JP3115593B2 - β―ラクタム類の製造方法 - Google Patents
β―ラクタム類の製造方法Info
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- JP3115593B2 JP3115593B2 JP03511616A JP51161691A JP3115593B2 JP 3115593 B2 JP3115593 B2 JP 3115593B2 JP 03511616 A JP03511616 A JP 03511616A JP 51161691 A JP51161691 A JP 51161691A JP 3115593 B2 JP3115593 B2 JP 3115593B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P35/00—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin
- C12P35/04—Preparation of compounds having a 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring system, e.g. cephalosporin by acylation of the substituent in the 7 position
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P37/00—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin
- C12P37/04—Preparation of compounds having a 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring system, e.g. penicillin by acylation of the substituent in the 6 position
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Description
【発明の詳細な説明】 技術分野 本発明は出発原料アミノ−βラクタムのアシル化剤に
よる酵素的アシル化によってβ−ラクタム誘導体類を製
造する方法に関する。アミノβ−ラクタムとしては、6
−アミノペニシラン酸(6−APA)、7−アミノデスア
セトキシセファロスポラン酸(7−ADCA)、7−アミノ
セファロスポラン酸(7−ACA)または7−アミノ−3
−クロロ−3−セフェム−4−カルボキシレートを挙げ
ることができ、アシル化剤としては、D−フェニルグリ
シンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘導
体を挙げることができる。
よる酵素的アシル化によってβ−ラクタム誘導体類を製
造する方法に関する。アミノβ−ラクタムとしては、6
−アミノペニシラン酸(6−APA)、7−アミノデスア
セトキシセファロスポラン酸(7−ADCA)、7−アミノ
セファロスポラン酸(7−ACA)または7−アミノ−3
−クロロ−3−セフェム−4−カルボキシレートを挙げ
ることができ、アシル化剤としては、D−フェニルグリ
シンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘導
体を挙げることができる。
背景技術 今日、アンピシリン、アモキシリン、セファクロー
ル、セファレキシン、セファドロキシルおよびセファロ
グリシンのような半合成β−ラクタム類は、工業的に
は、化学合成法、例えば、6−アミノペニシラン酸のよ
うなアミノβ−ラクタム(通常、そのカルボキシル基を
保護したもの)を活性側鎖誘導体と反応させ、次いで保
護基を加水分解により除去して製造している。アミノβ
−ラクタム(例えば、6−APA)は純粋な乾燥状態、好
ましくは97%を越える純度で使用することが、例えば収
率にとって重要である。例えば、アンピシリン(6−D
−α−アミノフェニルアセタミドペニシラン酸)は、適
当に保護されたカルボキシル基を有する6−APAをD−
フェニルグリシン酸塩化物と反応させ、次いで加水分解
による保護基の除去により製造することが可能である。
一般的に、これらの反応はサブ0℃条件、塩化メチレン
のような有機溶媒およびシリル化剤などの費用のかかる
工程を必要とする。
ル、セファレキシン、セファドロキシルおよびセファロ
グリシンのような半合成β−ラクタム類は、工業的に
は、化学合成法、例えば、6−アミノペニシラン酸のよ
うなアミノβ−ラクタム(通常、そのカルボキシル基を
保護したもの)を活性側鎖誘導体と反応させ、次いで保
護基を加水分解により除去して製造している。アミノβ
−ラクタム(例えば、6−APA)は純粋な乾燥状態、好
ましくは97%を越える純度で使用することが、例えば収
率にとって重要である。例えば、アンピシリン(6−D
−α−アミノフェニルアセタミドペニシラン酸)は、適
当に保護されたカルボキシル基を有する6−APAをD−
フェニルグリシン酸塩化物と反応させ、次いで加水分解
による保護基の除去により製造することが可能である。
一般的に、これらの反応はサブ0℃条件、塩化メチレン
のような有機溶媒およびシリル化剤などの費用のかかる
工程を必要とする。
純粋な6−APAとD−フェニルグリシン誘導体からア
ンピシリンの酵素的製造は、***国特許出願公開第2,16
3,792号、オーストリア国特許第243,986号、オランダ国
特許出願第70−09138号、***国特許出願公開第2,621,6
18号およびヨーロッパ特許出願公開第339,751号明細書
から知られている。従来技術文献に記載される方法は、
典型的には、50mM以下のD−フェニルグリシン誘導体と
25mM以下の6−APAを使用し、報告されている最高収率
は88%(ヨーロッパ特許出願公開第339,751号)であ
る。
ンピシリンの酵素的製造は、***国特許出願公開第2,16
3,792号、オーストリア国特許第243,986号、オランダ国
特許出願第70−09138号、***国特許出願公開第2,621,6
18号およびヨーロッパ特許出願公開第339,751号明細書
から知られている。従来技術文献に記載される方法は、
典型的には、50mM以下のD−フェニルグリシン誘導体と
25mM以下の6−APAを使用し、報告されている最高収率
は88%(ヨーロッパ特許出願公開第339,751号)であ
る。
6−APAのようなアミノβ−ラクタムは、通常、発酵
されたペニシリン(例えば、ペニシリンVまたはペニシ
リンG)の酵素的な加水分解、次いで遊離された側鎖
(フェノキシ酢酸、など)を除去することにより製造さ
れている。ところで、発酵由来の不純物が典型的にはア
ミノβ−ラクタムを150〜200mM濃度で含む粗溶液をもた
らす。この粗溶液を精製し、そして再結晶して純粋な6
−APAまたは7−ADCA(7−ADCAの場合には、発酵ペニ
シリンが別の処理を経た後に加水分解工程にかけられて
いる)を得ることができる。
されたペニシリン(例えば、ペニシリンVまたはペニシ
リンG)の酵素的な加水分解、次いで遊離された側鎖
(フェノキシ酢酸、など)を除去することにより製造さ
れている。ところで、発酵由来の不純物が典型的にはア
ミノβ−ラクタムを150〜200mM濃度で含む粗溶液をもた
らす。この粗溶液を精製し、そして再結晶して純粋な6
−APAまたは7−ADCA(7−ADCAの場合には、発酵ペニ
シリンが別の処理を経た後に加水分解工程にかけられて
いる)を得ることができる。
アンピシリン、アモキシリンおよびセファレキシンの
既知の酵素的製造方法(いまだ、工業的規模までスケー
ルアップされていない)の主要な短所は、高コス(収率
が低い)で高設備費がかかることである。これは、アミ
ノβ−ラクタムを単離し、精製そして乾燥した後に原料
物質として使用することが半合成β−ラクタムを得る反
応では必要であるからである。さらに、6−APAの出発
濃度が非常に低い(典型的には、50mM未満)ため、生成
したアンピシリンの単離を困難で経費のかかるものにす
るからである。また、アンピシリンのより収率の高い酵
素的生成法も望まれている。
既知の酵素的製造方法(いまだ、工業的規模までスケー
ルアップされていない)の主要な短所は、高コス(収率
が低い)で高設備費がかかることである。これは、アミ
ノβ−ラクタムを単離し、精製そして乾燥した後に原料
物質として使用することが半合成β−ラクタムを得る反
応では必要であるからである。さらに、6−APAの出発
濃度が非常に低い(典型的には、50mM未満)ため、生成
したアンピシリンの単離を困難で経費のかかるものにす
るからである。また、アンピシリンのより収率の高い酵
素的生成法も望まれている。
アモキシリンの酵素合成方法は、Agric.Biol.Chem.44
(1980),821などに記載されており、その方法は2.5%
(容量/容量)以上の2−プロパノールと他のアルコー
ル5%(容量/容量)を含む反応媒中で行われている。
後述されるアルコールの1種または2−プロパノール2.
