JP3903213B2 - ４−ビフェニリル酢酸の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎・鎮痛剤として有用な４−ビフェニリル酢酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ビフェニリル酢酸は強力な消炎・鎮痛作用を有する化合物として、臨床的に広く使用されている化合物である。この４−ビフェニリル酢酸の製造方法としては、従来より以下の方法が提案されている。
（Ａ）：４−ビフェニルアルデヒドを原料とし、これを還元／ハロゲン化／シアノ化／加水分解の各工程に付し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［German Patent No.658114(1936)]。
（Ｂ）：ビフェニルを原料とし、無水酢酸と塩化アルミニウムによるフリーデル・クラフツ反応により４−アセチルビフェニルとした後、ウイルゲロット反応により４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［ E.Schwenk & D.Papa:J.Org.Chem.,11,798(1946)] 。
（Ｃ）：ビフェニルを酸化第二鉄および臭化カリウムの存在下にクロル酢酸と反応させ、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［Y.Ogata et al.,:J.Org.Chem.,16,239(1951)] 。
（Ｄ）：オキサジン化合物とビフェニルのグリニヤ試薬との反応中間体を加水分解し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［G.Ray Malone et al.,:J.Org.Chem.,39,618(1974)]。
（Ｅ）：４−ビフェニルアルデヒドを塩基の存在下にＮ−アシルグリシンと反応させて得られたアズラクトン体を、加水分解／脱炭酸の工程に付し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法（特開昭６２−４５５５４号公報）。
【０００３】
しかしながら上記の各製造方法にあっては、以下のような問題点が存在する。
（Ａ）の方法は、工程数が多く、また反応収率が必ずしも高いものではなく、しかも猛毒であるシアン化合物を使用する点で、医薬品の工業的製造方法としては好ましいものではない。
（Ｂ）の方法は、反応工程で副生成物が多く、したがって高純度の生成物を得難く、必然的に反応収率が良くない。更にウイルゲロット反応で硫黄化合物を使用するため悪臭の問題がある。
（Ｃ）の方法は、短い工程で目的とする４−ビフェニリル酢酸を得る点で魅力的な方法ではあるが、反応副生成物が多く、極めて反応収率が低く、しかも反応条件が過酷なものであり、工業的製法としては不向きなものである。
（Ｄ）の方法は、グリニヤ試薬の工業的使用に難点があり、しかも原料が高価なものであるという問題点がある。
（Ｅ）の方法は、反応工程で副生成物が多く、したがって高純度の生成物を得るためには煩雑な操作を必要としなければならない。
したがって、これらの問題点が解決された、工業的規模での製造が可能な４−ビフェニリル酢酸の製造方法の確立が要求されているのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の状況に鑑み、４−ビフェニリル酢酸を工業的規模で作業性が良く、かつ収率良く製造し得る方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、４−ビフェニリル酢酸を安価な原料から、かつ収率良く製造する方法を見いだし、本発明を完成させたのである。
すなわち本発明は、次式（ＩＩ）：
【０００６】
【化１１】
【０００７】
で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を還元することを特徴とする次式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
【０００９】
で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供にある。
この場合に、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、例えば、次式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化１３】
【００１１】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１または２の整数を表す。）
で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し得ることができる。更に別法としては、次式（ＩＶ）：
【００１２】
【化１４】
【００１３】
の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムと金属水酸化物を反応させ、製造することもできる。
したがって、本発明の具体的態様としては、
▲１▼：式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸とし、次いでこれを還元することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供；
▲２▼：式（ＩＶ）の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムおよび金属水酸化物と反応させ、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸とし、次いでこれを還元することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供；
▲３▼：式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付すことによる、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造方法の提供；
にある。
【００１４】
これらの本発明の方法を化学式で示せば以下の反応式に記載したようにまとめられる。（なお、反応式中、カッコ内の数字は工程ナンバーを表す。）
【００１５】
【化１５】
【００１６】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を上記反応式の各工程を説明することにより詳細に説明する。
工程（１）は、式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を製造する工程である。
