JPH03209356A - アミノ酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、アミノ＊ｍ導体に関する。 とくに、 本発明は、一般式 式中、Ｒｌは水素またはメチルであり、Ｒ！はエチル、
プロビル、イソプロビル、イミダゾルー２−イル、イミ
ダゾルー４−イル、ビラゾル＝３−イル、チアゾル−４
−イル、チェンー２一イル、エトキシ力ルポニル、ｔ−
プチルカルポニルメチル、ペンジルオキシ力ルポニルメ
チルまたはｔ−プトキシであり、Ｒ３はインブチル、シ
クロヘキシルメチルまたはベンジルであ’）、Ｒ’　ヒ
ドロキシまたはアミノであり、Ｒ６はアルキル、ハロア
ルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたは
へテロアリールであり、ｎは０、１、２、３、４、５ま
たは６であり、そしてＡは基 ０ の１つであり、ここで点線は追加の結合意味することが
でき、Ｒ６は７エニル、置換フェニル、ベンジルまたは
ナフチルであり　ＲＦは水素、アノレコキシカＪレポニ
ルアノレキノレ、アノレキノレカルポニルアルキル、シ
クロアルキルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル力ルポニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、
アミノカルポニルアルキル、置換アミノカルポニルアル
キル、アミノアルキルカルポニルアルキル、置換アミノ
アルキルカルポニルアルキル、アミノアルキルスルホニ
ルアルキル、直換アミノアルキルスルホニルアルキル、
アルコキシカルポニルヒドロキシアルキル、アルキル力
ルポニルヒドロキシアルキル、シクロアルキル力ルポニ
ルヒドロキシアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニ
ルヒドロキシアルキル、アリールカルボニルヒドロキシ
アルキル、アミノヵルポニルヒドロキシアルキル、置換
アミノヵルボニルヒドロキシアルキル、ジアルコキシホ
スホルオキシアルキル、ジフェニルオキシホスホルオキ
シアルキル、アリールアルキル、アルコキシ力ルポニル
アミノ、アリールアルフキシ力ルポニルアミノ、アルキ
ルチオアルキル、アルキルスル７，ニルアルキル、アル
キルスルホニルアルキル、アリールチオアルキル、アリ
ニルスルフィニルアルキル、アリールスルホニルアルキ
ル、アリールアルキルチオアルキル、アリールアルキル
スルフィニルアルキルまたはアリールアルキルスルホニ
ルアルキルであり、ＹはＮ一末端に８いて２と結合した
Ｎ一および／またはσ−メチル化されていてもよい７エ
ニルグリシン、シクロヘキシルグリシン、フェニルアラ
ニン、シクロヘキシルアラニン、４−フルオロフェニル
アラニン、４−クロロ７エニルアラニン、チロシン、０
−メチノレチロシン、σ−ナフチルアラニンまたはプロ
モフェニルアラニンの二価の残基であり、モして２は水
素またはアシルであり、ただし （ｉ）ｎが２、３、４、５または６であるとき、ＲＳは
アルキル、シクロアルキルまたはアリールではなく、 （ｉｉ）ｎが１でありかつＲ″がアルキルであるとき、
ＣＨ．基に結合するアルキルの炭素原子は枝分かれして
おり、 （ｉ　ｉ　ｉ）　ｎがＯでありかつＲ１がアルキルであ
るとき、置換基Ｒ６を有する炭素原子に結合したＲ％の
炭素原子はａ一位置にメチレン基をもたず、 （ｉｖ）Ｈｚがイミダゾル−４−イルであり、Ｒ番がと
ドａキシであり、そしてＹが７エニルアラニンであると
き％Ｒ’はアルキルではなく、そして （ｖ）Ｒ’が７エニル、べ冫シノレまたはａ−ナ７チル
であるとき　ＲＦはアルコキシカルポニルアミノまたは
アリールアルコキシカルポニルではない、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
アステレオマーのラセミ体の混合物の形態の化合物なら
びにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩類に関する。 本発明は、要約すれば、次の通りである：一般式 式中、，Ａ，Ｒ’　、Ｒｌ、Ｒ３　、Ｒ４　、Ｒｌおよ
びｎは上に記載の意味を有する、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマ−のラセミ体またはジ
アステレオマーのラセミ体の混合物の形履の化合物なら
びにこれらの化合物の製剤学的に使用可能な塩類は、自
然酵素のレニンの活性を阻害し、したがって製剤学的調
製物の形態で、高血圧および心不全の制御および予防に
おいて使用することができる。それらは種々のそれ自体
既知の方法によって調製することができる。 これらの化合物は新規であり、そして価値ある薬理学的
性質により区別される。 本発明の目的は、式ｌの化合物および製剤学的ｌこ使用
可能な塩Ｉｌ［および治療学的に活性な物質としての使
用、これらの化合物の調製、これらを含有する薬物、な
らびに病気の制御または予防においてまたは健康の改良
において、ことに高血圧および心不全の＃ＩＩＩ御８よ
び予防において式１の化合物および製剤学的に使用可能
な塩類を使用することである。 この説明において使用する一般用語の次の定義は、問題
の用語が単独でまたは組み合わせで現れるかにかからわ
らず、無関係に適用される。 この説明において使用する用語「アルキル」は、１〜８
、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、直鎮状およ
び分枝鎮状の、飽和の炭化水素残基、例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロビル、イソプロビル、ｎ−ブチル、イ
ソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ペンチル、ヘ
キシルなどを意味する。用語「アルコキシ」は、用語「
アルキル」が上の意味を有する、アルキルエーテル基、
例えば、メトキシ、エトキシ、ブロポキシ、イングロポ
キシ、ブトキシ、インブトキシ％　３ｅＣ−プトキシ、
ｔ−ブトキシなどを意味する。用語「シクロアルキル」
は、３〜８、好ましくは３〜６１１の炭素原子を有する
、飽和の環状炭化水素残基、例えば、シクロベンチル、
シクロヘキシルなどを意味する。用語「ヘテロシクロア
ルキル」は、同一の方法で、飽和の３〜８員、好ましい
５または６員の環状炭化水素残基を意味し、ここで１つ
または２つのメチレン基は１つまたは２つの酸素、イオ
ウまたは窒素により置換されており、前記窒素はアノレ
キル、７エニルアノレキル、アルカノイルまたはアルカ
ノイルオキシで置換されていてもよく、例えば、ピペリ
ジニル、ビベリジニル、Ｎ−ペンジルモルホリニルなど
である。用語「ハロアルキル」は、水素原子がハロゲン
で置換されたアルキルを意味する。用語「アルケニル」
は、２〜８、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する直
鎖状および分枝鎖状の不飽和炭化水素残基、例えば、２
一ブテニル、３−ブテニル、３−ペンテニルなどを意味
する．用語「ハロゲン」は４つのハロゲン、フッ素、塩
素、臭素およびヨウ素に関する。用語「アルカノイル」
は、１〜８、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、
直鋼状もしくは分校鋼状のアルカン酸の酸残基、例えば
、ホルミル、アセチル、プロビオニル、ブチリル、バレ
リル、インバレリルなどを意味する。用語「アリール」
は６〜１４１１の炭素原子を有する、単潔または二漂の
芳香族炭化水素残基を意味し、前記基はアルキル、アル
コキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ
、ジアルキルアミノ、アルキルカルポニルアミノ、ヒド
ロキシ、ハロゲン、トリ７ルオロメチルまたはニトロに
より一置換または多置換されていてもよく、例えば、７
エニル、σ−またはβ−ナ７チル、インデニル、アント
リルまたは７エニルアントリルなどである。用語「アリ
ールアルキル」は、ｌまたは２以上の水素原子がアリー
ルにより置換されている直鎮状もしくは分校鎖状のアル
キル基、例えば、ベンジル、ジフェニルメチル、トリチ
ル、σ−またはβ−ナ７チルメチル、２−７エニルエチ
ル、３−７エニル−２−プロビル、４−７エニルー３−
ブチル、２−Ｃａ−またはβ−ナ７チル）エチル、３−
ｃ−ナ７チル−２−プロビル、４−ｔ−ナフチル−２−
ブチルなどを意味し、ここで芳香族残基は各場合におい
て上に示したように一置換または多置換されていてもよ
い。用語「置換フェニル」は、アルキル、アルコキシ、
アルコキシアルコキシ、アルカノイル、アルカノイルオ
キシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたはトリプルオロメチル
により一置換または多置換されていてもよいフェニル、
例えば、４−ヒドロキシフェニル、４−メトキシフェニ
ル、４−メチルフェニル、４−クロロフェニル、４−エ
トキシエトキシ７エニルなどを意味する。用語「ヘテロ
アリール」は、モノシクロまたはビシクロ炭化水素残基
であり、ここでｌまたは２以上の炭素原子は１つまたは
２つの窒素原子および／または酸素またはイ才ウ原子Ｊ
；より置換されており、そしてこれらの残基は窒素原子
上でアルキル、７工二ルまたは７エニルアルキルで置換
されていてもよくおよび／またはｌまたは２以上の炭素
厚子上でアルキル、７エニル、７エニルアルキル、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、７エニルアルフキシま
たはオキソで置換されていてもよく、そして部分的に飽
和されることができ、例えば、ビロリル、フリル、チェ
ニル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チア
ゾリル、ピリジル、ピラジニル、ビリミジニル、インド
リル、キノリル、イソキノリルまたはキノキサリニル、
例えば、２−または３−ピロリル、フエニルビロリル、
例えば、４−または５−７エニル−２−ビロリル、２−
フリル、２−チェニル、２−イミダゾリル、２３−また
は４−ピリジル、２−　３−または５−インドリル、置
換２−インドリル、例えば、ｌ−メチルー、５−メチル
−　５−メトキシー５−ペンジルオキシ−　５−クロロ
またハ４．５一シメチル−２−インドリル，１−べ冫ジ
ルー２一インドリル、ｌ−ベンジル−３−インドリル、
４．５，６．７−テトラヒド口−２−インドリル、２−
　３−または４−キノリル、４−ヒドロキシ〜２−キノ
リル、１〜　３−または４−イソキノリル、■−オキソ
ー１，２−ジヒドロ−３−イソキノリノレ、２−キノキ
サニル、２−べ冫ゾキサゾリル、２−ペンズチアゾリル
などである。 用語「置換アミノ」は、アルキル、アリールアルキル、
アルカノイル、アルコキシカルボニルまたはアリールア
ルコキシカルボニルにより一置換または二置換されてい
るか、あるいはＣ，−Ｃ，アルキレンにより二置換され
ているアミノを意味し、前記ＣｓＣａアルキレンは酸素
またはイオウにより中断されているか、あるいはアルキ
ル、７エニルアルキル、アルカノイルまたはアルカノイ
ルオキシで置換されていてもよい窒素原子により中断さ
れていてもよい。用語「アシル」はカルポン酸、Ｎ−置
換されていてもよいカルバミン酸またはチオカルバミン
酸、スルホン酸またはＮ一置換されていてもよいアミノ
ホスホン酸のアシル基、ことに次の部分的式を有するも
のに関する：Ｒ’−ＣＯ−、Ｒ’−０−ＣＯ−　　（Ｒ
ｈ）（Ｒ’）Ｎ−Ｃｏ−　　（Ｒ’）（Ｒ’）Ｎ−ＣＳ
−、Ｒ’−５０，一または（Ｒゝ）（Ｒ’）Ｎ−Ｓｏ，
−、式中Ｒ・は１８｛１まで、好ましくは１０個までの
炭素原子を有する非置換もしくは置換の、飽和もしくは
不飽和の、脂肪族、脂環族、脂環族一脂肪族の炭化水素
残基、前記基はアミノ、モノアルキルアミノ、ジアルキ
ルアミノ、アルカノイルアミノまたはアルカノイルオキ
シアミノにより官能化されていてもよい：１８個まで、
好ましくはｌＯ個までの炭素原子を有する非置換もしく
は置換の、ヘテロ芳香族、芳香族一脂肪族またはへテロ
芳香族一脂肪族の炭化水素残基；または非置換もしくは
置換の、飽和の５または６員の複素環残基であり、そし
てＲｈは水素であるか、あるいはＲ１の意味を有する。 用語「アシル」は、また、カルポキシル基を経て結合し
た、アシル化されていてもよいアミノ酸またはアシル化
されていてもよいジペブチドの１価の残基に関する。 非置換もしくは置換の、飽和もしくは不飽和の、脂肪族
、脂環族または脂環族一脂肪族の炭化水素残基Ｒ“また
はＲ１の例は、次のとおりである：非置換もしくは置換
のアルキル、アルケニル、アルキニル、モノー　ビーま
たはトリシクロアルキル、モノシクａアルケニル、ビシ
クロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキ
ルアルケニルまたはシクロアルキニルアルキル。「置換
アルキル」は、ｌまＩ；は２以上の水素原子がヒドロキ
シ、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、ハロゲン、
ヒドロキシスルホニルオキシ、カルボキシ、アルコキシ
カルポニル、カルバモイル、アルキルカルバモイル、ジ
アルキル力ルバモイル、シアノ、ホスホノ、エーテル化
ホスホノ、アミノまたはオキシにより置換されることが
できる、アルキル残基を意味し、ここで置換は部分的式
Ｒゝ−Ｃ〇一中のカルポニル基に結合しているとき、ア
ルキル残基のｌ一位置に存在する。 置換アルキルの例は、次のとおりである＝２一とドロキ
シエチル、メトキシメチル、２−メチルエチル、７エノ
キシメチル、σ−またはβ−ナ７トキシメチル、アセト
キシメチル、２−アセトキシエチル、クロロメチル、ブ
ロモメチル、２−クロローまたは２−プロモエチル、ヒ
ドロキシスルホニルオキシメチル、２−ヒドロキシスル
ホニルオキシエチル、カルボキシメチル、２−カルポキ
シエチル、メトキシカルポニルメチル、２−メトキシ力
ルポニルエチル、エトキシ力ルポニルメチル、２−エト
キシカルポニルエチル、カルバモイルメチノレ、２−カ
ノレバモイノレエチル、メチルカルバモイルメチル、ジ
メチル力ルバモイルメチル、シアノメチル、２−シアノ
エチル、２−才キソプ口ビル、２−オキンブチル、ヒド
ロキシ力ルボキシメチル、ｌ−ヒドロキシ−２−カルボ
キシエチル、ヒドロキシエトキシ力ルポニルエチル、ヒ
ドＯキシメトキシカルポニルエチル、アセトキシメトキ
シカルボニルメチル、ｌ，２−ジヒドロキシー２−カル
ポキシエチノレ、１，２−ジヒドロキシ−２−エトキシ
カルボニルエチル、ｌ，２−ジアセトキシ２−メトキシ
カルポニルエチル、ｌ一σ−ナフトキシー３−カルポキ
シプロビル、１−１−ナ７トキシ−２−エトキシカルポ
ニルエチル、１−ａ−ナフトキシーｔ−７’トキシカル
ボニルプロビル、ｌ−σ−ナ７トキシ−２ペンジルオキ
シカルポニルエチル、ｌ−σ−ナ７トキシー３−カルバ
モイルプロビル、σ−ナフトキシシアノメチル％ｌ　　
ａ−ナフトキシ−３−シアノプロビル、１−ａ−ナフト
キシ−４−ジメチルアミノブチルまたは１−σ−ナ７ト
キシーオキソブチル。 用語「アルケニル」は、２〜８個、好ましくは２〜４個
の炭素厚子を有する、直鋼状もしくは分校鎮状の、不飽
和の炭化水素残基に関して、ここで二重結合は部分的式
Ｒゝ−Ｃ〇一中にカルポニル基に結合しているときにの
みアルヶニル残基の１一位直に存在することができる。 ビニル、２ーブテニルまｔ：は３−ブテニルはこのよう
なアルヶニル残基の例である。アルケニル残基は、アル
キル残基と同一の置換基で置換されることができる。 用語「アルキニル」は、三重結合を含有する、２〜８個
、好ましくは２〜４個の炭素原子を有する炭化水素残基
、例えば、エチニル、ｌ−プロビニルまたは２−プロビ
ニルに関する。用語「ビシクロアルキル」は、５〜１０
個、好ましくは６〜９｛１の炭素原子を有する、二環の
飽和炭化水素残基、例えば、ビシクロ［３．１．０］ヘ
キシー１一イル、ビシクロ［３．１．０１ヘキシー２−
イル、ビシクロ［３．１．０］ヘキシー３−イル、ビシ
クロ［４．１．０］へプトー１−イル、ビシクロ［４．
１．０１ヘブトー４−イル、ビシクロ［２．２．１１ヘ
プトー２−イル、ビシクロ［３．２．１］オクトー２−
イル、ビシクロ［３．３．０］オクトー３−イル、ビシ
クロ［３．３．１１ノン−９−イル、σ−またはβ−デ
カヒドロナ７チルなど。 用語「トリシクロアルキル」は、８〜１０個の炭素原子
を有する、三環の炭化水素残基、例えば、ｌ−アダマン
チルに関する。 用語「シクロアルケニル』は、３〜８個、好ましくは３
〜６個の炭素原子を有する、不飽和の炭化水素残基、例
えば、ｌ−シクロヘキセニル、ｌ，４−シクロヘキサジ
エニルなどに関する。 用語「ビシクロアルキル」は、５〜１０個、好ましくは
７〜１０個の炭素原子を有する、二環の不飽和炭化水素
残基、例えば、５−ノルボルネンー２−イル、ビシクロ
［２．１２］オクチン−２−イル、ヘキサヒド口−４．
７−メタノイド＝ｌ一工冫−６−イノレなどに関する。 シクロプロビルメチル、シクロプチルメチル、シクロペ
ンチルメチル、シクロヘキシルメチルなどはシクロアル
キルの例である。シクロヘキシルビニルおよびシクロヘ
キシルアリルはシクロアルキルアルケニルの例として列
挙することができる。 １−シク口へキセニルメチル、ｌ，４−シクロヘキサジ
エニルメチルなどはシクロアルケニルアルキルの例であ
る。 述べた脂環族残基および脂環族一脂肪族残基は、アルキ
ルと同一の置換基により置換されることができる。 置換されていてもよい芳香族または芳香族一脂肪族炭化
水素残基は、例えば、非置換もしくは置換のアリール、
アリールアルキルまたはアリールアルケニルである。ス
チリル、３−７エニルアリル、２−（σ−ナフチル）ビ
ニル、２−（β−ナ７チル）ビニルなどはアリールアル
ケニルの例である。 ヘテロ芳香族またはへテロ芳香族一脂肪族炭化水素残基
において、複素環は単環、二環および三環であり、そし
て１つまたは２つの窒素厚子および／または酸素または
イオウ厘子を含有し、そしてその環炭素厚子の１つで基
−ｃｏ−　　−ｏ−ｃｏ−、）Ｎ−ＣＯ−、：＞Ｎ−Ｃ
Ｓ−、）Ｎ−ＣＯ−ｃｏ−　　−ｓｏ，一または＞Ｎ　
−　Ｓ　Ｏ．一と結合している。このようなヘテロ芳香
族炭化水素残基の例は、ビロリル、フリル、チェニル、
イミダゾリル、ビラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル
、ビリジル、ビラジニル、ビリミジニル、インドリル、
キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、β一カルポ
リニルまたはこれらの残基のベンズー融合、シクロペン
ター　シクロヘキサーまたはシクロへブター融合誘導体
である。ヘテロ芳香族残基は、窒素原子上でアルキル、
フェニルまたはフェニルアルキル、例えば、ベンジルに
よりおよび／またはｌまたは２以上の炭素原子上でアル
キル、フェニル、フエニルアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アルコキシ、７．エニルアルコキシまたはオキシ
により置換されることができ、そして部分的に飽和され
ていることができる。このようなヘテロ芳香族残基の例
は、次のとおりである＝２−または３−ビロリル、フェ
ニルビロリル、例えば、４−または５−７エニルー２−
ビロリル、２−フリル、２−チェニル、２−イミタソル
、２−３−または４−ビリジル、２−イミダゾル、２−
３−または４−インドリル、置換２−インドリル、例え
ば、ｌ−メチル−　５−メチル−　５−メトキシ−　５
−ペンジルオキシ−　５−クロローまたは４，５−ジメ
チル−２−インドリル、１−ベンジル−２−インドリル
、ｌ−ベンジル−３−インドリル、４．５．６．７−テ
トラヒドロ−２−インドリノレ、シクロヘブタ［ｂｌ−
５−ビリジノレ、２−　３−または４−キノリル、４−
ヒドロキシ一２−キノリル、１−　３−または４−イソ
キノリル、１−オキソー１．２−ジヒドロ−３−インキ
ノリル、２−キノキサリニル、２−べ冫ゾフラニル、２
−ペンズオキサゾリル、２−ペンズチアゾリノレ、べ冫
ズ［ｅｌインドリル−２−イル、βーカルボリンー３−
イルなど。 ヘテロ芳香族一脂肪族炭化水素残基の例は、次のとおり
である：２−または３−ピロリルメチル、２−　３−ま
たは４−ビリジルメチル、２−（２３−または４−ビリ
ジル）エチル、４−イミダゾリルメチル、２−（４−イ
ミダゾリル）エチル、２−インドリルメチル、３−イン
ドリルメチル、２−（３−インドリル）エチル、２−キ
ノリルメチルなど。 飽和５または６員の複素環残基は、環構威員として少ｆ
ｔ　＜とも１つ炭素原子、１〜３個の窒素尿子および必
要に応じて１個の酸素またはイオウ厚子を有し、そして
その環炭素原子の１つで基一ＣＯ−または−Ｏ−ＣＯ−
、＞Ｎ−ＣＯ−、〉ＮＣＳ−、＞　Ｎ　−　Ｃ　Ｏ　　
Ｃ　Ｏ　−　　　Ｓ　Ｏ　ｚ−または＞Ｎ　　ｓｏ，−
と結合している。複素環は、その炭素原子上で、あるい
は環の窒素原子上で、アルキル、例えば、メチルまたは
エチル、フェニルまたはフェニルアルキル、例えば、ペ
ンジルにより置換されているか、あ．るいはその炭素原
子の１つ上でヒドロキシまたはオキシにより置換されて
いるすることができるおよび／または２つの隣接する炭
素原子上で融合することができる。このような残基の例
は、次のとおりである：ビロリジン−３−イル、４−ヒ
ドロキシビロリジン−２−イル、５−才キソピロリジン
−２−イル、ビペリジンー２−イル、ビペリジン−３−
イル、ｌ−メチルビペリジン−２−イル、ｌ−メチルビ
ペリジン−３一イル、ｌ−メチルピペリジン−４−イル
、モリホリン−２−イル、モリホリン−３−イル、千オ
モリホリンー２−イル、チオモリホリンー３−イル、ｌ
