JP3133331B2 - ３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の製造方法 - Google Patents
３―アミノ―２―クロロ―４―アルキルピリジン類の製造方法Info
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- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
Description
【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジン類の新規製造方法に関する。
リジン類の新規製造方法に関する。
発明の背景 1990年10月19日に出願した継続中の米国特許出願第60
0,390号の“5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,2−b:
2′,3′−ｅ′］［1,4］ジアゼピン類及びHIV感染の予
防又は治療におけるそれらの使用”は、HIV感染の予防
及び治療に有用な新規5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
［3,2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類及びそれ
らの化合物の製造方法を記載している。
0,390号の“5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,2−b:
2′,3′−ｅ′］［1,4］ジアゼピン類及びHIV感染の予
防又は治療におけるそれらの使用”は、HIV感染の予防
及び治療に有用な新規5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド
［3,2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類及びそれ
らの化合物の製造方法を記載している。
３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピリジン類
は、４−アルキル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,
2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類の有用な製造
中間体である。
は、４−アルキル−5,11−ジヒドロ−6H−ジピリド［3,
2−b:2′,3′−ｅ］［1,4］ジアゼピン類の有用な製造
中間体である。
本発明の概要 本発明の新規方法により製造される３−アミノ−２−
クロロ−４−アルキルピリジン類の一般式は以下の通り
である。
クロロ−４−アルキルピリジン類の一般式は以下の通り
である。
（式中Ｒは、炭素原子数が１〜３のアルキルである。） 一般式Ｉの化合物の製造に関する本発明の方法を以下
に示す。
に示す。
本発明の詳細な説明 一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４−アルキルピ
リジンの製造に関する本発明の新規方法には、以下の工
程が含まれる。
リジンの製造に関する本発明の新規方法には、以下の工
程が含まれる。
工程1;一般式（II）の化合物： （式中、Ｒ及びR1は、それぞれ炭素原子数が１〜３のア
ルキルである）と、シアノアセトアミド（III） を、メタノール又はエタノールのような有機溶剤の存在
下、KOHのような塩基と50℃〜80℃で４〜８時間反応さ
せ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 工程2;この工程では、工程１で製造した化合物をフェ
ニルホスホン酸ジクロライドのような塩素化試薬又はオ
キシ塩化燐のような無機酸のハロゲン化物（inorganic
acid halide）と110℃〜180℃で６〜24時間反応させ、
一般式（Ｖ）の化合物を製造すること、 工程3;工程２で製造した化合物をメタノール又はテト
ラヒドロフラン（THF）のような有機溶媒の存在下、塩
化パラジウム又は金属パラジウムのような水素化触媒
と、35154〜105460kg/m2（50〜150psi）、20〜100℃
で、６〜24時間水素化し、一般式（VI）の化合物を製造
すること、 工程4;工程３で製造した化合物をAmberlite IRA−400
−OH（登録商標）のようなイオン交換樹脂又は１当量の
塩基又は酸と、60℃〜100℃で１〜４時間混合し、一般
式（VII）の化合物を製造すること、 工程5;工程４で製造した化合物を、NaOHのような塩基
及び臭素又は塩素のようなハロゲンと１〜４時間、０〜
85℃で反応させ、一般式（VIII）の化合物を製造するこ
と、 工程6;工程５で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01
〜２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させ、一般式Ｉの
