DE69322265T2 - Alkylthioalkylavermectine sind aktive antiparasitäre wirkstoffe - Google Patents
Alkylthioalkylavermectine sind aktive antiparasitäre wirkstoffeInfo
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Description
- Seit beträchtlicher Zeit kennt man Avermectinverbindungen (früher als C-076-Verbindungen bezeichnet) als hochwirksame antiparasitäre Mittel bei Tieren, einschließlich Menschen. Siehe das US- Patent Nr. 4 310 519 von Albers Schonberg et al., das die Isolierung der Avermectinverbindungen aus einer Fermentationsbrühe beschreibt. Viele Derivate von Avermectinverbindungen sind in der Literatur hergestellt und beschrieben worden. Speziell ein Derivat, das 22,23-Dihydro-Derivat, ist hergestellt worden und hat beträchtlichen kommerziellen Erfolg als antiparasitäre Mittel gegen innere und äußere Tierparasiten erlangt. Dieses Derivat ist als Ivermectin bekannt und in dem US-Patent 4 199 569 von Chabala et al. offenbart. Andere Derivate, wie z. B. die 13-Polyalkoxyavermectinverbindungen, die in dem US-Patent 4 587 247 von Linn et al. offenbart sind, sind beschrieben worden.
- Die vorliegende Erfindung betrifft Avermectinverbindungen, die an den Hydroxygruppen in 4'-, 4"- oder 13-Stellung durch eine Alkylthioalkylgruppe substituiert sind. Die bevorzugte Gruppe ist eine Methylthiomethylgruppe, und die Verbindungen sind wirksame innere und äußere antiparasitäre Mittel mit besonders akuter Wirkung gegen Ektoparasiten von Haustieren.
- Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden am besten durch die folgende Strukturformel realisiert:
- worin:
- n 0, 1 oder 2 ist,
- A eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
- R&sub1; nur vorliegt, wenn A eine Einfachbindung ist, und H, OH, =O, =NOCH&sub3; oder Halogen, das ausgewählt ist aus: Fluor, Chlor, Brom und Iod, ist,
- R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl, C&sub2;-C&sub6;-Alkenyl, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl, Phenyl, Furyl oder Thienyl ist,
- R&sub3; OH oder =NOH ist,
- B eine Einfach- oder Doppelbindung ist,
- R&sub5; nur vorliegt, wenn B eine Einfachbindung ist, und H, OH oder Halogen, das ausgewählt ist aus: Fluor, Chlor, Brom und Iod, ist,
- R&sub4;
- und R&sub6; Wasserstoff oder C&sub1;-C&sub3;-Alkyl ist.
- In der obigen Formel und in der gesamten vorliegenden Beschreibung soll der Ausdruck "Halogen" die Halogene Fluor, Chlor, Brom und Iod umfassen.
- Bevorzugte Verbindungen werden in der obigen Strukturformel realisiert, wenn:
- n 0, 1 oder 2 ist,
- A eine Einfachbindung ist,
- R&sub1; H oder OH ist,
- R&sub2; C&sub1;-C&sub6;-Alkyl oder C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl ist,
- R&sub3; OH ist,
- B eine Doppelbindung ist,
- R&sub4; wie oben definiert ist und
- R&sub6; Wasserstoff oder Methyl ist.
- Weitere bevorzugte Verbindungen werden in der obigen Strukturformel realisiert, wenn n 0 ist,
- A eine Einfachbindung ist,
- R&sub1; H oder OH ist,
- R&sub2; C&sub3;-C&sub4;-Alkyl oder C&sub5;-C&sub6;-Cycloalkyl ist,
- R&sub3; OH ist,
- B eine Doppelbindung ist,
- R&sub4; wie oben definiert ist und
- R&sub6; Wasserstoff ist.
- Zusätzliche bevorzugte Verbindungen werden in den folgenden Verbindungen realisiert:
- 13-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon,
- 13-epi-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon,
- 4'-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Monosaccharid,
- 4'-O-Methylthiomethylavermectin-B1-Monosaccharid,
- 13-O-Methylthiomethylavermectin-B1-Aglykon,
- 4"-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin B1,
- 4"-O-Methylthiomethylavermectin B1,
- 13-O-Methylthiomethyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon,
- 13-O-Methylthiomethyl-10-hydroxy-10,11,22,23-tetrahydroavermectin- B1-Aglykon,
- 13-O-Methylthiomethyl-10-fluor-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1- Aglykon.
- Die vorliegenden Verbindungen werden durch Umsetzung der 4"-, 4'- oder 13-Hydroxygruppe (wobei andere reaktive Gruppen, wie z. B. Hydroxygruppen, geeignet geschützt sind, wie z. B. durch Silylierung) der Avermectinverbindung, des Monosaccharids bzw. des Aglykons mit einem Dialkylsulfoxid hergestellt, wie es in dem folgenden Reaktionsschema skizziert ist:
- worin R eine Alkylgruppe mit 1-5 Kohlenstoffatomen ist.
- Die vorliegenden Derivate werden durch Umsetzung der geeignet geschützten Avermectine, Avermectinmonosaccharide und Avermectinaglykone oder ihrer entsprechenden 13-Epimere, worin die 4"-, 4'- oder 13-Stellung Hydroxy ist, mit einem Dialkylsulfoxid in Gegenwart eines Alkansäureanhydrids und einer Alkansäure durch das Verfahren von P. M. Pojer und S. J. Angyal, Tetrahedron Lett., 1976, 35, 3067; Austr. J. Chem., 31, 1031 (1978), hergestellt.
- Ein bedeutender Vorteil der Alkylthioalkylsubstituenten gegenüber den verwandten alkoxyalkylsubstituierten Verbindungen, die in dem US-Patent 4 587 247 beschrieben sind, ist, daß sie leicht durch Verwendung lediglich einer Reagenzienmischung aus Dialkylsulfoxid, Alkansäureanhydrid und Alkansäure, anstatt flüchtiger und hochgradig karzinogener Alkylierungsmittel, wie z. B. Methoxymethylchlorid, das ein reguliertes Karzinogen ist und nur in speziellen Einrichtungen für toxische Chemikalien verwendet werden kann, hergestellt werden können.
