CN104080770A - 用于制备罗氟司特的改进方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于制备罗氟司特的改进方法。本发明还涉及罗氟司特的结晶形式-I。

Description

用于制备罗氟司特的改进方法
本申请要求提交于2011年11月09日的印度专利申请号3840/CHE/2011的优先权。
技术领域
本发明涉及一种用于制备罗氟司特的改进方法以及罗氟司特的新的结晶形式-I。
背景技术
罗氟司特，化学上被称为式I的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基-N-[3,5-二-氯吡啶-4-基]-苯甲酰胺，是PDE4抑制剂。
罗氟司特是一种有效的磷酸二酯酶-4-抑制剂(PDE4抑制剂)，它也可以在哮喘、炎症、支气管炎、过敏和骨质疏松症，与免疫***相关的皮肤病和失调症、心脏和肾脏的治疗中使用。
罗氟司特销售商标为并且具有两种可用剂型，即片剂和口服。建议每日一次500mcg。
美国专利号5712298请求保护罗氟司特及其类似物。该专利还公开了用于制备罗氟司特的方法。
US6448274、WO2005026095和WO2004033430也公开了用于制备罗氟司特的方法。
在文献中没有报道罗氟司特的多结晶形式物。
本发明提供了稳定的且工业上可扩展的新的罗氟司特的结晶形式，以及一种用于制备罗氟司特的改进方法。
发明内容
本发明的主要目的是提供一种用于制备罗氟司特的改进方法。
本发明的一个方面提供了一种用于制备罗氟司特的改进方法，包括以下步骤：
a)在有机碱的存在下，使4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛与环丙基甲基卤化物反应，以得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛
其中，L是选自卤素、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基的离去基团，
b)将得到的醛化合物氧化为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，
c)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸转化为其酸性卤化物，然后在碱的存在下与4-氨基-3,5-二氯吡啶缩合，以得到罗氟司特，以及
d)可选地，在有机溶剂中纯化罗氟司特，以获得纯罗氟司特。
本发明的另一个目的是提供罗氟司特的新的结晶形式-I以及用于制备其的方法。
附图说明
通过附图中所示的本发明优选实施方式的下列说明，本发明的其它目的以及对其有帮助的其它特征和从中产生的优势将是显而易见的，其中：
图1：示出了罗氟司特结晶形式-I的粉末X-射线衍射图。
图2：示出了罗氟司特结晶形式-I的DCS热分析图。
图3：示出了罗氟司特结晶形式-I的TGA。
具体实施方式
本发明涉及一种用于制备罗氟司特的改进方法以及罗氟司特的新的多晶形式。
本发明的主要方面是提供一种用于制备罗氟司特的改进方法，包括以下步骤：
a)在有机碱的存在下，使4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛与环丙基甲基卤化物反应，以得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛
其中，L是选自卤素、芳基磺酰基氧基、烷基磺酰基氧基的离去基团，
b)将得到的醛化合物氧化为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸；
c)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸转化为其酸性卤化物，然后在碱的存在下与4-氨基-3,5-二氯吡啶缩合，以得到罗氟司特，以及
d)可选地，在有机溶剂中纯化罗氟司特，以获得纯罗氟司特。
在又一个实施方式中，在步骤-a中使用的有机碱选自烷基胺，如三乙胺、二异丙基乙胺；脒化合物，如1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，优选1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。
在又一个实施方式中，可以使用相转移催化剂来进行4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛与环丙基甲基卤化物的反应。
在又一个实施方式中，在步骤-a中使用的离去基团选自卤素，如F、Cl、Br和I；对甲苯磺酸盐和甲磺酸盐。
将由4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛与环丙基甲基卤化物反应得到的步骤-a(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛)的化合物在EtOAc/水溶剂体系的混合物中分离。
在另一个实施方式中，在氨基磺酸和亚氯酸钠的存在下进行步骤-b中醛化合物的氧化。
在另一个实施方式中，步骤-c中，3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸通过与卤化剂反应，如亚硫酰氯、磷酰氯，优选亚硫酰氯，转化为其酸性卤化物。
在另一个实施方式中，步骤-c中使用的碱选自碱金属氢化物或碱金属碳酸盐。在该反应中使用的碱金属氢化物选自氢化钠和氢化钾，优选氢化钠。在该反应中使用的所述碱金属碳酸盐选自碳酸钠和碳酸钾。
在又一个实施方式中，在步骤-d中使用的用于纯化罗氟司特的有机溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇和异丙醇。
在又一个实施方式中，通过在碱的存在下，在有机溶剂中使3,4-二羟基苯甲醛与二氟氯甲烷反应制备4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛，以得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛，
在该反应中，碱选自碳酸钾或碳酸钠，优选碳酸钾，并且有机溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲亚砜，特别是N,N-二甲基甲酰胺。
现有技术过程涉及4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的柱纯化。在本发明中避免柱纯化，这导致高产率的商业上可行的过程。将通过3,4-二羟基苯甲醛与二氟氯甲烷的缩合获得的化合物4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛，通过避免柱纯化，在EtOAc(乙酸乙酯)/庚烷溶剂体系的混合物中分离。