化合物を製造すること。
ルキルである）と、シアノアセトアミド（III） を、メタノール又はエタノールのような有機溶剤の存在
下、KOHのような塩基と50℃〜80℃で４〜８時間反応さ
せ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 工程2;この工程では、工程１で製造した化合物をフェ
ニルホスホン酸ジクロライドのような塩素化試薬又はオ
キシ塩化燐のような無機酸のハロゲン化物（inorganic
acid halide）と110℃〜180℃で６〜24時間反応させ、
一般式（Ｖ）の化合物を製造すること、 工程3;工程２で製造した化合物をメタノール又はテト
ラヒドロフラン（THF）のような有機溶媒の存在下、塩
化パラジウム又は金属パラジウムのような水素化触媒
と、35154〜105460kg/m2（50〜150psi）、20〜100℃
で、６〜24時間水素化し、一般式（VI）の化合物を製造
すること、 工程4;工程３で製造した化合物をAmberlite IRA−400
−OH（登録商標）のようなイオン交換樹脂又は１当量の
塩基又は酸と、60℃〜100℃で１〜４時間混合し、一般
式（VII）の化合物を製造すること、 工程5;工程４で製造した化合物を、NaOHのような塩基
及び臭素又は塩素のようなハロゲンと１〜４時間、０〜
85℃で反応させ、一般式（VIII）の化合物を製造するこ
と、 工程6;工程５で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01
〜２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させ、一般式Ｉの
化合物を製造すること。
実施例１は、一般式Ｉの３−アミノ−２−クロロ−４
−アルキルピリジン類の製法を説明するものである。
−アルキルピリジン類の製法を説明するものである。
実施例１ ３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製法 Ａ）３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリ
ジンの製法 シアノアセトアミド336g（４モル）、アセト酢酸エチ
ル507ml（520g、４モル）及びメタノール850mlの混合物
を温めて溶液にし、その後メタノール200mlに溶解した
水酸化カリウム275g（4.18モル）を２時間にわたって攪
拌しながら加えた。その添加の間に白色沈澱が形成し、
追加のメタノールを加えてケーギングを防いだ。混合物
を加熱して還流し、８時間攪拌し、冷却して濾過した。
白色沈澱をメタノールで洗浄した。モノカリウム塩を温
水に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水で洗い、90℃で乾燥して535g（89％）の生成物を
得た。
ジンの製法 シアノアセトアミド336g（４モル）、アセト酢酸エチ
ル507ml（520g、４モル）及びメタノール850mlの混合物
を温めて溶液にし、その後メタノール200mlに溶解した
水酸化カリウム275g（4.18モル）を２時間にわたって攪
拌しながら加えた。その添加の間に白色沈澱が形成し、
追加のメタノールを加えてケーギングを防いだ。混合物
を加熱して還流し、８時間攪拌し、冷却して濾過した。
白色沈澱をメタノールで洗浄した。モノカリウム塩を温
水に溶解し、濾過し、冷却し、濃塩酸で酸性にし、濾過
し、水で洗い、90℃で乾燥して535g（89％）の生成物を
得た。
Ｂ）３−シアノ−2,6−ジクロロ−４−メチルピリジン
の製法 方法１ ３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリジ
ン（30g、0.2モル）及びオキシ塩化燐（80ml）をステン
レス鋼オートクレーブに並べたガラス容器に入れ、110
℃〜140℃で18時間加熱した。（77338〜91399kg/m2（11
0〜130psi）の圧力が得られた。）冷却後、混合物を温
水（30〜40℃）300mlに注いだ。加水分解の間、間欠的
に氷を添加することにより混合物を30〜40℃に維持し
た。結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
その物質を熱エタノールから結晶化し、33.7g（融点102
〜106℃）（90％）の生成物を得た。
の製法 方法１ ３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピリジ
ン（30g、0.2モル）及びオキシ塩化燐（80ml）をステン
レス鋼オートクレーブに並べたガラス容器に入れ、110
℃〜140℃で18時間加熱した。（77338〜91399kg/m2（11
0〜130psi）の圧力が得られた。）冷却後、混合物を温
水（30〜40℃）300mlに注いだ。加水分解の間、間欠的
に氷を添加することにより混合物を30〜40℃に維持し