- Die zuvor beschriebenen 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectine, die 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectinmonosaccharide und die 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13-Epimere werden weiter durch 2- bis 3stündige Persilylierung unter Verwendung von Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid in trockenem Dimethylformamid als Lösungsmittel bei 60ºC geschützt, was die entsprechenden 4",7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O- tert.-butyldimethylsilylavermectin-, 4',7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O- tert.-butyldimethylsilylavermectinmonosaccharid- bzw. 7,13-Bis-O- trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectinaglykon- Zwischenprodukte ergibt. Die Trimethylsilylgruppen in den 4"-, 4'- oder 13-Stellungen werden durch eine etwa 20stündige Behandlung der Zwischenprodukte mit wäßriger Essigsäure in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur entfernt, was die entsprechenden 7-O-Trimethylsilyl- 5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-, 7-O-Trimethylsilyl-5-O- tert.-butyldimethylsilylavermectinmonosaccharid- oder 7-O- Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectinaglykon- Zwischenprodukte ergibt.
- Diese geschützten Zwischenprodukte können jetzt mit den Alkylthioalkylgruppen in den 4"-, 4'- oder 13-Hydroxylstellungen durch Verwendung eines Alkansäureanhydrids und einer Alkansäure in einem Dialkylsulfoxid alkyliert werden. Zum Beispiel werden die geschützten Ausgangsmaterialien vorzugsweise mit Essigsäureanhydrid und Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Eisessig bei etwa 20 bis 40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, mehrere Tage lang umgesetzt. Vorzugsweise ergeben etwa 35-45 Stunden das O-Methythiomethyl-4'-, -4"- oder -13-geschützte Avermectinzwischenprodukt. Die gesamte Apparatur und alle Reagenzien werden getrocknet und die Reaktion unter einer Atmosphäre aus trockenem Stickstoff vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Dimethylsulfoxid wird sowohl als das Lösungsmittel als auch als ein Reagenz verwendet und liegt üblicherweise in einer Menge von etwa 10 bis 20 ml pro Gramm Avermectin vor. Die Anteile an Moläquivalenten von Dimethylsulfoxid zu Eisessig zu Essigsäureanhydrid liegen in einem Bereich von etwa 1 : 6 : 1 : 1-4, vorzugsweise 4 : 1 : 2. Die Eisessigkonzentration ist wichtig. Eine Erniedrigung der Säurekonzentration auf unterhalb die oben angegebenen Anteile führt zu einer Verringerung der Ausbeute an Methylthiomethoxyprodukt und zu einer Erhöhung der Menge an 4"-, 4'- oder 13-Oxo-Nebenprodukt. Die Erhöhung der Reaktionstemperatur auf etwa 40ºC, um die Reaktionsgeschwindigkeit zu steigern, führt ebenfalls zu einer Verringerung der Ausbeute an Methylthiomethoxyprodukt und zu einer Erhöhung der Menge an Oxo-Nebenprodukt. Die Reaktionszeit beträgt 1 bis 6 Tage, vorzugsweise etwa 2 Tage. Die 13-, 4'- und 4"-alkylthioalkylgeschützten Avermectinzwischenprodukte werden durch den Fachleuten bekannte Verfahren isoliert.
- Die 4"-, 4'- oder 13-O-alkylthioalkylsilylierten Avermectinzwischenprodukte werden leicht unter verdünnten sauren Bedingungen desilyliert. Zum Beispiel ergibt die Entfernung der Silylgruppen von 13-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon-Zwischenprodukt durch 30minütige Behandlung mit 0,5%igem methanolischem para-Toluolsulfonsäuremonohydrat bei Raumtemperatur, 23ºC, das 13- O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon. Siehe Linn et al., US 4 587 247.
- Auf diese Weise werden die 4"-, 4'- und 13-O-Alkylthioalkyl avermectine, -avermectinmonosaccharide und -avermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13-Epimere hergestellt.
- 4"-, 4'- und 13-O-Methylthiomethyl(und andere Alkylthioalkyl)avermectine, -avermectinmonosaccharide und -avermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13-Epimere, die wie oben beschrieben hergestellt werden, werden in der 10-Stellung durch das Verfahren von T. L. Shih, H. Mrozik, J. Ruiz-Sanchez, J. Org. Chem., 54, Seite 1459 (1989) substituiert. Die 3- bis Sstündige Reaktion von Alkylthioalkylavermectin mit N-Bromacetamid in einer 10% Wasser: Aceton-Lösung bei etwa 10-40ºC, vorzugsweise bei Raumtemperatur, im Dunkeln ergibt das instabile 11-Brom-10-hydroxy- 10,11-dihydro-Zwischenprodukt, das sofort mit Tributylzinnhydrid in trockenem Toluol bei 50-100ºC, vorzugweise bei etwa 85ºC, 1-4 Stunden lang, vorzugsweise etwa 4 Stunden lang, behandelt wird, um das Alkylthioalkyl-10-hydroxy-10,11-dihydroavermectin zu ergeben.
- Der Schutz des 5-Hydroxyls durch Silylierung unter Verwendung von tert.-Butyldimethylsilylchlorid und Imidazol in trockenem Dimethylformamid ergibt die entsprechende Alkylthioalkyl-10-hydroxy- 5-O-tert.-butyldimethylsilyl-10,11-dihydroavermectinverbindung. Die Behandlung dieses Zwischenprodukts mit Diethylaminoschwefeltrifluorid in trockenem Methylenchlorid bei -65ºC liefert das entsprechende 10-Fluor-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-Zwischenprodukt, das durch Verwendung von Fluorwasserstoff-Pyridin in Tetrahydrofuran 16 Stunden lang bei Raumtemperatur desilyliert wird, um Alkylthioalkyl-10-fluor-10,11-dihydroavermectine zu ergeben. Auf diese Weise wurden 10-Hydroxy-10,11-dihydro- und 10- Fluor-10,11-dihydro-Derivate der 4"-, 4'- und 13-Alkylthioalkylavermectine, -avermectinmonosaccharide und -avermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13-Epimere hergestellt.