5%が使用される場合、出発原料D−α−(p−ヒドロ
キシフェニル)グリシンメチルエステルと6−アミノペ
ニシラン酸の初期濃度が非常に低い(すなわち、それぞ
れ100および50mM)。5%の2−プロパノールが使用さ
れる場合、出発原料であるD−α−(p−ヒドロキシフ
ェニル)グリシンメチルエステルと6−アミノペニシラ
ン酸は、それぞれ460および230mMである。この論文で
は、D−α−(p−ヒドロキシフェニル)グリシンメチ
ルエステル100mM以上と6−アミノペニシラン酸50mM以
上の添加がアモキシシリンへの6−アミノペニシラン酸
の転化速度を著しく抑制すると述べられている。この記
載の結論は、この刊行物が反応混合物中のアミノβ−ラ
クタムとアシル化剤の濃度を高めることを断念させるよ
うに示唆することになる。
(1980),821などに記載されており、その方法は2.5%
(容量/容量)以上の2−プロパノールと他のアルコー
ル5%(容量/容量)を含む反応媒中で行われている。
後述されるアルコールの1種または2−プロパノール2.
5%が使用される場合、出発原料D−α−(p−ヒドロ
キシフェニル)グリシンメチルエステルと6−アミノペ
ニシラン酸の初期濃度が非常に低い(すなわち、それぞ
れ100および50mM)。5%の2−プロパノールが使用さ
れる場合、出発原料であるD−α−(p−ヒドロキシフ
ェニル)グリシンメチルエステルと6−アミノペニシラ
ン酸は、それぞれ460および230mMである。この論文で
は、D−α−(p−ヒドロキシフェニル)グリシンメチ
ルエステル100mM以上と6−アミノペニシラン酸50mM以
上の添加がアモキシシリンへの6−アミノペニシラン酸
の転化速度を著しく抑制すると述べられている。この記
載の結論は、この刊行物が反応混合物中のアミノβ−ラ
クタムとアシル化剤の濃度を高めることを断念させるよ
うに示唆することになる。
本発明の特許出願の有効な出願日(すなわち1990年9
月18〜21日)後に、NATOワークショップであるポスター
が公表された。このポスターに従えば、セファロスポリ
ン類の製造を取り上げており、低温での操作が反応に対
して数種の有効な作用を示していた。この研究で使用さ
れているアシル化剤の最高濃度は、D−α−フェニルグ
リシンメチルエステルの355mMであるが、それに従えば
アシル化剤のより高濃度の使用が有利でありうるとの指
摘はポスター中に存在しなかった。
月18〜21日)後に、NATOワークショップであるポスター
が公表された。このポスターに従えば、セファロスポリ
ン類の製造を取り上げており、低温での操作が反応に対
して数種の有効な作用を示していた。この研究で使用さ
れているアシル化剤の最高濃度は、D−α−フェニルグ
リシンメチルエステルの355mMであるが、それに従えば
アシル化剤のより高濃度の使用が有利でありうるとの指
摘はポスター中に存在しなかった。
本発明の提示 意外なことに、β−ラクタム誘導体の酵素的製造方法
の収率は高濃度のアシル化剤で反応を行うことにより向
上できることがここに見い出された。
の収率は高濃度のアシル化剤で反応を行うことにより向
上できることがここに見い出された。
本明細書の語「アミノβ−ラクタム」、「アシル化
剤」および「β−ラクタム誘導体」は、それぞれ2種の
出発原料と本発明に従って得られる生成物をカバーす
る。従って、本発明の方法は、下記の反応スキームによ
り概略的に示すことができる。
剤」および「β−ラクタム誘導体」は、それぞれ2種の
出発原料と本発明に従って得られる生成物をカバーす
る。従って、本発明の方法は、下記の反応スキームによ
り概略的に示すことができる。
アミノβ−ラクタム+アシル化剤→β−ラクタム誘導
体 β−ラクタム誘導体は、アミノβ−ラクタムより本質的
に高い抗生物質の活性を有する。アミノβ−ラクタムは
本発明の反応によりアシル化される遊離のアミノ基を有
する。アシル化剤は、遊離の酸形態または活性化された
形態(例えば、アミドもしくはエステル)のいずれであ
ってもよい。本明細書の語「β−ラクタム核」は、アミ
ノβ−ラクタムもβ−ラクタム誘導体も含む。従って、
後述するβ−ラクタム核の濃度は、アミノβ−ラクタム
の濃度とβ−ラクタム誘導体濃度とを加算したものであ
る。
体 β−ラクタム誘導体は、アミノβ−ラクタムより本質的
に高い抗生物質の活性を有する。アミノβ−ラクタムは
本発明の反応によりアシル化される遊離のアミノ基を有
する。アシル化剤は、遊離の酸形態または活性化された
形態(例えば、アミドもしくはエステル)のいずれであ
ってもよい。本明細書の語「β−ラクタム核」は、アミ
ノβ−ラクタムもβ−ラクタム誘導体も含む。従って、
後述するβ−ラクタム核の濃度は、アミノβ−ラクタム
の濃度とβ−ラクタム誘導体濃度とを加算したものであ
る。
本発明の方法の重要な特徴は、反応混合物中のアシル
化剤の濃度とβ−ラクタム誘導体の濃度の合計が約400m
Mを越えることにある。この濃度の反応混合物を得る方
法の一つは、段階的な操作で約400mMを越える反応混合
物中のアシル化剤の初期濃度を提供するのに十分量のア
シル化剤を反応混合物に加えることによる。
化剤の濃度とβ−ラクタム誘導体の濃度の合計が約400m
Mを越えることにある。この濃度の反応混合物を得る方