た。結晶性の生成物を濾過し、水で洗浄し、乾燥した。
その物質を熱エタノールから結晶化し、33.7g（融点102
〜106℃）（90％）の生成物を得た。
方法２ 頭上式攪拌機（overhead stirrer）、温度計及び還流
冷却器を備えた５リットル三つ口丸底フラスコに、フェ
ニルホスホン酸ジクロライド810ml（5.7モル）を入れ
た。その溶液を攪拌しながら加熱して、内部温度を100
℃にし、その後、2,6−ジヒドロキシ−３−シアノ−４
−メチルピリジン288g（1.9モル）を45分間、内部温度
を100〜105℃に保ちながら滴下した。その後、その混合
物を140〜145℃で２時間加熱した。その溶液を70℃まで
冷却した後、２リットルのトルエンを攪拌しながら加え
た。その混合物をH2O 2リットルに注意深く注ぎ、１時
間室温で攪拌した。その有機層を分離した。水層をトル
エン２リットルで逆抽出した。抽出の間、分離したC6H5
PO2を濾過して除いた。固形物をトルエンで洗浄し、最
後に廃棄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、
濾過し、溶剤を蒸発させた。固形物をエタノールと攪拌
し、風乾し、淡黄色の固形物を得た。その重量は272.5g
（76.7％）で、融点は100〜105℃であった。
冷却器を備えた５リットル三つ口丸底フラスコに、フェ
ニルホスホン酸ジクロライド810ml（5.7モル）を入れ
た。その溶液を攪拌しながら加熱して、内部温度を100
℃にし、その後、2,6−ジヒドロキシ−３−シアノ−４
−メチルピリジン288g（1.9モル）を45分間、内部温度
を100〜105℃に保ちながら滴下した。その後、その混合
物を140〜145℃で２時間加熱した。その溶液を70℃まで
冷却した後、２リットルのトルエンを攪拌しながら加え
た。その混合物をH2O 2リットルに注意深く注ぎ、１時
間室温で攪拌した。その有機層を分離した。水層をトル
エン２リットルで逆抽出した。抽出の間、分離したC6H5
PO2を濾過して除いた。固形物をトルエンで洗浄し、最
後に廃棄した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、
濾過し、溶剤を蒸発させた。固形物をエタノールと攪拌
し、風乾し、淡黄色の固形物を得た。その重量は272.5g
（76.7％）で、融点は100〜105℃であった。
Ｃ）３−シアノ−４−メチルピリジンの製法 方法１ 2,4−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジン40g
（0.214モル）、無水酢酸ナトリウム35.0g、塩化パラジ
ウム（II）1.0g、及びメタノール200mlの混合物を、攪
拌PARRコンバーター中、35154kg/m2（50psi）で、60℃
で、24時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過
し、メタノールで洗った。濾液を薄いオレンジ色の油に
濃縮し、それに100mlの水を加えた。その混合物を固形
重炭酸ナトリウムで中和した。その生成物を２×200ml
のエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、暗黄色油に濃縮した。それを冷却して
結晶化して黄色針状のものを17.6g（69.7％）得た。
（0.214モル）、無水酢酸ナトリウム35.0g、塩化パラジ
ウム（II）1.0g、及びメタノール200mlの混合物を、攪
拌PARRコンバーター中、35154kg/m2（50psi）で、60℃
で、24時間水素化した。触媒をセライトを通して濾過
し、メタノールで洗った。濾液を薄いオレンジ色の油に
濃縮し、それに100mlの水を加えた。その混合物を固形
重炭酸ナトリウムで中和した。その生成物を２×200ml
のエーテルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナト
リウムで乾燥し、暗黄色油に濃縮した。それを冷却して
結晶化して黄色針状のものを17.6g（69.7％）得た。
方法２ 10％Pd/C 3.2gを塩化パラジウム（II）の代わりに使
用したこと以外は、方法１に記載したのと同様の方法を
行った。
用したこと以外は、方法１に記載したのと同様の方法を
行った。
Ｄ）４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミドの製法 水50mlに３−シアノ−４−メチルピリジン11.7g（0.0
99モル）を含む攪拌した混合物に、前もって洗浄したイ
オン交換樹脂（Amberlite IRA−400−OH（登録商標）1
4.7gを加えた。その混合物を３時間加熱還流し、その後
60℃に冷却した。イオン交換樹脂を濾過し、水で洗浄し
た。濾液を真空下で濃縮し、黄色の固体にした。この混
合物を高沸点石油エーテルと攪拌し、濾過し、真空下で
80℃で乾燥し、8.8g（65％）のアミドを得た。
99モル）を含む攪拌した混合物に、前もって洗浄したイ