- 4"-, 4'- und 13-O-Alkylthioalkylavermectine, -avermectinmonosaccharide und -avermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13- Epimere, die wie oben beschrieben hergestellt wurden, werden in der 10,11-Stellung hydriert, um 10,11-Dihydroderivate zu ergeben. Das Alkylthioalkylavermectin wird Wasserstoff ausgesetzt, das in einem Ballon enthalten ist, wobei 5% Palladium auf Kohle bei 10-40ºC, vorzugsweise Raumtemperatur, verwendet wird, gerade bis sich das Ausgangs-Avermectin vollständig umgesetzt hat. Der verbleibende Wasserstoff wird sofort ausgespült, bevor eine weitere Hydrierung stattfinden kann. Die Alkylthioalkyl-10,11-dihydroverbindung wird erhalten.
- Auf diese Weise werden die 10,11-Dihydro-Derivate der 4"-, 4'- und 13-O-Alkylthioalkylavermectine, -avermectinmonosaccharide und -avermectinaglykone oder ihre entsprechenden 13-Epimere hergestellt.
- Die Herstellung zusätzlicher Derivate der verschiedenen reaktiven Substituenten kann ebenfalls durch Verwendung von den Fachleuten gut bekannten Verfahren durchgeführt werden. Siehe zum Beispiel US-Patent 4 906 619 von Eskola et al. zur Herstellung verschiedener alkylierter Avermectine, US-Patent 4 201 861 von Mrozik et al. zur Herstellung verschiedener acylierter Avermectine, das US-Patent 4 200 981 von Fisher et al. zur Herstellung verschiedener 5-alkylierter Verbindungen, das US-Patent 4 289 760 von Mrozik et al. zur Herstellung von 23-Ketoverbindungen, das UK- Patent 2 166 436 zur Herstellung von 25-Alkenylverbindungen, das EP 214 731 zur Herstellung verschiedener 25-substituierter Verbindungen und das US-Patent 4 895 837 von Mrozik für eine Diskussion über verschiedene Verfahren zum Schutz von Avermectinverbindungen.
- Die vorliegenden Verbindungen sind wirksame endo- und ektoparasitäre Mittel gegen Parasiten, insbesondere Helminthen, Ektoparasiten, Insekten und Akaride, die Menschen, Tiere und Pflanzen befallen, wodurch sie für die Gesundheit von Mensch und Tier, für die Landwirtschaft und zur Schädlingsbekämpfung in Haushalt und Industriebereichen von Nutzen sind.
- Die Krankheit oder die Gruppe von Krankheiten, die im allgemeinen als Helminthiasis bezeichnet wird, wird durch Befall eines Wirttiers mit Parasitenwürmern, die als Helminthen bekannt sind, hervorgerufen. Helminthiasis ist ein weitverbreitetes und ernstes wirtschaftliches Problem bei domestizierten Tieren, wie z. B. Schwein, Schaf, Pferden, Rindern, Ziegen, Hunden, Katzen, Fischen, Büffel, Kamelen, Lamas, Renntieren, Labortieren, Pelztieren, Zootieren und exotischen Arten und Geflügel. Unter den Helminthen verursacht die als Nematoden bezeichnete Gruppe von Würmern weitverbreitete und oftmals ernsthafte Infektion bei verschiedenen Tierarten. Die häufigsten Nematodengattungen, welche die obengenannten Tiere befallen, sind Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Ascaris, Bunostomum, Oesophagostumum, Chabertia, Trichuris, Strongylus, Trichonema, Dictyocaulus, Capillaria, Habronema, Druschia, Heterakis, Toxocara, Ascaridia, Oxyuris, Ancylostoma, Uncinaria, Toxascaris und Parascaris. Einige davon, wie z. B. Nematodirus, Cooperia und Oesophagostomum, befallen hauptsächlich den Darmtrakt, während andere, wie z. B. Haemonchus und Ostertagia, sich bevorzugt im Magen aufhalten, während noch andere, wie z. B. Dictyocaulus, in den Lungen gefunden werden. Noch andere Parasiten können sich in anderen Geweben und Organen des Körpers befinden, wie z. B. im Herz und in den Blutgefäßen, im subkutanen und Lymphgewebe und dergleichen. Die als Helminthiasis bezeichneten parasitären Infektionen können zu Anämie, Unterernährung, Schwäche, Gewichtsverlust, zur schweren Schädigung der Wände des Darmtraktes und anderer Gewebe und Organe und können, wenn sie nicht behandelt werden, zum Tod des befallenen Wirts führen. Die Verbindungen dieser Erfindung haben unerwartet hohe Wirkung gegen diese Parasiten und sind zusätzlich auch wirksam gegen Dirofilaria bei Hunden und Katzen, Nematospiroides, Syphacia, Aspiculuris bei Nagetieren, arthropode Ektoparasiten von Tieren und Vögeln, wie z. B. Zecken, Milben, Läuse, Flöhe, Schmeißfliegen, Lucilia sp. bei Schafen, beißende Insekten und solche zweiflüglige Wanderlarven, wie z. B. Hypoderma sp. bei Rindern, Gasterophilus bei Pferden und Cuterebra sp. bei Nagetieren und Fliegen-Lästlingen, einschließlich blutsaugenden Fliegen und Schmutzfliegen.
- Die vorliegenden Verbindungen sind auch gegen Parasiten geeignet, die Menschen befallen. Die häufigste Parasitengattungen des menschlichen Gastrointestinaltrakts sind Ancylostoma, Necator, Ascaris, Strongyloides, Trichinella, Capillaria, Trichuris und Enterobius. Andere medizinisch wichtige Parasitengattungen, die im Blut oder anderen Geweben und Organen außerhalb des Gastrointestinaltrakts gefunden werden, sind die Fadenwürmer, wie z. B. Wuchereria, Brugia, Onchocerca und Loa, Dracunuculus sowie extraintestinale Stadien der Darmwürmer Strongyloides und Trichinella. Die Verbindungen sind auch von Nutzen gegen den Menschen parasitierende Arthropoden, beißende Insekten und andere zweiflüglige Schädlinge, die Menschen plagen.
