mL）中
溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、水素化ナトリウム
固体（0.22g、7.3ミリモル、鉱油中80％分散物）で処理
した。1.5時間撹拌した後、４−シアノ−４−（３−シ
クロプロピルメトキシ−４−メトキシフェニル）シクロ
ヘキサノン（1.0g、3.34ミリモル）の溶液を添加し、混
合物をさらに３時間撹拌した。反応混合物を塩化メチレ
ンおよび水に分配し、２回抽出し、乾燥させ（炭酸カリ
ウム）、油に蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーに付してヘキサン／酢酸エチル（2:1）で溶離
することによって精製して、油（0.48g、40％）を得
た。
元素分析（C21H25NO4・1/8H2Oとして） 計算値（％）;C,70.51;H,7.12;N,3.92 測定値（％）;C,70.36;H,7.01;N,3.89 実施例５ ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ）−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデンカ
ルボン酸 ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４
−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデンア
セタート（0.17g、0.48ミリモル）のメタノール（4.8m
L）中溶液を水酸化カリウム水溶液（0.81g、水2.7mL中
1.44ミリモル）で処理し、アルゴン雰囲気下、室温で３
日間撹拌した。該反応混合物を塩化メチレンおよび酸性
水に分配し、３回抽出し、乾燥させ（硫酸マグネシウ
ム）、蒸発させた。フラッシュカラムクロマトグラフィ
ーに対してクロロホルム／メタノール（95:5）で溶離す
ることによって精製して、泡（0.12g、73％）を得た。
治療法 式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、標準的製
薬慣習に従って、通常、該化合物を医薬組成物として処
方する。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩は、
ヒトまたは他の哺乳動物における、PDE IVの阻害により
媒介される症状、限定されるものではないが、例えば喘
息、アレルギー性または炎症性疾患の予防または治療用
の医薬の製造に用いることができる。式（Ｉ）の化合物
は、ヒトまたは他の哺乳動物においてこのような病気を
治療するのに十分な量で投与する。
本明細書における目的のために、全ての治療方法およ
び投与計画は、式（Ｉ）の両方の化合物に等しく適用さ
れる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩をヒ
トおよび他の哺乳動物の治療に用いるために、標準的製
薬慣習に従って、通常、該化合物を医薬組成物として処
方する。
局所投与に対する治療効果のために必要な式（Ｉ）の
化合物の量は、もちろん、選択される化合物、症状の性
質および重篤度ならびに治療を受ける動物によって変化
し、最終的には、医師の裁量による。
経口投与用の一日用量は、適当には約0.001mg/kgから
100mg/kg、好ましくは0.01mg/kgから40mg/kgの式（Ｉ）
の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基とし
て換算）である。活性成分を一日に１〜６回、活性を示
すのに十分な量服用する。
これらの化合物を本発明の記載に従って投与した場
合、毒性効果は何ら考えられない。
実用例 実施例Ａ ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の化
合物の阻害効果 ヒト単球によるin vitro TNF産生に関する式（Ｉ）の
化合物の阻害効果は、バジャー（Badger）ら、EPO公開
出願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ（H
anna）、WO90/15534号（1990年12月27日）に記載されて
いるプロトコルにより測定できる。
実施例Ｂ 内毒素ショックの２つの実験を、式（Ｉ）の化合物に
関するin vivo TNF活性を測定するのに用いる。これら
の実験に用いるプロトコルは、バジャーら、EPO効果医
出願第0411754A2号（1991年２月６日）およびハンナ、W
O90/15534号（1990年12月27日）に記載されている。
本明細書において例示した化合物は、内毒素の注射に
より誘発されるTNFの血清レベルの低下において陽性のi