法の一つは、段階的な操作で約400mMを越える反応混合
物中のアシル化剤の初期濃度を提供するのに十分量のア
シル化剤を反応混合物に加えることによる。
本発明の方法によれば、アミノβ−ラクタム、例えば
6−APAまたは7−ADCAの粗溶液を希釈することなく使
用することが可能であり、そして望ましい。従って、精
製および/または単離工程中のアミノβ−ラクタム、例
えば6−APAまたは7−ADCAの損失が回避され、また、
6−APAの単離に使用した精製装置が、例えばアンピシ
リン、アモキシシリンおよびセファレキシンの単離に使
用できるのでアンピシリン、アモキシリンおよびセファ
レキシン用の精製装置への投資が抑えられる。
6−APAまたは7−ADCAの粗溶液を希釈することなく使
用することが可能であり、そして望ましい。従って、精
製および/または単離工程中のアミノβ−ラクタム、例
えば6−APAまたは7−ADCAの損失が回避され、また、
6−APAの単離に使用した精製装置が、例えばアンピシ
リン、アモキシシリンおよびセファレキシンの単離に使
用できるのでアンピシリン、アモキシリンおよびセファ
レキシン用の精製装置への投資が抑えられる。
有利なことは、本発明による高収率が低温や塩化メチ
レンのような有機溶媒を必要とすることなく得られるこ
とである。従って、アンピシリンの収率96%が20℃で達
成された。
レンのような有機溶媒を必要とすることなく得られるこ
とである。従って、アンピシリンの収率96%が20℃で達
成された。
こうして、本発明は、アミノβ−ラクタム(例えば、
6−アミノペニシラン酸、7−アミノデスアセトキシセ
ファロスポラン酸、7−アミノセファロスポラン酸また
は7−アミノ−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボ
キシレート)と、アシル化剤(例えば、D−フェニルグ
リシンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘
導体)との酵素反応方法を提供する。
6−アミノペニシラン酸、7−アミノデスアセトキシセ
ファロスポラン酸、7−アミノセファロスポラン酸また
は7−アミノ−3−クロロ−3−セフェム−4−カルボ
キシレート)と、アシル化剤(例えば、D−フェニルグ
リシンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘
導体)との酵素反応方法を提供する。
一の態様では、本発明の方法は、反応混合物中の出発
原料アミノβ−ラクタム濃度が約50〜約750mM、好まし
くは約100mM以上、より好ましくは約150mM以上、最も好
ましくは約200mM以上の範囲にある点に特徴がある。も
う一つの態様では、この方法は、反応混合物中の出発原
料アミノβ−ラクタムの初期濃度が約50〜約750mM、好
ましくは約100mMを越え、より好ましくは約150mMを越
え、最も好ましくは約200mMを越える範囲にある点に特
徴がある。さらなる態様では、この方法は反応混合物中
のアシル化剤(例えば、D−フェニルグリシンまたはD
−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘導体)の初期量
が反応混合物中でのそれらのアシル化剤の溶解度を越え
るか、または反応混合物中のアシル化剤の初期量が前記
アシル化剤にアミノβ−ラクタムの初期量を加えた溶解
度の半分を越える(好ましくは、反応混合物におけるア
シル化剤にアミノβ−ラクタムの初期量を加えた溶解度
を越える)。またさらなる態様では、本発明は反応混合
物中のアシル化剤の濃度にβ−ラクタム誘導体の濃度を
加えた濃度が約450mMを越え、好ましくは約500mMを越
え、より好ましくは約650mMを越え、さらに好ましくは
約700mMを越える方法に関する。またさらなる態様で
は、本発明は反応混合物中のアシル化剤濃度が約450mM
を越え、好ましくは約500mMを越え、より好ましくは約6
50mMを越え、そしてさらにより好ましくは約700mMを越
える方法に関する。
原料アミノβ−ラクタム濃度が約50〜約750mM、好まし
くは約100mM以上、より好ましくは約150mM以上、最も好
ましくは約200mM以上の範囲にある点に特徴がある。も
う一つの態様では、この方法は、反応混合物中の出発原
料アミノβ−ラクタムの初期濃度が約50〜約750mM、好
ましくは約100mMを越え、より好ましくは約150mMを越
え、最も好ましくは約200mMを越える範囲にある点に特
徴がある。さらなる態様では、この方法は反応混合物中
のアシル化剤(例えば、D−フェニルグリシンまたはD
−p−ヒドロキシフェニルグリシンの誘導体)の初期量
が反応混合物中でのそれらのアシル化剤の溶解度を越え
るか、または反応混合物中のアシル化剤の初期量が前記
アシル化剤にアミノβ−ラクタムの初期量を加えた溶解
度の半分を越える(好ましくは、反応混合物におけるア
シル化剤にアミノβ−ラクタムの初期量を加えた溶解度
を越える)。またさらなる態様では、本発明は反応混合
物中のアシル化剤の濃度にβ−ラクタム誘導体の濃度を
加えた濃度が約450mMを越え、好ましくは約500mMを越