- Die Verbindungen sind auch gegen Haushaltsschädlinge, wie z. B. die Schabe, Blatella sp., Kleidermotte, Tineola sp., Teppichkäfer, Attagenus sp., die Stubenfliege, Musca domestica, sowie Flöhe, Hausstaubmilben, Termiten und Ameisen wirksam.
- Die Verbindungen sind auch gegen Schadinsekten in gelagertem Getreide, wie z. B. Tribolium sp., Tenebrio sp., und in landwirtschaftlichen Pflanzen, wie z. B. Aphiden, (Acyrthiosiphon sp.), gegen Wanderorthoptere, wie z. B. Heuschrecken, und gegen unentwickelte Stadien von auf Pflanzengewebe lebenden Insekten, nützlich. Die Verbindungen sind auch als Nematozide zur Bekämpfung von Bodennematoden und Pflanzenparasiten, wie z. B. Meloidoqyne sp., geeignet, was für die Landwirtschaft wichtig sein kann. Die Verbindungen sind auch in hohem Maße zur Behandlung von mit Feuerameisennestern befallenen Anbauflächen geeignet. Die Verbindungen werden über dem befallenen Bereich in geringen Konzentrationen in Köderformulierungen, die zum Nest zurückgebracht werden, verstreut. Zusätzlich zu einem direkten, aber langsamen Beginn der toxischen Wirkung auf die Feuerameisen, hat die Verbindung durch Sterilisation der Königin eine Langzeitwirkung auf das Nest, wodurch das Nest wirkungsvoll vernichtet wird.
- Die Verbindungen dieser Erfindung können in Formulierungen verabreicht werden, worin die Wirkverbindung innig mit einem oder mehreren inerten Bestandteilen vermischt ist und gegebenenfalls ein oder mehrere zusätzliche Wirkstoffe enthält. Die Verbindungen können in irgendeiner den Fachleuten bekannten Zusammensetzung zur Verabreichung an Menschen und Tiere, zum Ausbringen auf Pflanzen und zur Grundstücks- und Flächenausbringung zur Bekämpfung von Haushaltsschädlingen in entweder einer Wohn- oder Industrielage verwendet werden. Zur Anwendung bei Menschen und Tieren zur Bekämpfung innerer und äußerer Parasiten können feste oder flüssige orale Formulierungen oder parenterale flüssige, Implantat- oder Depotinjektionsformen verwendet werden. Zur topischen Verabreichung können Tauchbad, Spray, Pulver, Staub, Aufgieß-, Tüpfel-, Flüssigkeitsaufspritz-Formulierungen, Shampoos, Halsbänder, Anhänger oder Geschirr verwendet werden. Zur Ausbringung auf landwirtschaftliche Grundstücke oder Flächen können Flüssigsprays, Pulver, Staub oder Köderformen verwendet werden. Zusätzlich können "Durchfreß"-Formen verwendet werden, um Fliegen-Lästlinge, die sich von Tierkot ernähren oder darin fortpflanzen, zu bekämpfen. Die Verbindungen werden formuliert, z. B. durch Einkapseln, um einen Rückstand des Wirkstoffes in dem Tierkot zurückzulassen, der Schmutzfliegen oder andere Arthropodenschädlinge bekämpft.
- Diese Verbindungen können oral in einer Einheitsdosisform, wie z. B. einer Kapsel, einem Bolus oder einer Tablette, oder als ein flüssiger Arzneitrank bei Verwendung als Anthelmintikum für Säugetiere verabreicht werden. Der Arzneitrank ist normalerweise eine Lösung, Suspension oder Dispersion des Wirkstoffes in der Regel in Wasser zusammen mit einem Suspensionsmittel, wie z. B. Bentonit, und einem Benetzungsmittel oder einem ähnlichen Hilfsstoff. Im allgemeinen enthalten die Arzneitränke auch ein Antischaummittel. Arzneitrank-Formulierungen enthalten im allgemeinen etwa 0,001 bis 0,5 Gew.-% der Wirkverbindung. Bevorzugte Arzneitrank-Formulierungen können 0,01 bis 0,1 Gew.-% enthalten.
- Die Kapseln und Boli enthalten den Wirkstoff vermischt mit einem Trägervehikel, wie z. B. Stärke, Talk, Magnesiumstearat oder Dicalciumphosphat.
- Wenn es erwünscht ist, die vorliegenden Verbindungen in einer trockenen, festen Einheitsdosisform zu verabreichen, werden in der Regel Kapseln, Boli oder Tabletten, die die erwünschte Menge der Wirkverbindung enthalten, verwendet. Diese Dosisformen werden durch inniges und gleichmäßiges Vermischen des Wirkstoffes mit geeigneten feinteiligen Verdünnungsmitteln, Füllstoffen, Sprengmitteln und/ oder Bindemitteln, wie z. B. Stärke, Lactose, Talk, Magnesiumstearat, Pflanzengummen und dergleichen, hergestellt. Solche Einheitsdosisformulierungen können bezüglich ihres Gesamtgewichts und ihres Gehalts an antiparasitärem Mittel stark variiert werden, in Abhängigkeit von Faktoren, wie z. B. der Art des zu behandelnden Wirttiers, der Schwere und Art der Infektion und dem Gewicht des Wirts.
- Wenn die Wirkverbindung durch ein Tierfutter verabreicht werden soll, wird sie innig in dem Futter dispergiert oder auf die Futteroberfläche aufgebracht oder in Form von Pellets oder einer Flüssigkeit verwendet, die dann dem Endfutter zugegeben oder getrennt verfüttert werden können/kann. Alternativ können einzelne Dosisformen auf Futterbasis verwendet werden, wie z. B. ein kaubarer Leckerbissen. Alternativ können die antiparasitären Verbindungen dieser Erfindung parenteral, z. B. durch intraruminale, intramuskuläre, intravaskuläre, intratracheale oder subkutane Injektion an Tiere verabreicht werden, wobei der Wirkstoff in einem flüssigen Trägervehikel gelöst oder dispergiert wird. Zur parenteralen Verabreichung wird der Wirkstoff geeigneterweise mit einem annehmbaren Vehikel, vorzugsweise aus der Vielzahl von Pflanzenölen, wie z. B. Erdnußöl, Baumwollsamenöl und dergleichen, vermischt. Andere parenterale Vehikel, wie z. B. organische Präparate, die Solketal, Glycerinformal, Propylenglycol verwenden, und wäßrige parenterale Formulierungen werden ebenfalls verwendet. Die Wirkverbindung oder Wirkverbindungen wird/werden in der parenteralen Formulierung zur Verabreichung gelöst oder suspendiert; solche Formulierungen enthalten im allgemeinen 0,0005 bis 5 Gew.-% der Wirkverbindung.