この場合、式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニル中の定義Ｘとしては、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハロゲン原子であり、特に塩素が好ましい。またｎは１または２の整数を表すが、通常ｎは１よりも２のほうが好ましい。本工程において好ましく使用されるそのような４−ハロゲン化アセチルビフェニルとしては、例えば、４−ジクロロアセチルビフェニル、４−クロロアセチルビフェニル、４−ジブロモアセチルビフェニル、４−ブロモアセチルビフェニル、４−ジフルオロアセチルビフェニル、４−フルオロアセチルビフェニル等を挙げることができる。
【００１７】
本反応は好ましくは適当な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を金属水酸化物と反応させることにより行われるが、そのような溶媒としては、かかる反応に直接の影響を与えないものであれば任意に選択することができ、具体的には、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいは水が好ましく使用できる。
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる金属水酸化物としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）を挙げることができるが、なかでも本工程においては水酸化リチウムを使用することで好結果を与える。
【００１８】
なお、本加水分解の工程においては金属水酸化物に代わる他の各種アルカリ加水分解も理論上可能であるが、例えば炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムハイドロキサイド等のアルカリを用いた加水分解では反応が進行しにくいことが判明した（後記実施例２〜５参照）。
本反応は、通常０℃〜用いる溶媒の沸点付近の温度、好ましくは２０℃〜７０℃の温度で行われ、反応時間は２〜４８時間、通常は８〜２４時間程度で完結する。なお、２０℃以下の反応温度では反応速度が遅く、また７０℃以上の反応温度では副反応が生じ易い。
本加水分解反応により、目的とする式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、自体公知の方法により反応溶液より結晶として単離することができる。
【００１９】
工程（２）は、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の別の製造工程であり、式（ＩＶ）の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムと金属水酸化物を反応させ、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を製造する工程である。
反応に使用する相間移動触媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの四級アンモニウム塩、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロマイドなどのホスホニウム塩が好ましく用いられる。かかる触媒の使用量は、４−ビフェニルアルデヒドに対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％を添加するのが良く、１重量％より少ないと反応が遅く、また２０重量％を越えることは経済的でない。
クロロホルムと共に使用される金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物または、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物を挙げることができる。その使用量としては、４−ビフェニルアルデヒド１モルに対して４倍モル以上を必要とし、好ましくは５〜８倍モル用いるのが良い。
反応は、通常反応試薬となるクロロホルムを反応溶媒とし、これに水を加えた混合溶媒中行われるが、希釈溶媒として反応に直接の影響を与えないベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等の不活性溶媒を一緒に用いることもできる。
反応温度は、好ましくは５０℃〜使用溶媒の沸点付近の温度であり、温度が低いと反応速度が遅くなる傾向にある。
本反応においても、目的とする式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、自体公知の方法により反応溶液より結晶として単離することができる。
【００２０】
工程（３）は、各工程（１）または（２）により製造された式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を還元し本発明の目的化合物である式（Ｉ）で表される４−ビフェニリル酢酸を製造する工程である。
本還元反応は、触媒を用いる接触還元、亜鉛、錫あるいはアルミニウム−ニッケル合金（ラネーニッケル）などの金属試薬を用いる還元で好ましく行うことができる。
接触還元の場合に使用する触媒としては、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、白金黒等を挙げることができ、その使用量は４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸に対する重量比で１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％の範囲である。なお、あまり触媒を多くするのは経済的ではなく、また触媒量が少ないと反応の完結までに時間がかかる。
反応温度は、一概に限定し得ないが、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃であり、反応温度を高くすると、ビフェニル環までも還元されたビシクロヘキシル環を生成するので好ましいものではない。
【００２１】
本接触還元における反応圧は、常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ2 、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲内である。あまり反応圧を高くするのは特別な反応設備を必要とし実用的ではなく、しかもビフェニル環までも還元されたビシクロヘキシル環を生成するので好ましいものではない。
反応時間は用いる触媒、その触媒量、反応圧力および反応温度により一概に限定し得ないが、通常は２〜２４時間で十分である。
本接触還元は溶媒を使用することなく行うこともできるが、反応を円滑に行うためには反応に直接の影響を与えない適切な溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、蟻酸、酢酸などの有機酸を挙げることができる。