え、より好ましくは約650mMを越え、さらに好ましくは
約700mMを越える方法に関する。またさらなる態様で
は、本発明は反応混合物中のアシル化剤濃度が約450mM
を越え、好ましくは約500mMを越え、より好ましくは約6
50mMを越え、そしてさらにより好ましくは約700mMを越
える方法に関する。
とりわけ、本発明の利点は以下のとおりである。
1)塩化メチレンのような有機溶媒の使用が省略され、
公害が回避される。
公害が回避される。
2)シリル化剤の使用が避けられる。
3)0℃のような低温での抽出の使用が省略できる。
4)高濃度の反応体がその後の精製にとって有利であ
る。
る。
5)得られるβ−ラクタム誘導体は、かつて商業的なバ
ルク市場で見られなかった高純度を有する。
ルク市場で見られなかった高純度を有する。
6)反応混合物中の副生成物の含量が非常に低い。
7)化学合成に比べて少ない工程が使用される。
本発明の詳細な記述 本発明の方法で製造できるβ−ラクタム誘導体の例
は、アンピシリン、アモキシリン、セファクロール、セ
ファレキシン、セファドロキシルである。
は、アンピシリン、アモキシリン、セファクロール、セ
ファレキシン、セファドロキシルである。
アシル化剤は、低級アルキル(メチル、エチル、n−
プロピルもしくはイソプロピル)エステルのようなまた
は−CONH2基のような未置換のアミドのようなD−フェ
ニルグリシンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの誘導体である。アミドが好ましい。この誘導体は、
塩形態、例えばHCl塩またはH2SO4塩で使用できる。アシ
ル化剤は活性型またはその場で形成されうる活性型で添
加することができる。
プロピルもしくはイソプロピル)エステルのようなまた
は−CONH2基のような未置換のアミドのようなD−フェ
ニルグリシンまたはD−p−ヒドロキシフェニルグリシ
ンの誘導体である。アミドが好ましい。この誘導体は、
塩形態、例えばHCl塩またはH2SO4塩で使用できる。アシ
ル化剤は活性型またはその場で形成されうる活性型で添
加することができる。
本発明の方法で使用する酵素は、目的とする反応を触
媒する酵素であればいずれであってもよい。このような
酵素は、ほぼ1966年から知られている。使用する酵素
は、例えば、ペニシリンアミダーゼまたはペニシリンア
シラーゼと称されており、E.C.3.5.1.11として分類され
る。数多くの微生物酵素がこの活性を有することが知ら
れており、例えば、アセトバクター(Acetobactor)、
ザントモナス(Xanthomonas)、ミコプラナ(Mycoplan
a)、プロタミノバクター(Protaminobacter)、アエロ
モナス(Aeromonas)(***国特許出願公開第2,163,792
号)、シュウドモナス(Pseudomonas)(オーストリア
国特許第243986号)、フラボバクテリウム(Flavobacte
rium)(オランダ国特許出願第70−09138号)、アファ
ノクラジュム(Aphanocladium)、セファロスポリウム
(Cephalosporium)(***国特許出願公開第2,621,618
号)、アセトバクター・パステリアヌム(Acetobacter
pasteurianum)、バチルス・メガテリウム(Bacillus m
egaterium)、ザントモナス・シトリー(Xanthomonas c
itrii)(ヨーロッパ特許出願公開第339,751号)、クル
イベーラ・シトロフィーラ(Kluyvera citrophila)(A
gr.Biol.Chem.,37(1973)2797〜2804)およびエシェリ
キア・コリ(Escherichia coli)(***国特許出願公開
第2,930,794号)に由来する。エシェリキア・コリの酵
素は市販されている。また、この酵素はアンピシリンヒ
ドロラーゼ、アシラーゼまたはアミダーゼと称されてい
る。これに関して、特に、発酵と工業38(1980)216〜
が引用され、この内容は引用することにより本明細書の
内容となる。
媒する酵素であればいずれであってもよい。このような
酵素は、ほぼ1966年から知られている。使用する酵素
は、例えば、ペニシリンアミダーゼまたはペニシリンア
シラーゼと称されており、E.C.3.5.1.11として分類され
る。数多くの微生物酵素がこの活性を有することが知ら
れており、例えば、アセトバクター(Acetobactor)、
ザントモナス(Xanthomonas)、ミコプラナ(Mycoplan
a)、プロタミノバクター(Protaminobacter)、アエロ
モナス(Aeromonas)(***国特許出願公開第2,163,792
号)、シュウドモナス(Pseudomonas)(オーストリア
国特許第243986号)、フラボバクテリウム(Flavobacte
rium)(オランダ国特許出願第70−09138号)、アファ
ノクラジュム(Aphanocladium)、セファロスポリウム
(Cephalosporium)(***国特許出願公開第2,621,618
号)、アセトバクター・パステリアヌム(Acetobacter
pasteurianum)、バチルス・メガテリウム(Bacillus m