，４−ジメチルビペラジン−２−イル、２ーインドリニ
ル、３−インドリニル、１．２，３．４−テトラヒドロ
キノル−２−イル、−３−イルまたは−４−イル、ｌ．
２，３．４−テトラヒドａイソキノル−２−イル、−３
−イルまたは−４一イル、１−オキソ−１．２，３．４
−テトラヒドロイソキノルー３−イルなと。 カルポキシ基を経て結合したアミノ酸の残基として、次
のものが考えられる：Ｌ一立体配置を有する自然ｌ−ア
ミノ酸、このようなアミノ厳の同族体、ここでアミノ酸
傭鎮は１つまたは２つのメチレン基により延長または短
縮されておりおよび／またはメチル基は水素により置換
されている；置換芳香族σ−アミノ酸、例えば、直換フ
ェニルアラニンまたは７エニルグリシン、ここで置換基
はアルキル、例えば、メチル、ハロゲン、例えば、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素、ヒドロキシ、アルコキシ
、例えば、メトキシ、アルカノイルオキシ、例えば、ア
セトキシ、アミノ、アルキルアミノ、例えば、メチルア
ミノ、ジアルキルアミノ、例えば、ジメチルアミノ、ア
ルカノイル、例えば、アシルアミノまたはビバロイルア
ミノ、アルコキシ力ルポニルアミノ、例えば、ｔ−ブト
キシ力ルポニルアミノ、アリールメトキシ力ルポニルア
ミノ、例えば、ペンジルオキシカルポニルアミノ、およ
び／またはニトロであることができ、そして単一にある
いは多数に存在することができる；ベンズ融合した７エ
ニルアラニンまたはフェニルグリシン、例えば、ａ−．
ナ７チルアラニンまたは水素化されたフェニルアラニン
またはフェニルグリシン、例えば、シクロヘキシルアラ
ニンまたはシクロヘキシルグリシン：５または６貝の環
状ベンズ融合σ−アミノ酸、例えば、インドリンー２−
カルポン酸またはｌ．２．３．４−テトラヒドロイソキ
ノリン−３−カルボン酸；自然または同族の、一アミノ
酸、ここで側鎖中のカルボキシ基はエステルまたはアミ
ド化した形態で、例えば、アルキルエステル基、メトキ
シ力ルポニルまたはｔープトキシカルボニルとして、あ
るいはカルバモイル基として、アルキルカルバモイル基
、例えば、ジメチルカルバモイル基、例えば、ジメチル
ヵルバモイルとして存在する、ここで側鎖のアミン基は
アシル化された形態で、例えば、アルカノイルアミノ基
、例えば、アセチルアミノまたはビバロイルアミノとし
て、アルコキシカルボニルアミノ、例えば、ｔ−ブトキ
シ力ルポニルアミノとしてあるいはアリールメトキシカ
ルポニルアミノ、例えば、ペンジルオキシ力ルポニルア
ミノとして存在するか、あるいは側鎖のヒドロキシはエ
ーテル化された形態で、例えば、アルコキシ基、例えば
、メトキシとして、アリールアルコキシ基、例えば、ペ
ンジルオキシとして、あるいは低級アルカノイルオキシ
基、例えば、アセトキシとして存在する：またはこのよ
うなアミノ酸のエビマー、すなわち、非自然のＤ一立体
配置をもつエピマー。このようなアミノ酸の例は、次の
とおりである：グリシン、アラニン、パリン、ノルバリ
ン、ロイシン、インロイシン、ノルロイシン、セリン、
ホモセリン、スレオニン、メチオニン、システイン、プ
ロリン、トランス−３−およびトランス−４−ヒドロキ
シブロリン、フェニルアラニン、チロシン、４−ニトロ
フェニルアラニン、４−アミノフエニルアラニン、４−
クロロフエニルアラニン、β一７エニルセリン、７エニ
ノレグリシン、α−ナフチルアラニン、シクロヘキシル
アラニン、シクロヘキシルグリシン、トリプト７アン、
インドリンー２−カルポン酸、ｌ，２．３．４−テトラ
ヒドロイソキノリン−３−カルポン酸、アスパラギン酸
、アスパラギン、アミノ．マロン酸、アミノマロン酸モ
ンアミド、グルタミン酸、グルタミン七ノーｔ−ブチル
エステル、グルタミン、Ｎ−ジメチルグルタミン、ヒス
チジン、アルギニン、リジン、Ｎ−ｔ−プチルカノレポ
ニノレリジン、δ−ヒドロキシリジン、オノレニチン、
Ｎ−ピバロイルオリニチン、Ｃ，γ−ジアミノ酪酸また
はａ，β−ジアミノプロピオン酸など。カルボキシ基を
経てアミノ酸の残基は、アルキル、例えば、メチルまた
はエチルによりＮ一末端で置換されていて、酵素による
劣化に対して式Ｉの化合物の安定性を増加することがで
きる。 カルボニル基を経て結合したジペプチドの残基は、前述
のアミノ酸の２つから成る。 用語「アシル化アミノ酸」または「アシル化ジペグチド
」は、前述のアミノ酸の１つまたは前述のアミノ酸の２
つからのジベブチドに関し、それらはカルボン酸、炭酸
の半エステル、Ｎ一置換されていてもよいカルバミン酸
またはチオカルパミン酸、Ｎ−置換されていてもよいオ
キサルアミド、スルホン酸、またはＮ一置換されていて
もよいアミドスルホン酸のアシル残基によりＮ一置換さ
れている。 用語「製剤学的に使用可能な塩類」は、次の無機または
有機の酸との塩類を包含する：塩酸、臭化水素酸、硝酸
、硫酸、リン酸、コハク酸、ギ酸、マレイン酸、酢酸、
コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ一トルエンス
ルホン酸など。このような塩類は、当業者により、塩に
転化すべき化合物の性質を考慮して容易に調製すること
ができる。 式Ｉの化合物は、少なくとも３つの不斉炭素厚子を有し
、したがって光学的に純粋なジアステレオマー、ジアス
テレオマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体また
はジアステレオマーのラセミ体の混合物の形態で存在す
る。本発明はすべての形態を包含する。ジアステレオマ
ーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジアス
テレオマーのラセミ体の混合物は、通常の方法により、
例えば、カラムクロマトグラ７イー、薄層クロマトグラ
７イー、ＨＰＬＣなどにより分割することができる。 Ｒ１が水素である、式ｌの化合物は好ましい。 Ｒ！は好ましくはイミダゾル−２−イル、イミダゾルー
４−イルまたはチアゾル−４−イル、好ましくはイミダ
ゾルー４−イルである。さらに、Ｒ３がシクロヘキシル
メチルである、式工の化合物は好ましい。好ましくは、
Ｒ４はヒドロキシである。Ｒ６がアルキル、好ましくは
３−ベンチル、ハロアルキル、好ましくはフルオロアル
キル、シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、ま
たはアルケニル、好ましくは３−ペンテニルである、式
Ｉの化合物は、また、好ましい。好ましくは、ｎはＯま
たはｌ１ことに１である。Ａが基（ａ）である、式Ｉの
化合物は、また、好ましい。Ｒ′は７エニルまたは置換
７エニル、好ましくはフェニルである。好ましくは、Ｒ
Ｔはアルキルヵルポ？ルアルキル、アミノアルキルカル
ポニルアルキル、置換アミノアルキルカルポニルアルキ
ル、アミノアルキルスルホニルアルキル、置換アミノア
ルキルスルホニルアルキルまたはアルキルスルホニルア
ルキル、好ましくはアルキル力ルポニルアルキルまたは
アルキルスルホニルアルキル、とくにＣ■−Ｃ，アノレ
キノレ力ルボニルメチルまたはＣ，−Ｃ４アルキルスル
ホニルメチルである。Ａが基（ｂ）であるとき、ＹがＮ
一末端において２と結合した７エニルアラニンの二価の
残基である、式Ｉの化合物は好ましい。好ましくは、Ｚ
は基Ｒ　”−　Ｃ　−　Ｃ　Ｏ−またはこの基によりア
シル化されたσ−アミノ酸、ことにプロリンの残基であ
り、ここでＲ゜は１０個までの炭素原子を有する置換さ
れていてもよい飽和脂肪族炭化水素残基残基または１８
個までの炭素原子を有する置換されていてもよいヘテロ
芳香族炭化水素残基、ことに６個までの炭素原子を有す
る飽和脂肪族炭化水素残基である。 以上から、とくに好ましい式Ｉの化合物は、各記号が次
の意味を有するものである，Ｒｌは水素であり、Ｒ’は
イミダゾル−４−イルであり、Ｒ３はシクロヘキシルメ
チルであり　Ｒ４はヒドロキシであり，Ｒ’は３−ベン
チル。フルオロアルキル、シクロヘキシルまたは３−ペ
ンチルであり、ｎはｌであり　Ｒ６はフェニルであり　
Ｒ７はＣユ−Ｃ４アルキノレカルポニノレメチノレまた
ｌｉＣ．−Ｃ，アルキルスルホニルメチルであり、Ｙは
Ｎ−末端においてＺと結合する７エニルアラニンの二価
の残基であり、そして２はＲ”−Ｃ−ＣＯ−またはこの
基ｊ；よりアシル化されているプロリンの残基であり、
ここでＲ８は６債までの炭素原子を有する飽和脂肪族炭
化水素残基基である。 非常に殊に好ましい弐〇の化合物は、次のとおりである
： ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［　［（Ｓ）−．−　［　［（
Ｓ）−１−　［（Ｉｓ．２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−
ヘキセニル］カノレバモイノレｌ　−２−イミダゾルー
４−イルエチル１カルバモイル１フ工不チルｊカルバモ
イル１〜１−ピクリジン力ルポキシレート、 ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［　（Ｓ）一〇一［［（
Ｓ）−１−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル］カ
ルバモイル］−２−イミダゾルー４一イノレエチノレ］
カノレバモイノレ］フェネチノレ］カノレバモイル］−
１−ビロリジン力ルポキシレート、（Ｓ）−Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−へキセニル〕−σ
−［（Ｒ）−ａ−　（３．３−ジメチノレ−２−オキン
ブチノレ）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−
プロビオンアミド、（Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）一α−［（
１−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド
１一Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５一へ
キセニル］イミダゾールー５−グロビオンアミド、 ｔ−ブチル［（Ｓ）一σ−ｒ（Ｓ）−１−　［（１Ｓ，
２Ｒまたは２Ｓ）−３−シクロへキシル＝１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシプ口ビル］力ルバモ
イル］−２−イミダゾルー４一イルエチル］カルバモイ
ル］７エネチル］カノレバメート、 （２Ｒまたは５．３Ｓ）−３−　（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＮＨ）−１＋　４−ジシクロへキ
シル−２−ブタノールおよび （Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２５）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−４−エチル−４−７ルオロー２−ヒドロ
キシへキシル］一α−［（Ｒ）−　（３，３−ジメチル
−２−才キソブチル）ヒドロシンナムアミド１イミダゾ
ール−４−グロビオンアミド。 光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ才マーの
混合物、ジアステレ才マーのラセミ体またはジアステレ
才マーのラセミ体の混合物の形態の式■の化合物ならび
にこれらの化合物の製剤学的に有用な塩類は、 ａ）Ｒ’がヒドロキシであり、そして残りの記号が上記
第１項記載の意味を有する、式！の化合物を調製するた
め、 一般式 式中、Ｒ’、Ｒ”、ＲＭ　、Ｒ　Ｓおよびｎは上記第ｌ
項記家の意味を有する、 の化合物を、基 ０ 式中、Ｒ６、Ｒ７、Ｙ，Ｚおよび点線は上記第１項記載
の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）Ｒ◆
がヒドロキシであり、そして残りの記号が上記第１項記
載の意味を有する、式工の化合物を調製するため、一般
式 υＨ 式中、Ｒ３、ＲＳおよびｎは上記第ｌ項記載の意味を有
する、 の化合物を、一般式 ＲＩ　　０ １　　　　　＋＋ 式中、Ｒｌ、ＲｌおよびＡは上記第１項記載の意味を有
する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは ｃ）Ａが基（ｂ）であり、２がアシル化されていてもよ
いアミノ酸またはカルボキシル基ヲ経て結合したアシル
化されていてもよいジベプチドの１価の残基であり、そ
して水素であり、そしてそして残りの記号が上記第１項
記載の意味を有する、式Ｉの化合物を調製するため、２
が水素であり、そして残りの記号が上記第１項記載の意
味を有する、式■の化合物を、アシル化されていてもよ
いアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプチド
と反応させるか、あるいは ｄ）Ａが遊離アミノ基であるおよび／またはＲ４がアミ
ノであるおよび／またはＲ２がイミダゾルー２−イル、
イミダゾルー４−イルまたはビラゾル−３−イルである
、式Ｉの化合物を調製するため、ＡがＮ一保護されたア
ミノ基を含有する式Ｉの対応する化合物からおよび／ま
たは一般式式中、Ｒ４１はヒドロキシまたはＮ一保護ア
ミノであり、モしてＲ”はエチル、プロビル、インプロ
ビノレ、チアゾノレ−４−イノレ、チェンー２ーイル、
エトキシカルボニル、ｔ−７’チルカルボニノレメチル
、ペンジルオキシカノレボニルメチル、ｔ−プトキシま
たはＮ一保護されていてもよいイミダゾルー２−イル、
イミダゾルー４−イルまたはビラゾル−３−イルであり
、そして残りの記号が上記第１項記載の意味を有し、た
だしＲ４１８よびＲ１の少なくとも１つはＮ一保護基を
含有する、 の化合物から、Ｎ一保護基を切り放し、そしてｅ）必要
に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジア
ステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレオマーに
分劃し、および／またはｆ）必要に応じて、ジアステレ
オマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオマーに分
割し、および／または ｇ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に使用可
能な塩に転化する、 ことによって調製する。 式１１の化合物のアシル化は、それ自体既知の方法によ
って実施する。ことに適当なアシル化剤は、活性化され
た誘導体、例えば、エステル、混合エステル、酸ハライ
ドおよび酸無水物または混合酸ハライドである。この反
応は、約Ｏ℃〜室瓢のの温度において反応条件下に不活
性である有機溶媒または溶媒混合物中で実施する。溶媒
として、溶媒として、ことに芳香族炭化水素、例えば、
ベンゼン、トルエンまたはキシレン、塩素化炭化水素、
例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム、エーテル、
例えば、ジエチルエーテル、テトラヒド口フランまたは
ジオキサンなどである。アシル化剤がベプチドであると
き、この反応はベグチド化学的において通常の反応条件
下に、すなわち、縮合剤、例えば、ＨＢＴＵ　（ｏ−ペ
ンゾトリアゾリルーＮ，Ｎ，Ｎ’　，Ｎ’　−テトラメ
チルウロニウムヘキサフルオロホスフェート）、ＢＯＰ
（ペンゾトリアゾル−１−イルオキシービス−（ジメチ
ルアミノ）ホスホニウムへキサ７ルオ口ホス７エート）
，ＢＯＰＣ（ビス（２−オキソー２−オキソゾリジニル
）ホスフィンクロライド）、ＨＯＢＴ（Ｎ−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール）、ＤＢＵ（１．８−ジアザビシク
ロ［５．４．０１　ウンデク−７−エン），ＤＣＣ　（
ジシクロへキシルカルポジイミド）、ＥＤＣ（Ｎ一エチ
ル−Ｎ′（３一ジメチルアミノプロビル）カーボジイミ
ドヒドロクロライド）、ヒューニヒ（Ｈｕｎ　ｉ　ｇ）
塩基（エチルジイソプロビルアミン）などの存在下に実
施する。この反応はヌ利には反応条件下に不活性の有機
溶媒または溶媒混合物中で、約Ｏ℃〜５０℃の温度にお
いて、好ましくはほぼ室温において実施する。溶媒とし
て、ことにジメチルホルムアミド、塩化メチレン、アセ
トニトリル、テトラヒドロフランなどが考えられる。 式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応は、また、
ペプチド化学においてそれ自体託知の方法に従い、すな
わち、式ＩＩの化合物とベプチドとの反応について記載
したのと同一条件下に実施する。式ＩＶの化合物の適当
な活性化誘導体の例は、酸ハライド、酸無水物、混合無
水物、エステル、混合エステルなどである。 変法Ｃ）に従う２が水素である式（１）の化合物と、ア
シル化されていてもよいアシル化剤またはアシル化され
ていてもよいジベプチドとの反応は、また、ペブチド化
学においてそれ自体既知の方法に従い、すなわち、式Ｉ
Ｉの化合物とベプチドとの反応について記載したのと同
一条件下に実施する． 変法ｄ）に従うＮ一保護基の切り放しは、同様に、切り
放しすべきＮ一保護基の性質に依存して、それ自体既知
の方法において実施する。しかしながら、切り放しは、
便利には酸性または塩基性の加水分解により実施する。 酸性加水分解のために、不活性溶媒または溶媒混合物中
の絋酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸などの溶液
を有利には使用する。適当な溶媒は、アルコール、例え
ば、メタノールまたはエタノール、エーテル、例えば、
テトラヒドロフランまたはジオキサン、塩素化炭化水素
、例えば、塩化メチレンなどである。塩基性加水分解の
ために、アルカリ金属の水酸化物および炭酸塩、例えば
、水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムまたは炭酸カ
リウムまたは炭酸ナトリウム、有機アミン、例えば、ビ
ペリジンなどを使用することができる。不活性有機溶媒
、例えば、酸性加水分解について前述のものを可溶化剤
として添加することができる。酸性および塩基性の加水
分解のための反応温度は約０℃〜還流瓢度の範囲におい
て変化することができ、この反応は約Ｏ℃〜室温におい
て実施する。ｔ−ブトキシカルボニル残留物は便利には
トリプルオロ酢酸またはギ酸を使用して不活性溶媒の存
在下にまたは不存在下に切り放す。Ｆｍｃ保護基は、便
利には、約室温において切り放す。ペンジルオキシ力ル
ポニル基は、既知の方法において、前述の酸性加水分解
によるか、あるいは加水素分解的に切り放すことができ
る。 式ＩＩの出発物質は新規でありそして、また、本発明の
目的である。これらの化合物は、好ましくは、式ＩＩＩ
の化合物をＮ−メチル化されていてもよいヒスチジン、
ロイシン、ノルロイシン、ノルバリン、チゾリルアラニ
ン、チェニルアラニン、アスパラギン酸エチルエステル
、グルタミンｔｉｔ−ブチルエステル、グルタミンベン
ジルエステルまｔ＝は

【−ブトキシセリンと反応させる
ことによって調製することができる。この反応は、また
、ベプチド化学においてそれ自体既知の方法に従い、す
なわち、式ＩＩの化合物とペプチドとの反応について記
載したのと同一条件下に実施する。 式ＩＩＩの出発物質は、また、新規でありそして本発明
の目的である。これらの化合物は、例えば、一般式 ｐ３ ■ ■ 式中、Ｂはアミノ保護基、好ましくはｔ−ブトキシカル
ボニルまたはペンジルオキシ力ルポニルであり　Ｒｌｌ
はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリールま
たはへテロアリールであり、そしてＲ３およびＲゝは前
述の意味を有する、 の化合物中のアミノ保護基および、適用可能ならば、〇
一保護基を同時に、切り放すことによって調製すること
ができる。 Ｎ一保護基の切り放しは、また、それ自体既知の方法に
おいて、例えば、反応条件下に不活性の有機溶媒または
溶媒混合物中で、約Ｏ℃〜室温において、酸、例えば、
塩酸、トリ７ルオロ酢酸などを使用して実施する，適当
な溶媒はエーテル、例えば、テトラヒドロ７ランまたは
ジオキサン、アルコール、例えば、メタノールまたは塩
素化炭化水素、例えば、塩化メチレンなどである。これ
らの反応条件下ｌ：、式ＶＩＩの化合物中のオキサゾリ
ジン環は、前述したように、同時に切り放される。 式ＩＶの出発物質は既知であるか、あるいは既知の化合
物の調製ｌ；類似する方法で得ることができる。 式ＶｌおよびＶｌｌの化合物は、また、新規でありそし
て本発明の目的である。式Ｖｌの化合物は、例えば、一
般式 式中、Ｂ％Ｒ３およびＨｓｒは前述の意味を有する、 の対応するケト化合物を還元することによって調製する
ことができる。 弐Ｖｌｌｌのケト化合物の還元は、また、それ自体既知
の方法において実施し、例えば、夜合金属水素化物、例
えば、ホウ水素化ナトリウムを使用して、反応条件下に
不活性である有機溶媒または溶媒混合物中で約０℃〜ほ
ぼ室隠において実施する。 Ｒ″がアルキル．シクロアルキル、アルケニル、アリー
ルまたはヘテロアリールである式Ｖｌｌの化合物は、例
えば、式Ｖｌの化合物を２．２−ジメトキシプロパンと
ｐ−トルエンスルホン酸の存在下に反応させることによ
って調製することができる。 Ｒ６がハロアルキルである、式Ｖｌｌの化合物は、例え
ば、Ｒ′がアルケニルである式ＶＩＩの化合物を還元的
または酸化的オゾン分解することによって調製すること
ができる。一般式式中、Ｒ“、Ｒ０およびＲｌｌ１は、
各々独立に、水素またはアルキルであり、モしてｍはｏ
，ｉ，２、３、４、５、６または７であり、ただし基は
最大８債の炭素原子を有し、モしてＢ１Ｒｌ およびｎは前述の意味を有する、 の化合物（これは還元的オゾン分解により得られる）を