【００２２】
一方、金属試薬の中でも亜鉛、錫などの金属試薬を用いる還元により本工程を実施する場合には、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を適切な溶媒中に溶解させ、鉱酸、好ましくは塩酸の存在下に金属試薬を添加することにより行うことができる。この場合の金属試薬の使用量は、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して１〜１０倍モル、好ましくは２〜５倍モル程度用いるのが良い。なお、反応溶液中に存在させる塩酸等の鉱酸の添加量としては、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して１〜１００倍モル、好ましくは２〜１０倍モル程度の範囲内であるのが良い。
反応に用いられる溶媒としては、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を溶解させる溶媒が好ましく、そのような溶媒としては蟻酸、酢酸などの有機酸類が好ましく使用され、特に蟻酸が好ましい。しかしながら、懸濁状態であっても反応と共に生成される４−ビフェニリル酢酸を徐々に溶解していく溶媒であれば使用し得ることはいうまでもない。反応温度は室温〜反応混合物の還流温度付近で行われるのが良く、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲内で、より好ましくは使用する反応溶媒の沸点付近で行うのが良い。
【００２３】
また金属試薬として、アルミニウム−ニッケル合金（ラネーニッケル）の金属試薬を用いる還元の場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、好ましくは水酸化カリウム水溶液に還元すべき４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を溶解させ、この溶解液中にラネーニッケルを少量ずつ添加していくのが良い。この場合のラネーニッケルの使用量は、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して、５００〜１，５００ｇ程度用いるのが良い。反応温度は一概に限定し得ないが、反応溶液の還流温度付近で行うのが好ましい。
【００２４】
以上の反応により生成した４−ビフェニリル酢酸の単離は、反応溶液を濾過して触媒を除去した後、通常の抽出操作、濃縮操作、さらには必要により再結晶等の自体公知の操作により行われ、４−ビフェニリル酢酸を結晶として得ることができる。
【００２５】
なお、上記の工程において原料となる式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルは、例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン等のルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下、ビフェニルとハロゲン化アセチルハライドとを反応させるフリーデル・クラフツ反応により得ることができるほか、４−アセチルビフェニルを塩素、臭素等でハロゲン化することにより得ることができる（後記製造例を参照）。
【００２６】
以下に本発明を製造例ならびに実施例によって更に詳細に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【製造例】
製造例１：４−ジクロロアセチルビフェニルの製造：
塩化アルミニウム８０．８ｇを塩化メチレン２００ｍｌ中に懸濁、撹拌させ、この懸濁液中にビフェニル７７．１ｇおよびジクロロアセチルクロライド８８．５ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液を−１０℃で滴下した。同温度にて３時間反応させた後、水１０００ｍｌ中に反応溶液を注入し、撹拌した。塩化メチレン層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧乾固した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４−ジクロロアセチルビフェニルを淡褐色結晶として１１２．５ｇ（収率：８４．９％）得た。融点：９０〜９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０１２，１６９２，１６０３，１２３７，７９８
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：６．７０（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．３９−８．１７（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２７】
製造例２：４−クロロアセチルビフェニルの製造：
製造例１において、ジクロロアセチルクロライドの代わりにクロロアセチルクロライドを用い、それ以外は製造例１と同様にして反応、処理し、４−クロロアセチルビフェニルを淡黄色結晶として１００．１ｇ（収率：８６．８％）得た。
融点：１２８〜１２９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９４５，１６９１，１６０４，１２１５，７６３
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：４．７２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 −），７．３７−８．０４（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２８】
製造例３：４−ジブロモアセチルビフェニルの製造：
４−アセチルビフェニル [Loren M.Long, Henry R.Henze:J.Amer.Chem.Soc.,:63,1939(1940) の方法にい従い製造した］９８．１ｇを塩化メチレン５００ｍｌ中に溶解し、この溶液に臭素１５９．８ｇを０℃〜２０℃にて滴下した。同温度にて２時間反応を行った後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮乾固した。残留物をイソプロパノール−トルエン混合溶媒から再結晶し、４−ジブロモアセチルビフェニルを淡褐色結晶として１４７．６ｇ（収率：８３．４％）得た。融点：１１８〜１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０２０，１６８６，１６０１，１２０５，６９５