egaterium)、ザントモナス・シトリー(Xanthomonas c
itrii)(ヨーロッパ特許出願公開第339,751号)、クル
イベーラ・シトロフィーラ(Kluyvera citrophila)(A
gr.Biol.Chem.,37(1973)2797〜2804)およびエシェリ
キア・コリ(Escherichia coli)(***国特許出願公開
第2,930,794号)に由来する。エシェリキア・コリの酵
素は市販されている。また、この酵素はアンピシリンヒ
ドロラーゼ、アシラーゼまたはアミダーゼと称されてい
る。これに関して、特に、発酵と工業38(1980)216〜
が引用され、この内容は引用することにより本明細書の
内容となる。
再使用可能な形態、例えば包括または固定化された形
態の酵素の使用も好ましい。固定化はいずれかの既知法
によって行うことができる。固定化されたエシェリキア
・コリの酵素は、商標Enzygelの下でBoehringer Mannhe
im GmbH(Germany)より市販されている。
態の酵素の使用も好ましい。固定化はいずれかの既知法
によって行うことができる。固定化されたエシェリキア
・コリの酵素は、商標Enzygelの下でBoehringer Mannhe
im GmbH(Germany)より市販されている。
本発明の方法は、一般的に水を含有する系で行うこと
ができる。必要があれば、有機溶媒を使用してもよい。
ができる。必要があれば、有機溶媒を使用してもよい。
D−フェニルグリシンまたはD−p−ヒドロキシフェ
ニルグリシン誘導体のようなアシル化剤の溶解度は、誘
導体の種類および反応媒体の組成により変動する。実施
例で使用するような水性系では、D−フェニルグリシン
アミドのHCl塩の溶解度は、ほぼ450mMである。しかし、
溶解度は溶液中の塩組成、ならびに溶液のpH値および温
度により非常に左右されやすい。本発明の方法のいくつ
かの態様では、初期反応混合物は未溶解アシル化剤およ
び/またはβ−ラクタムを含むスラリーであり、それら
は反応中に部分的にまたは完全に溶解する。生成したβ
−ラクタムは反応中に沈殿する可能性があり、また、D
−フェニルグリシンおよびD−p−ヒドロキシフェニル
グリシンのようなアシル化剤の加水分解生成物も沈殿す
る可能性がある。したがって、多くの場合に反応混合物
は反応期間を通じてスラリーであることもある。
ニルグリシン誘導体のようなアシル化剤の溶解度は、誘
導体の種類および反応媒体の組成により変動する。実施
例で使用するような水性系では、D−フェニルグリシン
アミドのHCl塩の溶解度は、ほぼ450mMである。しかし、
溶解度は溶液中の塩組成、ならびに溶液のpH値および温
度により非常に左右されやすい。本発明の方法のいくつ
かの態様では、初期反応混合物は未溶解アシル化剤およ
び/またはβ−ラクタムを含むスラリーであり、それら
は反応中に部分的にまたは完全に溶解する。生成したβ
−ラクタムは反応中に沈殿する可能性があり、また、D
−フェニルグリシンおよびD−p−ヒドロキシフェニル
グリシンのようなアシル化剤の加水分解生成物も沈殿す
る可能性がある。したがって、多くの場合に反応混合物
は反応期間を通じてスラリーであることもある。
本発明の方法で使用されるアミノβ−ラクタム、例え
ば6−APAまたは7−ADCAは、発酵されたペニシリン類
またはセファロスポリン類(例えば、ペニシリンV、ペ
ニシリンGまたはセファロスポリンC)、あるいはそれ
らの環拡大類縁体類(例えば、V−DCAおよびG−DCA)
またはそれらの誘導体の酵素的な加水分解、次いで、場
合により加水分解副生成物(フェノキシ酢酸、など)の
除去、により得ることが可能である。有利なことは、さ
らに精製や希釈することなく粗溶液をそのまま使用でき
ることである。
ば6−APAまたは7−ADCAは、発酵されたペニシリン類
またはセファロスポリン類(例えば、ペニシリンV、ペ
ニシリンGまたはセファロスポリンC)、あるいはそれ
らの環拡大類縁体類(例えば、V−DCAおよびG−DCA)
またはそれらの誘導体の酵素的な加水分解、次いで、場
合により加水分解副生成物(フェノキシ酢酸、など)の
除去、により得ることが可能である。有利なことは、さ
らに精製や希釈することなく粗溶液をそのまま使用でき
ることである。
一般的に、本発明の方法の反応温度は、約0℃〜約35
℃、特に約10℃〜約30℃で変動可能である。都合のよい
操作としては、約20〜30℃の範囲内の温度が好ましい。
適するpH値は酵素のタイプと純度により左右される。エ
シェリキア・コリ酵素を使用する場合には、pH値は約5.
5〜約7.5が一般的であり、約6.1〜約7の範囲が好まし
い。アモキシシリンの製造では、pH値が約5.5〜約6.4の
範囲内にあることが好ましい。pHの制御は使用可能であ
る。適当な反応時間は数分から数時間、特に約30分〜約
8時間である。適当な酵素濃度は、約1U/mL〜約100U/mL
である(1Uは、酵素活性の1単位で後述する)。
℃、特に約10℃〜約30℃で変動可能である。都合のよい
操作としては、約20〜30℃の範囲内の温度が好ましい。
適するpH値は酵素のタイプと純度により左右される。エ
シェリキア・コリ酵素を使用する場合には、pH値は約5.