オン交換樹脂（Amberlite IRA−400−OH（登録商標）1
4.7gを加えた。その混合物を３時間加熱還流し、その後
60℃に冷却した。イオン交換樹脂を濾過し、水で洗浄し
た。濾液を真空下で濃縮し、黄色の固体にした。この混
合物を高沸点石油エーテルと攪拌し、濾過し、真空下で
80℃で乾燥し、8.8g（65％）のアミドを得た。
Ｅ）３−アミノ−４−メチルピリジンの製法 水75mlに水酸化ナトリウム7.8g（0.196モル）を含む
溶液に、臭素3.0ml（0.587モル）を０℃〜５℃で加え
た。そのように製造した冷たい次亜臭素酸ナトリウム溶
液に４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド7.0g
（0.0514モル）を一度に加えた。氷の浴を除去し、反応
混合物を室温に温めた。得られた黄色い溶液を70〜75℃
で１時間温め、その後室温に冷却した。生成物を100ml
の酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、固形物に濃縮した。そ
の生成物を石油エーテルと攪拌し、濾過し、50℃で乾燥
し、4.2g（75.5％）の融点が99〜101℃のものを得た。
溶液に、臭素3.0ml（0.587モル）を０℃〜５℃で加え
た。そのように製造した冷たい次亜臭素酸ナトリウム溶
液に４−メチル−３−ピリジンカルボキシアミド7.0g
（0.0514モル）を一度に加えた。氷の浴を除去し、反応
混合物を室温に温めた。得られた黄色い溶液を70〜75℃
で１時間温め、その後室温に冷却した。生成物を100ml
の酢酸エチルで三回抽出した。合わせた抽出物を無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、固形物に濃縮した。そ
の生成物を石油エーテルと攪拌し、濾過し、50℃で乾燥
し、4.2g（75.5％）の融点が99〜101℃のものを得た。
Ｆ）３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリジンの製
法 ３−アミノ−４−メチルピリジン（21.6g、0.2モル）
を水75mlに、室温で懸濁させた。混合物を濃塩酸25mlの
添加により溶解した。溶液を20℃に冷却し、15.6g（0.2
2モル）の塩素ガスを反応混合物の表面下に到達してい
る送込管を通して25分間導入した。その混合物を窒素パ
ージ下、さらに30分攪拌し、その後10℃に冷却し、12.5
N水酸化ナトリウム溶液70mlの添加により塩基性にし
た。追加の水（100ml）を加え、混合物の効果的な攪拌
を維持した。沈澱物を集め、水で洗い、乾燥して14.5g
の全生成物を得た。水層を３回100mLの塩化メチレンで
抽出した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、追加物を9.4g得た。その融点は62〜64℃で
あった。全収量は23.9g（84％）であった。
法 ３−アミノ−４−メチルピリジン（21.6g、0.2モル）
を水75mlに、室温で懸濁させた。混合物を濃塩酸25mlの
添加により溶解した。溶液を20℃に冷却し、15.6g（0.2
2モル）の塩素ガスを反応混合物の表面下に到達してい
る送込管を通して25分間導入した。その混合物を窒素パ
ージ下、さらに30分攪拌し、その後10℃に冷却し、12.5
N水酸化ナトリウム溶液70mlの添加により塩基性にし
た。追加の水（100ml）を加え、混合物の効果的な攪拌
を維持した。沈澱物を集め、水で洗い、乾燥して14.5g
の全生成物を得た。水層を３回100mLの塩化メチレンで
抽出した。有機層を水で洗い、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濃縮し、追加物を9.4g得た。その融点は62〜64℃で
あった。全収量は23.9g（84％）であった。
フロントページの続き (72)発明者 ハーグレイヴ カール ディー アメリカ合衆国 コネチカット州 06804 ブルックフィールド エドナ コート ４ (72)発明者 アダムス ジュリアン アメリカ合衆国 コネチカット州 06877 リッジフィールド ピースエイ ブル ストリート 270 (56)参考文献 特開 昭49−52477（ＪＰ，Ａ) 米国特許3703582（ＵＳ，Ａ) 米国特許4001252（ＵＳ，Ａ) 米国特許4442100（ＵＳ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 213/00 - 213/85 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）で表される３−アミノ−２−
クロロ−４−アルキルピリジン （式中、Ｒは炭素原子数１〜３のアルキルである）の製
造方法であって、 ａ）一般式（II）の化合物： （式中、Ｒは上述した通りであり、R1は炭素原子数１〜
３のアルキルである）をシアノアセトアミド及び塩基
と、有機溶媒の存在下、60℃〜80℃で、１〜４時間反応