- Obwohl die Hauptanwendung der antiparasitären Mittel dieser Erfindung die Behandlung und/oder Prävention von Helminthiasis ist, sind sie auch zur Prävention und Behandlung von Erkrankungen, die durch andere Parasiten verursacht wurden, zum Beispiel durch Arthropoden-Parasiten, wie z. B. durch Zecken, Läuse, Flöhe, Milben und andere beißende Arthropoden, bei domestizierten Tieren und Geflügel geeignet. Sie sind auch bei der Behandlung parasitärer Erkrankungen, die bei anderen Tieren, einschließlich dem Mensch, auftreten, wirksam. Die zum Erzielen bester Ergebnisse eingesetzte optimale Menge wird natürlich von der speziellen verwendeten Verbindung, der zu behandelnden Tierart und der Art und Schwere der Parasiteninfektion oder des Parasitenbefalls abhängen. Im allgemeinen werden gute Ergebnisse bei unseren neuen Verbindungen durch die orale Verabreichung von etwa 0,001 bis 10 mg pro kg Tierkörpergewicht erhalten, wobei eine solche Gesamtdosis auf einmal oder in Teildosen über einen relativ kurzen Zeitraum, wie z. B. 1-5 Tage, zugeführt wird. Mit den bevorzugten Verbindungen der Erfindung wird eine ausgezeichnete Bekämpfung solcher Parasiten bei Tieren durch Verabreichung von etwa 0,025 bis 0,5 mg pro kg Körpergewicht in einer Einzeldosis erreicht. Wiederholungsbehandlungen werden nach Bedarf angewendet, um eine erneute Infektion zu bekämpfen, und sind von der Parasitenart und den verwendeten Landwirtschaftsverfahren abhängig. Die Verfahren zur Verabreichung dieser Materialien an Tiere sind den Fachleuten auf dem Gebiet der Veterinärmedizin bekannt.
- Wenn die hier beschriebenen Verbindungen als Bestandteil des Tierfutters verabreicht oder im Trinkwasser gelöst oder suspendiert werden, werden Zusammensetzungen zur Verfügung gestellt, worin die Wirkverbindung oder Wirkverbindungen innig in einem inerten Träger oder Verdünnungsmittel dispergiert ist/sind. Mit inertem Träger ist ein Träger gemeint, der nicht mit dem antiparasitären Mittel reagiert und der sicher an Tiere verabreicht werden kann. Vorzugsweise ist ein Träger zur Futterverabreichung ein Träger, der ein Bestandteil der Tierration ist oder sein kann.
- Geeignete Zusammensetzungen sind u. a. Futtervormischungen oder -zusätze, worin der Wirkstoff in relativ großen Mengen vorliegt und die zur direkten Verfütterung an das Tier oder zur Beimengung zum Futter direkt oder nach einem Zwischenverdünnungs- oder -verschnittschritt geeignet sind. Typische, für solche Zusammensetzungen geeignete Träger oder Verdünnungsmittel sind u. a. z. B. Getreideschlempe, Maismehl, Citrusmehl, Fermentationsrückstände, gemahlene Austernschalen, Mühlennachprodukte des Weizens, lösliche Melasseanteile, Maisspindelmehl, eßbares gemahlenes Bohnenfutter, Sojaschrot, zerstoßener Kalkstein und dergleichen. Die Wirkverbindungen werden durch Verfahren, wie z. B. Zerkleinern, Rühren, Zermahlen oder Vermischen, innig ganz in dem Träger dispergiert. Zusammensetzungen, die etwa 0,005 bis 2,0 Gew.-% der Wirkverbindung enthalten, sind als Futtervormischungen besonders geeignet. Futterzusätze, die dem Tier direkt verfüttert werden, enthalten etwa 0,0002 bis 0,3 Gew.-% der Wirkverbindungen.
- Solche Zusätze werden zu dem Tierfutter in einer Menge zugegeben, um dem fertigen Futter die zur Behandlung und Bekämpfung parasitärer Erkrankungen erwünschte Wirkverbindungskonzentration zu verleihen. Obwohl die erwünschte Wirkverbindungskonzentration von den zuvor genannten Faktoren sowie von der speziellen verwendeten Verbindung abhängen wird, werden die Verbindungen dieser Erfindung in der Regel in Konzentrationen zwischen 0,00001 und 0,002% im Futter verfüttert, um das erwünschte antiparasitäre Ergebnis zu erzielen.
- Zur Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung können die einzelnen Verbindungen hergestellt und in dieser Form verwendet werden. Alternativ können Mischungen der einzelnen Verbindungen oder anderer Wirkverbindungen, die nicht mit den Verbindungen dieser Erfindung verwandt sind, verwendet werden.
- Die Verbindungen dieser Erfindung sind auch zur Bekämpfung landwirtschaftlicher Schädlinge geeignet, die Kulturpflanzen während sie wachsen oder während der Lagerung Schaden zufügen. Die Verbindungen werden unter Verwendung bekannter Verfahren als Sprays, Stäube, Emulsionen und dergleichen auf die wachsenden oder gelagerten Kulturpflanzen aufgetragen, um einen Schutz vor solchen landwirtschaftlichen Schädlingen zu bewirken.
- Die folgenden Beispiele werden zum besseren Verständnis dieser Erfindung zur Verfügung gestellt; sie sollen nicht als Beschränkung der Erfindung aufgefaßt werden.
- Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid, 50 ml, wurde zu 11 g 5- O-tert.-Butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon in 50 ml trockenem Dimethylformamid zugegeben. Die Lösung wurde 6 Stunden lang bei 60ºC gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Toluol verdünnt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol aufgelöst und wie zuvor eingedampft. Dieser Schritt wurde wiederholt, wobei 12,7 g 7,13-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b- Aglykon als ein gelber Schaum, 89% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz.