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：６．７３（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．３９−８．１９（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２９】
【実施例】
実施例１：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
製造例１で得た４−ジクロロアセチルビフェニル７．９５ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物９．４４ｇの水４０ｍｌ溶液を加え、６０℃にて２４時間反応させた。反応終了後、析出した４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸のリチウム塩を濾取し、塩酸にて遊離酸とした後メチルエチルケトンで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、メチルエチルケトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を白色結晶として５．２８ｇ（収率：７７．１％）得た。融点：１９６〜１９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１５，１７０６，１０６２
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ），δ：５．０８（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），５．８９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），７．３３−７．７３（９Ｈ，ｍ，芳香環水素），１２．６６（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯＨ）
【００３０】
実施例２〜５：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、水酸化リチウム一水和物に代えて下記の各種アルカリを用い、実施例１と同様に反応処理し、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を得た。
それらの結果を以下にまとめる。
【００３１】
実施例６：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、４−ジクロロアセチルビフェニルの代わりに、４−クロロアセチルビフェニル６．９２ｇを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理を行い、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を３．３０ｇ（収率：４８．２％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３２】
実施例７：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、４−ジクロロアセチルビフェニルの代わりに、４−ジブロモアセチルビフェニル１０．６２ｇを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理を行い、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を３．６６ｇ（収率：５３．５％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３３】
実施例８：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
４−ビフェニルアルデヒド９１．１ｇをクロロホルム５００ｍｌ中に溶解させ、さらにテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１６ｇを加え、この溶液中に５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇを５６℃で滴下した。同温度にて４時間反応させた後、濃塩酸３０ｍｌを注入して酸性とし、メチルエチルケトン５００ｍｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、メチルエチルケトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を白色結晶として８３．３ｇ（収率：７３．０％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３４】
実施例９：４−ビフェニリル酢酸の製造：
５００ｍｌのオートクレーブに、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇ、イソプロパノール２００ｍｌおよび５％パラジウム−カーボン１．０ｇを仕込み、水素圧０．３ｋｇ／ｃｍ2 とし、８０℃にて８時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮乾固した後、残留物をメチルエチルケトンから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１４．１ｇ（収率：６６．４％）得た。融点：１６３〜１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２６，１６９０，１２５９，９２９
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ），δ：３．６１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 −），７．３１−７．６６（９Ｈ，ｍ，芳香環水素），１２．２９（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯＨ）
【００３５】
実施例１０：４−ビフェニリル酢酸の製造：
４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇを蟻酸４００ｍｌに溶解させ、亜鉛末３２．６ｇを加え、この溶液に濃塩酸２００ｍｌを１００℃にて２時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度にて２時間反応させ、メチルエチルケトン５００ｍｌを注入して不溶物を濾過した。有機層を水洗した後減圧乾固し、残留物をメチルエチルケトンから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１６．７ｇ（収率：７８．７％）得た。
このものの物性値は、実施例９で得たものと完全に一致した。