、ハロゲン化剤で、 Ｒ６が第一または第二 ハロアルキルである式ｖｒ ■の化合物に転化する。 一般式 式中、Ｂ，Ｒ”　、Ｒ”ｓ　Ｒ’　　ｎおよびｍは前述
の意味を有する、 の化合物（これは酸化的オゾン分解により得られる）を
、例えば、ジアゾメタンで、一般式式中、Ｂ，Ｒ”、 Ｒｌ， Ｒｌ， ｎおよびｍは前述 の意味を有する、 の化合物の対応するメチルエステルに転化っし、そして
これを一般式 Ｗ−Ｍｇ−Ｒ”　　　　　　　Ｘ　１　　１式中　Ｒｌ
ｌはアルキルであり、モしてＷは塩素、臭素またはヨウ
素である、 の化合物と、グリャール反応において、反応させて、一
般式 式中、Ｂ１Ｒ’　％Ｒ”、Ｒ’ｓ 。およびｍは前述 の意味を有し、 ただし基 は最大８個の炭素厚子を有する、 の化合物の化合物に転化することができる。 この反応は、また、それ自体既知の方法において、反応
条件下に不活性である溶媒、例えば、エーテル中で、約
０℃〜５０℃、好ましくは室温において実施する。 弐ＸＩＩＩの化合物とハロゲン化剤との反応は、Ｒｓが
第三ハロアルキルである式ＶＩＩの化合物を生成する。 式■の出発物質は、また、新規であり、そして本発明の
目的である。Ｒ　ｔ　ＩがＮ一保護イミダゾル＝２−イ
ル、イミダゾルー４−イルまたはピラゾル−３−イルで
あるものは、例えば、式ＩＩＩの化合物をＲ８がＮ−保
護イミダゾルー２−イル、イミダゾル−４−イルまたは
ビラゾル−３−イルである式ＩＶの化合物またはその反
応性誘導体と反応させることによって調製することがで
きる。 この反応は、ベプチド化学において既知の方法により、
すなわち、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合物との反応
について前述したのと同一条件下に実施する。 Ｒ”がＮ一保護アミノである式Ｖの化金物は、例えば、
一般式 式中、Ｒ４！はＮ一保護アミノであり、そしてＲ３ＳＲ
Ｓおよびｎは前述の意味を有する、の化合物を式ＩＶの
化合物と反応させることによって調製することができる
。この反応は、また、式ＩＩＩの化合物と式ＩＶの化合
物との反応について前述したのと同一条件下に実施する
。 式ＸＩＶの化合物は、また、新規であり、そして本発明
の目的である．，Ｒ′がアルキル、シクロアルキル、ア
ルケニル、アリールまたはへテロアリールである、式Ｘ
ＩＶの化合物は、例えば、式ＸＩＩＩの化合物をヒドロ
キシルアミンと反応させて、一般式 式中、Ｂ１ Ｒ′ Ｒ′＋およびｎは前述の意味を 有する、 の化合物を生威し、 これを還元して、 一般式 式中、Ｂ％Ｒ３，Ｈ６１およびｎは前述の意味を有する
、 の対応するアミン化合物にし、モしてアミノ基を保護し
て、一般式 式中、Ｂ％Ｒ’％Ｒ”およびｎは前述の意味を有する、 の化合物を生成することによって、調製することができ
る。 式ＸＩＶの対応する化合物は、アミノ保護基Ｂを変法ｄ
）の条件下に切り放して得られる。 Ｒ１がハロアルキルである弐ＸＩＶの化合物は、Ｒｓカ
ハロアルキルである式ＶＩＩの化合物の調製と同様な方
法で、Ｈ６１がアルケニルである式ＸＶｌｌ化合物から
調製することができる。 式ＶＩＩＩ、ＩＸ，Ｘ，ＸＩ，ＸＩ　Ｉ，ＸＩ　Ｉ■、
ＸＶ，ＸＶＩ，ＸＶＩ　ＩＳＸＶＩ　Ｉ　Ｉ，ＸＩＸ，
ＸＸ％ＸＸＩ，ＸＸＩ　ＩおよびＸＸＩＩＩの化合物は
、既知の化合物の調製とどうようにして得ることができ
る。 式ＸＶＩＩＩから出発する式ＩＩＩ，Ｖ，ＶＩおよびＶ
ｌｌの化合物の調製の種々の方法は、下の反応の概要１
に要約する。この反応の概要において％Ｒ”はハロアル
キルである。正確な条件ならびにそれ以上の調製方法に
関しては、実施例を参照することができる。 式ｌの化合物およびそれらの製薬学的に使用可能な塩類
は、天然の酵素レニンに対して阻害活性を有する。レニ
ンは腎臓から血液に入り、アンギオテンシノゲンの開裂
させてデカベプチドのアンギオテンシンｌを生威し、次
いでこれは肺、腎臓および他の器官の中で開裂してオク
タペプチドのアンギオテンシンＩＩを生成する。アンギ
オテンシンＩＩは、動脈の収縮によって直接的に、かつ
また爾腎からのナトリウムイオン保持ホルモンのアルデ
ステロンの間接的に血圧を増大させ、これは細胞外流体
体積に関係づけられる。この増加は、アンギオテンシン
ＩＩそれ自体に、あるいは開裂生成物としてそれから生
虞するアンギオテンシンＩＩＩに起因する。レニンの実
施例活性を阻害すると、アンギオテンシンｌが減少し、
その結果、より少ない量のアンギオテンシンＩＩが生威
する。 この活性ペプチドのホルモンの濃度の減少は、レイン阻
害剤の血圧低下活性の実際の理由である。 レニン阻害剤の活性は、後述する生体外試験によって実
論的に立証することができる。 粋なヒトレニンを使用する生体外試験 この試験はエツペンドルフ試験管中で実施する。 インキュベーシぎン混合物は、次の成分から虞る：（１
）２〜３ｎｇのアンギオテンシンＩ／ｍ（１／時間のレ
ニン活性のμめに十分な、緩衝液Ａｃｏ．ｉ％のウシ血
清アルブミン、０．１％のアジ化ナトリウムおよび１ミ
リモルのエチレンジアミン四酢酸を含有する、Ｏ．１モ
ルのリン酸ナトリウム溶液、ｐＨ７．４）中のヒトのレ
ニンのｌ００ｓＱ　；　（２）１４５ｐＱの緩衝液Ａ：
（３）１０ミリモルの塩酸中の１０μモルのヒトのテト
ラデ力ペグチドのレニン基質（ｈＴＤ）の３０μＱ　；
　（４）阻害剤を含むかあるいは含まないジメチルスル
ホキシドのｌ５μＱ：および（５）水中のヒドロキシキ
ノリンサル７エートの０．０３モルの溶液の１０μＱか
ら成る。 試料を３７℃または４℃で３回の反復実験において３時
間インキユベーシヨンする。実験の試験管につき２Ｘ１
００μａの試料を、ＲＩＡ（標準のラジオイムノアッセ
イ；臨床的アツセイの同相キット）によってアンギオテ
ンシン■の生或を測定する。ＲＩＡにおいて使用する抗
体の交差反応性は次の通りである：アンギオテンシン１
　　１００％；アンギオテンシンＩＩ　　Ｏ．００１３
％：ｈＴＤ（アンギオテンシン１−Ｖａｌ−１１ｅ−Ｈ
ｉ　ｓ−Ｓｅ　ｒ−ＯＨ）０．０９％。アンギオテンシ
ンＩの生或は、３７℃における実験および４℃における
実験の間の差によって決定する。 次の対照を実施する： （ａ）３７℃および４℃におけるレニンの不存在下およ
び阻害剤の不存在下のｈＴＤ試料のインキュベーシ璽ン
。これらの２つの値の差はアンギオテンシンＩの基底値
を与える。 （ｂ）レニンは存在するが、阻害剤が存在しない、３７
℃および４℃におけるｈＴＤ試料のインキュベーシ３ン
。これらの値の差はアンギオテンシンＩの産生の最大値
を与える。 試料の各々において、決定したアンギオテンシンＩの生
成からアンギオテンシンＩの基底値を減ずる。最大値と
基底値との間の差は、レニンによる最大の基質の加水分
解の値（１００％）を与える。 ＩＣ，。値として結果を記載する。ＩＣ，。値は、酵素
活性が５０％だけ阻害される阻害剤の濃度を意味する。 ＩＣｓｅｌ［はｌｏｇｉｔ−ｌｏｇのプロットからの直
線の回帰曲線から決定する。 この試験において得られた結果を下表に要約する。 表 化合物　　　　　　　　ＩＣｗａ値（μモル／ＩＡ　　
　　　　　　　　　　　　Ｏ．０００２Ｂ　　　　　　
　　　　　　　　　Ｏ．００１ｃ　　　　　　　　　　
　　　　　０．００４２Ｄ　　　　　　　　　　　　　
　　Ｏ．００１Ｅ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ．
００２６Ｆ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ．００１
ａ　　　　　　　　　　　　　　　０．００５Ａ　−　
　ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）一σ一［　［
（Ｓ）−１−［（Ｉｓ，２Ｓ．４Ｒ）−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシー４−エチル−５−へ
キセニル］力ルパモイル〕−２−イミタソルー４−イル
エチル〕カルバモイルＪフェネチル］カルバモイル］−
１−ピロリジン力ルポキシレート、 Ｂ−ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［（ｓ）−，ｒ−［
［（Ｓ）−１−　ＥＣＩ５．２５）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル
１カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イルエチル］
力ルバモイル］７エネチル］力ルバモイル］−１−ピロ
リジン力ルポキシレート、Ｃ−　　（Ｓ）−Ｎ−　［（
Ｉｓ，２Ｓ．４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−
４−エチル−２ーヒドロキシ−５−ヘキセニルＪ　−６
−　［（Ｒ）一σ一（３．３−ジメチル−２−オキンブ
チル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロ
ビオンアミド、 Ｄ−　（Ｓ）一σ−［（Ｓ）　一ｔｔ−　［（ｔ−プチ
ルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−
　［（Ｉｓ．２Ｓ，４Ｒ）−１〜（シクロヘキシルメチ
ル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−へキセニル〕
イミダゾール−５−プロビオンアミド、 Ｅ＝ｔ−ブチル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−［（１５
，２Ｒまたは２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シク
ロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシプロビル］カルバ
モイル〕−２−イミダゾルー４−イノレエチルＪカルバ
モイル］フェネチル】カルバメート、 Ｆ−（２ＲまたはＳ，３Ｓ）−３−　（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｂｅ−Ｈｉ　ｓ−ＮＨ）−１．４−ジシクロへ
キシル−２−ブタノールおよびＧ−　（Ｓ）−Ｎ−　［
（ｌ　Ｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
４−エチル−４−フルオロー２−ヒドロキシヘキシル］
−−−［（Ｒ）−（３．３−ジメチル−２−オキソプチ
ル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾールー４−プロビ
オンアミド。 式工の化合物ならびにそれらの製薬学的に使用可能な塩
類は、薬物として、例えば、製薬学的調製物の形態で使
用できる。製薬学的調製物は、腸内に、例えば、経口的
に、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤、硬質および軟質の
ゼラチンのカプセル剤、溶液、乳濁液または懸濁液の形
態で、鼻内に、例えば、鼻スプレーの形態で、あるいは
直腸内に、例えば、坐薬の形態で投与することができる
。しかしながら、投与は、また、非経口的に、例えば、
筋肉内に、あるいは静脈内に、例えば、注射溶液の形態
で実施することができる。 錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬質ゼラチンカプセル剤を
製造するため、式Ｉの化合物ならびにそれらの製薬学的
に有用な塩類を製薬学的に移植体な、無機または有機の
賦形剤で加工することができる。ラクトース、トウモロ
コシ澱粉またはそん誘導体、タルク、ステアリン酸また
はその塩類を、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖剤および硬
質ゼラチンカプセル剤ためのこのような賦形剤として使
用できる。 軟質ゼラチンカプセル剤のために適当な賦形剤は、例え
ば、植物性油、ワックス、脂肪、半固体および液体のポ
リオールなどである。 溶液およびシａッグ剤の製造に適当な賦形剤は、９’４
エば、水、ボリロール、サッカロース、転化糖、グルコ
ースなどである。 注射溶液のために適当な賦形剤は、例えば、水、アルコ
ール、ポリオール、グリセロール、植物油などである。 坐薬に適当な賦形剤は、例えば、天然油および硬化油、
ワックス、半液体または液体のボリオールなどである。 そのうえ、製薬学的調製物は、防腐剤、可溶化剤、粘度
増加物質、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、
香味剤、浸透圧変更塩類、被覆剤または酸化防止剤を含
有することができる。 式Ｉの化合物およびそれらの製薬学的に使用可能な塩類
は、高血圧および心不全の抑制または予防において使用
できる。投与■は広い限界内で変化することができるが
、もちろん、各特定の場合における個々の要求に適合さ
せる。一般に、経口的投与の場合において、約３ｍｇ〜
約３ｇ，好ましくは約１　０ｍｇ〜約１ｇ，例えば、ほ
ば３００ｍｇｌ人の一日量は十分であり、これは好まし
くは１〜３単位の投与量に分割し、これらの単位は、例
えば、同一量であることができる。しかしながら、ちょ
うど上に記載した上限は、必要とするとき、越えること
ができる。通常、子供は大人の投与量の半分を与えられ
る。 次の実施例によって、本発明をさらに例示する。 しかしながら、これらの実施例はいかなる方法において
も限定を意図しない。すべての温度はセ氏である。次の
略号を使用する： Ｂｏｃ＝ｔ−ブトキシカルボニル Ｆｍｏｃｍ９−７ルオレニルメトキシカルボニル Ｈ−Ｈｉｓ　　ＯＨ＝Ｌ−ヒスチジン Ｈ−Ｐｈｅ−ＯＨ＝Ｌ−７エニルアラニンＨ−Ｄ−Ｐｒ
ｏ−ＯＨ＝Ｄ−ブロリン Ｈ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＯＨ−Ｎ　−　　［（Ｓ）２−ア
ミンー３−７エニルブロピル］−Ｌ−ヒスチジン （Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−ＮＨ）−Ｌ−７エニルアラリニル
〜Ｌ−ヒスチジンアミド （Ｆｏｃｏ）ｚＨｉｓ−○Ｈ−Ｎ−ａ−Ｎ−ｉｍ−ジー
Ｆｍｃｏ−Ｌ−ヒスチジン 実施例ｌ ２ｍＵのジメチルホ７レムアミド中の２　２　７ｍｇ（
０．５ミリモル）の（２）一σ−アミノーＮ一（Ｉｓ，
２ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシ−３−７エニルプロビル］イミダゾル−４−
グロビオンアミドニ塩酸塩の溶液に、撹拌しかつアルゴ
ンを通しながら、１５１ｍｇのＮ−メチルモルホリン、
１　４　６ｍｇのＢｏｃ−Ｐｈｅ−０｝｛および２０８
ｍｇの｝ＩＢＴＵを所定の順序で添加する。次いで、反
応混合物を室温に加温し、そしてｐＨを８．５にＮ−メ
チルモルホリンの満々添加により調節する。室温におい
て２時間撹拌後、反応混合物飽和重炭酸ナトリウム溶液
中に注ぎ、そして室温において一夜撹拌する。次いで、
この混合物を酢酸エチルで抽出し、そして有機抽出液を
水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下
に蒸発させる。残留褐色油をシリカゲルのクロマトグラ
７イーにより精製し，酢酸エチルおよびメタノールの９
５＝５混合物で溶離すると、１２８ｍｇ（４１％）のｔ
−ブチル［（Ｓ）　−ａ　−　［（Ｓ）　−１　−　［
　［（ＩＳ，２ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−７エニル］力ルバモイル
］−２−イミダゾルー４−イルエチル］力ルバモイル］
７エネチル］カルバメートが白色固体として得られる、
融点９１−９３℃、エーテルから再結晶化後、ＭＳ　：
　６３２　（Ｍ十Ｈ）”出発物質として使用した（２）
一σ−アミノーＮ−（１５．２ＲまたはＳ）−１−（シ
クロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−７エニル
プロビル］イミダゾル−４−プロビオンアミドニ塩酸塩
は、次のようにして調製した： １５ｍ＋２の無水エーテル中の１．４５ｇ　（０．０６
グラム原子）のマグネシウムの削りくずの懸濁液を、撹
拌しかつアルゴンを通しながら、５０ｍΩのエーテル中
の１０．２６ｇ　（０．０６ミリモル）の臭化べ冫ジル
ｄｅ，反応混合物が還流下に僅かに沸騰するような方法
で（３５分）滴々処理する。添加の完結後、反応混合物
を−６０℃に冷却し、そして３０分間４．８２ｇ　（１
９ミリモル）の２−ｔ−ブトキシ力ルポニル−３　（Ｓ
）　−シクロへキシルアルデヒＦ　［Ｊ．Ｂｏｇｅｒ　
　ｅｔ　　ａ　１．　、Ｊ−　Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ−　２
８、ｌ７９（１９８５）に記載されている方法に従い調
製した］の溶液で満々処理する。その後、反応混合物を
室温に加温し、モしてＯ℃に冷却した飽和塩化アンモニ
ウム溶液中に注いだ。水性相をエーテルで数回抽出し、
そして一緒にした抽出液を飽和塩化アンモニウム溶液で
洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下に蒸
発させる。油状残留物をシリカゲルのクロマトグラ７イ
ーにより精製し、塩化メチレンおよび酢酸エチルの４：
１混合物で溶離する。ヘキサンから結晶化後、２，２９
５ｇ（％）のｔ−ブチル［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−７
エニルプ口ビル］カノレバメートを、４ｍＱのメタノー
ル中の４．６Ｎ塩酸中に室温において２時間放置する。 その後、溶媒を減圧下に蒸発する。ヘキサンから結晶化
すると、３６９ｍｇ（９３％）の（ＲまたはＳ）−ｔ−
　［（Ｓ）−１−アミノー２−シクロヘキシルエチル］
　一２−７エニルエタノール塩酸塩が白色固体として得
られる、融点１３７−１４２℃。 この実施例の第１節に記載されている方法に類似する方
法で、１．４２ｇ　（５ミリモル）の（ＲまたはＳ）一
σ−［（Ｓ）−１−アミノー２−シクロヘキシルエチル
］−２−フェニルエタノール塩酸塩を１−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ
−ヒスチジンと反応させることによって、２．１１ｇ（
７２％）のｔ−ブチル［（Ｓ）　−２　−　［１　−　
（ｔ−ブトキシカルポニル）イミタソルー４−イル］−
１−［［（Ｉｓ，２ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−３−７ェニルブロビノレ
］カノレバモイノレ］エチノレ］カノレバメートが無色
の結晶として得られる、融点９８−１０５℃（ヘキサン
から）　、ＭＳ　：　５８５　（Ｍ＋Ｈ）”４ｇ（ミリ
モル）のｔ−ブチル［（Ｓ）−２−［１−（ｔ−ブトキ
シカルボニノレ）イミダゾルー４−イルｌ　−１−　［
　［（Ｉｓ．２Ｒまたはｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−３−７エニルプロ（ル］カル
バモイル］エチル］カルバメートを、５ｍＱのジオキサ
ン中の４．８Ｎ塩酸中で、雰囲気下に室温において６時
間放置する。反応混合物を蒸発乾固すると、（２）−ａ
−７ミ／−Ｎ−　（ｌ　Ｓ，２Ｒまタハｓ）　−　１　
−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−
７ェニルプロビルＪイミダゾル−４−グロビオンアミド
ニ塩酸塩が得られ、これをそれ以上精製しないで次の工
程において使用する。 実施例２ 実施例ｌに記載されている方法に類似する方法で、（Ｓ
）−ａ−Ｎ−　［（Ｉｓ，２ＲまたはＳ）一３−シクロ
へキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシプロビル］イミダゾルー４−プロビオンアミドニ塩
酸塩を（Ｒ）一σ一（ビバロイルオキシメチル）ヒドロ
桂皮ＩＩｍ（参照、欧州特許出願第０．１８４．５５０
号）反応させることによって、（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ
．２ＲまたはＳ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロ
ヘキシルメチル）一２−ヒドロキシプロビル］　−．−
［（Ｒ）−ａ−　（３．３−ジメチル−２−オキソブチ
ル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾル−４−プロピオ
ンアミドが４０％の収率で白色固体として得られる、融
点１６４−１６５℃（酢酸エチル／イソプロビルエーテ
ルから）、ＭＳ：６２１（Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−ａ−Ｎ−　［（ＩＳ，
２ＲまたはＳ）−３−シクロへキシル−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシプロビル】イミダゾル
−４−プロビオンアミドニ塩酸塩は、次のようにして調
製した： １００ｍｎのメタノール中の４−　７ｇ　（１３．５ミ
リモル）のｔ−ブチル［（Ｉｓ，２ＲまたはＳ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３−７ェ
ニルプロビル］力ルバメートの溶液を、５ｇの酸化アル
ミニウ担持ロジウム（５％）の存在下に室温において３
５０ｋＰａの圧力下に水素化する。その後、触媒を濾遇
し、モして濾液を減圧下に蒸発させると、４−　７ｇ　
（９８％）ｃ７）ｔ−ブ＋ル［（Ｉ　Ｓ，２Ｒまたハｓ
）　−３−シクロヘキシルーｌ−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシプロビル］カルバメートが白色の