5〜約7.5が一般的であり、約6.1〜約7の範囲が好まし
い。アモキシシリンの製造では、pH値が約5.5〜約6.4の
範囲内にあることが好ましい。pHの制御は使用可能であ
る。適当な反応時間は数分から数時間、特に約30分〜約
8時間である。適当な酵素濃度は、約1U/mL〜約100U/mL
である(1Uは、酵素活性の1単位で後述する)。
本発明の方法を使用すると、異常な高収率が達成でき
る。この高収率は、本発明の方法を使用し、アシル化剤
の濃度および出発原料アミノβ−ラクタムの濃度、なら
びにpH値および酵素を適切に選択することにより得られ
る。
る。この高収率は、本発明の方法を使用し、アシル化剤
の濃度および出発原料アミノβ−ラクタムの濃度、なら
びにpH値および酵素を適切に選択することにより得られ
る。
生成物の回収および精製は、それ自体既知の方法、例
えば結晶化により行うことができる。
えば結晶化により行うことができる。
定義および分析方法 ペニシリンGアシラーゼ活性の特定は、以下に従っ
た。すなわち、1単位(U)は標準的な条件下(5%ペ
ニシリンG、0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.0、28
℃)で1分間に1マイクロモルのペニシリンGを加水分
解する酵素量に相当する。
た。すなわち、1単位(U)は標準的な条件下(5%ペ
ニシリンG、0.2Mリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.0、28
℃)で1分間に1マイクロモルのペニシリンGを加水分
解する酵素量に相当する。
反応組成物のHPLC分析 カラム :RP LC−18、(250×4.6mm;5μm) 溶離液A:25mMリン酸緩衝液(pH=6.5) 溶離液B:アセトニトリル グレージエント: 時間(分) 溶離液B(%) 0→10 1→20 10→20 20 流 速 :1mL/分。検出215nm。
保持時間(分):4.1(D−PG);6.3(7−ADCA);8.1
(6−APA);9.1(D−PGA);13.4(セファレキシン);
13.9(アンピシリン);18(D−PGM)。
(6−APA);9.1(D−PGA);13.4(セファレキシン);
13.9(アンピシリン);18(D−PGM)。
アモキシリンのHPLC分析 カラム:RP LC−18、5μm(250×4.6mm) 溶 媒:25mMリン酸緩衝液(pH6.5)中5%アセトニト
リル。
リル。
流 速:1mL/分。215nmにおけるUV検出。
保持時間(分):2.5(D−p−ヒドロキシフェニルグ
リシン);3.3(HPGA);5.4(6−APA);13.2(アモキシ
リン)。
リシン);3.3(HPGA);5.4(6−APA);13.2(アモキシ
リン)。
本発明を下記実施例によりさらに詳細に説明するが、
これらは保護範囲の限定を意図するものでない。
これらは保護範囲の限定を意図するものでない。
実施例1 アンピシリンの酵素的合成 表1に示すような濃度のD−PGAと100mM 6−APA溶液
をpH6.4に調節し、20℃で平衡化し、次いでGesellschaf
t fr Biotechnologishe Forschung GmbH(Braunschwe
ig,Germany)から入手したエシェリキア・コリ(Escher
ichia coli)由来の345Uの可溶化酵素を加えた(総容
量:20mL)。
をpH6.4に調節し、20℃で平衡化し、次いでGesellschaf
t fr Biotechnologishe Forschung GmbH(Braunschwe
ig,Germany)から入手したエシェリキア・コリ(Escher
ichia coli)由来の345Uの可溶化酵素を加えた(総容
量:20mL)。
合成は、25℃でpH一定条件で行った。HPLC分析に基づ
く最大収率は表1に示される。
く最大収率は表1に示される。
実施例1 セファレキシンの酵素的合成 6−APAに代えて100mM 7−ADCAを使用したこと以外実
施例1に記載したのと同じである。これらの条件下でセ
ファレキシが得られ、D−PGH・HClの各種濃度で得られ
た最大収率は表2に示される。
施例1に記載したのと同じである。これらの条件下でセ
ファレキシが得られ、D−PGH・HClの各種濃度で得られ
た最大収率は表2に示される。
表 2 D−PGA・HCl(mM) セファレキシンの最大収率(%) 300 65 700 92 実施例3 pH依存性 250mM 6−APAおよび700mM D−PGA硫酸塩を表3に示す
ようなpH値に調節し、酵素的合成を20℃、pH一定条件、
総容量20mLおよび700Uのエシェリキア・コリ由来の可溶
性酵素で行った。
ようなpH値に調節し、酵素的合成を20℃、pH一定条件、
総容量20mLおよび700Uのエシェリキア・コリ由来の可溶
性酵素で行った。
表 3 pH値 アンピシリンの最大収率(%) 反応時間(時) 3 60 48 6.4 94 21 7.0 93 3 実施例4 温度依存性 180mM 6−APAと700mM D−PGA、pH6.4およびエシェリ
キア・コリ由来の可溶性酵素600U(総容量:20mL)、な
らびに表4に示されるような温度で合成を開始し、得ら
れたアンピシリンの最大収率を表4に示す。
キア・コリ由来の可溶性酵素600U(総容量:20mL)、な
らびに表4に示されるような温度で合成を開始し、得ら
れたアンピシリンの最大収率を表4に示す。
表 4 温度(℃) 最大収率(%) 反応時間(時) 10 95 72 20 96 22 35 60 4 実施例5 この実施例は、D−PGAの代わりにD−PGMを使用した
こと以外は実施例1と同様に行った。得られたアンピシ
リンの最大収率を表5に示す。
こと以外は実施例1と同様に行った。得られたアンピシ
リンの最大収率を表5に示す。
実施例6 発酵ブロスから濾過、酢酸ブチル抽出により精製され
たペニシリンVを水相にもどし、10%(重量/容量)の
ペニシリンV溶液を得て、これをpH7.0でSemacylase
(商標)(固定化ペニシリンVアシラーゼ、Novo Nordi
sk A/S製)で加水分解した。フェノキシ酢酸を抽出によ
り除去し、得られたペニシリンVの分解副生成物少量と
6−APAを含有する6−APA(150mM)溶液に、エシェリ
キア・コリ由来の可溶性酵素45U/mLとD−PGA(最終濃
度700mM)を加えた。pH値を6.4に調節し、pH値を一定に
維持しながら25℃で反応を進めた。
たペニシリンVを水相にもどし、10%(重量/容量)の
ペニシリンV溶液を得て、これをpH7.0でSemacylase
(商標)(固定化ペニシリンVアシラーゼ、Novo Nordi