【００３６】
実施例１１：４−ビフェニリル酢酸の製造：
４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇを水酸化カリウム５６１ｇの水６００ｍｌ溶液に溶解させ、この溶液にラネーニッケル１００ｇを９０℃にて徐々に添加した。発泡が収まった後、１００℃にて２時間反応を行った。反応終了後、不溶物を濾過して除き、濾液に濃塩酸１２０ｍｌを注入し、析出した結晶を濾取し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１８．０ｇ（収率：８４．８％）得た。
このものの物性値は、実施例９で得たものと完全に一致した。
【００３７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は優れた消炎・鎮痛作用を有する４−ビフェニリル酢酸を容易に、かつ収率良く、工業的に製造し得る方法を提供するものであり、４−ビフェニリル酢酸の価格低減に大きく寄与する点で有用性が高く、産業上の利用価値は多大なものである。
【発明の属する技術分野】
本発明は、消炎・鎮痛剤として有用な４−ビフェニリル酢酸の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
４−ビフェニリル酢酸は強力な消炎・鎮痛作用を有する化合物として、臨床的に広く使用されている化合物である。この４−ビフェニリル酢酸の製造方法としては、従来より以下の方法が提案されている。
（Ａ）：４−ビフェニルアルデヒドを原料とし、これを還元／ハロゲン化／シアノ化／加水分解の各工程に付し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［German Patent No.658114(1936)]。
（Ｂ）：ビフェニルを原料とし、無水酢酸と塩化アルミニウムによるフリーデル・クラフツ反応により４−アセチルビフェニルとした後、ウイルゲロット反応により４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［ E.Schwenk & D.Papa:J.Org.Chem.,11,798(1946)] 。
（Ｃ）：ビフェニルを酸化第二鉄および臭化カリウムの存在下にクロル酢酸と反応させ、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［Y.Ogata et al.,:J.Org.Chem.,16,239(1951)] 。
（Ｄ）：オキサジン化合物とビフェニルのグリニヤ試薬との反応中間体を加水分解し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法［G.Ray Malone et al.,:J.Org.Chem.,39,618(1974)]。
（Ｅ）：４−ビフェニルアルデヒドを塩基の存在下にＮ−アシルグリシンと反応させて得られたアズラクトン体を、加水分解／脱炭酸の工程に付し、４−ビフェニリル酢酸を製造する方法（特開昭６２−４５５５４号公報）。
【０００３】
しかしながら上記の各製造方法にあっては、以下のような問題点が存在する。
（Ａ）の方法は、工程数が多く、また反応収率が必ずしも高いものではなく、しかも猛毒であるシアン化合物を使用する点で、医薬品の工業的製造方法としては好ましいものではない。
（Ｂ）の方法は、反応工程で副生成物が多く、したがって高純度の生成物を得難く、必然的に反応収率が良くない。更にウイルゲロット反応で硫黄化合物を使用するため悪臭の問題がある。
（Ｃ）の方法は、短い工程で目的とする４−ビフェニリル酢酸を得る点で魅力的な方法ではあるが、反応副生成物が多く、極めて反応収率が低く、しかも反応条件が過酷なものであり、工業的製法としては不向きなものである。
（Ｄ）の方法は、グリニヤ試薬の工業的使用に難点があり、しかも原料が高価なものであるという問題点がある。
（Ｅ）の方法は、反応工程で副生成物が多く、したがって高純度の生成物を得るためには煩雑な操作を必要としなければならない。
したがって、これらの問題点が解決された、工業的規模での製造が可能な４−ビフェニリル酢酸の製造方法の確立が要求されているのが現状である。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は上記の状況に鑑み、４−ビフェニリル酢酸を工業的規模で作業性が良く、かつ収率良く製造し得る方法を提供することを課題とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、４−ビフェニリル酢酸を安価な原料から、かつ収率良く製造する方法を見いだし、本発明を完成させたのである。
すなわち本発明は、次式（ＩＩ）：
【０００６】
【化１１】
で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を還元することを特徴とする次式（Ｉ）：
【０００８】
【化１２】
で表される４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供にある。
この場合に、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、例えば、次式（ＩＩＩ）：
【００１０】
【化１３】
（式中、Ｘはハロゲン原子を表し、ｎは１または２の整数を表す。）
で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し得ることができる。更に別法としては、次式（ＩＶ）：
【００１２】
【化１４】
の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムと金属水酸化物を反応させ、製造することもできる。
したがって、本発明の具体的態様としては、
▲１▼：式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸とし、次いでこれを還元することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供；
▲２▼：式（ＩＶ）の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムおよび金属水酸化物と反応させ、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸とし、次いでこれを還元することによる４−ビフェニリル酢酸の製造方法の提供；
▲３▼：式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付すことによる、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造方法の提供；
にある。
【００１４】