泡として得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程
において使用する、ＭＳ　：　２９８　（Ｍ−インブチ
リデン）２２６（Ｍ−シクロヘキシルエタノール）。 １０ｍｆｆｉの酢酸エチルおよび２０ｍｊ２の酢酸エチ
ル中の２．５Ｎ塩酸中の２．５中の４．０ｇ（１１ミリ
モル）のｔ−ブチル［（ｉｓ．２ＲまたはＳ）−３−シ
クロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒ
ドロキシグロビル］力ルバメートの溶液を、アルゴンを
通しながら，室温において２時間放置し、次いで溶媒を
減圧下に蒸発させる。エーテル／ヘキサンから得られる
結晶質残留物を再結晶化すると、２．４２ｇ　（７６％
）の（２ＲまたはＳ）−３−アミノー１．４−ジシク口
へキシル−２−ブタノール塩酸塩が無色の結晶として得
られる、融点１８８−１９０℃。 実施ｆｌｌに記載されている方法に類似する方法で、２
ｇ（７ミリモル）の（２ＲまたはＳ）−３−アミノー１
．４−ジシクロへキシル−２−プタノール塩酸塩を１−
（ｔ−ブトキシカルポニル）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ力ル
ボニル）−Ｌ−ヒスチジンと反応させることによって，
０．８０ｇ　（１９．４％）のｔ−プチル４　−　［（
Ｓ）　−２−　（ｔ一ブトキシホルムアミド）−２−　
［　［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−３−シクロヘキシル−
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシグロビ
ル］力ルバモイル］エチル］イミダゾル−１一力ルポキ
シレートが無色液体としておよび３．　０ｇ　（７２．
６％）の対応するジアステレオマーが無色の泡としてえ
られる。ｔ−ブチル４−　［（Ｓ）−２−（１−ブトキ
シホルムアミド）　−２−　［　［（ＩＳ，２Ｒまたは
Ｓ）−３−シクロヘキシル−ｌ一（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシプロビル］カルバモイル］エチル
］イミダゾル−ｌーカルボキシレートをそれ以上精製し
ないで次の工程において使用する。 実施例ｌに記載されている方法に類似する方法で、Ｂｏ
ｃ保護基の切り放しにより、（Ｓ）　−ｍ−アミノーＮ
−　［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−３−シクロヘキシル−
１−（シクロヘキシルメチル）一２−ヒドロキシプロビ
ル］イミダゾル−４−プロビオンアミドニ塩酸塩が７３
％の収率で白色固体として得られる、融点１　９６−１
　９６℃（分解、酢酸エチルから）。 実施例３ 実施ｆ１１に記載されている方法にＪｌｍｌ｛ＣＩする
方法で、（Ｓ）−ａ−アミノーＮ−　［（ｉｓ．２Ｒま
たはＳ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシグロビル］イミダゾルー４−
グロビオンアミド塩酸塩をＢｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと反応
させることによって、七−ブチル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ
）−１−　［　［（Ｉｓ，２ＲまたはＳ）−３−シクロ
ヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシグロビル］カルバメート−２−イミダゾールー４−
イルエチル］力ルバモイル］７エネチル］カルパメート
が４９％の収率で白色固体として得られる、融点ｌ８３
−１８４℃、ＭＳ＝６３８　ＣＭ＋Ｈ）”実施例４ 実施例ｌに記載されている方法に類似する方法で、ｔ−
ブチル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−［［（ｉｓ，２Ｒ
またはＳ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシプロビル］カルバメート−
２−イミダゾールー４−イルエチル］カルバモイル〕７
エネチル］力ルバメートからＢｏｃ保護基を切り放すこ
とによって、（２Ｒまたは２Ｓ，３Ｓ）　−１．４−ジ
シクロへキシル−３−（Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）　　２
−ブタノールが８６％の収率で白色固体として得られる
、融点１９３−１９５℃（分解、エーテルから），ＭＳ
　：　５３８　（Ｍ十Ｈ）◆実施例５ 実施例１に記載されている方法に類似する方法で、（２
Ｒまたは２Ｓ，３Ｓ）−１．４−ジシクロヘキシル−３
−　（Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−２−ブタノールをＢｏ
ｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＮＨと反応させることによって、（２
ＲまたはＳ，３Ｓ）−３−　（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐ
ｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１．４−ジシクロへキシル−２
−プタノールが４０％の収率で白色固体として得られる
、融点℃、ＭＳ　：　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例６ 実施例１に記載されている方法に頽似する方法で、（Ｓ
）−ｔｒ−アミノーＮ−　［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−
１−（シクロヘキシルメチル）　−２−ヒドロキシプロ
ビル］イミダゾル−４−グロビオンアミドを（Ｒ）−ａ
−（ビパロイルメチル）ヒドロ桂皮酸と反応させること
によって、（Ｓ）−Ｎ−［（ｇＳ，βＲまたはＳ）−ｒ
−　（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾルー４−グロビオンアミドが２
２％の収率で白色固体として得られる、融点９５℃、Ｍ
Ｓ　：　６０　１　　（Ｍ十Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）−ｔｒ−アミノーＮ−　
［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−１−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシプロビルＪイミダゾル−４−グロ
ビオンアミドは、実施例１に記載されている方法に類似
する方法で次のようにして調製した： ２−ｔ−プトキシ力ルポニルアミノ−３（Ｓ）一シクロ
ヘキシルプロビルアルデヒドを７エニルマグネシウムブ
ロミドとグリニャール反応において反応させると、ｔ−
プチル［　Ｃａ　Ｓ）一β−ヒドロキシ７エネチル］力
ルバメートが３４％の収率で白色固体として得られる、
融点１０８℃（ヘキサンから）、ＭＳ：２６０（Ｍ−ｔ
−ブトキシ），２２６（Ｍ−ベンジルアルコール）。Ｂ
ＯＣ保護基を切り放すことによってｔｒ　−　［（Ｓ）
　−１　−アミノー２−シクロヘキシルエチル］ベンジ
ルアルコール塩酸塩が８７％の収率で白色固体として得
られる、融点”Ｃ！１７２（ヘキサンから），ＭＳ：　
２３４　（Ｍ＋Ｈ）”、これは１−　（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）一Ｎ−（ｔ−ブトキシ力ルボニル）−Ｌ−ヒ
スチジンとの反応により、５５％の収率でｔ−ブチル［
（Ｓ］　−２−　［１−　（ｔ−ブトキシカルポニル）
イミダゾルー４−イル］−１［［（ａＳ，βＲまたはＳ
）−ａ−（シクロヘキシルメチル）一β−ヒドロキシ７
エネチル］カルバモイル］エチル］カルバ．メートに転
化し、融点９７℃（ヘキサンから）、ＭＳ：５７１　（
Ｍ＋Ｈ）”これからＢｏＣ保護基を切り放すことによっ
て、（Ｓ）−ａ−アミノーＮ−　［（Ｉｓ，２Ｒまたは
Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
フェネチノレ］イミダゾノレ−４−プロビオンアミドが
７４％の収率で非晶質固体として得られる、融点１９７
−１９９℃（ヘキサンから）、Ｍｓ　：　３７　ｔ　（
Ｍ＋Ｈ）　” 実施例７ 実施例１に記載されている方法に類似する方法で、（Ｓ
）一σ−アミノーＮ−　［（２−シクロヘキシル−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシエチル］イ
ミダゾル−４−プロビオンアミド塩酸塩（２　：　５）
を（Ｒ）−ａ−（ピバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸と反
応させることによつて、（Ｓ）−Ｎ−　［（１５，２Ｒ
またはｓ）−２一シクロヘキシル−１−（シクロヘキシ
ルメチル）＝２−ヒドロキシエチル］　−−−　［（Ｒ
）一σ一（３．３−ジメチル−２−オキソプチル）ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾル−４−プロビオンアミド
が２０％の収率で白色固体として得られる、融点９７℃
、ＭＳ　：　６０７　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質として使用
した（Ｓ）一σ−アミノーＮ−［（２−シクロヘキシル
＝１−（シクロヘキシルメチル）一２−ヒドロキシエチ
ル］イミダゾル−４〜プロビオンアミド塩酸塩は、次の
ようにして調製した： ｔ−ブチル［　（ａＳ）一σ一（シクロヘキシルメチル
）一β−ヒドロキシフェネチル］力ルバメートを実施例
１に記載されている方法に類似する方法で接触水素化す
ると、ｔ−ブチル［（Ｉｓ．２ＲまたはＳ）−２−シク
ロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒド
ロキシエチル］カルバメートが９３％の収率で無色の泡
として得られる、ＭＳ　＋　２６６　（Ｍ−ｔ−ブトキ
シ）、２２６（Ｍ−シクロヘキシルメチル）、これから
実施例１に記載されている方法に類似する方法でＢｏｃ
保護基を切り放すことによって、（ＩＲ，Ｓまたは２Ｓ
）−２−アミノー１，３−ジシクロへキシルーｌ−プロ
バノール塩酸塩が９０％の収率で白色固体として得られ
る、融点２１２℃（ヘキサンから）。この化合物を１　
−　（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−　（ｔ−ブトキ
シ力ルボニル）一Ｌ−ヒスチジンと実施例１に記載され
ている方法に類似する方法で反応させると、ｔ−ブチル
［（Ｓ）−２−　［１−　（ｔ−ブトキシカルボニル）
イミダゾルー４−イル］　ｌへ［［（ｉｓ．２Ｒまたは
Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチ
ル）エチル］カルバモイル］エチル］カルバメートが７
０％の収率で無色の泡として得られる、ＭＳ　＋　５７
７　（Ｍ十Ｈ）”、これから再びＢｏｃ保護基を切り放
すことによって、（Ｓ）　一ａ−アミノーＮ−［（２−
シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−
ヒドロキシエチルｊイミダゾル−４−プロビオンアミド
塩酸塩（２：５）が１７５％の収率で白色固体として得
られる、融点１７５℃（分解、ヘキサン）、ＭＳ：３５
８（Ｍ−Ｈ，０）。 実施例８ 実施例１に記載されている方法に類似する方法で、（Ｓ
）一σ−アミノーＮ−［（２−シクロヘキシル−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシエチル〕イミ
ダゾル−４−グロビオンアミド塩酸塩（２　：　５）を
Ｂｏｃ−Ｐｈｅ−ＯＨと反応させることによって、ｔ−
ブチル［（Ｓ）−ｇ　−　［　［（Ｓ）−１　−　［　
［２−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）
−２−ヒドロキシエチル］カルバモイル］−２−イミダ
ゾルー４ーイルエチル］カルバモイル］フエ不チルコカ
ルバメートが２０％の収率で白色固体として得られる、
融点１２４−１２７℃（酢酸エチル／ヘキサンから），
ＭＳ　：　６２４　（Ｍ十Ｈ）”出発物質として使用し
た（Ｓ）一σ−アミノーＮ−［（２−シクロヘキシル＝
１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシエチル
１イミダゾルー４−プロピオンアミド塩酸塩（２　：　
５）は，実施例１に記載されている方法に類似する方法
で次のようにして調製した： ２−ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ−３（Ｓ）一シクロ
ヘキシルプ口ピルアルデヒトヲシクロヘキシルマグネシ
ウムブロミドとグリニャール反応において反応させると
、ｔ−ブチル

【（２−シクロヘキシル−１−（シクロヘ
キシルメチル）−２一ヒドロキシエチル］カルバメート
が無色の油の形態で得られる、ＭＳ　：　２８４　（Ｍ
−インブチリデン）、（Ｍ−シクロヘキシルメタノール
）、これは、ジオキサン中で塩酸でＢｏａ保護基切り放
した後、２−アミノー１．３−ジシクロへキシルー１−
プ口パノール塩酸塩のジアステレオマーの混合物が５７
％の収率で得られる、ＭＳ：２４０（Ｍ＋Ｈ）”　　Ｉ
　５６　（Ｍ−シクロヘキサン）、１２６（Ｍ−シクロ
ヘキシルメタノール）。ｉ−（ｔ−ブトキシカルポニル
）−Ｎ−（ｔ−ブトキシ力ルポニル）−Ｌ−ヒスチジン
と反応させることによって、ｔ−プチル［（Ｓ）−１−
［（ｔ−ブトキシカルポニル）イミダゾルー４−イル］
　ｌ−［［（２−シクロへキシル−１−（シクロヘキシ
ルメチル）エチル】カルバモイル］エチル］カルバメー
トが白色の泡として得られる、ＭＳ：５７７（Ｍ十Ｈ）
”。ちょうど上の化合物からＢＯＣ保護基を切り放すこ
とによって、（Ｓ）一σ−アミノーＮ−［（２−シクロ
へキシル−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロ
キシエチル］イミダゾル−４−プロビオンアミド塩酸塩
（２：５）が７２％の収率で白色固体として得られる、
融点１７５℃（分解、ヘキサンから）、ＭＳ：３７　７
　（Ｍ＋Ｈ）　” 実施例９ ７４０ｍｇ（１ミリモル）の（Ｓ）−Ｎ−　［（１ｓ，
２ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−４−エチル
−４−フルオロ−２−ヒドロキシエチノレ］一σ−［（
Ｒ）−ａ−　（３．３−ジメチル−２−オキソブチノレ
）ヒドロシンナムアミド］−１−（ｔ一ブトキシカルポ
ニル）イミダゾルー４−プロビオンアミドをｌＱｍｌ２
のメタノール中に溶解し、１　０ｍｇの炭酸カリウムで
処理し、そして室温において１．５時間撹拌する。その
後、反応混合物を蒸発させ、そして残留物を５０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム、
エタノールおよびアンモニアの１０００：５０：１混合
物で溶離し、これにより５７ｍｇ（９％）の（Ｒ）−Ｎ
−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−４−エチル−４−７ルオロー２−ヒドロキシへキシ
ル］一σ−［（Ｒ）一σ−（３３−ジメチル−２−才キ
ソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾルー４−プ
ロピオンアミドが油としておよび３　１７ｍｇ　（５０
％）のエビマーの化合物（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２Ｓ
）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−４−
７ルオロー２−ヒドロキシヘキシル］　−，−　［（Ｒ
）一σ一（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾルー４−プロビオンアミド
が泡として得られる、ＭＳ　（両者）：６　２　７　（
Ｍ十Ｈ）“ 出発物質として使用した（Ｓ）−Ｎ−　［．（ｌ　Ｓ．
２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−４−エチル
−４−７ルオロー２−ヒドロキシエチル］一σ−［（Ｒ
）一σ−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナムアミド］　−１−　（ｔーブトキシ力ルポニ
ル）イミダゾルー４−プロビオンアミドは、次のように
して調製した：２０ｍ（＋のジメトキシプロパン中の０
．９５ｇ（２．９ミリモル）のｔ−ブチル［（Ｉｓ，２
９）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−３−（メトキシ力ルボニル）プロビル］カルバメー
ト（欧州特許出願第０．１６５．２２６号に従い調製し
た）および５０ｍｇ　（０．２ミリモル）のｐ−｝ルエ
ンスルホン酸を、室温にオイテ２４時間撹拌する。引き
続いて、反応混合物を各回１５０ｍＲのエーテルで３回
抽出し、そしてエーテル抽出液を重炭酸ナトリウム溶液
および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。エーテル抽
出液の乾燥および蒸発後、残留物を８０ｇのシリカゲル
のクロマトグラ７イーにかえ、トノレエンおよび酢酸エ
チルの９：１混合物で溶離すると、９００ｍｉｇ（８４
％）＋７）ｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ）　　　１−（シク
ロヘキシルメチル）−５−　［（メトキシ力ルボニル）
メチル］−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジンヵル
ポキシレートが得られる、ＭＳ　：　３７０　（Ｍ＋Ｈ
）” １５ｍ１２のテトラヒドロフラン中のｔ−プチル（４Ｓ
，５３）−１−　（シクロヘキシルメチル）−５−　［
（メトキシ力ルポニル）メチル］　−２．２−ジメチル
−３−オキサゾリジンヵルボキシレートを、室温におい
て、１５ｒｌ２のテトラヒドロ７ラン中の５５９ｍｇ（
２３ミリグラム原子）のマグネシウムの削りぐずおよび
１．７２ｍ（１　　（２３ミリモル）の臭化エチルのグ
リニャール溶液に滴々添加する。引き続いて、反応混合
物を室温においてさらに１．５時間撹拌し、次いで氷お
よび塩化アンモニウム溶液の混合物中に注ぎ、そして各
回１５０ｒｒｌのエーテルで３回抽出する。工一テル抽
出液を７０ｍＱの水で洗浄し、一緒にし、乾燥しそして
蒸発させる。残留油（６　８　０ｍｇ）っを３０ｇのシ
リカゲルのクロマトグラフィーにかけ、１％のトリエチ
ルアミンを含有するトルエンおよび酢酸エチルの９５：
５混合物で溶離し、これにより６００ｍｇ（６６％）の
む−プチル（４Ｓ．５Ｓ）−４−　（シクロヘキシルメ
チル）−５一（２−ヒドロキシ−２−エチルブチル］一
２，２−ジメチル−５−オキサゾリジンカルボキシレー
トが油として得られる、ＭＳ：３９８（Ｍ＋Ｈ）３ ２ｍＱの塩化メチレン中の５８０ｍｇ　（１．４５ミリ
モル）のｔ−ブチル（４Ｓ．５Ｓ）−４−（シクロヘキ
シルメチル）−５−　（２−ヒドロキシ−２−エチルブ
チル］−２．２−ジメチル−５−オキサゾリジン力ルポ
キシレートの溶液を、１ｍＱの塩化メチレン中の０−　
５３ｍＱ　　Ｃ４−　３８ミリモル）のジエチルアミノ
イオウトリフルオライドの溶液に雰囲気下に−７０℃に
おいて滴々添加し、次いで反応混合物を塩化メチレンと
水との間に分配し、そして有機相を１回水で洗浄し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させる。残留物（
５６　０ｍｇの油）を７０ｇのシリカゲルのクロマトグ
ラフィーにかけ、トルエンおよび酢酸エチルの９８＝２
混合物で溶離すると、５００ｒｎｇの油が得られ、これ
をそれ以上精製しないで次の工程において使用する。 ５００ｍｇの上の機を室温において雰囲気下に、２．５
ｍｆｆの４モルのクロロトリメチルシランおよび７．５
ｍＭの塩化メチレン中の４モルの７ェノールの溶液中で
４５分間撹拌する。その後、反応混合物を氷上に注ぎ、
モして１５０ｍｆｆの塩化メチレンで２回抽出する。有
機抽出液を７０ｍ４の水および７０ｍｍの飽和塩化ナト
リウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過
し、そして蒸発させる。残留油（１．６６ｇ）を７０ｇ
のシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メチレ
ン、メタノーノレおよびアンモニアの２０＝１：０．１
混合物で溶離すると、１７７ｍｇの（σＳ，βＳ）一β
−アミノーａ−２−７ルオロブチル）シクロヘキシルブ
ロバノールが白色固体として得られる、ＭＳ　：　２６
０　（Ｍ＋Ｈ）’″１０ｒｎＱのジメチルスルホキシド
中の１６７ｍｇ（０．６４ミリモル）の（ａＳ，βＳ）
一β一アミノーｅ！−２−フル才口ブチル）シクロヘキ
シルグロバノールおよび３４５ｍｇ　（０．７１ミリモ
ル）の１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（Ｒ）
−ａ−　（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒド
ロシンナモイル］一Ｌ−ヒスチジンを順次に０．１ｍｌ
２　　（０．７１ミリモル）のトリエチルアミン、ｌｌ
６ｍｇ（０．７１ミリモル）のＨＯＢＴおよび２８９ｍ
ｇ　（０．７１ミリモル）のＨＢＴＵで九理し、そして
反応混合物を室温において３時間撹拌する。その後、そ
れを氷および７０ｍＱの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液上に
注ぎ、そして各回１５０ｍＭの酢酸エチルで３回抽出す
る。有機抽出液を氷および７０ｍＱの飽和塩化アンモニ
ウム溶液で、そして各回７０ｍｎの２Ｎ重炭酸ナトリウ
ム溶液および７０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発さ
せると、これにより７４　０ｍｇの粗製の（Ｓ）−Ｎ−
　［（Ｉｓ．２Ｓ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−４−エチル−４−フルオロー２−ヒドロキシヘキシル
］　−，−［（Ｒ）一σ一（３，３−ジメチル−２−オ
キンブチル）ヒドロシンナムアミド］　−１−　（ｔ−
ブトキシカルボニル）イミダゾルー４−グロビオンアミ
ドが得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程にお
いて使用する。 出発物質として使用した１−（ｔ−ブトキシカルポニル
）　−Ｎ　　［（Ｒ）　−ｔｔ　　（３．　３−ジメチ
ル−２−オキソブチル）ヒドロシンナモイル〕−Ｌ−ヒ
スチジンは、次のようにして調製した：３４０ｍＱのジ
メチルホルムアミド中の３．０ｇ（１２ミリモル）の（
Ｒ）−ａ−　（ビバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸（参照
、欧州特許出願第０．１８４，５５０号）および２．６
６ｇ　（Ｉ　ｌミリモル）のＬ−ヒスチジンの懸濁液を
、室厘において窒素下に、３．４５ｇ　（３４ミリモル
）のトリエチルアミンおよび４．５８ｇ　（１２ミリモ
ル）のＨＢＴＵで処理する。反応混合物を室温において
５時間撹拌し、引き続いて高い真空中で蒸発させる。残
留物を５００ｍｆｆの酢酸エチル中に溶解し、モして１
００ｍｄの水で、各回１００ｍｇの飽和重炭酸ナトリウ
ム溶液で３回およびｌｏｏｍａの飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下に蒸発させ、そして得られる黄色粗生或物をシリカゲ
ルのクロマトグラ７イーにかけ、０．１％の塩化メチレ
ンおよびメタノールの９５：５混合物で溶離する。 このようＩこして、３．６ｇのＮ−　［（Ｒ）　−ｔｒ
　−（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンメチルエステルが無色の
泡として得られる、ＭＳ　：　３　９．９　（Ｍ十Ｈ）
１ ５０ｍｌ２のメタノール中の３．５６ｇ　Ｃ８−　９ミ
リモル）のＮ−　［（Ｒ）一α一（３．３−ジメチル−
２−オキンブチル）ヒドロシンナモイル】一Ｌ−ヒスチ
ジンメチルエステルおよび９．３６ｍ（ｌのＩＮ水酸化
ナトリウム溶液の溶液を室温において１５時間撹拌し、
その後冷時減圧下に蒸発させる。残留物を７０ｍＱのジ
オキサンおよび３０ｍｆｆの水中に溶解し、２．９５ｇ
　（１３．５ミリモル）のジーｔ−プチルジカーポネー
トお溶液を室温において清々添加し、その後室温におい
て１５時間撹拌する。仕上げのため、反応溶液をその体
積の約１／３に減圧下に濃縮し、次いで２００ｍｇの酢
酸エチルで希釈する。５０ｍＱの氷水の添加後、反応混
合物をｐＨ２．５に調節し、そして水性相を固体の塩化
ナトリウムで飽和する。 水性相を酢酸エチルで２回抽出し、そして一緒にした酢
酸エチル相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして蒸発させ
た。得られる粗生成物をシリカゲルのクロマトグラ７イ
ーにかけ，０．１％の塩化メチレンおよびメタノールの
９５＝５混合物で溶離し、これによりｌ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）−Ｎ−　［（Ｒ）−ｔ−　（３．３−ジ
メチル−２＝オキソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ
−ヒスチジンが無色の粉末として得られる、ＭＳ：４８
６　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例ＩＯ ２００ｍｇ　（０．３ミリモル）のベンジル［（Ｓまた
はＲ）−１−　［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［
（Ｓ）−ｔ　　　［（Ｒ）　　　ａ　　（３．３−ジメ
チル−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミドｊイミ
ダゾル−４−グロピオンアミドｊエチル］−２−エチル
ブチル］カルバメートを、室温においておよび大気圧下
に，３０ｍｆｆのメタノール中でｌＯｍｇのｌＯ％の炭
素担持パラジウムの存在下に８時間水素化する。吸収が
完結した後、触媒を濾過し、モして濾液を減圧下に蒸発
させると、１６３ｍｇ（１００％）　（７）　（Ｓ）　
−Ｎ−　［（ＩＳ，２ＳまたはＲ）−２−アミノー１−
（シクロヘキシルメチル）−３−エチルペンチル］　−
，−［（Ｒ）一σ−（３，３−ジメチル−２−オキソブ
チル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾルー４−プロビ
オンアミドが固体として得られる、Ｍｓ：　　５９４　
　（Ｍ＋Ｈ）” 上に記載されている方法に類似する方法で、５０ｍ　ｇ
　（７）　ヘ：／ジル［（ＲまたはＳ）　−１−　［（
Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）一σ−［（Ｒ
）一σ一（３．３−ジメチル−２−オキソプチル）ヒド
ロシンナムアミド］イミダゾルー４−プロピオンアミド
］エチル１−２−エチル１ブチル］カルバメートを、ｌ
５ｍＱのメタノール中の５ｍｇのｌＯ％の炭素担持パラ
ジウムの存在下に水素化すると、４０ｍｇ（９８％）の
（Ｓ）−Ｎ−　［（ＩＳ，２ＲまたはＳ）−２−アミノ
ー１−（シクロヘキシルメチル）−３−エチルベンチル
］一σ−［（Ｒ）一σ一（３，３−ジメチル−２−オキ
ソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾルー４−プ
ロビオンアミドが泡として得られる、ＭＳ：５　９　４
　（Ｍ＋Ｈ）　” 出発物質として使用したベンジル［（ＳまたはＲ）−１
−　［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１−［（Ｓ）−ａ
−　［（Ｒ）一σ−（３．３−ジメチル−２−オキソブ
チル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾル−４−グロビ
オンアミド１エチル］−２−エチルブチル］カルバメー
トは、次のようにして調製した： ３０ｍＱのテトラヒドロフラン中の２．２８ｇ（８ミリ
モル）のｔ−ブチル［（Ｓ）−１−（シクロヘキシルメ
チル）−１−　（メトキシヵルボニル）メチル］カルバ
メート［参照、Ｊ．Ｂｏｇｅｒ　　ｅ　ｔ　　ａ　Ｉ．
，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２８、１７９９　（１９８５
）］を、３５ｍＭのテトラヒドロフラン中の０．６１ｇ
（２５ミリグラム原子）のマグネシウム削りくずおよび
３．１２ｍ１２　（２５ミリモル）の３−プロモベンタ
ンから調製したグリニャール溶液に満々添加し、そして
反応混合物を室温において一夜撹拌する。引き続いて、
この混合物を約４０ｍｆｆの飽和塩化アンモニウム溶液
で水浴中で冷却しなから滴々処理し、そして各回３　０
　０　ｍ　Ｑのエーテルで３回抽出する。有機抽出液を
１００ｒｒｌの水およびｌ００ｍＱの飽和塩化ナトリウ
ム溶液で３回洗浄し、一緒にし、乾燥し、そして蒸発さ
せる。残留物（２．９５ｇ）を２５０のシリカゲルのク
ロマトグラフイーにかけ、ヘキサンおよびエーテルの９
＝１混合物で溶離すると、６７０ｍｇ（２６％）のｔ−
ブチル［５）−ｉ−ｃシクロヘキシルメチル）−３−エ
チル＝２一オキソペンチル１カルバメートが黄色油とし
てえられる、ＭＳ　：　３　３　６　（Ｍ十Ｈ）“５５
０ｍｇ　（１．６６ミリモル）のｔ−ブチル［Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−３−エチル−２一オキン
ベンチル］カルバメート、３ｍＱのビリジン、１．１５
ｇ　（１．６６ミリモル）のへキシルアミノ塩酸塩およ
び１．０１ｇの４−ジメチルアミノビリジンの混合物を
１００℃に雰囲気下に５時間加熱する。その後、反応混
合物を高真空中で蒸発乾固し、そして残留物を各回１３
０ｒｏｆｆのエーテルで３回抽出する。有機抽出液を順
次に７０ｍｌ２の２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、２０％の
硫酸鋼溶液および水で洗浄し、乾燥し、そして減圧下に
蒸発させる。１００＋１２の３．５Ｎのメタノール性ア
ンモニア中の残留物（５　４　０ｍｇ）を水素の雰囲気
下に２日間１ｇのラネーニッケルの存在下に撹拌する。 その後、触媒を濾過し、モして濾液を減圧下に蒸発させ
る。残留物を５０ｇのシリカゲルのクロマトグラフイー
ｌこかけ、クロロホルムおよびエタノールの９５＝５混
合物で溶離すると、２６０ｍｇ（４８％）のｔ−ブチル
［（Ｉｓ，２ＲＳ）−２−アミノー３−エチルベンチル
』カルバメートが油として得られる、ＭＳ：　３２７　
（Ｍ＋Ｈ）” ２６０ｍｇ　（０−　８ミリモル）のｔ−ブチル〔（Ｉ
ｓ．２ＲＳ）−２−アミノー３−エチルベンチル］カル
バメート、０−　　２２ｍＭ　　（１．６０ミリモル）
のトリエチルアミン、２４０ｍｇ（０．９６ミリモノレ
）のＮ−（べ冫ジノレオキシ力ルポニルオキシ）スクシ
ンイミドおよび１５ｍＱの塩化メチレンの混合物を室温
において２時間撹拌する．その後、反応混合物を減圧下
に蒸発させ、そして残留物を氷上に注ぎ、そして各回１
５０ｍｆｆｉのエーテルで抽出する。有機抽出液を２Ｎ
Ｒ＊ナトリウム溶液および水で洗浄し、一緒にし、乾燥
し、そして蒸発させる。残留物を５０ｇのシリカゲルの
クロマトグラ７イーにかけ、トルエンおよび酢酸エチル
の９７：３混合物で溶離すると、２つのエピマー化合物
２−ベンジルｌ−ｔ−ブチル［（ＩＳ，２ＳまたはＲ）
−２−　（１−エチルプロピル）エチレン］ジカルバメ
ート（２４０ｍｇ）および２−ベンジルｌ−ｔ−ブチル
［（Ｉｓ，２Ｒまたはｓ）−２−（１−エチルプロピル
）エチレン］ジカルバメート（８０ｍｇ）が、両者共、
油として得られる、ＭＳ（両者）：　４６　１　（Ｍ＋
Ｈ）”実施例９に記載されている方法に類似する方法で
、２−ベンジルｌ−ｔ−ブチル［（Ｉｓ．２ＳまたはＲ
）−２−　（１−エチルグロビル）エチレン〕ジカルバ
メートおよび２−ベンジルｌ　−　ｔ　一ブチル［（１
５，２ＲまたはＳ）−２−　（１−エチルプロビル）エ
チレン］ジカルバメー｝ｆｌ−（ｔ−ブトキシ力ルポニ
ル）−Ｎ−　［（Ｒ）一σ−（３．３−ジメチル−２−
オキソブチル）ヒドロシンナモイル］−Ｌ−ヒスチジン
と反応させ、引き続いてメタノール中で炭酸カリウムで
イミダゾール環中のＢｏａ保護基を切り放すことによっ
て、２つのエビマー化合物ベンジル［（ＳまたはＲ）−
１−　［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１一［（Ｓ）一
σ−［（Ｒ）一σ一（３．３−ジメチル−２−オキソブ
チル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾルー４−グロビ
オンアミドおよびベンジル［（Ｒまｔ；はＳ）−１−　
［（Ｓ）−２−シクロヘキシル−１　　　［　（Ｓ）　
−ａ　−　［（Ｒ）　−ａ　−　（３３−ジメチル−２
−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾル−
４−プロビオンアミドが、両者共、泡として得られる、
ＭＳ（両者）：７　２　８　（Ｍ十Ｈ）　” 実施例１ｌ 出発物質の調製について後に記載されている方法Ｉコ類
似する方法で、７５０ｍｇ　（１．１９ミリモル）の（
Ｓ）一σ−アミノーＮ−　［（ｉｓ，２ＲＳ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２〜ヒドロキシ−４．４−ジ
メチルベンチル］イミダゾル−４−プロビオンアミドお
よび３３７ｍｇ　（１．３６ミリモル）の（Ｒ）一σ一
（ビバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸を互いに２０ｍｌ２
のジメチルスルホキシド中で反応させ、そして反応混合
物を仕上げる。残留物を６５ｇのシリカゲルのクロマト
グラ７イーにかけ、塩化メチレン、メタノールおよびア
ンモニアの２００：１０：Ｉｍ合物で溶離すると、４２
Ｑｍｇ（５９％）の（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ，２ＲＳ）
−１−　（シクロヘキシルメチル）２−ヒドロキシヘキ
シル］４．４−ジメチルベンチル］一σ−［（Ｒ）−ａ
−　（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾル−４−プロピオンアミドが非
晶質粉末として得られる、ＭＳ　：　５　９　５　（Ｍ
＋Ｈ）”出発物質として使用した（Ｓ）−ａ−アミノー
Ｎ−　［（Ｉｓ，２ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメ
チル）−２−ヒドロキシ−４．４−ジメチルベンチル］
イミダゾル−４−プロビオンアミドは、次のようにして
調製した： エーテル中の１．６４ｇ　（６７ミリグラム原子）のマ
グネシウム削りくずを、反応混合物が還流下にわずかに
沸騰するような方法で、８０ｍｆｆの工−テル中で８．
８５ｍ１２　（７０ミリモル）のｌ一ブロモー２，２−
ジメチルプロパンで滴々処理する。添加の完結後、反応
混合物を−６０℃に冷却し、そして３０分以内に６０ｍ
（ｌのエーテル中で５−１ｇ（２０ミリモル）の２−ｔ
−ブトキシ力ルポニルアミノ−３　（Ｓ）一シクロヘキ
シルグロビルアルデヒドの溶液で処理する。引き統いて
、反応混合物を室温において一夜撹拌し、次いで水浴中
で５℃に冷却し、そして２５ｍ４の飽和塩化アンモニウ
ム溶液で満々処理する。その後、反応混合物を３００ｍ
ａのエーテルで３回抽出し、そしてエーテル抽出液を飽
和塩化アンモニウム溶液および水で洗浄する。乾燥およ
び蒸発後残る油（６．６２ｇ）を５００ｇのシリカゲル
のクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよび酢酸
エチルのまず９８：２混合物、引き続いて９５：５混合
物で溶離すると、４．１１ｇ（６３％）のｔ−ブチル［
（Ｉｓ，２ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
２−ヒドロキシ−４．４−ジメチルベンチル］カルバメ
ートが油として得られる、ＭＳ：　３２８　（Ｍ＋Ｈ）
” ４．ｌｌｇ　（１２．５ミリモル）のｔ−ブチル［（Ｉ
ｓ．２ＲＳ）−１−　（シクロへキシルメチノレ）−２
−ヒドロキシ−４．４−ジメチノレベンチル］カルバメ
ートを、ジオキサン中の１．５８モルの塩酸中で室温に
おいて４時間放置する。その後、反応混合物を減圧下に
蒸発乾固すると、１．２４ｇ（３８％）の（σＲＳ，β
Ｓ）一β−アミノーσ一（２．２−ジメチルブロビル）
シクロヘキシルグロバノール塩厳塩が得られ、これをそ
れ以上精製しないで次の工程において使用する。 １．２４ｇ　（４．７ミリモル）の（σＲＳ，βＳ）一
β−アミノーσ一（２．２−ジメチルプロビル）シクロ
ヘキシルプロバノール塩１１塩、３．２４ｇ　（５．４
ミリモル）の（Ｆｍｏ　ｃ）　．Ｈ　ｉｓ−ＯＨ，１．
７８ｍｆｆ　　（１４．１ミリモル）の４−エチルモル
ホリン、１．６８ｇ　（１０．８ミリモル）の８７％の
ＨＯＢＴ，１．２４４ｇ　（６．４９ミリモル）のＥＤ
Ｃ８よび５０ｍｊ２のジメチルホルムアミドの混合物を
室温において一夜放置する。その後、反応混合物を４０
℃以下において高真空中で濃縮し、そして５００ｍＱの
酢酸エチルで３回抽出する。有機抽出液を順次に１２０
ｍＱの２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、１２０ｍｆｆの飽和
塩化アンモニウム溶液、１２０ｍＭの２Ｎ］ｌ炭酸ナト
リウム溶液および１２０ｍＱの飽和塩化ナトリウム溶液
で洗浄する。乾燥および蒸発後残る残留物（４−　７ｇ
）を１００ｍｉ２の塩化メチレン中に溶解し、そして濾
遇する。濾液を２ｍ１２のビリジンで処理し、そして室
瓢において２時間撹拌する。その後、反応混合物を蒸発
させ、そして残留物をシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけると、７５０ｍｇ（４４％）の（Ｓ）−ｇ−アミ
ノ−Ｎ−　［（Ｉｓ．２ＲＳ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４．４−ジメチルペンチ
ノレ］イミダゾノレ−４−プロピオンアミドが薄層クロ
マトグラ７イー的に均一な生成物として得られ、これを
直接次の工程において使用する。 実施例ｌ２ 実施例１１に記載されている方法に類似する方法で、（
Ｓ）一σ−アミノーＮ−　［（Ｉｓ，２ＲＳ）−１−（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３．３−ジ
メチルブチル］イミダゾルー４−グロビオンアミドを（
Ｒ）一σ−（ビバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸と反応さ
せることによって、Ｎ−　［（ｉｓ．２ＲＳ）−１−　
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３．３−
ジメチルプチルコーｇ−［（Ｒ）一σ−（３，３−ジメ
チノレ−２−才キンブチル）ヒドロシンナムアミド】イ
ミタソル−４−グロビオンアミドが泡として得られる、
ＭＳ　＝　５８　１　（Ｍ＋Ｈ）”類似する方法で、（
Ｒ）−ａ−　（ビバロイルメチル）ヒドロ桂皮酸の代わ
りにＮ−インブトキシカルポニル−Ｌ−７エニルアラニ
ン反応させることによって、［（Ｓ）　−ａ　−　［　
［（Ｓ）　−１　−　［［（Ｉｓ．２ＲＳ）−３．３−
ジメチルブチル］カルバモイル］−２−イミダゾルー４
−イルエチル］カルバモイル〕フエネチル］カルパメー
トが泡として得られる、ＭＳ：５９８　（Ｍ＋Ｈ）”出
発物質として使用した（Ｓ）一σ−アミノーＮ−　［（
Ｉｓ．２ＲＳ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−２
−ヒドロキシ−３．３−ジメチルブチル］イミダゾル−
４−プロビオンアミドは、実施例１１に記載されている
方法に類似する方法で次のようにして調製した： 対応するグリニャール化合物との反応の代わりに、２−
ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノ−３（Ｓ）一シクロヘキ
シルプロビルアルデヒドをｔ−ブチルリチウムとヘキサ
ン中で反応させると、ｔ−ブチル［（Ｉｓ．２ＲＳ）−
１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−３
．３−ジメチルブチル〕カルバメートが油として得られ
、ＭＳ：３１　４　（Ｍ＋Ｈ）　”、これをジオキサン
中で塩酸でＢｏｃ保護基を切り放すことによって、（ｒ
ＲＳ，βｓ＞−ｐ−アミノーσ一（２，２−ジメチルエ
チル）シクロヘキシルグロバノール塩酸塩に転化するこ
とができる、ＭＳ　：　２　１　４　（Ｍ＋Ｈ）“この
化合物を（Ｆｒｎｏｃ），Ｈｉｓ−ＯＨと反応させ、そ
してピペリジンでＦｍｏ　ｃ保護基を切り放すことによ
って、（Ｓ）−ａ−アミノーＮ−　［（Ｉｓ．２ＲＳ）
　−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−３．３−ジメチルブチル］イミダゾル−４−プロピオ
ンアミドが得られ、これをそれ以上精製しないで次の工
程において使用する。 実施例ｌ３ 実施例１１に記載されている方法に類似する方法で、（
Ｓ）一β−［（Ｓ）−１−アミノー２ーシクロヘキシル
エチノレ］−２−べ冫ズイミダゾルヘキサノールを１−
（ｔ−ブトキシカルポニル）Ｎ　　［　（Ｒ）　一ｇ−
　（３．３−ジメチル−２−才キンプチノレ）ヒドロシ
ンナモイル］−Ｌ−ヒスチジンと反応させ、そしてメタ
ノール中で炭酸カリウムでＢｏａ保護基を切り放すこと
によって、（Ｓ）−Ｎ−　［（ｌ　Ｓ，２Ｓ）−７−　
（２−ペンズイミダゾリル）−１−　（シクロヘキシル
メチル）−２−ヒドロキシへプチル］一α−［（Ｒ）一
Ｇ−（３．３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒドロシ
ンナムアミド］イミダゾルー４−プロビオンアミドがベ
ージュ色の非晶質固体として得られる、ＭＳ：７１１（
Ｍ＋Ｈ）” 出発物質として使用した（Ｓ）一β−［（Ｓ）−１−ア
ミノー２−シクロヘキシルエチル］−２−ペンズイミダ
ゾルヘキサノールは、次のようにして調製した： ２７０ｍＱのエーテル中の４０．７ｍｊ２　　（０．３
モル）の溶液を、反応混合物がわずかに沸騰するような
方法で、６０ｍＱのエーテル中の７．４ｇ　（０．３グ
ラム原子）に雰囲気下に７５分以内に満々添加する。添
加の完結後、反応混合物をさらに還流加熱し、次いで−
６０℃に冷却し、そして−６０〜７０℃において２７０