- Eisessig, 210 ml, wurde zu einer Lösung von 7,13-Bis-O- trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 12,7 g, in 500 ml Tetrahydrofuran zugegeben, gefolgt von der Zugabe von 100 ml Wasser. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur, 23ºC, 20 Stunden lang gerührt und anschließend unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Isopropanol verdünnt und erneut eingedampft. Das Konzentrat wurde mit Methylenchlorid verdünnt und durch Zugabe von wäßrigem Natriumhydrogencarbonat unter Rühren neutralisiert. Die Schichten wurden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen wurden vereint, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 11,2 g eines schaumigen festen Rohprodukts zu ergeben. Das Produkt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (95 : 5 und 90 : 10) gereinigt, wobei 7,6 g 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanzanalyse und massenspektroskopische (773 m/e, (M+H)&spplus;) Analysen.
- Essigsäureanhydrid, 43 ml, wurde tropfenweise über 10 Minuten bei Raumtemperatur, 23ºC, zu einer gerührten Lösung von 7-O- Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 7,6 g, in 64 ml trockenem Dimethylsulfoxid und 13 ml Eisessig zugegeben. Nach 41 Stunden wurde die Reaktionslösung unter Rühren zu wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Ethylacetat zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde lang fortgesetzt, und anschließend wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatlösungen wurden vereint, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Toluol gelöst und erneut eingedampft, wobei 8,8 g Rohprodukt erhalten wurden. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Hexan-Ethylacetat (95 : 5) gereinigt, um 1,7 g 13-Methylthiomethyl-7- O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), zu ergeben, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,20 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [839 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- Eine Lösung von 13-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O- tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 1,7 g, in 73 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäuremonohydrat wurde bei Raumtemperatur, 23ºC, gerührt. Nach 30 Minuten wurde die Lösung unter Rühren in wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid gegossen. Die Methylenchloridphase wurde abgetrennt, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt, um 1,64 g Rohprodukt zu ergeben. Das Rohprodukt wurde durch Flashchromatographie auf Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (97 : 3) gereinigt, wobei 1,24 g 13-O- Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 98% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,18 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [653 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 13-epi-5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin- B1a/B1b-Aglykon, 11,0 g, in 50 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 50 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC 2,5 Stunden lang durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 33,8 g 13- epi-7,13-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 72% Reinheit durch HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz.
- 13-epi-7,13-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 33,8 g, aus Beispiel 5 wurde in 500 ml Tetrahydrofuran, 210 ml Eisessig und 100 ml Wasser behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, um 9,0 g 13-epi-7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- 22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 96% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), zu ergeben, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz und massenspektroskopische [773 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 13-epi-8-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 9,0 g, wurde mit 250 ml Dimethylsulfoxid, 10 ml Eisessig und 56 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 3,8 g 13-epi-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert. - butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 94% Reinheit gemäß HPLC (245 nm); erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,14 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [839 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 13-epi-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Aglykon, 3,8 g, wurde mit 171 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 2,2 g 13-epi-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b- Aglykon, 99% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,14 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [653 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b- Monosaccharid, 7,65 g, in 28 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 28 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC 2,5 Stunden lang durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 8,61 g 4',7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 64% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch Dünnschichtchromatographie und magnetische Kernresonanz.
- 4',7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 8,61 g, aus Beispiel 9 wurde mit 225 ml Tetrahydrofuran, 95 ml Eisessig und 44 ml Wasser behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, wobei 5,9 g 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 96% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz und massenspektroskopische [923 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 5,8 g, wurde mit 139 ml Dimethylsulfoxid, 6,0 ml Eisessig und 30,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 2,1 g 4'-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,19 H&sub2;, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [984 m/e, (M+H-Li)&spplus;] Analysen.
- 4'-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert. - butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 2,1 g, wurde mit 81 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 1,38 g 4'-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1a/B1b- Monosaccharid, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,19 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [798 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 10,0 g, in 37 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 37 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC 2,5 Stunden durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 11,8 g 4',7-Bis-O- trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b- Monosaccharid erhalten wurden, charakterisiert durch Dünnschicht chromatographie und magnetische Kernresonanz.
- 4',7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 11,8 g, aus Beispiel 13 wurde mit 309 ml Tetrahydrofuran, 131 ml Eisessig und 60 ml Wasser behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, wobei 8,7 g 7-O- Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b- Monosaccharid, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch Dünnschichtchromatographie und magnetische Kernresonanz.
- 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin- B1a/B1b-Monosaccharid, 5,0 g, wurde mit 122 ml Dimethylsulfoxid, 5,3 ml Eisessig und 26 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 2,1 g 4'-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,15 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [982 m/e, (M+H+Li)&spplus;] Analysen.
- 4'-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 2,2 g, wurde mit 84 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 1,55 g 4'-O- Methylthiomethylavermectin-B1a/B1b-Monosaccharid, 99% Reinheit durch HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz (3H, s, 2,18 Hz, CH&sub3;S-) und massenspektroskopische [796 m/e, (M+Li)&spplus;] Analysen.
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon, 16,2 g, in 74 ml trockenem Dimethylformamid wurde mit 74 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 19,8 g 7,13-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon, 98% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz und massenspektroskopische [850 m/e, (M+H+Li)&spplus;] Analysen.
- 7,13-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon, 19,8 g, wurde in 500 ml Tetrahydrofuran, 210 ml Eisessig und 100 ml Wasser bei Raumtemperatur, 23ºC, umgesetzt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, wobei 18,7 g 7-O- Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon, 100% Reinheit gemäß HPLC (245 nm), erhalten wurden, charakterisiert durch magnetische Kernresonanz und massenspektroskopische [778 m/e, (M+H+Li)&spplus;] Analysen.
- 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1- Aglykon, 7,6 g, wird mit 64 ml Dimethylsulfoxid, 13 ml Eisessig und 43 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- 13-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin-B1-Aglykon, 3,8 g, wird mit 171 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat bei Raumtemperatur, 23ºC, 30 Minuten lang behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethylavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- 4", 7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin B1
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1, 8,96 g, in 28 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 28 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC 2,5 Stunden lang durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 4",7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1 erhalten wird.