これらの本発明の方法を化学式で示せば以下の反応式に記載したようにまとめられる。（なお、反応式中、カッコ内の数字は工程ナンバーを表す。）
【００１５】
【化１５】
【発明の実施の形態】
以下に本発明を上記反応式の各工程を説明することにより詳細に説明する。
工程（１）は、式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルを、金属水酸化物による加水分解に付し、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を製造する工程である。
この場合、式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニル中の定義Ｘとしては、塩素、臭素、フッ素、沃素等のハロゲン原子であり、特に塩素が好ましい。またｎは１または２の整数を表すが、通常ｎは１よりも２のほうが好ましい。本工程において好ましく使用されるそのような４−ハロゲン化アセチルビフェニルとしては、例えば、４−ジクロロアセチルビフェニル、４−クロロアセチルビフェニル、４−ジブロモアセチルビフェニル、４−ブロモアセチルビフェニル、４−ジフルオロアセチルビフェニル、４−フルオロアセチルビフェニル等を挙げることができる。
【００１７】
本反応は好ましくは適当な溶媒中、式（ＩＩＩ）の化合物を金属水酸化物と反応させることにより行われるが、そのような溶媒としては、かかる反応に直接の影響を与えないものであれば任意に選択することができ、具体的には、トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、あるいは水が好ましく使用できる。
式（ＩＩＩ）の化合物と反応させる金属水酸化物としては、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等）またはアルカリ土類金属水酸化物（例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等）を挙げることができるが、なかでも本工程においては水酸化リチウムを使用することで好結果を与える。
【００１８】
なお、本加水分解の工程においては金属水酸化物に代わる他の各種アルカリ加水分解も理論上可能であるが、例えば炭酸カリウム、テトラブチルアンモニウムハイドロキサイド等のアルカリを用いた加水分解では反応が進行しにくいことが判明した（後記実施例２〜５参照）。
本反応は、通常０℃〜用いる溶媒の沸点付近の温度、好ましくは２０℃〜７０℃の温度で行われ、反応時間は２〜４８時間、通常は８〜２４時間程度で完結する。なお、２０℃以下の反応温度では反応速度が遅く、また７０℃以上の反応温度では副反応が生じ易い。
本加水分解反応により、目的とする式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、自体公知の方法により反応溶液より結晶として単離することができる。
【００１９】
工程（２）は、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の別の製造工程であり、式（ＩＶ）の４−ビフェニルアルデヒドを、相間移動触媒の存在下に、クロロホルムと金属水酸化物を反応させ、式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を製造する工程である。
反応に使用する相間移動触媒としては、テトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライドなどの四級アンモニウム塩、テトラｎ−ブチルホスホニウムブロマイドなどのホスホニウム塩が好ましく用いられる。かかる触媒の使用量は、４−ビフェニルアルデヒドに対して１〜２０重量％、好ましくは２〜１０重量％を添加するのが良く、１重量％より少ないと反応が遅く、また２０重量％を越えることは経済的でない。
クロロホルムと共に使用される金属水酸化物としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物または、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化バリウム等のアルカリ土類金属水酸化物を挙げることができる。その使用量としては、４−ビフェニルアルデヒド１モルに対して４倍モル以上を必要とし、好ましくは５〜８倍モル用いるのが良い。
反応は、通常反応試薬となるクロロホルムを反応溶媒とし、これに水を加えた混合溶媒中行われるが、希釈溶媒として反応に直接の影響を与えないベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等の不活性溶媒を一緒に用いることもできる。
反応温度は、好ましくは５０℃〜使用溶媒の沸点付近の温度であり、温度が低いと反応速度が遅くなる傾向にある。
本反応においても、目的とする式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸は、自体公知の方法により反応溶液より結晶として単離することができる。
【００２０】
工程（３）は、各工程（１）または（２）により製造された式（ＩＩ）で表される４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を還元し本発明の目的化合物である式（Ｉ）で表される４−ビフェニリル酢酸を製造する工程である。
本還元反応は、触媒を用いる接触還元、亜鉛、錫あるいはアルミニウム−ニッケル合金（ラネーニッケル）などの金属試薬を用いる還元で好ましく行うことができる。
接触還元の場合に使用する触媒としては、パラジウム−カーボン、パラジウム黒、白金黒等を挙げることができ、その使用量は４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸に対する重量比で１〜５０重量％、好ましくは３〜２０重量％の範囲である。なお、あまり触媒を多くするのは経済的ではなく、また触媒量が少ないと反応の完結までに時間がかかる。
反応温度は、一概に限定し得ないが、０℃〜１５０℃、好ましくは２０℃〜１２０℃であり、反応温度を高くすると、ビフェニル環までも還元されたビシクロヘキシル環を生成するので好ましいものではない。
【００２１】
本接触還元における反応圧は、常圧〜１００ｋｇ／ｃｍ2 、好ましくは常圧〜１０ｋｇ／ｃｍ2 の範囲内である。あまり反応圧を高くするのは特別な反応設備を必要とし実用的ではなく、しかもビフェニル環までも還元されたビシクロヘキシル環を生成するので好ましいものではない。
反応時間は用いる触媒、その触媒量、反応圧力および反応温度により一概に限定し得ないが、通常は２〜２４時間で十分である。
本接触還元は溶媒を使用することなく行うこともできるが、反応を円滑に行うためには反応に直接の影響を与えない適切な溶媒中で行うのが好ましい。このような溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、蟻酸、酢酸などの有機酸を挙げることができる。