ｒｒＮ２のエーテル中の２０ｇ　（０．０８０モル）の
２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３　（Ｓ）一シク
ロヘキシルプロビルアルデヒドで１時間以内に処理する
。添加の完結後、反応混合物を冷却しないで１８時間撹
拌し、次いで再び５℃に冷却し、４００ｒｌ２の飽和塩
化アンモニウム溶液で処理する。２つの相を分離し、そ
して有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発さ
せる。残留物を４２０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７
イーにかけ、塩化メチレンおよび増加する量の酢酸エチ
ルで溶離すると、１９．３ｇ（７１％）のｔ−ブチル［
（Ｉｓ，２Ｓ：Ｒ−４：１）−１−（シクロヘキ，シル
メチル）−２−ヒドロキシー７−オクテニル］カルバメ
ートが油として得られる、ＭＳ＝２８４（Ｍ＋Ｈ）“ １８．５ｇ　（５４．５ミリモル）のｔ−ブチル［（Ｉ
ｓ，２Ｓ：Ｒ−４：ｌ）−１−（シクロヘキシルメチル
）−２−ヒドロキシ−７−オクテニル］カルバメートを
１３３ｍＭの２．２−ジメトキシプロパン中に溶解し、
そして２．５５ｇ　（１３ミリモル）のｐ一トルエンス
ルホン酸モノハイドレートで処理する。その後、反応混
合物を室温において４時間撹拌し、引き続いて氷水およ
び重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして酢酸エチルで
抽出する。有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そ
して蒸発させると、２０．２ｇの黄色油が得られ、これ
を２００ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、
塩化メチレンおよびヘキサンの９：ｌ混合物で溶離する
。こうして、ｌ９．０ｇ（９２％）のｔ−ブチル（４５
，５Ｓ　：　Ｒ−４　：　ｌ）−４−　（シクロヘキシ
ルメチル）−５−（５−へキセニル）−２．２−ジメチ
ル−３−オキサゾリジンカルボキシレートが黄色油とし
てえられる、ＭＳ　：　３　６　４　（Ｍ＋Ｈ）“２−
　５ｍ１２　（２５ミリモル）のボランージメチルサル
７アイト錆塩を、１００ｍｇのへキサン中の１　９．Ｏ
ｇ　（５０．１ミリモル）のｔ−ブチル（４３，５Ｓ　
：　Ｒ−４　：　１）　−４−　（シクロヘキシルメチ
ル）−５−　（５−へキセニル）−２．２−ジメチル−
３−オキサゾリジン力ルポキシレートに、５分以内に滴
々添加する。その後、反応混合物をＯ℃において１０分
間撹拌し、引き続いて室温において３．５時間撹拌する
。その後、それを再び冷却し、それにまずＯ〜５℃にお
いて１０分以内１６．８ｍＭのエタノール、引き続いて
再び１０分以内に８．５ｍｊ２の２Ｎ水酸化ナトリウム
溶液を清々添加する。５℃において５分間撹拌した後、
１２．７ｍｆｆの３０％の過酸化水素溶液を２０分以内
に８℃の最高の厘度において滴々添加する。その後、反
応混合物を２時間還流加熱し、冷却し、５００ｍＱの水
中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する。塩化メチレ
ンの抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして残留物
を２４０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
まず塩化メチレンおよびイソプロパノールの９８：２混
合物で、次いで塩化メチレンおよびイングロバノールの
９５：５混合物で溶離すると、１２．８ｇ（６４％）の
ｔ−プ＋ル（４Ｓ，５Ｓ）−４−（シクロヘキシルメチ
ル）−５−　（６−ヒドロキシヘキシル）−２．２−ジ
メチル−３−オキサゾリジン力ルポキシレートが異性体
の混合物として得られる。エーテル／ヘキサンから再結
晶化により、７．２ｇ（３６％）のｔ−ブチル（４５．
５Ｓ）−４−　（シクロヘキシルメチル’）　−５−　
（６−ヒドロキシヘキシル）−２．２−ジメチル−３−
オキサゾリジン力ルポキシレートが純粋な異性体化合物
として得られる、融点６４℃（ジェチルエーテル／ヘキ
サンから）。 ４．０ｇ　（１０−　　１ミリモル）のｔ−プチル（４
Ｓ，５Ｓ）−４−　（シクロヘキシルメチル）−５−（
６−ヒドロキシヘキシル）−２．２−ジメチル−３−オ
キサゾリジン力ルポキシレートを６０ｍＱのベンゼン中
に溶解し、次いで１０ｍＭのベンゼン中の７．９５ｇ　
（５０ミリモル）の粉末状過マンガン酸カリウム、３４
ｒｎ２の水および１．４ｇのトリカブリルメチルアンモ
ニウムクロライドで処理する。その後、反応混合物を５
℃に冷却し、そして６．７ｍＱの氷酢酸で処理する。次
いで、反応混合物を室温において３時間強く撹拌し、次
いで４００ｍ（ｌの氷水中に注ぎ、ピロ硫厳ナトリウム
の添加より脱色し、そして塩化メチレンで抽出する塩化
メチレンの抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして
蒸発させる。得られる残留物を６０ｇのシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよびインプロ
バノールの混合物で溶離すると、３．４ｇ（８２％）の
（４Ｓ．５Ｓ）−３−　（ｔ−ブトキシカルポニル）−
４−（シクロヘキシルメチル）−２．２−ジメチル−５
−オキサゾリジンヘキサン酸が無色の結晶化する油とし
て得られ、これをそれ以上精製しないで次の工程におい
て使用する。 １．２ｇ　（２．９ミリモル）の（４Ｓ，５Ｓ）３−（
ｔ−ブトキシカルボニル）−４−　（シクロヘキシルメ
チル）−２．２−ジメチル−５−オキサゾリジンヘキサ
ン酸を５ｍＱのテトラヒドロ７ラン中に溶解し、そして
０．４４ｍＱ　　（３．１ミリモル）のトリエチルアミ
ンで処理する。その後、反応混合物を−２０℃に冷却し
、そして１ｍｇのテトラヒドｏ７ラン中の０．４２ｍ（
！　　（０−３１ミリモル）のインブチルクロロホルメ
ートの溶液で５分以内に処理する。−２０℃において１
時間撹拌した後、５ｍｆｆのテトラヒドロフラン中の０
．６３ｇ　（５．８ミリモル）の１．２−７エニレンジ
アミンの溶液を−２０℃において５分以内に嫡々添加す
る。その後、反応混合物を−２０℃において３０分間撹
拌し、次いで室偏において３．５時間撹拌する。次いで
、反応混合物を氷水中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽
出し、そして塩化メチレンの抽出液をｉｉｉｅマグネシ
ウムで乾燥し、そして蒸発させる。得られる残留物を２
０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メ
チレンおよびインブロパノールの混合物で溶離すると、
ｌ−　４ｇ　（９６％）のｔ−ブチル（４Ｓ，５Ｓ）−
５−　［５−　（ｏ−アミノフエニル）カルバモイル］
ペンチル］　−４−　（シクロヘキシルメチル）−２．
２−ジメチル−３−オキサゾリジンカルボキシレートが
油として得られる、ＭＳ＝５０　ｆｉ　　（Ｍ＋｝｛）
　” １．４ｇ　（２．７９ミリモル）のｔ−ブチル（４Ｓ，
５Ｓ）−５−　［５−　（ｏ−アミノフエニル）カルバ
モイル］ペンチル］　−４−　（シクロヘキシルメチル
）−２．２−ジメチル−３−オキサゾリジン力ルポキシ
レートを２５ｍｆｆｉのメタノール中に溶解し、０℃に
冷却し、そして８．５ｍαののメタノール中の３．８８
モルの塩酸で処理する。 引き統いて、反応混合物を室温において２４時間撹拌す
る。次いで、それを氷水中に注ぎ、ＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液でアルカリ性とし、そして塩化メチレンおよびイ
ンプロパノールの４：ｌ混合物で３回抽出する。有機抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発させ、そ
して残留物を１５ｍ（ｌのメタノールおよび１．５ｍＱ
の水性濃塩酸の混合物中で１時間還流加熱する。次いで
、反応混合物を前述したように仕上げ、そして得られる
粗製生或物を２０ｍｆｆの水性３Ｎ塩酸中で２時間還流
加熱する。前述したように第３の仕上げ後得られる７６
　０ｍｇの粗生成物を８ｇのシリカゲルのクロマトグラ
７イーにかけ、塩化メチレンおよび増加する量のイソブ
ロパノールおよび水性濃アンモニアで溶離すると、３４
６ｍｇ　（３６％）の（Ｓ）一β−［（Ｓ）−１−アミ
ノー２−シクロヘキシルエチル］−２−ペンズイミダゾ
ールヘキサノールが油として得られる、ＭＳ：３４４（
Ｍ＋Ｈ）１ 実施例１４ ０．３５ｇ　（１．３３ミリモル）のｂｐｈ，０．２８
ｇのＥＤＣおよび０−２１ｇのＨＯＢＴを７．５ｍＱの
塩化メチレン中に溶解し、そして−１０℃において７．
−５ｍＱの塩化メチレン中の０．５０ｇ　（１．３３ミ
リモル）の（Ｓ）一σ−アミノ−Ｎ−　［（ｉｓ．２Ｓ
，４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−４−エチ
ル−２−ヒドロキシ＝５−ヘキセニル］イミダゾルー４
−プロビオンアミドの溶液で処理する。その後、反応混
合物を−１０℃において、次いで室温において１８時間
撹拌する。仕上げのために、反応混合物を２Ｎ重炭酸ナ
トリウム溶液中に注ぎ、そして塩化メチレンで抽出する
。塩化メチレン抽出液を炭酸カリウムで乾燥しそして蒸
発させ、そして残留物をｌｏｇのシリカゲルのクロマト
グラ７イーにかけ、塩化メチレンおよび増加量のインプ
ロバノールで溶離する。このようにして、０．７３ｇ　
（８８％）の

【−ブチル［（Ｓ）　−ａ　−　［（Ｓ）
　−１−［　［（ＩＳ．２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロ
ヘキシルメチル）一２−ヒドロキシ−４−エチル−５−
ヘキセニル］カルバモイルＪ−２−イミダゾルー４−イ
ルエチル］カルバモイル］フエネチル］カルバメートが
非晶質白色固体として得られる、ＭＳ：６２４（Ｍ＋Ｈ
）“ 上に記載されている方法に類似する方法で、（Ｓ）一α
−アミノーＮ−　［（Ｉｓ．２Ｓ，４Ｓ）−１−（シク
ロヘキシルメチル）−４−エチルー２−ヒ｝ｊｏキシ−
５−ヘキセニル］イミダゾル−４−プロビオンアミドを
反応させると、ｔ−ブチル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１
−　［　［（Ｉｓ，　２Ｓ．４Ｓ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２一ヒドロキシ−４−エチル−５−へ
キセニル］カルバモイル］−２−イミタソルー４−イル
エチル］カルバモイル］７エネチルコカルバメートが非
晶質白色固体として得らハる、ＭＳ　：　６２４　（Ｍ
＋Ｈ）＋ 出発物質として使用した（Ｓ）一σ−アミノーＮ−　［
（ｌｓ．２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５一へキセニル］イ
ミダゾル−４−プロビオンアミドは、次のようにして調
製した： ２２５ｍＱのエーテル中の４４．９ｇ　（０．２７６ミ
リモル）の３−（プロモメチル）−１−ベンテン（Ｃ．
Ｊｅｎｎｉｇｓ−ＷｈｉｔｅおよびＲ．Ｇ．Ａｌｍｑｕ
　ｉ　ｓ　ｔ，テトラヘドロン−Ｌ／ターズ（Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　ＬｅｔｔｅｒＳ）、２５３３　（１
９８２）に記載されている方法により調製した）の溶液
を、反応混合物がわずかに沸騰するような方法で、７５
ｍｌ２のエーテル中の６．７２ｇ　（０．２８グラム原
子）のマグネシウム削りくずに９０分以内に滴々添加す
る。添加の完結後、反応混合物を３．５時間還流加熱し
、次いで−６０℃に冷却し、そして２２５ｍＱのエーテ
ル中の２２．６ｇ　（０．０７５モル）の２−ｔ−ブト
キシ力ルポニルアミノ−３（Ｓ）一シクロへキシルブ口
ピルアルデヒドで５０分以内に処理し、ここで温度は−
６０〜−７０℃となる。添加の完結後、冷却浴を除去し
、そして反応混合物を室温において１８時間撹拌する。 次いで、それを５℃に冷却し、ｌＯＯｍＩ２の飽和塩化
アンモニウム溶液を撹拌しながら添加する。２つの相を
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮し、そして残留
物をｌｋｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、
０〜２０％の酢酸エチルを含有する塩化メチレンで溶離
する。こうして、９．　８ｇ　（３８．５％）の（σＳ
，βＳ）一β一ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノー，−　
［（Ｒ）−２−エチル−３−７’テニノレ１シクロヘキ
サンブ口バノール、２．７ｇ（１１％）の（ａＳ，βＳ
）一β−ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノーσ−［（Ｓ）
−２−エチルー３−ブテニル］シクロヘキサングロバノ
ールならびに１０．０ｇ　（３９％）の上の化合物のジ
アステレオマーが油の形態で得られ、これをそれ以上精
製しないで次の工程において使用する。 ３．５ｇ　（１　０．：Ｊミリモル）の（ｇｓ，βＳ）
β−ｔ−ブトキシ力ルポニルアミノーσ−［（Ｒ）−２
−エチル−３−ブテニル］シクロヘキサンプロパノール
を、２５ｍｆｆｉの塩化メチレンおよび１５ｍＭの９０
％のトリ７ルオロ酢酸の混合物中で室温において９０分
間撹拌する。その後、反応混合物を水中に注ぎ、そして
塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして蒸発させ、そして残留物を
２０ｇのシリカゲルのクロマトグラフィーにかけ、塩化
メチレン、インプロバノールおよびアンモニアの８０　
：　２０　：　ｌ混合物で溶離すると、２．　２ｇ　（
８９％）の（２Ｓ．３Ｓ，５Ｒ）−２−アミノー５一エ
チル−１−シクロヘキシル−６−へブテンー３−オール
が無色の油の形態で得られる、ＭＳ＝１　４　２　（Ｍ
−Ｃ７ＨＩ３）。 類似する方法で、ＣａＳ，βＳ）一β−ｔ−ブトキシカ
ルポニルアミノーｔｒ−［（Ｓ）−２−エチル−３−ブ
テニル］シクロヘキサンプロバノールを反応させると、
（２Ｓ，３５．５Ｓ）−２−アミノー５−エチル−１−
シクロヘキシル−６一へプテン−３−オールが無色の油
の形態で得られる、ＭＳ　：　　（Ｍ＋Ｈ）” ２０ｍｆｆｉの塩化メチレン中の２．２ｇ　（９．１９
ミリモル）の（２Ｓ．３５，５Ｒ）−２−アミノー５−
エチルーｌ−シクロへキシル−６−へプテン−３−オー
ルを、４０ｍｎのジメチルホルムアミドおよび８０ｍｌ
２の塩化メチレンの混合物中の５．７ｇ　（９．５ミリ
モル）の（Ｆｍｏｃ）．Ｈｉｓ−ＯＨ，２．２ｇのＥＤ
ＣＩｉよびｌ．７５ｇのＨＯＢＴの溶液に、−１０℃に
おいて満々添加する。添加の完結後、反応混合物をーｌ
Ｏ℃において２時間そして室温において１６時間撹拌し
、次いで２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして塩
化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を炭酸カリ
ウムで乾燥し、そして蒸発させる。得られる残留物（７
−１ｇ）を濾過し、濾液を蒸発させ、そして残留物を７
０ｇのシリカゲルのクロマトグラ７イーにかけ、塩化メ
チレンおよび増加する量のイソプロバノールおよび飽和
水性アンモニアで溶離すると、１．６７ｇ　（４８％）
の（Ｓ）一ａ−アミノーＮ−　［（ＩＳ，２Ｓ．４Ｒ）
−１一（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒ
ドロキシ−５−へキセニル］イミダゾル−４−プロピオ
ンアミドが油として得られる、ＭＳ：２６　３　（Ｍ−
ＣｙＨ＋ｓＯ）” 上に記載されている方法に類似する方法で、（２Ｓ．３
５．５Ｓ）−２−アミノー５−エチル−１−シクロヘキ
シル−６−へプテンー３−オールを（Ｆｍｏ　Ｃ）　２
Ｈ　ｉ　ｓ−ＯＨと反応させることによって、（Ｓ）−
ａ−アミノーＮ−　［（ｉｓ．２Ｓ，４Ｓ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒドロキシ
−５−ヘキセニル］イミダゾルー４−プロビオンアミド
が黄色油として太られる、ＭＳ　：　３７７　（Ｍ＋Ｈ
）”実施例１５ ３ｍＱのメタノール中の０．３０ｇ　（０．４８ミリモ
ル）のｔ−ブチル［（Ｓ）一σ−［　［　（Ｓ）−１−
　［　［（Ｉｓ，２Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−へキセ
ニル］力ルパモイル］フエネチル］カルパメートを、６
０ｍｇの炭素担持パラジウム（５％）の存在下に、室温
において大気圧下に７．５時間水素化する。水素の吸収
が完結した後、０．２０ｇ　（６６．５％）のｔ−ブチ
ル［（Ｓ）　−ａ−　［［（Ｓ）−１−　［［（Ｉｓ．
２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキ
シ−４−エチル−５−エチルへキシル］力ルバモイル］
７エネチル］カルバメートが白色非晶質固体として得ら
れる、ＭＳ　：　６２６　（Ｍ＋Ｈ）”実施例ｌ６ ５ｍｇの塩化メチレン中の０．５５ｇ　（１．０５ミリ
モル）の（Ｓ）−Ｎ−　［（１５．２５．４Ｒ）−１−
（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチ
ル−５−へキセニル１−σ一（３ー７エニルーＬ−アラ
ニル）イミタソルー４−プロピオンアミドを、５ｍｇの
塩化メチレン中の０．２３ｇ　（１．０５ミリモル）の
Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ−ＯＨ％０．２２ｇのＥＤＣおよび
０．１７ｇの｝｛ＯＢＴの溶液に、−１０℃において滴
々添加する。添加の完結後、．反応混合物を−１０℃に
おいて２時間、そして室温において１８時間撹拌し、次
いで２Ｎ重炭酸ナトリウム溶液中に注ぎ、そして塩化メ
チレンで抽出する。塩化メチレン抽出液を炭酸カリウム
で乾燥し、そして残留物をｌＯｇのシリカゲルのクロマ
トグラ７イーｌ；かけ、塩化メチレンおよび増加量のイ
ンプロバノールで溶離すると、０．５９ｇ　（７８％）
のｔ−ブチル（Ｒ）−２　−　［　［（Ｓ）　−ｔｒ　
−　［　［（Ｓ）　−１　−　［（ＩＳ．２Ｓ，４Ｒ）
−１−　（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−
４−エチル−５−へキセニル１カルバモイル］一２−イ
ミダゾルー４−イルエチル］カルパモイノレ］フエネチ
ノレ］カルバモイル］−１−ピロリジン力ルポキシレー
トが非晶質固体として得られる、ＭＳ　：　７２　１　
　（Ｍ＋Ｈ）”出発物質として使用した（Ｓ）−Ｎ−　
［（１Ｓ．２Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−へキセニル］
一σ−（３−７エニルーＬ−アラニル）イミタソルー４
−グロビオンアミドは、次のようにして調製した： ７．５ｍｆｆの塩化メチレン中の０．６０ｇ（］ｌ．５
９ミリモル）の（Ｓ）一σ−アミノーＮ一［（Ｉｓ，２
Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）一４−エ
チル−２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル］イミダゾル−
４−グロビオンアミドを、７．５ｍ＋２の塩化メチレン
中のＯ−　６２ｇ　（１．５９ミリモル）のＦｍｏｃ−
Ｐｈｅ−ＯＨ％　Ｏ−３３ｇのＥＤＣおよび（１　２４
ｇのＨＯＢＴの溶液に、−１０℃において嫡々添加する
。添加の完結後、反応混合物を−１０℃において２時間
、次いで室温において１７時間撹拌する。塩化メチレン
抽出液えお炭酸カリウムで乾燥し、そして蒸発させ、そ
して残留物を１５ｇのシリカゲルのクロマトグラフィー
にかけ、塩化メチレンおよび増加する量のインブロバノ
ールで溶離する。こうして得られる結晶質生或物（０．
９０ｇ）を１２．５ｍＱのアセトニトリル中に懸濁させ
、次いでジエチルアミンで処理する．その後、反応混合
物を室温において７５分間撹拌し、次いで蒸発させ、そ
して残留物をｌＯｇのシリカゲルのクロマトグラ７イー
にかけ、塩化メチレンおよび増加する量のインプロパノ
ールで溶離すると、０．６２ｇ　（７４．５％）の（ｓ
）　−Ｎ−　（Ｉｓ，　２ｓ，　４Ｒ）−１−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−
ヘキセニル］−ｇ−（３−７エニルーＬ−アラニル）イ
ミタソルー４−グロビオンアミドが白色非晶質固体とし
て得られる、ＭＳ：５２４　（Ｍ＋Ｈ）” 実施例１７ 実施例１５に記載されている方法に類似する方法で、ｔ
−ブチル（Ｒ）　−２−　［　［（ｓ）−ａ−［［（Ｓ
）−１−　［（Ｉ５．２Ｓ．４Ｒ）−１−（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−へキ
セニル］，カルバモイル］−２−イミダゾルー４−イル
エチル］カルバモイル〕フエネチル］カルバモイル］−
１−ビロリジン力ルポキシレートを接触的に水素化する
と、ｔ−ブチル（Ｒ）　−２　−　［　［（Ｓ）　−ｔ
ｚ　−　［　［（Ｓ）　−１−　［（Ｉｓ．２Ｓ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エ
チルへキシル］力ルバモイル］−２−イミダゾルー４−
イルエチル］カルバモイル］７エネチル］カルバモイル
］−１−ビロリジンカルポキシレートが白色非晶質固体