n vivo応答を示した。
実施例Ｃ PDEイソ酵素の単離 式（Ｉ）の化合物のホスホジエステラーゼ阻害活性お
よび選択性は、一組の５つの異なるPDEイソ酵素を用い
て測定できる。異なるイソ酵素源として用いた組織は以
下のとおりである:1）PDE I b:ブタ大動脈;2）PDE I c:
モルモット心臓;3）PDE III:モルモット心臓;4）PDE I
V:ヒト単球；および５）PDE V（「I a」とも言う）：イ
ヌ気管。PDE I a、I b、I cおよびIIIを、標準的クロマ
トグラフィー技法を用いて部分的に精製する［トーフィ
ーおよびシースリンスキ（TorphyおよびCieslinski），
モレキュラー・ファーマコロジー（Mol.Pharmacol.）,3
7:206〜214（1990）］。PDE IVを、動力学的に均質にな
るまで、アニオン交換、続いてヘパリン−セファロース
・クロマトグラフィーの連続的使用により精製する［ト
ーフィー（Torphy）ら、ジャーナル・オブ・バイオロジ
カル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）、267:1798〜1804
（1992）］。
ホスホジエステラーゼ活性は、トーフィーおよびシー
スリンスキ、モレキュラー・ファーマコロジー,37:206
〜214（1990）のプロトコルにおいて記載されているよ
うにして試験する。式（Ｉ）について本明細書に記載さ
れている実施例の化合物は、ナノモルからμＭの範囲に
て正のIC50を示した。
実施例Ｄ 選択されたPDE IV阻害剤の、完全な組織におけるcAMP
蓄積増加能をＵ−937細胞を用いて評価し、ヒト単球細
胞系は多量のPDE IVを含有することが示された。完全細
胞におけるPDE IV阻害活性を評価するために、非分化Ｕ
−937細胞（約105細胞／反応管）を種々の濃度（0.01〜
1000μＭ）のPDE阻害剤と共に１分間インキュベート
し、１μＭプロスタグランジンE2でさらに４分間インキ
ュベートした。反応開始の５分後に、17.5％の過塩素酸
を添加することにより細胞を溶解させ、1M炭酸カリウム
を添加することによりそのpHを中和させ、RIAによりcAM
P含量を評価した。この検定の一般的プロトコルは、ブ
ルッカー（Brooker）ら、ラジオイムノアッセイ・オブ
・サイクリックAMP・アンド・サイクリックGMP（Radioi
mmunoassay of cyclic AMP and cyclic GMP），アドブ
・サイクリック・ヌクレオチド・レス（Adv.Cyclic Nuc
leotide Res.）,10:1〜33（1979）に記載されている。
式（Ｉ）について本明細書に記載されている実施例の化
合物は、前記検定においてμＭの範囲のEC50を示した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベンダー，ポール・エリオット アメリカ合衆国ニュージャージー州 08003、チェリー・ヒル、ライラック・ レーン504番 (72)発明者 フォースター，コーネリア・ジャッタ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19020、 ベンサレム、ウィンザー・ドライブ2605 番 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式（Ｉ）： ［式中、 R1は−（CR4R5）rR6（ここで、アルキル部分は１または
    それ以上のハロゲンで置換されていてもよい）； ｒは０〜6; R4およびR5は、独立して、水素またはC1-2アルキルから
    選択され； R6は水素あるいはC3-6シクロアルキルまたは１もしくは
    ２個の不飽和結合を含有するC4-6シクロアルキル（ここ
    で、シクロアルキルは１〜３個のメチル基または１個の
    エチル基で置換されていてもよい）； ＸはYR2; ＹはO; X2はO; X3は水素； R2は、独立して、１またはそれ以上のハロゲンで置換さ
    れていてもよい−CH3または−CH2CH3から選択され； ｓは0; R3は−CH＝CR８′Ｒ８′、CNまたはＣ≡CR８′； ＺはＣ（−CN）２、CR14CN、CR14C（Ｏ）OR8、CR14C
    （Ｏ）NR8R14、Ｃ（−CN）NO2、Ｃ（−CN）Ｃ（Ｏ）O
    R9、Ｃ（−CN）OC（Ｏ）R9、Ｃ（−CN）OR9またはＣ
    （−CN）Ｃ（Ｏ）NR8R14; R7は−（CR4R5）qR12またはC1-6アルキル（ここで、R12
    またはC1-6アルキル基は、−Ｆ、−Br、−Cl、−NO2、
    −NR10R11、−Ｃ（Ｏ）R8、−CO2R8、−OR8、−CN、−