- 4",7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23- dihydroavermectin B1, 10,1 g, aus Beispiel 21 wird mit 225 ml Tetrahydrofuran, 95 ml Eisessig und 44 ml Wasser bei Raumtemperatur, 23ºC, behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, wobei 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl- 22,23-dihydroavermectin B1 erhalten wird.
- 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1, 6,8 g, wird mit 139 ml Dimethylsulfoxid, 6,0 ml Eisessig und 30,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 4"-O-Methylthiomethyl-7- O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1 erhalten wird.
- 4"-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilyl-22,23-dihydroavermectin B1, 2,5 g, aus Beispiel 23 wird mit 81 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat bei Raumtemperatur, 23ºC, 30 Minuten lang behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 4"-O-Methylthiomethyl- 22,23-dihydroavermectin B1 erhalten wird.
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilylavermectin B1, 8,96 g, in 28 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 28 ml Bis(trimethylsilyl)trifluoracetamid bei 60ºC 2,5 Stunden lang durch das Verfahren von Beispiel 1 behandelt, wobei 4",7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.- butyldimethylsilylavermectin B1 erhalten wird.
- 4",7-Bis-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin B1, 10,1 g, aus Beispiel 25 wird mit 225 ml Tetra hydrofuran, 95 ml Eisessig und 44 ml Wasser bei Raumtemperatur, 23ºC, behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 2 gereinigt, wobei 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin B1 erhalten wird.
- 7-O-Trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin B1, 6,8 g, aus Beispiel 26 wird mit 139 ml Dimethylsulfoxid, 6,0 ml Eisessig und 30,3 ml Essigsäureanhydrid behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 3 gereinigt, wobei 4"-O-Methylthiomethyl-7- O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin B1 erhalten wird.
- 4"-O-Methylthiomethyl-7-O-trimethylsilyl-5-O-tert.-butyldimethylsilylavermectin B1, 2,5 g, aus Beispiel 27 wird mit 81 ml 0,5%igem methanolischem p-Toluolsulfonsäurehydrat bei Raumtemperatur, 23ºC, 30 Minuten lang behandelt und durch das Verfahren von Beispiel 4 gereinigt, wobei 4"-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin B1 erhalten wird.
- 13-O-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon, 5,0 g, aus Beispiel 4 und 0,5 g 5% Palladium auf Kohle in 50 ml Ethanol werden bei Raumtemperatur, 23ºC, unter einer Wasserstoffatmosphäre, die in einem Ballon enthalten ist, gerührt, gerade solange, bis kein weiteres Ausgangs-Aglykon verbleibt, wie es durch DC und HPLC ermittelt wird. Celite wird unter Rühren zu der Reaktionsmischung hinzugegeben, und die resultierenden unlöslichen Bestandteile werden durch Filtration durch ein Celite-Bett entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, wobei ein Rohprodukt als ein fester Rückstand zurückbleibt. Das Produkt wird durch Flashchromatographie auf eine Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Ethylacetat-Methanol (90 : 10 : 0,5) gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- N-Bromacetamid, 1,83 g (13,2 mmol) wird zu einer Lösung von 13-Methylthiomethyl-22,23-dihydroavermectin-B1-Aglykon, 8,0 g (11,8 mmol), in 200 ml 10% Wasser in Aceton zugegeben. Die Mischung wird bei Raumtemperatur, 23ºC, im Dunkeln 3,5 Stunden lang gerührt, ermittelt durch DC und HPLC. Die Mischung wird unter Rühren in 5%iges wäßriges Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid gegossen. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereint, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 13-O-Methylthiomethyl-11-brom-10-hydroxy- 10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon als ein unreines Produkt erhalten wird, das sofort zur Debromierung verwendet wird, siehe Beispiel 31.
- Tributylzinnhydrid, 15,5 ml, wird zu einer Lösung von 13-O- Methylthiomethyl-11-brom-10-hydroxy-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon, 8,9 g, aus Beispiel 30 und 2,2'-Azobis(2-methylpropionitril), 400 mg, in 102 ml trockenem Toluol unter Rühren unter einer Stickstoffatmosphäre zugegeben und sofort in ein auf 85ºC vorgeheiztes Ölbad gegeben. Das Rühren wird 2 Stunden lang fortgesetzt, ermittelt durch DC und HPLC. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionslösung in eine Mischung aus 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid gegossen und 60 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereint, mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als ein viskoser Rückstand zurückbleibt. Das Produkt wird durch Flashchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (97 : 3) gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-10-hydroxy-10,11,22,23- tetrahydroavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- 5-O-tert.-Butyldimethylsilylchlorid, 4,06 g, wird zu einer Lösung von 13-O-Methylthiomethyl-10-hydroxy-10,11,22,23- tetrahydroavermectin-B1-Aglykon, 6,29 g, und Imidazol, 3,67 g, in 100 ml trockenem Dimethylformamid unter Rühren bei Raumtemperatur, 23ºC, zugegeben. Nach 60minütigem Rühren wird die Reaktionslösung zu 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereint, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als ein viskoser Rückstand zurückbleibt. Das Produkt wird durch Flashchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (97 : 3) gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-10-hydroxy-5-O-tert.-butyldimethyl silyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- Diethylaminoschwefeltrifluorid, 1,2 ml (9,0 mmol) in 36 ml trockenem Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer kalten, -65ºC, Lösung von 13-O-Methylthiomethyl-10-hydroxy-5-O-tert.- butyldimethylsilyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon, 6,1 g (7,5 mmol), in 37 ml trockenem Methylenchlorid unter Rühren unter einer trockenen Stickstoffatmosphäre zugegeben. Die Reaktionslösung wird bei -65ºC 90 Minuten langt gerührt und wird dann zu 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereint, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als ein viskoser Rückstand zurückbleibt. Das Produkt wird durch Flashchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Hexan-Aceton (90 : 10) gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-10- fluor-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
- 3,5 ml einer Mischung, die kommerzielles wasserfreies Fluorwasserstoff-Pyridin (etwa 70 : 30), Pyridin und Tetrahydrofuran (43 : 50 : 80) enthält, wird zu einer Lösung von 13-O-Methylthiomethyl- 10-fluor-5-O-tert.-butyldimethylsilyl-10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon, 3,5 g, in 3,5 ml trockenem Pyridin unter Rühren bei Raumtemperatur, 23ºC, zugegeben. Nach 16stündigem Rühren wird die Reaktionslösung zu 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat und Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wird 20 Minuten lang gerührt. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösungen werden vereint, mit 5%igem wäßrigem Natriumhydrogencarbonat extrahiert, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, wobei ein Rohprodukt als ein viskoser Rückstand zurückbleibt. Das Produkt wird durch Flashchromatographie auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Methylenchlorid-Methanol (99 : 1 bis 97 : 3) gereinigt, wobei 13-O-Methylthiomethyl-10-fluor- 10,11,22,23-tetrahydroavermectin-B1-Aglykon erhalten wird.