として得られる、ＭＳ＝７２３　（Ｍ＋Ｈ）”実施例１
８ 実施例１４に記載されている方法に類似する方法で、次
の化合物を調製した。 （Ｓ）一α−アミノーＮ−　［（Ｉｓ，２Ｓ，４Ｒ）−
１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒド
ロキシ−５−へキセニル］イミダゾル−４−プロピオン
アミドおよび（Ｒ）一σ−（ビバロイルメチル）ヒドロ
桂皮酸から、（Ｓ）−Ｎ−　（Ｉｓ．２Ｓ．４Ｒ）　−
１−　（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒ
ドロキシ−５−へキセニル］一σ−［（Ｒ）−ａ−　（
３．３−ジメチルー２−オキンブチル）ヒドロシンナム
アミド】イミダゾル−４−プロビオンアミドが白色の泡
として得られる、ＭＳ　：　６０７　（Ｍ＋Ｈ）　′″
、および （Ｓ）−ａ−アミノ７Ｎ−　　［（Ｉｓ．２５，４Ｒ）
−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−２−ヒ
ドロキシ−５−ヘキセニルＪイミダゾルー４−プロビオ
ンアミドおよびｇ−［（ｔ−ブチノレスノレホニノレ）
メチノレ］　ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（Ｉｓ
．２３．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）一４
−エチルー２−ヒドロキシー５−へキセニル］イミダゾ
ールー５−プロビオンアミドが固体として得られる，Ｍ
Ｓ：６．５７（Ｍ＋Ｈ）＋ 実施例ｌ９ 実施例ｌ５に記載されている方法に類似する方法で、（
Ｓ）　　２−　［（Ｓ）−ａ−　［（ｔ−プチルスルホ
ニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ−　［（Ｉ
ｓ．２Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）−
４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル〕カルバ
モイルＪ−２−イミダゾルー５−グロビオンアミドを接
触的に水素化すると、（Ｓ）−２　　　［（Ｓ）　　ａ
−（（ｔ−プチルスルホニル）メチル］ヒドロシンナム
アミド］一Ｎ−　ＥＣＩＳ，２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シ
クロヘキシルメチル）−４−エチル−４−ヒドロキシエ
チル］イミダゾールー５−プロビオンアミドが白色固体
として得られる、ＭＳ：６４５　（Ｍ＋Ｈ）”実施例Ａ ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）−σ−［［（Ｓ
）−１−　［（Ｉｓ．２Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘ
キシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−ヘ
キセニル］力ルバモイル］−２−イミダゾルー４−イル
エチル］力ルバモイル］フェネチノレ］力ルバモイル〕
−１−ピロリジン力ルポキシレートの無菌の溶液を、加
温しながら、防腐剤としてフェノールを含有する無菌の
ゼラチン溶液と、無菌条件下に混合し、こうして１．Ｏ
ｍＱの溶液は次の組或を有する： ｔ−ブチル（Ｒ）　　２　　　［［（Ｓ）　−ａ　−　
［［（Ｓ）−１−　［（Ｉｓ．２Ｓ．４Ｒ）−１−　（
シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４〜エチル
−５−ヘキセニル］力ルバモイル］−２−イミダゾルー
４−イルエチル】力ルバモイル］７エネチル］カノレバ
モイノレ」−１−ビロリジン力ルポキシレート ３．０ｍｇ ゼラチン　　　　　　　　　　１５０．０ｍｇフェノー
ル　　　　　　　　　　　　４．７ｍｇ蒸留水　適量　
　　　　　　　　　１．０ｍ（！この混合物をｌ−Ｏｍ
ｉｔのパイアル中に無菌条件下に充填する。 実施例Ｂ ５ｍｇのｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［　（ｓ）−ｔ
ｒ−　［　［（Ｓ）　　ｌ　　　［　（Ｉｓ，２Ｓ，４
Ｒ）一ｌ−（シクａヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ
−４−エチル−５−へキセニルＪカルバモイル３２−イ
ミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル
］カルバモイル］一１−ビロリジンカルポキンレートを
、２　０　ｍ　ｇのマンニトールを含む水溶液の１ｍＱ
中に溶解する，この溶液を濾過滅曹し、そして無菌条件
下に２ｍ（ｌのアンプル中に充填し、低温に冷却し、そ
して凍結乾燥する。投与前に、凍結乾燥物をｌｍＱの蒸
留水またはｌｍ（２の生理的食塩水中に溶解する。この
溶液を筋肉内または静脈内に使用する。この配合物は、
また、二重室の注射アンプル中に充填する。 実施例Ｃ ５００ｍｇの微粉砕した（５．０μｍ）のｔ一ブチル（
Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）一σ−［［（Ｓ）−１−　［
（Ｉｓ．２Ｓ，４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル
）一２〜ヒドロキシ−４−エチルー５−へキセニルＪカ
ルバモイルＪ−２−イミダゾルー４−イルエチル］力ル
バモイル］７エネチル］カルバモイル］−１−ビロリジ
ンカルポキシレートを、３．５ｍ（＋のマイグリオール
（Ｍｙｇｌｙ０１）８１２８よび０．０８ｇのベンジル
アルコールの混合物中に懸濁する。この懸濁液を投与弁
を有する容器中に充填する。５．０ｇのクレオンｌ２を
この弁を通して圧力下に充填する。７レオンをマイグリ
オールーぺ冫ジルアルコール混合物中に震盪Ｉこより溶
解する。このスプレー容器は、個々に適用することがで
きる、約ｌＯＯ側の投与量を含有する。 実．施例Ｄ 実施例Ａ−Ｃに記載されている手順を反復するとき、対
応する製剤を次の同様に好ましい化合物から調製するこ
とができる： ｔ−ブチル（Ｒ）−２−　［　［（Ｓ）−，−　［　［
（Ｓ）−１−　［（Ｉｓ．２Ｓ）−１−　（シクロヘキ
シルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチルへキシル］
カルバモイル〕−２−イミダゾルー４−イルエチノレ］
カノレバモイノレ］フエネチルＪ力ルバモイノレ］−１
−ビロリジンカノレボキシレート、（Ｓ）−Ｎ−　［（
ｉｓ，２Ｓ．４Ｒ）−１−　（シクロヘキシルメチル）
−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル］一σ
−［（Ｒ）−ａ−（３３−ジメチル−２−才キソブチル
）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−グロビオ
ンアミド、 （Ｓ）−ａ−　［（Ｓ）一σ−［（゛ｔ−プチルスルホ
ニノレ）メチＪレ］ヒドロシンナムアミド］一Ｎ−　［
（Ｉｓ．２５，４Ｒ）　−１−　（シクロヘキシルメチ
ル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５一へキセニル〕
イミダゾール−５−グロビオンアミド、 ｔ−プチル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−　［（ＩＳ，
２Ｒまたは２Ｓ）−３−シクロヘキシルーｌ−（シクロ
ヘキシルメチル）−２−ヒドロキシプロビル〕力ルバモ
イル］−２−イミダゾルー４一イルエチル〕カルバモイ
ル］７エネチル〕カルノくメート、 （２ＲまたはＳ．３Ｓ）−３　　（Ｂｏｃ−Ｄ−Ｐｒｏ
−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１．４−ジシクロへキシル
−２−ブタノールおよび （Ｓ）−Ｎ−　［（ｉｓ，２Ｓ）−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−４−エチル−４−７ルオロ−２−ヒドロキ
シへキシル〕一σ−［（Ｒ）−　（３．３−ジメチル−
２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾー
ル−４−プロビオンアミド。 本発明の主な特徴および態様は、 次の通りであ る。 ｌ１ 一般式 式中、Ｒｌは水素またはメチルであり、Ｒ！はエチル、
プロビル、インプロビル、イミダゾルー２−イル、イミ
ダゾルー４−イル、ピラゾル＝３−イノレ、チアゾノレ
−４−イル、チェンー２一イル、エトキシ力ルボニル、
ｔ−プチルカルポニルメチル、ペン・ジルオキシ力ルポ
ニルメチルまたはｔ−ブトキシでありｓ　Ｒ”はイソブ
チル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり　Ｒ
４　ヒドロキシまたはアミノであり　ＲＳはアルキル、
ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール
またはヘテロアリールであり、ｎは０、１，２、３、４
、５または６であり、モしてＡは基 の１つであり、ここで点線は追加の結合意味することが
でき、Ｒ“はフェニル、置換フェニル、ベンジルまたは
ナフチルであり　ＢＴは水素、アルコキシカルボニルア
ルキル、アルキルカルポニルアルキル、シクロアルキル
力ルポニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルポニル
アルキル、アリーノレカルボニルアルキル、アミノカル
ポニルアルキル、置換アミノカルポニルアルキル、アミ
ノアルキルカルポニルアルキル、置換アミノアルキルカ
ルボニルアルキル、アミノアルキルスルホニルアルキル
、置換アミノアルキルスルホニルアルキル、アルコキシ
力ルポニルヒドロキシアルキル、アルキルカルポニルヒ
ドロキシアルキル、シクロアルキルカルボニルヒドロキ
シアルキル、ヘテロシクロアルキノレ力ルポニルヒドロ
キシアルキル、アリール力ルポニルヒドロキシアルキル
、アミノカルポニルヒドロキシアルキル、置換アミノカ
ルポニルヒドロキシアルキル、ジアルコキシホスホルオ
キシアルキル、ジ７エニルオキシホスホルオキシアルキ
ル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、
アリールアルコキシ力ルポニルアミノ、アルキルチオア
ルキル、アルキルスルフイニルアルキル、アルキルスル
ホニルアルキル、アリールチオアルキル、アリールスル
フイニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリ
ールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィ
ニルアルキルまたはアリールアルキルスルホニルアルキ
ルであり、ＹはＮ一末端において２と結合したＮ−およ
び／またはａ−メチル化されていてもよい７エニルグリ
シン、シクロヘキシノレグリシン、７エニノレアラニン
、シクロヘキシルアラニン、４−フルオロ７エニルアラ
ニン、４−クロロフエニルアラニン、チロシン、０−メ
チルチロシン、ａ−ナ７チルアラニンまたはプロモフエ
ニルアラニンの二価の残基であり、そして２は水素また
はアシルであり、ただし （ｉ）ｎが２、３、４、５または６であるときＲ●はア
ルキル、シクロアルキルまたはアリールではなく、 （ｉｉ）ｎが１でありかつＲ１がアルキルであるとき、
ＣＨ，基に結合するアルキルの炭素原子は枝分かれして
おり、 （ｊ　ｉ　ｉ）　ｎが０でありかつ資６がアルキルであ
るとき、置換基Ｒ６を有する炭素原子に結合したＲ″の
炭素原子はＣ一位置にメチレン基をもたず、 （ｉｖ）Ｒ’がイミダゾル−４−イルであり、Ｒ◆がヒ
ドロキシであり、モしてＹが７ェニルアラニンであると
き、Ｒ５はアルキルではなく、そして （ｖ）Ｒ“が７エニノレ、べ冫ジノレまたはａｔフチル
であるとき　Ｒ７はアルコキシ力ルポニルアミノまたは
アリールアルコキシ力ルボニルではない、 を有し、光学的に純粋なジアステレ才マー、ジアステレ
オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
アステレオマーのラセミ体の混合物の形態の化合物なら
びにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩類。 ２、Ｒｌは水素である、上記第１項記載の化合物。 ３、Ｒ３はイミダゾル−２−イル、イミダゾルー４−イ
ルまたはチアゾル−４−イル、好ましくはイミダゾルー
４−イルである、上記第１項記載の化合物。 ４、Ｒ３はシクロヘキシルメチルである、上記第１〜３
項のいずれかに記載の化合物。 ５、Ｒ４はヒドロキシである、上記第１〜４項のいずれ
かに記載の化合物。 ６、Ｒ″はアルキル、ハロアルキル、シクロアノレキノ
レまたはアノレケニル、ことに３−べ冫チノレ、フルオ
ロアルキル、シクロヘキシルまたは３−ベンチルである
、上記第１〜５項のいずれかに記載の化合物。 ７，ｎはＯまたは１、ことに１である、上記第１〜ａｌ
ｌのいずれかに記或のｊｌＩＩＲ物，８、Ａは基（ａ）
である、上記第１〜７項のいずれかに記歇の化合物。 ９、Ｒ●は７エニルまたは置換７エニル、好ましくは７
エニルである、上記第８項記載の化合物。 １０，Ｒ’はアルキル力ルポニルアルキル、アミノアル
キルカルボニルアルキル、置換アミノアルキルカルボニ
ルアルキル、アミノアルキルスルホニルアルキル、置換
アミノアルキルスルホニルアルキルまたはアルキルスル
ホニルアルキル、好ましくはアルキル力ルポニルアルキ
ルまたはアルキルスルホニルアルキル、とくにＣ．−Ｃ
４アルキルカルボニルメチルまたはＣ１−Ｃ４アルキル
スルホニルメチルである、上記第８または９項記載の化
合物。 １１，Ａは基（ｂ）であり、そしてＹはＮ一末端におい
て２と結合したフェニルアラニンの二価の残基である、
上記第１〜７項のいずれかに記載の化合物。 １２、ｚは基Ｒ”−Ｃ−Ｃｏ−またはコノ基によりアシ
ル化されたａ−アミノ酸、ことにプロリンの残基であり
、ここでＲ１は１０個までの炭素原子を有する置換され
ていてもよい飽和脂肪族炭化水素残基残基または１８ｍ
までの炭素厚子を有する置換されていてもよいヘテロ芳
香族炭化水素残基、ことに６ＩＩまでの炭素原子を有す
る飽和脂肪族炭化水素残基である、上記第１１ｇＩ記職
の化合物。 １３、Ｒ’は水素であり　Ｈ２はイミダゾル−４−イル
であり％Ｒ’はシクロヘキシルメチルであり％　Ｒ’は
ヒドロキシであり、Ｒ“は３−ペンチル。フルオロアル
キル、シクロヘキシルまたは３−ペンチルであり、ｎは
１であり、Ｒ’はフェニルであｔ）、Ｒ７はＣＩ−Ｃ．
アルキルカルポニルメチルまたはＣ．−Ｃ，アルキルス
ルホニルメチルであり、ＹはＮ一末端において２と結合
する７エニルアラニンの二価の残基であり、モして２は
Ｒ”−Ｃ−Ｃｏ−またはこの基によりアシル化されてい
るプロリンの残基であり、ここでＲ１は６個までの炭素
原子を有する飽和脂肪族炭化水素残基基である、上記第
１記載の化合物。 ｌ４、ｔ−ブ＋ル（Ｒ）　　２−　［　［　（Ｓ）　一
ｔ−　［［（Ｓ）−１−　［（Ｉｓ，２Ｓ，４Ｒ）−１
−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エ
チル−５−へキセニル］力ルバモイル］＝２−イミダゾ
ルー４−イルエチル］力ルバモイル］フェネチル］カル
バモイル］一１−ビロリジンカルボキシレート、ｔ−プ
チル（Ｒ）−２−　［［（Ｓ）−ａ−　［［（Ｓ）−１
　−　［（Ｉｓ，２Ｓ）−１　−（シクロヘキシルメチ
ル）−２−ヒドロキシ−４−エチルヘキシル］カルバモ
イル］−２−イミダゾルー４−イルエチル〕力ルバモイ
ル］７エネチル］カルバモイル］−１−ピロリジン力ル
ポキシレート、　（Ｓ）−Ｎ−　　［（Ｉ　Ｓ．２Ｓ．
４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エチル−
２−ヒドロキシ−５−へキセニル］　−，−　［（Ｒ）
−ｔｒ−　（３．３−ジメチル−２−オキンプチル）ヒ
ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−グロピオンア
ミド、（Ｓ）一σ−［（Ｓ）一σ−　［（１一ブチルス
ルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミ　ド］　　−Ｎ
−　　［（ｉｓ．２Ｓ．４Ｒ）−１−　　（シクロヘキ
シルメチル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヘキ
セニル］イミダゾール−５−プロビオンアミド、ｔ−ブ
チル［（Ｓ）一σ−［（Ｓ）−１−　［（Ｉｓ，２Ｒま
たは２Ｓ）−３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシ
ルメチル）−２−ヒドロキシプロビル］カルバモイル］
一２−イミダゾルー４−イルエチル］カルバモイル〕フ
ェネチル］カルパメート、（２ＲまたはＳ，３５）−３
　−　（Ｂｏｃ　−Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉ　ｓ−Ｎ
Ｈ）−１．４−ジシクロへキシル−２−ブタノールまた
は（Ｓ）−Ｎ−　［（Ｉｓ．２Ｓ）−１−　（シクロヘ
キンルメチル）−４−エチル−４−フル才ロー２−ヒド
ロキシへキシル］一σ−［（Ｒ）−（３．３−ジメチル
−２−オキソブチル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾ
ールー４−プロピオンアミド。 ｌ５、一般式 ■ ■ ■ ■ ■ ＸｒＶ 式中　Ｒｌは水素またはメチルであり　Ｈｚはエチル、
プロビル、インプロビル、イミダゾルー２−イル、イミ
ダゾルー４−イル、ビラゾル−３−イル、チアゾル−４
−イル、チェンー２−イル、エトキシカルボニル、（一
プチルカルボニルメチル、ペンジルオキシカルボニルメ
チルまたは【−ブトキシであり、Ｒ”はイソブチル、シ
クロヘキシルメチルまたはベンジルであり％Ｒ’　ヒド
ロキシまたはアミノであり、Ｒ“はアルキル、ハロアル
キル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはへ
テロアリールであり、ｎは０，ｌ，２、３，４、５また
は６であり、そしてＡは基 υ の１つであり、ここで点線は追加の結合意味することが
でき、Ｒ６はフェニル、置換フェニル、ベンジルまたは
ナフチルであり、Ｒ１は水素、アルコキシ力ルポニルア
ルキル、アルキルカルポニルアルキル、シクロアルキル
力ルポニルアルキル、ヘテロシクロアルキル力ルポニル
アルキル、アリール力ルポニルアルキル、アミノカルポ
ニルアルキル、置換アミノカルポニルアルキル、アミノ
アルキルカルポニルアルキル、置換アミノアルキルカル
ボニルアルキル、アミノアルキルスルホニルアルキル、
置換アミノアルキルスルホニルアルキル、アルコキシ力
ルポニルヒドロキシアルキル、アルキルカルボニルヒド
ロキシアルキル、シクロアルキルカルポニルヒドロキシ
アルキル、ヘテロシクロアルキル力ルポニルヒドロキシ
アルキル、アリール力ルポニルヒドロキシアルキル、ア
ミノカルポニルヒドロキシアルキル、置換アミノカルポ
ニルヒドロキシアルキル、ジアルフキシホスホルオキシ
アルキル、ジフェニルオキシホスホルオキシアルキル、
アリールアルキル、アルコキシ力ルポニルアミノ、アリ
ールアルコキシ力ルポニルアミノ、アルキルチオアルキ
ル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスルホニ
ルアルキル、アリールチオアルキル、アリールスルフィ
ニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリール
アルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィニル
アルキルまたはアリールアルキルスルホニルアルキルで
あり、ＹはＮ一末端においてＺと結合したＮ−および／
またはａ−メチル化されていてもよいフェニルグリシン
、シクロヘキシルグリシン、フェニルアラニン、シクロ
ヘキシルアラニン、４−７ルオロフエニルアラニン、４
−クロロ７エニルアラニン、チロシン、０−メチルチロ
シン、α−ナフチルアラニンまたはプロモフエニルアラ
ニンの二価の残基であり、モして２は水素またはアシル
であり、ただし （ｉ）ｎが２、３、４、５または６であるとき、Ｒ６は
アルキル、シクロアルキルまたはアリールではなく、 （ｉ　ｉ）ｎが１でありかつＲ６がアルキルであるとき
、ＣＨｘ基に結合するアルキルの炭素原子は枝分かれし
ており、 （ｉ　ｉ　ｉ）　ｎがＯでありかつＲ５がアルキルであ
るとき、置換基Ｒ４を有する炭素原子に結合したＲＳの
炭素原子はａ一位置にメチレン基をもたず、 （ｉｖ）Ｒ”がイミダゾル−４−イルであり、Ｒ４がヒ
ドロキシであり、モしてＹが７エニルアラニンであると
き　Ｒｌはアルキルではなく、そして （ｖ）Ｒ’がフェニル、ベンジルまたはσ−ナフチルで
あるとき％Ｒ’はアルコキシ力ルポニルアミノまたはア
リールアルコキシ力ルポニルではなく、 Ｒ４１はヒドロキシまたはＮ一保護アミノであり、そし
てＲ！′はエチル、プロビル、イソプロビル、チアゾル
−４−イル、チェンー２−イル、エトキシカルボニル、
ｔ−プチルカルポニルメチル、ペンジルオキシ力Ｊレポ
ニノレメチノレ、ｔ−ブトキシまたはＮ一保護されてい
てもよいイミダゾルー２−イル、イミダゾル−４−イル
またはビラゾル−３−イルであり、ただしＲ４１および
ＢＺＩの少なくとも１つはＮ一保護基を含有し、Ｒ”は
Ｎ一保護基であり、Ｒ”あアルキル、シクロアルキル、
アルケニル、アリールまたはへテロアリールであり、モ