    Ｃ（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）NR10R11、−OC（Ｏ）R8、
    −NR10C（Ｏ）NR10R11、−NR10C（Ｏ）R11、−NR10C
    （Ｏ）OR9、−NR10C（Ｏ）R13、−Ｃ（NR10）NR10R11、
    −Ｃ（NCN）NR10R11、−Ｃ（NCN）SR9、−NR10C（NCN）
    SR9、−NR10C（NCN）NR10R11、−NR10S（Ｏ）2R9、−Ｓ
    （Ｏ）ｍ′R9、−NR10C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）NR10R11、−NR10
    C（Ｏ）Ｃ（Ｏ）R10、チアゾリル、イミダゾリル、オキ
    サゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルまたはテトラゾリ
    ルで置換されていてもよく、あるいは１〜３個のフッ素
    で置換されていてもよいC1-2アルキルで１回またはそれ
    以上置換されていてもよい）； ｑは０、１または2; R12はC3−C7シクロアルキル、（２−、３−または４−
    ピリジル）、ピリミジル、ピラゾリル、（１−または２
    −イミダゾリル）、チアゾリル、トリアゾリル、ピロリ
    ル、ピペラジニル、ピペリジニル、モルホリニル、フラ
    ニル、（２−または３−チエニル）、（４−または５−
    チアゾリル）、キノリニル、ナフチルまたはフェニル； R8は、独立して、水素またはR9から選択され； Ｒ８′はR8またはフッ素； R9は、１〜３個のフッ素により置換されていてもよいC
    1-4アルキル； R10はOR8またはR11; R11は水素または１〜３個のフッ素により置換されてい
    てもよいC1-4アルキル；またはR10およびR11がNR10R11
    である場合、これらは窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎ
    またはＳから選択される少なくとも１個の別のヘテロ原
    子を含有していてもよい５〜７員環を形成し； R13はオキサゾリジニル、オキサゾリル、チアゾリル、
    ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリ
    ル、イミダゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリ
    ル、オキサジアゾリルまたはチアジアゾリルであり、こ
    れらの複素環は、各々、炭素原子を介して結合してお
    り、各々、置換されていないか、または１もしくは２個
    のC1-2アルキル基で置換されていてもよい； R14は水素またはR7;あるいはR8およびR14がNR8R14であ
    る場合、これらは窒素原子と一緒になって、Ｏ、Ｎまた
    はＳから選択される１またはそれ以上の別のヘテロ原子
    を含有していてもよい５〜７員環を形成する； ただし、R12がＮ−ピラゾリル、Ｎ−イミダゾリル、Ｎ
    −トリアゾリル、Ｎ−ピロリル、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ
    −ピペリジニルまたはＮ−モルホリニルである場合、ｑ
    は１以外の数である］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】［４−シアノ−４−（３−シクロペンチル
    オキシ−４−メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−
    イリデン］マロノニトリル； ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）
    −４−シアノシクロヘキサン−１−イリデン］−２−te
    rt−ブチルオキシアセトニトリル； ２−［４−（3,4−ビスジフルオロメトキシフェニル）
    −４−シアノシクロヘキサン−１−イリデン］−２−ア
    セトキシアセトニトリル； ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
    メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデン酢酸
    メチル；および ４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−
    メトキシフェニル）シクロヘキサン−１−イリデンカル
    ボン酸 である請求項１記載の化合物。
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