本发明的另一个方面是提供罗氟司特的新的结晶形式-I和用于制备其的方法。
仪器
粉末X射线衍射(PXRD)
本发明所述的多晶型物通过它们的X射线粉末衍射谱图表征。因此，在1)配备有θ/θ构形测角器和X'Celerator检测器的PANalytical，X'PertPRO粉末衍射仪上测量了本发明所述的多晶型物的X-射线衍射图。Cu-阳极X-射线管以40kV和30mA运行。以2.0°-50.0°的2θ范围，0.030°的步长和50秒的步进时间进行实验。
差示扫描量热法(DSC)
在TA Q1000型TA仪上进行DSC测量。用流速为50mL/min的氮吹扫，在30-300℃的温度范围内，以10.0℃/min的加热速率进行实验。使用了由具有三个针孔的盖子覆盖的标准铝坩埚。
热重分析(TGA)
利用仪器Mettler Toledo TGA/SDTA851e和TA仪器的TGA Q5000记录TGA。用流速为25mL/min的氮吹扫，在30℃-300℃的温度范围内，以10.0℃/min的加热速率进行实验。
本发明提供了罗氟司特的新的结晶形式-I。在一个实施方式中，罗氟司特的结晶形式-I通过具有在5.59±0.2°2θ处的特征峰D X射线粉末衍射表征。
在另一个实施方式中，罗氟司特的结晶形式-I通过具有在5.59和22.4±0.2°2θ处的特征峰的X射线粉末衍射表征。
在另一个实施方式中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图1所示的粉末X射线衍射表征。
在另一个实施方式中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图2所示的DCS热分析图表征。
在另一个实施方式中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图3所示的TGA表征。
本发明的另一个方面提供了用于制备罗氟司特的结晶形式-I的方法，包括在有机溶剂中使罗氟司特结晶。
在一个实施方式中，用于罗氟司特结晶的有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、异丙醇、正庚烷或它们的混合物。
将通过以下实施例描述本发明，这些实施例仅通过举例说明提供并不应将它们视为是对本发明范围的限制。
实验程序：
实施例-1：用于制备4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的方法
在20-25℃，将N,N-二甲基甲酰胺(相对于3,4-二羟基苯甲醛5体积)和碳酸钾(相对于3,4-二羟基苯甲醛1.2当量)的混合物取制容器中。向其中加入3,4-二羟基苯甲醛并搅拌10min。加热反应混合物至80-85℃。吹扫二氟氯甲烷气体8-10小时。反应完成后，冷却反应混合物至25-30℃。滤出碳酸钾并用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将水缓慢加入至滤液中并用EtOAc萃取。用HCl水溶液和水洗涤EtOAc萃取物。在45-50℃下，在100-10mbar下真空蒸馏EtOAc，得到粘稠油状物。将油状物取至甲苯和水中，并搅拌10-15min。向其中加入碳酸钾水溶液并搅拌1小时。分离各层，并且再次用水洗涤甲苯层10-15min。向其中加入10％(W/V)碳酸钾水溶液并搅拌1小时。分离各层并用甲苯洗涤合并的水层。冷却含水层至5-10℃，用乙酸酸化并在20-25℃搅拌1小时。过滤固体并在45-50℃，在真空下干燥。将上述固体取至10％EtOAc/庚烷混合物中，并加热回流30min。过滤浆体并在真空下浓缩滤液，以得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛。
实施例-2:用于制备4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛的替代方法
在20-25℃，将N,N-二甲基甲酰胺(相对于3,4-二羟基苯甲醛5体积)和碳酸钾(相对于3,4-二羟基苯甲醛1.2当量)的混合物取制容器中。向其中加入3,4-二羟基苯甲醛并搅拌10min。加热所述反应混合物至80-85℃。吹扫二氟氯甲烷气体8-10小时。反应完成后，冷却反应混合物至25-30℃。滤出碳酸钾并用N,N-二甲基甲酰胺洗涤。将水缓慢加入至滤液中并用EtOAc萃取。用HCl水溶液和水洗涤EtOAc萃取物。在45-50℃下，在100-10mbar下真空蒸馏EtOAc，以得到粘稠油状物。将油状物取至甲苯和水中，并搅拌10-15min。向其中加入碳酸钾水溶液并搅拌1小时。分离各层并用甲苯洗涤合并的水层。冷却含水层至5-10℃，用乙酸酸化并在20-25℃搅拌1小时。将固体取至10％EtOAc/庚烷混合物中，并于15min加热至79-82℃。过滤浆体并向滤液中加入硅胶，于15min加热至79-82℃。过滤浆体并在真空下在55-60℃浓缩，以得到固体。将固体取至正庚烷中并在5-10℃搅拌30min。在真空下浓缩固体以得到4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛。
实施例-3：用于制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛的方法
将处于四氢呋喃中的4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛(相对于4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛5体积)取至容器中并加入DBU(相对于4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛1.5当量)。向其中加入第一批环丙基甲基溴(相对于4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛1.5当量)，并加热至75-80℃。2小时后，向其中加入第二批环丙基甲基溴(相对于4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛0.5当量)，并在75-80℃下保持2小时。向其中加入第三批环丙基甲基溴(相对于4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛0.5当量)，并保持2小时。冷却反应物至20-25℃，并加入水。用EtOAc萃取反应混合物，并用水洗涤EtOAc萃取物。在减压下，在40℃蒸出EtOAc，以得到为棕色油状物的3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛。
实施例-4：用于制备3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸的方法