sk A/S製)で加水分解した。フェノキシ酢酸を抽出によ
り除去し、得られたペニシリンVの分解副生成物少量と
6−APAを含有する6−APA(150mM)溶液に、エシェリ
キア・コリ由来の可溶性酵素45U/mLとD−PGA(最終濃
度700mM)を加えた。pH値を6.4に調節し、pH値を一定に
維持しながら25℃で反応を進めた。
これらの条件下で、反応液容量1L当り総量135ミリモ
ルのアンピシリン(90%)が生成した。
ルのアンピシリン(90%)が生成した。
実施例7 Boehringer Mannheim由来の固定化ペニシリンGアシラ
ーゼの使用 固定化酵素500mgを水10mLで懸濁した。この酵素液を
6−APAおよびD−PGA溶液と混合して総容量25mLとし、
こうして得られた230mM 6−APAおよび920mM D−PGA含有
混和物はpH6.4であり、それを室温で平衡化した。合成
反応は、pH一定条件下で22時間行ったところ、6−APA
の91%がアンピシリンに転化されていた。
ーゼの使用 固定化酵素500mgを水10mLで懸濁した。この酵素液を
6−APAおよびD−PGA溶液と混合して総容量25mLとし、
こうして得られた230mM 6−APAおよび920mM D−PGA含有
混和物はpH6.4であり、それを室温で平衡化した。合成
反応は、pH一定条件下で22時間行ったところ、6−APA
の91%がアンピシリンに転化されていた。
実施例8 アモキシリンの酵素的合成 水中、968mgの6−APAと3718mgのHPGAの混合物を15℃
でpH6.2に調節し、イー・コリ(E.coli)由来の可溶性
ペニシリンGアシラーゼ1656Uを加え、最終容量を29.8m
Lとした。合成を一定温度で2M硫酸を使用してpHを6.2に
維持しながら進めた。27.3時間後、反応混合物は136.6m
Mのアモキシリンを含んでいた(6−APAの消費に基づき
91%の収率に相当する)。
でpH6.2に調節し、イー・コリ(E.coli)由来の可溶性
ペニシリンGアシラーゼ1656Uを加え、最終容量を29.8m
Lとした。合成を一定温度で2M硫酸を使用してpHを6.2に
維持しながら進めた。27.3時間後、反応混合物は136.6m
Mのアモキシリンを含んでいた(6−APAの消費に基づき
91%の収率に相当する)。
実施例9 アモキシリンの酵素的合成 イー・コリ由来の可溶性ペニシリンGアシラーゼ1656
Uを、30℃でpH6.0の水中6−APAおよびHPGA(それぞ
れ、最終濃度200mMおよび750mM)の混合物に加えた。温
度およびpHを滴定用の2M硫酸で一定に維持しながら9時
間反応を行った後、HPLC分析により190mMのアモキシリ
ンが生成されていた(収率95%)。
Uを、30℃でpH6.0の水中6−APAおよびHPGA(それぞ
れ、最終濃度200mMおよび750mM)の混合物に加えた。温
度およびpHを滴定用の2M硫酸で一定に維持しながら9時
間反応を行った後、HPLC分析により190mMのアモキシリ
ンが生成されていた(収率95%)。
実施例10 アモキシリンの酵素的合成 150mM 6−APA、600mM HPGA、イー・コリ由来の可溶性
ペニシリンGアシラーゼ1656Uを使用し、pH5.7および35
℃で反応を行ったところ、8時間後に140mMのアモキシ
リン(93%)が生成された。
ペニシリンGアシラーゼ1656Uを使用し、pH5.7および35
℃で反応を行ったところ、8時間後に140mMのアモキシ
リン(93%)が生成された。
実施例11 アモキシリンの酵素的合成 200mM 6−APAおよび450mM HPGAを使用したこと以外、
実施例9に記載したのと同じ条件で9時間後に、6−AP
Aからアモキシリンへの転化は91%であった。
実施例9に記載したのと同じ条件で9時間後に、6−AP
Aからアモキシリンへの転化は91%であった。
略 号 6−APAは6−アミノペニシラン酸であり、7−ADCA
は7−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸であ
り、D−PGAはD−フェニルグリシンアミドであり、D
−PGMはD−フェニルグリシンメチルエステルであり、
V−DCAは7−フェノキシアセタミドデスアセトキシセ
ファロスポラン酸であり、G−DCAは7−フェニルアセ
タミドデスアセトキシセファロスポラン酸であり、そし
てHPGAはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンアミドで
ある。
は7−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸であ
り、D−PGAはD−フェニルグリシンアミドであり、D
−PGMはD−フェニルグリシンメチルエステルであり、
V−DCAは7−フェノキシアセタミドデスアセトキシセ
ファロスポラン酸であり、G−DCAは7−フェニルアセ
タミドデスアセトキシセファロスポラン酸であり、そし
てHPGAはD−p−ヒドロキシフェニルグリシンアミドで
ある。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平1−312998(JP,A) 特公 昭54−17030(JP,B2) 欧州特許出願公開458932(EP,A 1) Agric.Biol.Chem. (1980)Vol.44,p.821 (58)調査した分野(Int.Cl.7,DB名) C12P 35/04 C12P 37/04 BIOSIS(DIALOG)
Claims (25)
- 【請求項1】E.C.3.5.1.11に分類される酵素を利用する
ペニシリンもしくはその誘導体、7−アミノデスアセト
キシセファロスポラン酸、7−アミノセファロスポラン
酸または7−アミノ−3−クロロ−3−セフェム−4−
カルボキシレートであるアミノβ−ラクタムの、対応す
るアシル化剤による酵素的アシル化によるβ−ラクタム
誘導体の製造方法であって、反応混合物中の当該アシル
化剤濃度と当該β−ラクタム誘導体濃度との合計が400m
Mを越えることを特徴とし、得られるβ−ラクタム誘導
体がアモキシリンであり、且つアシル化剤がD−α−
(p−ヒドロキシフェニル)グリシンメチルエステルで
ある場合には5%(容量/容量)未満の2−ブタノール
を当該反応混合物が含有することを前提とする、方法。 - 【請求項2】アセトバクター、ザントモナス、ミコプラ
ナ、プロタミノバクター、アエロモナス、シュウドモナ
ス、フラボバクテリウム、アファノクラジュム、セファ
ロスポリウム、アセトバクター・パステリアヌ、バチル
ス・メガテリウム、ザントモナス・シトリー、クルイベ