してＢはアミノ保護基である、 の化合物。 １６、医療学的に活性な物質として使用するための上記
第１〜１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。 １７，高血圧および心不全の制御または予防において使
用するための上記第１〜１４項のいずれかに記載のアミ
ノ酸誘導体。 １８、上記第１−１４項のいずれかに記載の化合物を調
製する方法であって、 ａ）Ｒ’がヒドロキシであり、そして残りの記号が上記
第１項記載の意味を有する、式ｌの化合物を調製するた
め、一般式 式中、Ｒｌ　，ＢＸＳＨ３、 Ｒ１およびｎは上記第 １項記載の意味を有する、 の化合物を、基 式中、Ｒ１、Ｒ７、Ｙ，Ｚおよび点線は上記第１項記載
の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）Ｒ’
がヒドロキシであり、そして残りの記号が上記第１項記
載の意味を有する、式ｌの化合物を調製するため、一般
式 （ＪＨ 式中、Ｒ３、Ｒ８およびｎは上記第１項記載の意味を有
する、 の化合物を、一般式 Ｒ１ Ｏ 式中、Ｒ’、Ｒ”およびＡは上記第１項記載の意味を有
する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
いは ｃ）Ａが基（ｂ）であり、Ｚがアシル化されていてもよ
いアミノ酸またはカルポキシル基を経て結合したアシル
化されていてもよいジベプチドの１価の残基であり、そ
して水素であり、そしてそして残りの記号が上記第ＩＸ
Ｊ記載の意味を有する、式Ｉの化合物を調製するため、
２が水素であり、そして残りの記号が上記ｊ１１１項記
載の意味を有する、式ｌの化合物を、アシル化されてい
てもよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジベ
プチドと反応させるか、あるいは ｄ）Ａが遊離アミ７基であるおよび／またはＲ４がアミ
ノであるおよび／またはＲ２がイミダゾルー２−イル、
イミダゾルー４−イルまたはビラゾル−３−イルである
、式Ｉの化合物を調製するため、ＡがＮ一保護されたア
ミノ基を含有する式Ｊの対応する化合物からおよび／ま
たは一般式式中、Ｒ１はヒドロキシまたはＮ一保護アミ
ノであり、モしてＲ２１はエチル、プロビル、イングロ
ビル、チアゾル−４−イル、チェンー２ーイル、エトキ
シ力ルポニノレ、ｔ−ブチノレカノレポニルメチル、ペ
ンジノレオキシカノレポニルメチル、ｔ−ブトキシまた
はＮ一保護されていてもよいイミダゾルー２−イル、イ
ミダゾル−４−イルまたはビラゾル−３−イルであり、
そして残りの記号が上記第１項記載の意味を有し、ただ
しＢ４１およびＲ２′の少なくとも１つはＮ一保護基を
含有する、 の化合物から、Ｎ一保護基を切り放し、そしてｅ）必要
に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジア
ステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレオマーに
分割し、および／またはｆ）必要に応じて、ジアステレ
オマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオマーに分
割し、および／または ｇ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に使用可
能な塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 １９、上記第１〜１４項のいずれかに記載の化合物およ
び治療学的に不活性の賦形剤を含有する薬物。 ２０、上記第１〜１４：！Ｊのいずれかに記載のアミノ
酸誘導体および治療学的に不活性の賦形剤を含有する、
高血圧および心不全の制御または予防するための薬物。 ２１，病気の制御または予防における、上記第１〜１４
項のいずれかに記載のアミノ酸銹導体の使用。 ２２、高血圧および心不全の制御または予防ｌこおける
、上記第１−１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体
の使用。 ２３、高血圧および／または心不全に対する薬物の調製
における、上記第１〜１４”Ｊのいずれかに記載のアミ
ノ酸誘導体の使用。 ２４、上記第１８項記載の方法によるか、あるいはその
明らかな化学的同等方法により調製された、上記ｍｌ−
１４項のいずれかに記載のアミノ酸誘導体。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルであり、Ｒ＾２はエチ
   ル、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル、
   イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル
   −４−イル、チエン−２−イル、エトキシカルボニル、
   ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニ
   ルメチルまたはｔ−ブトキシであり、Ｒ＾３はイソブチ
   ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ＾
   ４ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ＾５はアルキル、
   ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリ−ル
   またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、２、３、４
   、５または６であり、そしてＡは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
   Ｚ（ｂ） の１つであり、ここで点線は追加の結合意味することが
   でき、Ｒ＾６はフェニル、置換フェニル、ベンジルまた
   はナフチルであり、Ｒ＾７は水素、アルコキシカルボニ
   ルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアル
   キルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボ
   ニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカ
   ルボニルアルキル、置換アミノカルボニルアルキル、ア
   ミノアルキルカルボニルアルキル、置換アミノアルキル
   カルボニルアルキル、アミノアルキルスルホニルアルキ
   ル、置換アミノアルキルスルホニルアルキル、アルコキ
   シカルボニルヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル
   ヒドロキシアルキル、シクロアルキルカルボニルヒドロ
   キシアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルヒドロ
   キシアルキル、アリールカルボニルヒドロキシアルキル
   、アミノカルボニルヒドロキシアルキル、置換アミノカ
   ルボニルヒドロキシアルキル、ジアルコキシホスホルオ
   キシアルキル、ジフェニルオキシホスホルオキシアルキ
   ル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、
   アリールアルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオア
   ルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスル
   ホニルアルキル、アリールチオアルキル、アリールスル
   フィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリ
   ールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィ
   ニルアルキルまたはアリールアルキルスルホニルアルキ
   ルであり、ＹはＮ−末端においてＺと結合したＮ−およ
   び／またはα−メチル化されていてもよいフェニルグリ
   シン、シクロヘキシルグリシン、フェニルアラニン、シ
   クロヘキシルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン
   、４−クロロフェニルアラニン、チロシン、ｏ−メチル
   チロシン、α−ナフチルアラニンまたはブロモフェニル
   アラニンの二価の残基であり、そしてＺは水素またはア
   シルであり、ただし （ｉ）ｎが２、３、４、５または６であるとき、Ｒ＾６
   はアルキル、シクロアルキルまたはアリールではなく、 （ｉｉ）ｎが１でありかつＲ＾５がアルキルであるとき
   、ＣＨ＿２基に結合するアルキルの炭素原子は枝分かれ
   しており、 （ｉｉｉ）ｎが０でありかつＲ＾５がアルキルであると
   き、置換基Ｒ＾４を有する炭素原子に結合したＲ＾５の
   炭素原子はα−位置にメチレン基をもたず、 （ｉｖ）Ｒ＾２がイミダゾル−４−イルであり、Ｒ＾４
   がヒドロキシであり、そしてＹがフェニルアラニンであ
   るとき、Ｒ＾５はアルキルではなく、そして （ｖ）Ｒ＾６がフェニル、ベンジルまたはα−ナフチル
   であるとき、Ｒ＾７はアルコキシカルボニルアミノまた
   はアリールアルコキシカルボニルではない、 を有し、光学的に純粋なジアステレオマー、ジアステレ
   オマーの混合物、ジアステレオマーのラセミ体またはジ
   アステレオマーのラセミ体の混合物の形態の化合物なら
   びにこれらの化合物の製剤学的に有用な塩類。 ２、Ｒ＾１は水素であり、Ｒ＾２はイミダゾル−４−イ
   ルであり、Ｒ＾３はシクロヘキシルメチルであり、Ｒ＾
   ４はヒドロキシであり、Ｒ＾５は３−ベンチル、フルオ
   ロアルキル、シクロヘキシルまたは３−ベンチルであり
   、ｎは１であり、Ｒ＾６はフェニルであり、Ｒ＾７はＣ
   ＿１−Ｃ＿４アルキルカルボニルメチルまたはＣ＿１−
   Ｃ＿４アルキルスルホニルメチルであり、ＹはＮ−末端
   においてＺと結合するフェニルアラニンの二価の残基で
   あり、そしてＺはＲ＾ａ−Ｃ−ＣＯ−またはこの基によ
   りアシル化されているプロリンの残基であり、ここでＲ
   ＾ａは６個までの炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素
   残基基である、上記第１記載の化合物。 ３、ｔ−ブチル（Ｒ）−２−［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ
   ）−１−［（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシ
   ルメチル）−２−ヒドロキシ−４−エチル−５−ヘキセ
   ニル］カルバモイル］−２−イミダゾル−４−イルエチ
   ル］カルバモイル］フェネチル］カルバモイル］−１−
   ピロリジンカルボキシレート、ｔ−ブチル（Ｒ）−２−
   ［［（Ｓ）−α−［［（Ｓ）−１−［（１Ｓ、２Ｓ）−
   １−（シクロヘキシルメチル）−２−ヒドロキシ−４−
   エチルヘキシル］カルバモイル］−２−イミダゾル−４
   −イルエチル］カルバモイル］フェネチル］カルバモイ
   ル］−１−ピロリジンカルボキシレート、（Ｓ）−Ｎ−
   ［（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチル
   ）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル］−
   α−［（Ｒ）−α−（３，３−ジメチル−２−オキソブ
   チル）ヒドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロ
   ピオンアミド、（Ｓ）−α−［（Ｓ）−α−［（ｔ−ブ
   チルスルホニル）メチル］ヒドロシンナムアミド］−Ｎ
   −［（１Ｓ、２Ｓ、４Ｒ）−１−（シクロヘキシルメチ
   ル）−４−エチル−２−ヒドロキシ−５−ヘキセニル］
   イミダゾール−５−プロピオンアミド、ｔ−ブチル［（
   Ｓ）−α−［（Ｓ）−１−［（１Ｓ、２Ｒまたは２Ｓ）
   −３−シクロヘキシル−１−（シクロヘキシルメチル）
   −２−ヒドロキシプロピル］カルバモイル］−２−イミ
   ダゾル−４−イルエチル］カルバモイル］フェネチル］
   カルバメ−ト、（２ＲまたはＳ、３Ｓ）−３−（Ｂｏｃ
   −Ｄ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｈｉｓ−ＮＨ）−１，４−ジシ
   クロヘキシル−２−ブタノ−ルまたは（Ｓ）−Ｎ−［（
   １Ｓ、２Ｓ）−１−（シクロヘキシルメチル）−４−エ
   チル−４−フルオロ−２−ヒドロキシヘキシル］−α−
   ［（Ｒ）−（３，３−ジメチル−２−オキソブチル）ヒ
   ドロシンナムアミド］イミダゾール−４−プロピオンア
   ミド。 ４、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II▲数式、化学式、
   表等があります▼III ▲数式、化学式、表等があります▼IV▲数式、化学式、
   表等があります▼Ｖ ▲数式、化学式、表等があります▼VIおよび▲数式、化
   学式、表等があります▼VII 式中、Ｒ＾１は水素またはメチルであり、Ｒ＾２はエチ
   ル、プロピル、イソプロピル、イミダゾル−２−イル、
   イミダゾル−４−イル、ピラゾル−３−イル、チアゾル
   −４−イル、チエン−２−イル、エトキシカルボニル、
   ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニ
   ルメチルまたはｔ−ブトキシであり、Ｒ＾３はイソブチ
   ル、シクロヘキシルメチルまたはベンジルであり、Ｒ＾
   ４ヒドロキシまたはアミノであり、Ｒ＾５はアルキル、
   ハロアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アリール
   またはヘテロアリールであり、ｎは０、１、２、３、４
   、５または６であり、そしてＡは基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）および−Ｙ−
   Ｚ（ｂ） の１つであり、ここで点線は追加の結合意味することが
   でき、Ｒ＾６はフェニル、置換フェニル、ベンジルまた
   はナフチルであり、Ｒ＾７は水素、アルコキシカルボニ
   ルアルキル、アルキルカルボニルアルキル、シクロアル
   キルカルボニルアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボ
   ニルアルキル、アリールカルボニルアルキル、アミノカ
   ルボニルアルキル、置換アミノカルボニルアルキル、ア
   ミノアルキルカルボニルアルキル、置換アミノアルキル
   カルボニルアルキル、アミノアルキルスルホニルアルキ
   ル、置換アミノアルキルスルホニルアルキル、アルコキ
   シカルボニルヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル
   ヒドロキシアルキル、シクロアルキルカルボニルヒドロ
   キシアルキル、ヘテロシクロアルキルカルボニルヒドロ
   キシアルキル、アリールカルボニルヒドロキシアルキル
   、アミノカルボニルヒドロキシアルキル、置換アミノカ
   ルボニルヒドロキシアルキル、ジアルコキシホスホルオ
   キシアルキル、ジフェニルオキシホスホルオキシアルキ
   ル、アリールアルキル、アルコキシカルボニルアミノ、
   アリールアルコキシカルボニルアミノ、アルキルチオア
   ルキル、アルキルスルフィニルアルキル、アルキルスル
   ホニルアルキル、アリールチオアルキル、アリールスル
   フィニルアルキル、アリールスルホニルアルキル、アリ
   ールアルキルチオアルキル、アリールアルキルスルフィ
   ニルアルキルまたはアリールアルキルスルホニルアルキ
   ルであり、ＹはＮ−末端においてＺと結合したＮ−およ
   び／またはα−メチル化されていてもよいフェニルグリ
   シン、シクロヘキシルグリシン、フェニルアラニン、シ
   クロヘキシルアラニン、４−フルオロフェニルアラニン
   、４−クロロフェニルアラニン、チロシン、ｏ−メチル
   チロシン、α−ナフチルアラニンまたはブロモフエニル
   アラニンの二価の残基であり、そしてＺは水素またはア
   シルであり、ただし （ｉ）ｎが２、３、４、５または６であるとき、Ｒ＾５
   はアルキル、シクロアルキルまたはアリールではなく、 （ｉｉ）ｎが１でありかつＲ＾５がアルキルであるとき
   、ＣＨ＿２基に結合するアルキルの炭素原子は枝分かれ
   しており、 （ｉｉｉ）ｎが０でありかつＲ＾５がアルキルであると
   き、置換基Ｒ＾４を有する炭素原子に結合したＲ＾５の
   炭素原子はα−位置にメチレン基をもたず、 （ｉｖ）Ｒ＾２がイミダゾル−４−イルであり、Ｒ＾４
   がヒドロキシであり、そしてＹがフェニルアラニンであ
   るとき、Ｒ＾５はアルキルではなく、そして （ｖ）Ｒ＾６がフェニル、ベンジルまたはα−ナフチル
   であるとき、Ｒ＾７はアルコキシカルボニルアミノまた
   はアリールアルコキシカルボニルではなく、 Ｒ＾４＾１はヒドロキシまたはＮ−保護アミノであり、
   そしてＲ＾２＾１はエチル、プロピル、イソプロピル、
   チアゾル−４−イル、チエン−２−イル、エトキシカル
   ボニル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジルオキシ
   カルボニルメチル、ｔ−ブトキシまたはＮ−保護されて
   いてもよいイミダゾル−２−イル、イミダゾル−４−イ
   ルまたはピラゾル−３−イルであり、ただしＲ＾４＾１
   およびＲ＾２＾１の少なくとも１つはＮ−保護基を含有
   し、Ｒ＾４＾２はＮ−保護基であり、Ｒ＾５＾１あアル
   キル、シクロアルキル、アルケニル、アリールまたはヘ
   テロアリールであり、そしてＢはアミノ保護基である、 の化合物。 ５、上記第１記載の化合物を調製する方法であって、 ａ）Ｒ＾４がヒドロキシであり、そして残りの記号が上
   記第１項記載の意味を有する、式 I の化合物を調製す
   るため、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびｎは上記
   第１項記載の意味を有する、 の化合物を、基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）または−Ｙ−
   Ｚ（ｂ） 式中、Ｒ＾６、Ｒ＾７、Ｙ、Ｚおよび点線は上記第１項
   記載の意味を有する、 を生ずるアシル化剤と反応させるか、あるいはｂ）Ｒ＾
   ４がヒドロキシであり、そして残りの記号が上記第１項
   記載の意味を有する、式 I の化合物を調製するため、
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾３、Ｒ＾５およびｎは上記第１項記載の意味
   を有する、 の化合物を、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＡは上記第１項記載の意味
   を有する、 の化合物またはその活性化誘導体と反応させるか、ある
   いは ｃ）Ａが基（ｂ）であり、Ｚがアシル化されていてもよ
   いアミノ酸またはカルボキシル基を経て結合したアシル
   化されていてもよいジペプチドの１価の残基であり、そ
   して水素であり、そしてそして残りの記号が上記第１項
   記載の意味を有する、式 I の化合物を調製するため、
   Ｚが水素であり、そして残りの記号が上記第１項記載の
   意味を有する、式 I の化合物を、アシル化されていて
   もよいアミノ酸またはアシル化されていてもよいジペプ
   チドと反応させるか、あるいは ｄ）Ａが遊離アミノ基であるおよび／またはＲ＾４がア
   ミノであるおよび／またはＲ＾２がイミダゾル−２−イ
   ル、イミダゾル−４−イルまたはピラゾル−３−イルで
   ある、式 I の化合物を調製するため、ＡがＮ−保護さ
   れたアミノ基を含有する式 I の対応する化合物からお
   よび／または一般式▲数式、化学式、表等があります▼
   Ｖ 式中、Ｒ＾４＾１はヒドロキシまたはＮ−保護アミノで
   あり、そしてＲ＾２＾１はエチル、プロピル、イソプロ
   ピル、チアゾル−４−イル、チエン−２−イル、エトキ
   シカルボニル、ｔ−ブチルカルボニルメチル、ベンジル
   オキシカルボニルメチル、ｔ−ブトキシまたはＮ−保護
   されていてもよいイミダゾル−２−イル、イミダゾル−
   ４−イルまたはピラゾル−３−イルであり、そして残り
   の記号が上記第１項記載の意味を有し、ただしＲ＾４＾
   １およびＲ＾２＾１の少なくとも１つはＮ−保護基を含
   有する、 の化合物から、Ｎ−保護基を切り放し、そしてｅ）必要
   に応じて、ジアステレオマーのラセミ体の混合物をジア
   ステレオマーまたは光学的に純粋なジアステレオマーに
   分割し、および／またはｆ）必要に応じて、ジアステレ
   オマーの混合物を光学的に純粋なジアステレオマーに分
   割し、および／または ｇ）必要に応じて、得られた化合物を製剤学的に使用可
   能な塩に転化する、 ことを特徴とする方法。 ６、上記第１記載のアミノ酸誘導体および治療学的に不
   活性の賦形剤を含有する、高血圧および心不全の制御ま
   たは予防するための薬物。