【００２２】
一方、金属試薬の中でも亜鉛、錫などの金属試薬を用いる還元により本工程を実施する場合には、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を適切な溶媒中に溶解させ、鉱酸、好ましくは塩酸の存在下に金属試薬を添加することにより行うことができる。この場合の金属試薬の使用量は、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して１〜１０倍モル、好ましくは２〜５倍モル程度用いるのが良い。なお、反応溶液中に存在させる塩酸等の鉱酸の添加量としては、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して１〜１００倍モル、好ましくは２〜１０倍モル程度の範囲内であるのが良い。
反応に用いられる溶媒としては、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を溶解させる溶媒が好ましく、そのような溶媒としては蟻酸、酢酸などの有機酸類が好ましく使用され、特に蟻酸が好ましい。しかしながら、懸濁状態であっても反応と共に生成される４−ビフェニリル酢酸を徐々に溶解していく溶媒であれば使用し得ることはいうまでもない。反応温度は室温〜反応混合物の還流温度付近で行われるのが良く、好ましくは８０℃〜１２０℃の範囲内で、より好ましくは使用する反応溶媒の沸点付近で行うのが良い。
【００２３】
また金属試薬として、アルミニウム−ニッケル合金（ラネーニッケル）の金属試薬を用いる還元の場合には、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物の水溶液、好ましくは水酸化カリウム水溶液に還元すべき４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を溶解させ、この溶解液中にラネーニッケルを少量ずつ添加していくのが良い。この場合のラネーニッケルの使用量は、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸１モルに対して、５００〜１，５００ｇ程度用いるのが良い。反応温度は一概に限定し得ないが、反応溶液の還流温度付近で行うのが好ましい。
【００２４】
以上の反応により生成した４−ビフェニリル酢酸の単離は、反応溶液を濾過して触媒を除去した後、通常の抽出操作、濃縮操作、さらには必要により再結晶等の自体公知の操作により行われ、４−ビフェニリル酢酸を結晶として得ることができる。
【００２５】
なお、上記の工程において原料となる式（ＩＩＩ）で表される４−ハロゲン化アセチルビフェニルは、例えば塩化アルミニウム、塩化第二錫、四塩化チタン等のルイス酸、好ましくは塩化アルミニウムの存在下、ビフェニルとハロゲン化アセチルハライドとを反応させるフリーデル・クラフツ反応により得ることができるほか、４−アセチルビフェニルを塩素、臭素等でハロゲン化することにより得ることができる（後記製造例を参照）。
【００２６】
以下に本発明を製造例ならびに実施例によって更に詳細に説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるものではない。
【製造例】
製造例１：４−ジクロロアセチルビフェニルの製造：
塩化アルミニウム８０．８ｇを塩化メチレン２００ｍｌ中に懸濁、撹拌させ、この懸濁液中にビフェニル７７．１ｇおよびジクロロアセチルクロライド８８．５ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液を−１０℃で滴下した。同温度にて３時間反応させた後、水１０００ｍｌ中に反応溶液を注入し、撹拌した。塩化メチレン層を分取し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、溶媒を減圧乾固した。残留物をイソプロパノールから再結晶し、４−ジクロロアセチルビフェニルを淡褐色結晶として１１２．５ｇ（収率：８４．９％）得た。融点：９０〜９１℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０１２，１６９２，１６０３，１２３７，７９８
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：６．７０（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．３９−８．１７（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２７】
製造例２：４−クロロアセチルビフェニルの製造：
製造例１において、ジクロロアセチルクロライドの代わりにクロロアセチルクロライドを用い、それ以外は製造例１と同様にして反応、処理し、４−クロロアセチルビフェニルを淡黄色結晶として１００．１ｇ（収率：８６．８％）得た。
融点：１２８〜１２９℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：２９４５，１６９１，１６０４，１２１５，７６３
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：４．７２（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 −），７．３７−８．０４（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２８】
製造例３：４−ジブロモアセチルビフェニルの製造：
４−アセチルビフェニル [Loren M.Long, Henry R.Henze:J.Amer.Chem.Soc.,:63,1939(1940) の方法にい従い製造した］９８．１ｇを塩化メチレン５００ｍｌ中に溶解し、この溶液に臭素１５９．８ｇを０℃〜２０℃にて滴下した。同温度にて２時間反応を行った後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄後、減圧濃縮乾固した。残留物をイソプロパノール−トルエン混合溶媒から再結晶し、４−ジブロモアセチルビフェニルを淡褐色結晶として１４７．６ｇ（収率：８３．４％）得た。融点：１１８〜１２０℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３０２０，１６８６，１６０１，１２０５，６９５
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＣＤＣｌ3 ），δ：６．７３（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．３９−８．１９（９Ｈ，ｍ，芳香環水素）
【００２９】
【実施例】