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Families Citing this family (20)
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GB9205007D0 (en) * | 1992-03-07 | 1992-04-22 | Pfizer Ltd | Antiparasitic agents |
US5229416A (en) * | 1992-04-29 | 1993-07-20 | Merck & Co., Inc. | Avermectin difluoro derivatives |
KR100186946B1 (ko) * | 1993-10-05 | 1999-04-01 | 알렌 제이.스피겔 | 도라멕틴의 구충활성 중간체 및 도라멕틴의 제조방법 |
SE521031C2 (sv) | 1999-05-05 | 2003-09-23 | Srinivas Uppugunduri | Nya specifika inhibitorer av akut och kronisk inflammation |
AU2001278694A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-18 | The Kitasato Institute | Avermectin derivatives |
AU2001277712A1 (en) * | 2000-08-09 | 2002-02-18 | The Kitasato Institute | Avermectin derivatives |
EG23124A (en) * | 2001-02-27 | 2004-04-28 | Syngenta Participations Ag | Avermectins substituted in the 4-position having pesticidal properties |
CR6574A (es) * | 2001-02-27 | 2004-10-28 | Syngenta Participations Ag | Sales de avermectinas substituidas en la posicion 4 con propiedades plaguicidas |
AR036486A1 (es) * | 2001-08-28 | 2004-09-15 | Syngenta Participations Ag | Derivados 4"-desoxi-4"-(s)-amino avermectina, composicion plaguicida, procedimiento para la preparacion de esa composicion, metodo para controlar plagas, y uso de estos derivados para preparar una composicion |
AR040073A1 (es) * | 2002-05-07 | 2005-03-16 | Syngenta Participations Ag | Derivados de 4''-desoxi-4''-(s)-amido avermectina y su uso como plaguicidas |
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GB0302310D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin- and avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4"- or 4' - positionhaving pesticidal properties |
GB0302309D0 (en) * | 2003-01-31 | 2003-03-05 | Syngenta Participations Ag | Avermectin monosaccharide derivatives substituted in the 4 -position having pesticidal properties |
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GB0320176D0 (en) * | 2003-08-28 | 2003-10-01 | Syngenta Participations Ag | Avermectins and avermectin monosaccharides substitued in the 4'-and 4"-positionhaving pesticidal properties |
DE102007007750A1 (de) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | Bayer Cropscience Ag | Avermectinderivate |
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US10106778B2 (en) | 2012-11-08 | 2018-10-23 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Selective targeting of cancer stem cells |
US10398672B2 (en) | 2014-04-29 | 2019-09-03 | Whitehead Institute For Biomedical Research | Methods and compositions for targeting cancer stem cells |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE434277B (sv) * | 1976-04-19 | 1984-07-16 | Merck & Co Inc | Sett att framstella nya antihelmintiskt verkande foreningar genom odling av streptomyces avermitilis |
US4199569A (en) * | 1977-10-03 | 1980-04-22 | Merck & Co., Inc. | Selective hydrogenation products of C-076 compounds and derivatives thereof |
US4201861A (en) * | 1977-10-03 | 1980-05-06 | Merck & Co., Inc. | Acyl derivatives of C-076 compounds |
US4200581A (en) * | 1978-08-04 | 1980-04-29 | Merck & Co., Inc. | Alkyl derivatives of C-076 compounds |
US4289760A (en) * | 1980-05-02 | 1981-09-15 | Merck & Co., Inc. | 23-Keto derivatives of C-076 compounds |
US4427663A (en) * | 1982-03-16 | 1984-01-24 | Merck & Co., Inc. | 4"-Keto-and 4"-amino-4"-deoxy avermectin compounds and substituted amino derivatives thereof |
BE903232A (fr) * | 1984-09-14 | 1986-03-13 | Glaxo Group Ltd | Composes antibiotiques et leur procede de preparation |
US4587247A (en) * | 1985-02-25 | 1986-05-06 | Merck & Co., Inc. | Substituted and unsubstituted 13-(alkoxy)methoxy derivatives of the avermectin aglycones, compositions and use |
EP0252879B1 (de) * | 1986-07-02 | 1992-05-06 | Ciba-Geigy Ag | Pestizide |
US4897416A (en) * | 1987-02-18 | 1990-01-30 | Ciba-Geigy Corporation | Insecticides and parasiticides |
GB8714413D0 (en) * | 1987-06-19 | 1987-07-22 | Erba Farmitalia | 6-substituted penem esters |
US4895837A (en) * | 1988-01-29 | 1990-01-23 | Merck & Co., Inc. | Avermectin derivatives |
US4906619A (en) * | 1988-07-22 | 1990-03-06 | Merck & Co., Inc. | Alkyl avermectin derivatives |
US5208222A (en) * | 1991-03-28 | 1993-05-04 | Merck & Co., Inc. | 4"-and 4'-alkylthio avermectin derivatives |
US5262400A (en) * | 1991-06-20 | 1993-11-16 | Merck & Co., Inc. | 4α-substituted avermectin derivatives |
EP0530901A1 (de) * | 1991-09-04 | 1993-03-10 | Merck & Co. Inc. | 13-Beta-O-Methoxymethyl-22,23-Dihydro Avermectin B1A/B1B Aglykone |
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