させ、一般式（IV）の化合物を製造すること、 ｂ）工程ａ）で製造した化合物を塩素化試薬と110℃〜1
80℃で、６〜24時間反応させ、一般式（Ｖ）の化合物を
製造すること、 ｃ）工程ｂ）で製造した化合物を有機溶剤の存在下、35
154〜105460kg/m2で、20℃〜100℃で６〜24時間水素化
し、一般式（VI）の化合物を製造すること、 ｄ）工程ｃ）で製造した化合物をイオン交換樹脂と、60
℃〜100℃で１〜４時間混合し、一般式（VII）の化合物
を製造すること、 ｅ）工程ｄ）で製造した化合物を塩基及びハロゲンと、
０〜85℃で、１〜４時間反応させ、一般式（VIII）の化
合物を製造すること、 ｆ）工程ｅ）で製造した化合物を塩素ガスと、pH0.01〜
２、５℃〜30℃で0.5〜２時間接触させる工程を含むこ
とを特徴とする上記製造方法。 - 【請求項２】ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノー
ル又はエタノールであり、工程ａ）において塩基がKOH
であり、 ii）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸
クロライドであるか、又は無機酸のハロゲン化物であ
り、 iii）工程ｃ）において有機溶剤がメタノール又はTHFで
あり、工程ｃ）において水素化触媒が塩化パラジウム又
は金属パラジウムであり、 iv）工程ｄ）において工程ｃ）で製造した化合物をイオ
ン交換樹脂と混合し、さらに ｖ）工程ｅ）において塩基がNaOHであり、工程ｅ）にお
いてハロゲンが臭素又は塩素である、請求項１に記載の
方法。 - 【請求項３】工程ｂ）において、工程ａ）で製造した化
合物を無機酸のハロゲン化物と反応させ、その後過剰の
無機ハロゲン化物を30℃〜50℃で0.5〜１時間加水分解
する、請求項２に記載の方法。 - 【請求項４】工程ｂ）において、無機酸のハロゲン化物
がオキシ塩化燐である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】工程ｄ）においてイオン交換樹脂がAmberl
ite IRA−400−OH（登録商標）である、請求項２に記載
の方法。 - 【請求項６】Ｒがメチルである、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項７】３−アミノ−２−クロロ−４−メチルピリ
ジンの製造方法であって、 ａ）アセト酢酸エチルをシアノアセトアミド及び塩基
と、有機溶剤の存在下、60℃〜80℃で、１〜４時間反応
させ、３−シアノ−2,6−ジヒドロキシ−４−メチルピ
リジンを製造すること、 ｂ）工程ａ）において製造した３−シアノ−2,6−ジヒ
ドロキシ−４−メチルピリジンを塩素化試薬と、110℃
〜180℃で６〜24時間反応させ、３−シアノ−2,6−ジク
ロロ−４−メチルピリジンを製造すること、 ｃ）工程ｂ）において製造した３−シアノ−2,6−ジク
ロロ−４−メチルピリジンを水素化触媒を用いて、有機
溶剤の存在下で20℃〜100℃で６〜24時間、35154〜1054
60kg/m2で水素化し、３−シアノ−４−メチルピリジン
を製造すること、 ｄ）工程ｃ）において製造した３−シアノ−４−メチル
ピリジンをイオン交換樹脂又は１当量の塩基又は酸を用
いて、60℃〜100℃で、１〜４時間加水分解し、４−メ
チル−３−ピリジンカルボキシアミドを製造すること、 ｅ）工程ｄ）において製造した４−メチル−３−ピリジ
ンカルボキシアミドを、塩基及びハロゲン化物と、０℃
〜85℃で１〜４時間反応させ、３−アミノ−４−メチル
ピリジンを製造すること、及び ｆ）工程ｅ）において製造した３−アミノ−４−メチル
ピリジンを塩素ガスと、pH0.01〜１で、５℃〜30℃で0.
5〜２時間接触させる工程を含むことを特徴とする上記
製造方法。 - 【請求項８】ｉ）工程ａ）において有機溶剤がメタノー
ル又はエタノールであり、工程ａ）において塩基がKOH
であり、 ii）工程ｂ）において塩素化試薬がフェニルホスホン酸
クロライト又は無機酸のハロゲン化物であり、 iii）工程ｃ）において有機溶剤がメタノール又はTHFで
あり、工程ｃ）において水素化触媒が塩化パラジウム又
は金属パラジウムであり、 iv）工程ｄ）において、工程ｃ）において製造した化合
物をイオン交換樹脂と混合し、さらに、 ｖ）工程ｅ）において塩基がNaOHであり、工程ｅ）にお
いてハロゲンが臭素又は塩素である、請求項７に記載の
方法。 - 【請求項９】工程ｂ）において、工程ａ）において製造
した化合物を無機酸のハロゲン化物と反応させ、その後
過剰の無機ハロゲン化物を30℃〜50℃で0.5〜１時間加
水分解させる、請求項８に記載の方法。 - 【請求項１０】工程ｂ）において無機酸のハロゲン化物
がオキシ塩化燐である、請求項９に記載の方法。 - 【請求項１１】工程ｄ）においてイオン交換樹脂がAmbe
rlite IRA−400−OH（登録商標）である、請求項８に記
載の方法。
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