実施例１：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
製造例１で得た４−ジクロロアセチルビフェニル７．９５ｇをトルエン４０ｍｌに溶解し、水酸化リチウム一水和物９．４４ｇの水４０ｍｌ溶液を加え、６０℃にて２４時間反応させた。反応終了後、析出した４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸のリチウム塩を濾取し、塩酸にて遊離酸とした後メチルエチルケトンで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、メチルエチルケトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を白色結晶として５．２８ｇ（収率：７７．１％）得た。融点：１９６〜１９８℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４１５，１７０６，１０６２
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ），δ：５．０８（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），５．８９（１Ｈ，ｓ，−ＯＨ），７．３３−７．７３（９Ｈ，ｍ，芳香環水素），１２．６６（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯＨ）
【００３０】
実施例２〜５：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、水酸化リチウム一水和物に代えて下記の各種アルカリを用い、実施例１と同様に反応処理し、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を得た。
それらの結果を以下にまとめる。
実施例６：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、４−ジクロロアセチルビフェニルの代わりに、４−クロロアセチルビフェニル６．９２ｇを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理を行い、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を３．３０ｇ（収率：４８．２％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３２】
実施例７：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
実施例１において、４−ジクロロアセチルビフェニルの代わりに、４−ジブロモアセチルビフェニル１０．６２ｇを用い、それ以外は実施例１と全く同様に反応処理を行い、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の白色結晶を３．６６ｇ（収率：５３．５％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３３】
実施例８：４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸の製造：
４−ビフェニルアルデヒド９１．１ｇをクロロホルム５００ｍｌ中に溶解させ、さらにテトラｎ−ブチルアンモニウムブロマイド１６ｇを加え、この溶液中に５０％水酸化ナトリウム水溶液２０ｇを５６℃で滴下した。同温度にて４時間反応させた後、濃塩酸３０ｍｌを注入して酸性とし、メチルエチルケトン５００ｍｌで抽出した。抽出液を減圧濃縮乾固し、メチルエチルケトン−ｎ−ヘキサンから再結晶して、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸を白色結晶として８３．３ｇ（収率：７３．０％）得た。
このものの物性値は、実施例１で得たものと完全に一致した。
【００３４】
実施例９：４−ビフェニリル酢酸の製造：
５００ｍｌのオートクレーブに、４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇ、イソプロパノール２００ｍｌおよび５％パラジウム−カーボン１．０ｇを仕込み、水素圧０．３ｋｇ／ｃｍ2 とし、８０℃にて８時間還元反応を行った。反応終了後、触媒を濾過して除き、濾液を濃縮乾固した後、残留物をメチルエチルケトンから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１４．１ｇ（収率：６６．４％）得た。融点：１６３〜１６４℃
ＩＲ（ＫＢｒ，ｃｍ-1）：３４２６，１６９０，１２５９，９２９
ＮＭＲ（２７０ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ6 ），δ：３．６１（２Ｈ，ｓ，−ＣＨ2 −），７．３１−７．６６（９Ｈ，ｍ，芳香環水素），１２．２９（１Ｈ，ｂｒ，−ＣＯＯＨ）
【００３５】
実施例１０：４−ビフェニリル酢酸の製造：
４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇを蟻酸４００ｍｌに溶解させ、亜鉛末３２．６ｇを加え、この溶液に濃塩酸２００ｍｌを１００℃にて２時間かけて滴下した。滴下終了後、同温度にて２時間反応させ、メチルエチルケトン５００ｍｌを注入して不溶物を濾過した。有機層を水洗した後減圧乾固し、残留物をメチルエチルケトンから再結晶し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１６．７ｇ（収率：７８．７％）得た。
このものの物性値は、実施例９で得たものと完全に一致した。
【００３６】
実施例１１：４−ビフェニリル酢酸の製造：
４−ビフェニル−α−ヒドロキシ酢酸２２．８ｇを水酸化カリウム５６１ｇの水６００ｍｌ溶液に溶解させ、この溶液にラネーニッケル１００ｇを９０℃にて徐々に添加した。発泡が収まった後、１００℃にて２時間反応を行った。反応終了後、不溶物を濾過して除き、濾液に濃塩酸１２０ｍｌを注入し、析出した結晶を濾取し、４−ビフェニリル酢酸を白色結晶として１８．０ｇ（収率：８４．８％）得た。
このものの物性値は、実施例９で得たものと完全に一致した。
【００３７】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明は優れた消炎・鎮痛作用を有する４−ビフェニリル酢酸を容易に、かつ収率良く、工業的に製造し得る方法を提供するものであり、４−ビフェニリル酢酸の価格低減に大きく寄与する点で有用性が高く、産業上の利用価値は多大なものである。
Claims (2)
- 次式（ＩＩＩ）：
- 次式（ＩＩＩ）：
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