将冰醋酸(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛5体积)取至容器中，并向其中加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛和氨基磺酸(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛1.35当量)的混合物。在搅拌下，冷却反应物至5-10℃。在另一个干净反应器中，将亚氯酸钠(1.63当量)取至水中(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛1.5体积)，并在温度低于10℃下，逐滴加入至上述制备的反应溶剂中。在5-10℃下，搅拌反应混合物1小时。在反应完成后，加入水以得到白色浆体。过滤固体并用水洗涤，并在45-50℃，在真空下干燥，以得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸。
实施例-5：用于制备粗罗氟司特的方法
在干净的反应器中，加入四氢呋喃(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸5体积)，并在搅拌下向其中加入3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸(1当量)以得到澄清溶液。在20-25℃，向其中逐滴加入亚硫酰氯(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸1.5当量)，并在40-45℃下搅拌30min。在40-45℃蒸出亚硫酰氯得到油状物。用四氢呋喃与其交换。在另一个烧瓶中，将氢化钠(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸2.4当量)取至THF(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸5体积)中。向其中加入4-氨基-3,5-二氯吡啶(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸1.2当量)，并搅拌30分钟。将上述得到的酸性氯化物溶解在四氢呋喃(相对于3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸5体积)中，并在温度低于30℃下，逐滴加入至上述制备的4-氨基-3,5-二氯吡啶和氢化钠的混合物中。在20-25℃搅拌上述反应混合物1小时。向其中加入EtOAc，随后加入水。分离EtOAc层并用EtOAc萃取水层。用10％HCl洗涤合并的EtOAc层，然后用10％NaOH水溶液洗涤。用水和乙酸乙酯洗涤该溶液，并在45-50℃蒸出，得到浅黄色固体。向其中加入异丙醇，并加热以回流，直至获得澄清溶液。缓慢冷却至20-25℃并保持在20-25℃下1小时。过滤固体并洗涤异丙醇，得到粗罗氟司特。
实施例-6：罗氟司特的纯化
回流在实施例4获得的罗氟司特(1当量)和异丙醇(相对于罗氟司特5体积)，得到澄清溶液。冷却反应物至20-25℃并保持在20-25℃下1小时。用异丙醇洗涤固体，并在50℃在真空下干燥，得到罗氟司特。
实施例-7：用于制备形式-I的方法
在指定溶剂中以指定体积回流罗氟司特(1当量)，得到澄清溶液。冷却所述反应物至20-25℃并在20-25℃下保持1小时，并过滤获得的固体，确定为形式-I。
进料物质 溶剂 体积
罗氟司特 甲醇 10
罗氟司特 EtOAc 10
罗氟司特 异丙醇：正庚烷 5/5

Claims (15)

1.一种用于制备罗氟司特的改进方法，包括以下步骤：
a)在有机碱的存在下，使4-二氟甲氧基-3-羟基苯甲醛与环丙基甲基卤化物反应，以得到3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲醛
其中，L是离去基团，
b)将得到的醛化合物氧化为3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸，
c)将3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酸转化为其酸性卤化物，然后在碱的存在下与4-氨基-3,5-二氯吡啶缩合，以得到罗氟司特，以及
d)可选地，在有机溶剂中纯化罗氟司特，以获得纯罗氟司特。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，用于步骤-a的有机碱是1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤-a中的离去基团选自卤素、烷基磺酰基氧基、芳基磺酰基氧基。
4.根据权利要求1所述的方法，其中，在氨基磺酸和亚氯酸钠的存在下进行步骤-b中的氧化。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤-c中使用的所述碱选自碱金属氢化物或碱金属碳酸盐。
6.根据权利要求5所述的方法，其中，碱选自氢化钠或氢化钾。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤-c中使用的卤化剂是亚硫酰氯。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤-d中使用的用于纯化罗氟司特的有机溶剂选自醇溶剂，如甲醇、乙醇或异丙醇。
9.罗氟司特的结晶形式-I。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，罗氟司特的结晶形式-I通过具有在5.59±0.2°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射表征。
11.根据权利要求9所述的化合物，其中，罗氟司特的结晶形式-I通过具有在5.59和22.4±0.2°2θ处的特征峰的X-射线粉末衍射表征。
12.根据权利要求9所述的化合物，其中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图1所示的粉末X-射线衍射表征。
13.根据权利要求9所述的化合物，其中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图2所示的DSC热分析图表征。
14.根据权利要求9所述的化合物，其中，罗氟司特的结晶形式-I通过如图3所示的TGA表征。
15.一种用于制备罗氟司特的结晶形式-I的方法，包括在有机溶剂中使罗氟司特结晶，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙酸乙酯、异丙醇、正庚烷以及它们的混合物。
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