ーラ・シトロフィーラ又はエシェリキア・コリに由来す
るE.C.3.5.1.11に分類される酵素を利用する原料アミノ
β−ラクタムの、対応するアシル化剤による酵素的アシ
ル化によるβ−ラクタム誘導体の製造方法であって、反
応混合物中の当該アシル化剤濃度と当該β−ラクタム誘
導体濃度との合計が400mMを越えること及び温度が35℃
以下であることを特徴とし、得られるβ−ラクタム誘導
体がアモキシリンであり、且つアシル化剤がD−α−
(p−ヒドロキシフェニル)グリシンメチルエステルで
ある場合には5%(容量/容量)未満の2−ブタノール
を当該反応混合物が含有することを前提とする、方法。 - 【請求項3】前記酵素がペニシリンアミダーゼ又はペニ
シリンアシラーゼである、請求の範囲第2項の方法。 - 【請求項4】温度が0℃〜35℃以下であることを特徴と
する請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項5】反応温度が30℃以下であることを特徴とす
る前記各請求の範囲のいずれか一の方法。 - 【請求項6】反応混合物中のアシル化剤の初期濃度が40
0mMを越えることを特徴とする前記各請求の範囲のいず
れか一の方法。 - 【請求項7】原料アミノβ−ラクタムが6−アミノペニ
シラン酸、7−アミノデスアセトキシセファロスポラン
酸、7−アミノデスアセトキシセファロスポラン酸、7
−アミノセファロスポラン酸または7−アミノ−3−ク
ロロ−3−セフェム−4−カルボキシレートであること
を特徴とする前記各請求の範囲のいずれか一の方法。 - 【請求項8】アシル化剤がD−フェニルグリシンもしく
はD−p−ヒドロキシフェニルグリシンまたはそれらの
誘導体であることを特徴とする前記各請求の範囲のいず
れか一の方法。 - 【請求項9】得られるβ−ラクタム誘導体がアンピシリ
ン、アモキシリン、セファクロール、セファレキシンま
たはセファドロキシルであることを特徴とする前記各請
求の範囲のいずれか一の方法。 - 【請求項10】反応混合物中のアミノβ−ラクタム濃度
が、未溶解アミノβ−ラクタムを含めて50〜750mMの範
囲内にあることを特徴とする前記各請求の範囲のいずれ
か一の方法。 - 【請求項11】反応混合物中のアミノβ−ラクタム濃度
が、未溶解アミノβ−ラクタムを含めて200mMを越える
ことを特徴とする請求の範囲第1項〜第9項のいずれか
1項の方法。 - 【請求項12】反応混合物中のアミノβ−ラクタムの初
期濃度が、未溶解アミノβ−ラクタムを含めて50〜750m
Mの範囲内にあることを特徴とする前記各請求の範囲の
いずれか一の方法。 - 【請求項13】反応混合物中のアシル化剤濃度とβ−ラ
クタム誘導体濃度の合計が450mMを越えることを特徴と
する前記各請求の範囲のいずれか一の方法。 - 【請求項14】反応混合物中のアシル化剤の初期濃度が
450mMを越えることを特徴とする前記各請求の範囲のい
ずれか一の方法。 - 【請求項15】アシル化剤濃度とβ−ラクタム誘導体濃
度の合計が500mMを越えることを特徴とする前記各請求
の範囲のいずれか一つの方法。 - 【請求項16】アシル化剤の初期濃度が700mMを越える
ことを特徴とする前記各請求の範囲のいずれか一の方
法。 - 【請求項17】反応が10〜35℃の範囲内の温度で行われ
ることを特徴とする前記各請求の範囲のいずれか一つの
方法。 - 【請求項18】反応が5〜7の範囲内のpH値で行われる
ことを特徴とする前記各請求の範囲のいずれか一つの方
法。 - 【請求項19】原料アミノβ−ラクタムがペニシリン
V、ペニシリンG、7−フェノキシアセタミドデスアセ
トキシセファロスポラン酸(V−DCA)、 7−フェニルアセタミドデスアセトキシセファロスポラ
ン酸(G−DCA) もしくはセファロスポリンCまたはそれらの誘導体の加
水分解により製造され、そして、場合により加水分解に
より遊離した側鎖を除去することを特徴とする前記各請
求の範囲のいずれか一つの方法。 - 【請求項20】アシル化剤がアミドまたはエステル部分
に炭素原子1〜3個を含むエステルであることを特徴と
する前記各請求の範囲のいずれか一つの方法。 - 【請求項21】使用される酵素が、エシェリキア・コリ
(Escherichia coli)、 アセトバクター・パステリアナム(Acetobacter pasteu
rianum)、ザントモナス・シトリー(Xanthomonas citr
ii)、クルイベラ・シトロフィラ(Kluyvera citrophil
a)またはバチルス・メガテリウム(Bacillus megeteri
um)に由来することを特徴とする前記各請求の範囲のい
ずれか一つの方法。 - 【請求項22】使用される酵素がペニシリンGまたはア
ンピシリンを加水分解できることを特徴とする前記各請
求の範囲のいずれか一つの方法。 - 【請求項23】酵素反応が水性系で、場合によって有機
溶媒と一緒に行われることを特徴とする前記各請求の範
囲のいずれか一つの方法。 - 【請求項24】得られるβ−ラクタム誘導体の収率が、
総β−ラクタム核に基づき少なくとも90%(モル/モ
ル)であることを特徴とする前記各請求の範囲のいずれ
か一つの方法。 - 【請求項25】得られるβ−ラクタム誘導体の収率が、
総β−ラクタム核に基づき少なくとも95%(モル/モ
ル)であることを特徴とする前記各請求の範囲のいずれ
か一つの方法。
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---|---|---|---|
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DK90610045.8 | 1990-07-04 | ||
PCT/DK1991/000188 WO1992001061A1 (en) | 1990-07-04 | 1991-07-03 | PROCESS FOR PREPARATION OF β-LACTAMS |
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ES (1) | ES2258260T3 (ja) |
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Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0719083U (ja) * | 1993-09-20 | 1995-04-04 | 株式会社江崎製作所 | 自動二輪車のヘッドパイプ |
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